CN107338252A - 人角蛋白krt80基因及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于针对KRT80基因的研究现状，阐明其在肺癌中的表达情况及作用。本发明的目的是通过如下技术方案实现的：1.检测KRT80蛋白在临床肺癌中的表达情况；2.研制能特异性抑制KRT80基因的siRNA；3.利用Western blot检测KRT80蛋白的表达，验证2中siRNA的抑制效率，并筛选出能特异性抑制KRT80蛋白的siRNA序列；4.检测KRT80基因对肺癌细胞生物学功能的影响。

Description

人角蛋白KRT80基因及应用
技术领域
本发明属于分子生物学及肿瘤学领域，具体的，涉及到一种人角蛋白基因KRT80及其在肺癌中的表达和应用。
背景技术
角蛋白是细胞骨架蛋白中的中间纤维蛋白，该家族蛋白是细胞骨架中间丝蛋白家族中最大、最复杂的一类。其中上皮角蛋白家族分为I型和II型角蛋白，II型角蛋白家族包括：K9-K28；II型角蛋白家族包括20个成员：K1-K8和K71-K80。上皮角蛋白广泛存在于上皮细胞，主要功能是参与组成上皮细胞中间纤维，对维持上皮细胞及组织稳定性和完整性具有重要功能。
研究发现，一些角蛋白分子与恶性肿瘤密切相关，其异常表达可导致恶性肿瘤的发生。角蛋白K6、K8、K14、K16、K18的表达与皮肤鳞状上皮细胞癌和黑色素瘤相关，CK18是食管鳞状细胞癌患者预后的有效指标，K17和K19与口腔鳞状上皮细胞癌有关，K17低表达是早期疾病复发和疾病相关死亡的独立预后因子。
KRT80又被称为KB20，其基因位于人染色体12q13.13，有K80和K80.1两个转录本，分别编码452和422个氨基酸，分子量约50.5KDa。KRT80是角蛋白家族的一员，在上皮细胞中普遍表达。然而，遗憾的是，目前关于KRT80基因相关功能的研究还未见报道，关于其蛋白表达情况以及在肿瘤等疾病中的作用及机制尚未见报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于针对KRT80基因的研究现状，阐明其在肺癌中的表达情况及作用。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
5.检测KRT80蛋白在临床肺癌中的表达情况，包括以下步骤：
(1)临床肺癌组织标本的收集及标本信息：收集2009年1月至2016年6月于云南省肿瘤医院胸外科行肺原发肿瘤根治性切除术的176例I-IIIA期肺癌患者的癌组织和癌旁肺组织标本。其中，男性107例，女性69例；患者平均年龄57岁，年龄范围27至78岁。
(2)上述标本经过苏木素-伊红(HE)染色后，进行病理诊断，以区分癌组织和癌旁组织。
(3)免疫组化检测KRT80蛋白在临床肺癌癌组织和癌旁组织中的表达情况。
(4)利用SPSS软件统计分析KRT80蛋白在临床肺癌癌组织和癌旁组织中的表达差异。
6.研制能特异性抑制KRT80基因的siRNA，包括以下步骤：
(1)利用NCBI(https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/gene)数据库，获得人KRT80基因的转录本的编码(CDS)区(99-1457bp)信息，(NM_182507.2)CDS区具体序列如下。
NM_182507.2：
atggcctgccgctcctgcgtggttggcttcagcagcctcagcagctgtgaggtgaccccggtgggcagcccccggcctggaacctcaggatgggacagctgcagggcccccgggccgggcttcagctcccgcagcctcacaggctgctggtcggctggcactatctccaaggtgactgtgaaccccggcctgctggtgcccctggatgtcaagttggaccccgctgttcagcagctgaagaaccaggagaaggaggagatgaaggccctcaatgataaatttgcctccctaattggcaaggtgcaagccctggaacagcgcaaccagctgctggagacacgctggagcttcctgcagggccaggactcagccatcttcgacctcgggcatctctatgaggaatatcagggccggctgcaggaggaactgcgcaaagtgagccaggagcgggggcagctggaggccaacctgctgcaggtgctggagaaggttgaggagtttcgaatcaggtatgaggatgagatctccaagcgcacagacatggagttcacctttgttcagctgaagaaggacctggatgcagagtgtcttcatcggactgaactggaaaccaagttaaaaagcctggagagcttcgtggagttgatgaaaaccatctatgagcaggagctgaaggacctggcagcacaggtgaaggatgtgtcggtgaccgtcggcatggacagccgctgccacatcgacctgagcggcatcgtggaggaggtgaaggcccagtatgacgccgtcgcggctcgcagcctggaggaggccgaggcatactctcggagccagctggaggagcaggccgcccgctcggccgagtatgggagcagcctccagagcagccgcagcgagatcgcggatctcaatgtgcgcatccagaagctgcggtcccagatcctctctgtcaagagccattgcctgaaactggaggagaacatcaagacagctgaggagcagggtgagctggccttccaggatgccaagaccaagctggcccagctggaggccgccctgcagcaggccaagcaggacatggcgcggcagctgcgcaagtaccaggagctgatgaacgtcaagctggccctggacatcgagatcgccacctacaggaagctggtggagggcgaggagggcaggatggactcgccctcagccactgtggtcagcgctgtgcagtccaggtgcaaaaccgctgcctccagatcaggcctctccaaggccccctcccgaaagaagaagggcagcaaaggccccgtgatcaaaatcaccgaaatgtcagagaagtacttctcgcaggagtcggaggtctcagagtaa
(2)根据siRNA序列设计原则，针对人KRT80基因的编码区，设计3个能特异性敲减人KRT80基因的小干扰RNA(siRNA)，核苷酸序列从左到右是5’-末端至3’-末端的方向，具体序列如下。
(3)化学合成该siRNA。
7.利用Westernblot检测KRT80蛋白的表达，验证2中siRNA的抑制效率，并筛选出能特异性抑制KRT80蛋白的siRNA序列，内参蛋白为α-Tubulin。
8.检测KRT80基因对肺癌细胞生物学功能的影响及具体方法，包括：
(1)细胞增殖活性检测(MTS法)：将103个生长状态良好细胞接种于96孔板，每孔加入150ul培养基，置于5％CO2 37℃培养箱中培养1天后，每孔加MTS溶液(5mg/ml)30ul，继续孵育2小时；选择490nm波长测定各孔的吸光度，连续检测4天。
(2)流式细胞周期检测：将处于对数生长期的2×106个细胞于70％的乙醇中固定、漂洗，离心收集细胞，0.2M柠檬酸/柠檬酸钠高渗处理30分钟，1×PBS洗2次，0.1％Triton(PBS配制)洗1次，再用500μg/ml PI和0.1％RNAase A，室温避光孵育30分钟，流式细胞仪检测分析。
本发明的有益效果如下：
1.本发明公开了KRT80蛋白在临床肺癌组织中高表达。
2.用本发明研制的siRNA能特异性抑制肺癌细胞系中内源性KRT80的表达。
3.MTS法检测细胞增殖表明，与转染对照RNA相比，转染本发明研制的两个siRNA能抑制肺癌细胞的增殖能力，说明KRT80基因能促进肺癌细胞的增殖。
4.流式细胞术检测肺癌细胞周期表明，与转染对照RNA相比，转染本发明研制的两个siRNA能抑制肺癌细胞的细胞周期进程，使其阻滞于G1期，说明KRT80基因能促进肺癌细胞周期从G1期向S期转化。
5.功能学结果提示，本发明研制的siRNA可能对肺癌的靶向治疗具有十分重要的应用价值。
附图说明
图1为KRT80蛋白在临床肺癌组织中高表达；
图2为两种siRNA能特异性抑制PC9和A549肺癌细胞系中内源性KRT80的表达；
图3为两种siRNA对PC9和A549肺癌细胞增殖能力的抑制情况；
具体实施方式1
检测KRT80蛋白在临床肺癌中的表达情况，包括以下步骤：
(1)临床肺癌组织标本的收集及标本信息：收集2009年1月至2016年6
月于云南省肿瘤医院胸外科行肺原发肿瘤根治性切除术的176例I-IIIA期肺癌患者的癌组织和癌旁肺组织标本。其中，男性107例，女性69例；患者平均年龄57岁，年龄范围27至78岁。
