CN107335127B - 医疗装置和用于覆盖医疗装置的可膨胀球囊的方法 - Google Patents

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Abstract

一种医疗装置包括可膨胀球囊和涂层，所述可膨胀球囊限定内部表面和外部表面，所述涂层包括布置在可膨胀球囊的外部表面上的治疗剂。涂层具有处于约25℃至约50℃范围内的释放转变温度。当涂层的温度低于释放转变温度时，涂层在可膨胀球囊的外部上保留治疗剂的至少一部分。当涂层的温度高于释放转变温度时，涂层从可膨胀球囊的外部释放治疗剂的至少以部分。以及一种用于覆盖医疗装置的可膨胀球囊的方法，包括：将涂层施加到可膨胀球囊的外部表面，其中所述涂层包括治疗剂和温度响应聚合物，其中所述涂层具有处于约25℃至约50℃范围内的释放转变温度。

Description

医疗装置和用于覆盖医疗装置的可膨胀球囊的方法
技术领域
本公开尤其涉及可膨胀的球囊导管；更特别地涉及具有热决定释放层的药物覆盖可膨胀球囊导管。
背景技术
产生动脉管腔变窄的血管动脉粥样硬化的病变通常经由设置有可膨胀球囊的导管以血管成形手术治疗。通常跟随导丝，所述导管被推进到变窄的动脉的血管粥样硬化病变内的开口。一旦可膨胀球囊已经布置在动脉狭窄处，那么所述球囊可以膨胀和缩小，有时重复地膨胀和缩小。伴随接替的缩小，动脉内可膨胀球囊的膨胀可以减小动脉管腔变窄的程度并且恢复合适的血液流量。
在很多情况下，在几个月内，患者会在介入点处发展血管管腔的变窄。这种变窄，或者再狭窄，是因为细胞增殖过程，特别是血管平滑肌细胞的细胞增殖过程，所述细胞增殖过程可能是因为由可膨胀球囊造成的扩张作用。
可膨胀球囊可以覆盖有药物，所述药物具有抗增殖作用以便防止或延缓再狭窄。在为了该目的而通常采用的药物中，紫杉醇(特素)被证明是特别有效的。
然而，在可膨胀球囊膨胀之前在前进期间，布置在可膨胀球囊上的固相紫杉醇的大部分流失到导引器护层和远端血管。因此，经验地确定覆盖到可膨胀球囊上的药物剂量以便考虑该损失。然而，在前进期间可膨胀球囊上药物的更有效的保留而在治疗位置处药物更有效地释放到血管壁将会有利于促进在可膨胀球囊上的更少剂量的药物、更少的系统性药物暴露，并且提供遍及动脉粥样硬化病变的药物的更均匀的分布。
发明内容
本文尤其描述的是包括可膨胀球囊的可膨胀球囊导管，包括治疗剂的涂层被布置在所述可膨胀球囊上。涂层是温度响应的并且被构造成当被加热到高于释放转变温度时释放治疗剂。加热可以是被动或主动的。“被动的”加热是指通过将覆盖的可膨胀球囊从室温环境(例如，约23℃)引入到处于体温环境(例如，约37℃)的患者中而造成加热。在该情况下，涂层优选地具有在约25℃至37℃之间的释放转变温度。在各种实施例中，在采用可膨胀球囊导管的手术期间，可膨胀球囊被主动地加热。所述加热造成涂层温度上升至高于释放转变温度以便释放治疗剂。在这些实施例中，释放转变温度优选地高于患者的体温，使得治疗剂可以被可膨胀球囊上的涂层所保留，直到可膨胀球囊被主动地加热。不论加热是否主动或者被动，本文所描述的可膨胀球囊导管的各种实施例相对于目前可用的药物覆盖可膨胀球囊导管使得可以在可膨胀球囊上覆盖更少量的治疗剂，并且所述各种实施例提供降低的远端组织对治疗剂的暴露。
一般地，在一个方面，本公开描述了包括可膨胀球囊和涂层的医疗装置，所述可膨胀球囊限定了内部表面和外部表面，所述内部表面限定了内部空间，所述涂层包括布置在可膨胀球囊的外部表面的治疗剂。涂层具有处于约25℃至约50℃范围内的释放转变温度。当涂层的温度低于释放转变温度时，涂层在可膨胀球囊的外部表面上保留治疗剂的至少一部分。当涂层的温度高于释放转变温度时，涂层从可膨胀球囊的外部表面释放至少一部分的治疗剂。
在一些实施例中，涂层包括：布置在可膨胀球囊的外部表面上的第一层；和布置在第一层上的第二层。第一层或第二层可以包括治疗剂。
在一些实施例中，涂层包括聚合物。聚合物和治疗剂可以在布置于可膨胀球囊的外部表面上的层中相互混合。
在一些实施例中，涂层具有处于约25℃至约50℃范围内的治疗剂的释放转变温度。例如，涂层可以具有处于约39℃至约45℃范围内的治疗剂的释放转变温度。
在一些实施例中，涂层包括温度响应水凝胶。