(2)上述标本经过苏木素-伊红(HE)染色后，进行病理诊断，以区分癌组织和癌旁组织。
(3)免疫组化检测KRT80蛋白在临床肺癌癌组织和癌旁组织中的表达情况。
(4)利用SPSS软件统计分析KRT80蛋白在临床肺癌癌组织和癌旁组织中的表达差异。
如图1所示，为KRT80蛋白在临床肺癌癌组织和癌旁组织中的表达情况，从图1可以看出，KRT80在75.56％肺癌组织中高表达，在39.2％癌旁组织中高表达，说明KRT80蛋白在肺癌组织中的表达较癌旁高。
具体实施方式2
研制能特异性抑制KRT80基因的siRNA，包括以下步骤：
(1)利用NCBl(https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/gene)数据库，获得人KRT80基因的转录本编码(CDS)区(99-1457bp)信息，(NM_182507.2)CDS区具体序列如下。
NM_182507.2：atggcctgccgctcctgcgtggttggcttcagcagcctcagcagctgtgaggtgaccccggtgggcagcccccggcctggaacctcaggatgggacagctgcagggcccccgggccgggcttcagctcccgcagcctcacaggctgctggtcggctggcactatctccaaggtgactgtgaaccccggcctgctggtgcccctggatgtcaagttggaccccgctgttcagcagctgaagaaccaggagaaggaggagatgaaggccctcaatgataaatttgcctccctaattggcaaggtgcaagccctggaacagcgcaaccagctgctggagacacgctggagcttcctgcagggccaggactcagccatcttcgacctcgggcatctctatgaggaatatcagggccggctgcaggaggaactgcgcaaagtgagccaggagcgggggcagctggaggccaacctgctgcaggtgctggagaaggttgaggagtttcgaatcaggtatgaggatgagatctccaagcgcacagacatggagttcacctttgttcagctgaagaaggacctggatgcagagtgtcttcatcggactgaactggaaaccaagttaaaaagcctggagagcttcgtggagttgatgaaaaccatctatgagcaggagctgaaggacctggcagcacaggtgaaggatgtgtcggtgaccgtcggcatggacagccgctgccacatcgacctgagcggcatcgtggaggaggtgaaggcccagtatgacgccgtcgcggctcgcagcctggaggaggccgaggcatactctcggagccagctggaggagcaggccgcccgctcggccgagtatgggagcagcctccagagcagccgcagcgagatcgcggatctcaatgtgcgcatccagaagctgcggtcccagatcctctctgtcaagagccattgcctgaaactggaggagaacatcaagacagctgaggagcagggtgagctggccttccaggatgccaagaccaagctggcccagctggaggccgccctgcagcaggccaagcaggacatggcgcggcagctgcgcaagtaccaggagctgatgaacgtcaagctggccctggacatcgagatcgccacctacaggaagctggtggagggcgaggagggcaggatggactcgccctcagccactgtggtcagcgctgtgcagtccaggtgcaaaaccgctgcctccagatcaggcctctccaaggccccctcccgaaagaagaagggcagcaaaggccccgtgatcaaaatcaccgaaatgtcagagaagtacttctcgcaggagtcggaggtctcagagtaa
(2)根据siRNA序列设计原则，针对人KRT80基因的编码区，设计3个能特异性敲减人KRT80基因的siRNA序列，核苷酸序列从左到右是5’-末端至3’-末端的方向，具体序列如下。
(3)化学合成该siRNA序列。
具体实施方式3