温度响应水凝胶的示例可以包括：聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(N’N；-二乙基丙烯酰胺)、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、N’N；-二乙基丙烯酰胺共聚物或所述物质的组合。
在一些实施例中，涂层包括紫杉醇。涂层还可以包括尿素。
在一些实施例中，医疗装置包括加热元件，所述加热元件构造成主动地将涂层加热到高于涂层的释放转变温度的温度。
在一些实施例中，具有涂层的医疗装置被用于将治疗剂转移到患者，所述涂层具有如本文所描述的释放转变温度和治疗剂。方法包括将装置的可膨胀球囊插入到患者的目标位置；通过将流体引入到可膨胀球囊的内部空间中来使可膨胀球囊膨胀；将布置在可膨胀球囊上的涂层加热到等于或高于释放转变温度的温度。当涂层被加热到等于或高于其释放转变温度时，使可膨胀球囊膨胀造成可膨胀球囊抵靠患者的组织扩张，以便将治疗剂转移到组织。
在一些实施例中，将流体引入到可膨胀球囊的内部空间中包括引入温度大于涂层的释放转变温度的流体。加热涂层可以包括将流体引入到可膨胀球囊的内部空间中。在一些实施例中，被引入到可膨胀球囊的内部空间的流体具有比涂层的释放转变温度高2℃或更多的温度。
在一些实施例中，加热涂层包括加热与涂层热连通的加热元件。
在本文所描述的一些实施例中，医疗装置的可膨胀球囊被覆盖有涂层，所述涂层具有如本文所述的释放转变温度和治疗剂。用于覆盖可膨胀球囊的方法包括将涂层施加到可膨胀球囊的外部表面。涂层包括治疗剂和温度响应聚合物，并且其中涂层具有处于约25℃至约50℃范围内的释放转变温度。
在一些实施例中，施加涂层包括：在可膨胀球囊的外部表面上施加包括聚合物的成分以形成第一层；在第一层上施加包括治疗剂的成分以形成布置在第一层上的第二层。
在一些实施例中，施加涂层包括：在可膨胀球囊上施加包括治疗剂的成分以形成第一层；在第一层上施加包括聚合物的成分以形成布置在第一层上的第二层。
在一些实施例中，施加涂层包括将包括治疗剂和聚合物的成分施加到可膨胀球囊的外部表面上。
本公开的主题的优点和另外的特征将会在下面的详细描述中阐述，并且通过该描述所述优点和另外的特征将对那些本领域技术人员部分容易地变得显而易见，或者通过如本文所描述的那样实践本公开的主题来认识所述优点和另外的特征，本公开包括下面的详细描述、权利要求书和附带的图示。
应当理解的是，前述的一般描述和下面的详细描述呈现了本公开的主题的实施例，并且一般描述和详细描述旨在提供用于如所要保护的那样理解本公开主题的本质和特点的概述和概念方案。包括附图以提供进一步的对本公开的主题的理解，所述附图被结合到说明书的部分中并且构成了说明书的部分。附图示出了本公开的主题的各种实施例，并且与说明书一起用来解释本公开的主题的原理和操控。另外，附图和说明书仅是说明性的，而并非旨在以任何方式限制权利要求的范围。
附图说明
当结合附图阅读时，可以最佳地理解下面的本公开的特定实施例的细节说明，其中：
图1-图3是可膨胀球囊的各种实施例的示意截面图，所述可膨胀球囊具有温度响应的涂层用于以温度决定方式释放治疗剂；
图4是根据本文描述的各种实施例的可膨胀球囊导管的示意截面图；
图5A-图5B是根据本文描述的各种实施例的在动脉中处于未膨胀状态(图5A)和膨胀状态(图5B)的可膨胀球囊导管的示意图。
图6是具有加热元件的可膨胀球囊导管的侧视图，所述加热元件布置在球囊导管上。
所述示意图并非一定按比例绘制。
具体实施方式
现在将更加详细地参考本公开的主题的各种实施例，所述各种实施例中的一些实施例被示出在附图中。在附图中使用的同样的附图标记指代同样的部件和步骤。然而，应当理解的是，在给定的附图中使用附图标记来指代部件并非旨在限制在其他附图中标有相同附图标记的部件。另外，在不同的附图中使用不同的附图标记来指代部件并非旨在表明不同标记的部件不能与其他标记的部件相同或类似。
本公开尤其描述包括可膨胀球囊的可膨胀球囊导管，在所述可膨胀球囊上布置有包括治疗剂的涂层。该涂层是温度响应的并且被构造成在温度低于释放转变温度时在可膨胀球囊上保留治疗剂，和在温度等于或高于释放转变温度时释放治疗剂。
涂层可以具有任何合适的释放转变温度。如本文所使用的那样，涂层的“释放转变温度”意思是当温度从低于释放转变温度提高到等于或高于释放转变温度时，涂层展现出在含水环境(比如生理盐水、血液或其他体液)中时保留治疗剂的能力的突然变化。例如在一些实施例中，当可膨胀球囊膨胀并且被放置在PH为7.4、比释放转变温度低5℃的温度的生理盐水中两分钟时，可以从涂层释放30％或更少(比如20％或更少，或者10％或更少)的治疗剂，而当可膨胀球囊膨胀并且被放置在PH为7.4、比释放转变温度高5℃的温度的生理盐水中两分钟时，可以从涂层释放70％或更多(比如80％或更多，或者90％或更多)的治疗剂。