验证siRNA对PC9和A549肺癌细胞中KRT80的干扰效率，具体步骤如下：1.复苏A549和PC-9人肺癌细胞，用含10％的胎牛血清的RPMI-1640培养基于37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养细胞。
2.将处于对数生长期的A549和PC-9细胞接种于6孔培养板中(2×105个/孔)，8小时后转染siRNA。
3.弃2中孔内培养基，每孔加入1.5ml含10％的胎牛血清的RPMl-1640培养基。
4.取1.5ml EP管，分别向管中加入250ul opti-Men无血清培养基、5ul Lip2000脂质体、10ul siRNA工作液(20uM)，轻柔混匀，室温静置20min。
5.将4中的混合液加入3的孔内，轻柔摇匀，于37℃、5％C02的细胞培养箱中培养，10小时后更换新鲜培养基。
6.转染72小时后，用RIPA细胞裂解液(按100∶1加入蛋白酶抑制剂)裂解处于对数生长期的细胞提取总蛋白，用BCA法测蛋白浓度并于95℃水浴10min变性蛋白。
7.利用Western blot验证KRT80蛋白的表达，内参蛋白为α-Tubulin。
如图2所示，为Western blot验证siRNA对PC9和A549肺癌细胞中KRT80的抑制情况，从图2可以看出，与阴性对照组siRNA比较，本发明设计的3个siRNA中有2个能使PC9和A549肺癌细胞中KRT80蛋白表达降低，说明本发明设计的2个靶序列能明显抑制人KRT80基因的表达，可用于后续研究。
具体实施方式4
检测本发明中的siRNA抑制KRT80基因对肺癌细胞生物学功能的影响，具体步骤如下：
1.按照具体实施方式3中的方法，用对KRT80基因有抑制作用的2个siRNA转染PC9和A549肺癌细胞。
2.转染48小时后用MTS法检测细胞增殖活性，具体方法为：将103个生长状态良好细胞接种于96孔板，每孔加入150ul培养基，置于5％CO2 37℃培养箱中培养1天后，每孔加MTS溶液(5mg/ml)30ul，继续孵育2小时；选择490nm波长测定各孔的吸光度，连续检测4天。
如图3所示，为用siRNA干扰人KRT80基因后肺癌细胞增殖能力的变化，从图3可以看出，与阴性对照组细胞比较，干扰KRT80基因后，A549和PC-9肺癌细胞增殖能力明显减慢，说明本发明设计的两个siRNA，抑制BRCC3基因后，均能抑制肺癌细胞的增殖能力。
以上所述实施例，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
第一个序列表：人KRT80基因的转录本（CDS区为99-1457）
atggcctgccgctcctgcgtggttggcttcagcagcctcagcagctgtgaggtgaccccggtgggcagcccccggcctggaacctcaggatgggacagctgcagggcccccgggccgggcttcagctcccgcagcctcacaggctgctggtcggctggcactatctccaaggtgactgtgaaccccggcctgctggtgcccctggatgtcaagttggaccccgctgttcagcagctgaagaaccaggagaaggaggagatgaaggccctcaatgataaatttgcctccctaattggcaaggtgcaagccctggaacagcgcaaccagctgctggagacacgctggagcttcctgcagggccaggactcagccatcttcgacctcgggcatctctatgaggaatatcagggccggctgcaggaggaactgcgcaaagtgagccaggagcgggggcagctggaggccaacctgctgcaggtgctggagaaggttgaggagtttcgaatcaggtatgaggatgagatctccaagcgcacagacatggagttcacctttgttcagctgaagaaggacctggatgcagagtgtcttcatcggactgaactggaaaccaagttaaaaagcctggagagcttcgtggagttgatgaaaaccatctatgagcaggagctgaaggacctggcagcacaggtgaaggatgtgtcggtgaccgtcggcatggacagccgctgccacatcgacctgagcggcatcgtggaggaggtgaaggcccagtatgacgccgtcgcggctcgcagcctggaggaggccgaggcatactctcggagccagctggaggagcaggccgcccgctcggccgagtatgggagcagcctccagagcagccgcagcgagatcgcggatctcaatgtgcgcatccagaagctgcggtcccagatcctctctgtcaagagccattgcctgaaactggaggagaacatcaagacagctgaggagcagggtgagctggccttccaggatgccaagaccaagctggcccagctggaggccgccctgcagcaggccaagcaggacatggcgcggcagctgcgcaagtaccaggagctgatgaacgtcaagctggccctggacatcgagatcgccacctacaggaagctggtggagggcgaggagggcaggatggactcgccctcagccactgtggtcagcgctgtgcagtccaggtgcaaaaccgctgcctccagatcaggcctctccaaggccccctcccgaaagaagaagggcagcaaaggccccgtgatcaaaatcaccgaaatgtcagagaagtacttctcgcaggagtcggaggtctcagagtaa
第二个序列表：能特异性敲减人KRT80基因的小干扰RNA（siRNA#1）
GUUGAGGAGUUUCGAAUCA dTdT
UGAUUCGAAACUCCUCAAC dTdT
第三个序列表：能特异性敲减人KRT80基因的小干扰RNA（siRNA#2）
CUGGCACUAUCUCCAAGGU dTdT
ACCUUGGAGAUAGUGCCAG dTdT
第四个序列表：能特异性敲减人KRT80基因的小干扰RNA（siRNA#3）
CCCUGGAUGUCAAGUUGGA dTdT
UCCAACUUGACAUCCAGGG dTdT

Claims (10)

1.一种抑制KRT80基因表达的小干扰RNA，其包括下述1)和2)中的至少一个双链RNA序列：
1)正义链具有序列表中序列1的核苷酸序列，反义链具有序列表中序列2的核苷酸序列；
2)正义链具有序列表中序列5的核苷酸序列，反义链具有序列表中序列6的核苷酸序列。
2.根据权利要求1所述的小干扰RNA，其特征在于：所述小干扰RNA是一个正义链具有序列表中序列1的核苷酸序列，反义链具有序列表中序列2的核苷酸序列的双链RNA序列。
3.根据权利要求1所述的小干扰RNA，其特征在于：所述小干扰RNA是一个正义链具有序列表中序列5的核苷酸序列，反义链具有序列表中序列6的核苷酸序列的双链RNA序列。
4.编码权利要求1-3任一项所述的抑制KRT80基因表达的小干扰RNA的基因。
5.根据权利要求4所述的基因，其特征在于：所述抑制KRT80基因表达的小干扰RNA的编码基因下述1)和2)中至少一个双链核苷酸序列：
1)有义链具有序列表中序列1的核苷酸序列或在高严谨条件下可与序列表中序列1限定的DNA序列杂交的核苷酸序列；反义链具有序列表中序列2的核苷酸序列或在高严谨条件下可与序列表中序列2限定的DNA序列杂交的核苷酸序列；
2)有义链具有序列表中序列5的核苷酸序列或在高严谨条件下可与序列表中序列5限定的DNA序列杂交的核苷酸序列；反义链具有序列表中序列6的核苷酸序列或在高严谨条件下可与序列表中序列6限定的DNA序列杂交的核苷酸序列。
6.根据权利要求5所述的基因，其特征在于：所述抑制KRT80基因表达的小干扰RNA的编码基因为一个双链核苷酸序列，其有义链是序列表中序列1的核苷酸序列，反义链是序列表中序列2的核苷酸序列。
7.根据权利要求5所述的基因，其特征在于：所述抑制KRT80基因表达的小干扰RNA的编码基因为一个双链核苷酸序列，其有义链是序列表中序列5的核苷酸序列的核苷酸序列，反义链是序列表中序列6的核苷酸序列的核苷酸序列。
8.含有权利要求4-7任一所述的抑制KRT80基因表达的小干扰RNA编码基因的表达载体、转基因细胞系和宿主菌。
9.含有权利要求1-8的抑制KRT80基因表达的小干扰RNA在抑制肺癌细胞增殖中的应用。
10.含有权利要求1-9的抑制KRT80基因表达的小干扰RNA在制备治疗肿瘤药物中的应用。
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CN114599672B (zh) * 2019-10-28 2024-01-23 中国医学科学院药物研究所 一种角蛋白bd-11、制法和其药物组合物与用途

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