可以改变涂层的材料或多种材料以便获得期望的释放转变温度。在各种实施例中，涂层具有处于约25℃至约50℃范围的释放转变温度。尽管小于约37℃的释放转变温度可能低于体温，但当装置移动通过患者时可膨胀球囊上的涂层可以花费一些时间从初始室温上升到体温。因此如果可膨胀球囊在被插入进患者后抵达目标位置的时间相当短(比如几分钟或更短)，那么低于体温的释放转变温度也可以是合适的。高于50℃的温度可能足够高以至对一些组织造成伤害，如果组织暴露在该温度持续的一段时间。然而，因为组织与可膨胀球囊可以接触短暂的一段时间，所以约50℃的释放转变温度应该是耐受良好的。在一些实施例中，涂层具有处于约37℃至约50℃(比如约39℃至约45℃)范围的释放转变温度。在一些实施例中，涂层具有处于约25℃至约37℃(比如约30℃至约35℃)范围的释放转变温度。
当可膨胀球囊没有被主动加热时，涂层优选地具有等于或小于约37℃(比如小于约35℃)的释放转变温度。当可膨胀球囊被主动加热时，涂层优选地具有等于或大于约37℃(比如大于约39℃)的释放转变温度。
涂层可以包括任何合适的材料或多种材料。例如，涂层可以包括温度响应聚合物、形成呈现溶胶-凝胶转变的胶束的材料、具有合适熔化温度的材料，或诸如此类。
本文所描述的涂层可以包括任何合适的温度响应聚合物。例如，可以采用在水中变得可溶或者在转变温度附近变成水凝胶的温度响应的聚合物。在一些优选的实施例中，涂层包括温度响应的水凝胶。当已经高度肿胀或正在肿胀时温度响应的水凝胶可以释放治疗剂，并且当没有肿胀或没有正在肿胀时所述温度响应的水凝胶可以保留治疗剂，并且当解体时所述温度响应的水凝胶可以排出治疗剂。替换地并且取决于所采用的治疗剂，当肿胀时响应的水凝胶可以保留治疗剂并且当解体时响应的水凝胶可以排出治疗剂。Simoes等著，“Modular hydrogels for drug delivery”，Journal of Biomaterials andNanobiotechnology，2012，3:185-199是使用响应型水凝胶用于药物输送的研究，所述研究对提供本公开的背景可以是有用的。
在含水环境中的具有温度响应性的聚合物的例子包括聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAA)、聚(N,N-二乙基丙烯酰胺)(PDEAA)、聚[2-(二甲基氨基)甲基丙烯酸乙酯](pDMAEMA)、羟丙基纤维素、聚(乙烯基己内酰胺)、聚乙烯基甲基醚和诸如此类，以及所述物质的组合和共聚物。在一些优选的实施例中，涂层包括温度响应聚合物，所述温度响应聚合物包括聚(N-异丙基丙烯酰胺)和聚(N,N-二乙基丙烯酰胺)中的一种或两种或者它们的共聚物。
当在水中加热至高于低临界溶解温度(LCST)时，比如聚(N-异丙基丙烯酰胺)和聚(N,N-二乙基丙烯酰胺)或者它们的共聚物的温度响应烷基丙烯酰胺聚合物从肿胀水合状态转变到收缩脱水状态。这些聚合物的LCST可以根据本领域已知的工艺调整。例如，具有更多亲水共聚单体的共聚反应可以提高LCST，具有更多疏水共聚单体的共聚反应可以降低LCST。通过示例，N-异丙基丙烯酰胺可以与一种或多种含羧酸的单体(比如丙烯酸(AA)、甲基丙烯酸(MAA))共聚，使用传统自由基聚合技术以形成随机的具有温度响应特性的共聚物。
N-异丙基丙烯酰胺-共-丙烯酰胺(NIPPAm-co-AAm)水凝胶可以具有略高于体温(例如，高于37℃)的低临界溶解温度。当聚合物的温度被提高到高于其LCST时，所述聚合物经受可逆的相变，导致NIPPAm-co-AAm水凝胶结构的解体(见，例如，A.S.Hoffinan等著J.Contr.Rel.4:213-222(1986)；和L.C.Dong等著J.Contr.Rel.4:223-227(1986))。该解体强迫保持在水凝胶基质内的材料被排放到周围的溶液中(见，例如，R.Yoshida等著J.Biomater.Sci.Polymer Edn.6:585-598(1994))。在例如，J.H.Priest等著ReversiblePolymer Gels and Related Systems 350:255-264(1987)；和L.C.Dong等著ReversiblePolymer Gels and Related Systems 350:236-244(1987)中提供了关于NIPPAm基聚合物的另外的信息。
取决于包括在共聚物中的AAm的量，N-异丙基丙烯酰胺-共-AA水凝胶可以具有在32℃至65℃范围内的LCST。包括95％的NIPAAM和5％的AAm的共聚物水凝胶具有大约40℃的LCST[见例如，J.H.Priest等著Reversible Polymer Gels and Related Systems 350:255-264(1987)；和L.C.Dong等著Reversible Polymer Gels and Related Systems 350:236-244(1987)]。因此，该共聚物水凝胶适于在这样的实施中使用，在所述实施中期望在略高于人类中心体温的温度下造成水凝胶的解体。
在一些实施例中，聚(N-异丙基丙烯酰胺)或者聚(NN-二乙基丙烯酰胺)的共聚物包括聚乙二醇或聚苯乙烯。见，例如，Tauer等著，Thermal Property changes of poly(N-isopropylacrylamide)microgel particles and block copolymers,Colloid.Polym.Sci.(2009)287:299-312。
可以采用如本文所述的包括任何合适的材料的涂层，所述任何合适的材料在适合的温度(例如，前面讨论的释放转变温度)下具有溶胶-凝胶转变。可以采用的一种合适的溶胶-凝胶是聚(乙二醇)-聚(丙二醇)三嵌段共聚物。可以采用的另一种合适的溶胶-凝胶是胆固醇-取代的星型聚(乙二醇)-聚(L-丙交酯)共聚物，所述共聚物可以具有约34℃的凝胶转变温度，如在Nagahama等著，Temperature-induced hydrogels through self-assemblyof cholesterol-substituted star PEG-b-PLLA copolymers；和injectable scaffoldfor tissue engineering,Advanced Functional Materials，2009(18)：1220-1231中所描述的那样。
可以在如本文所描述的涂层中使用的材料的另外的例子包括改性的磷脂酰胆碱，比如二棕榈酰磷脂酰胆碱和二油酰磷脂酰胆碱。该改性的磷脂酰胆碱可以用于形成可以包含治疗剂的胶束。例如，可以声波处理胶束以造成治疗剂的吸收。可以调整该改性的磷脂酰胆碱以便具有在期望范围内的释放转变温度。例如，二棕榈酰磷脂酰胆碱可以具有42℃至52℃之间的凝胶-液体转变温度。例如见，Leonenko等著，Investigation of Temperature-Induced Phase Transitions in DOPC and DPPC Phospholipid Bilayers usingTemperature-controlled Scanning Force Microscopy,Biophys.J.,2004 Jun；86(6)；3783-3793。该凝胶-液体转变温度应该与释放转变温度相对应。
涂层可以包括任何合适的材料，所述任何合适的材料具有在期望的释放转变温度范围内的熔化温度或玻璃化转变温度。当材料熔化或从玻璃态转变到橡胶状状态时，可以释放治疗剂。例如，涂层可以包括具有合适熔化温度的胆固醇或脂肪。通过另外的示例，涂层可以包括具有合适熔化温度或者合适玻璃化转变温度的聚合物。可以根据本领域通常已知的技术调整聚合物的玻璃化转变温度，比如加入增塑剂以降低玻璃化转变温度。
如本文所述，涂层中可以包括任何合适的治疗剂。为了本公开的目的，诊断剂(比如造影剂或染剂)是“治疗剂”。例如，如本文所述的涂层可以包括抗增殖剂、抗生素、抗有丝分裂剂或诸如此类中的一种或多种。将会被理解和明白的是，一些药剂可以具有多于一种的治疗作用或诊断作用。优选地，如本文所述的涂层包括抗再狭窄剂。例如，涂层可以包括紫杉醇、雷帕霉素、依维莫司(everolimus)、佐他莫司(zotarolimus)和诸如此类中的一种或多种。
可以在可膨胀球囊上的涂层中包括的治疗剂的其他例子是肝素或其他凝血酶抑制剂、水蛭素、水蛭肽(hirulog)、阿加曲班(argatroban)、D-苯丙氨酰-L-聚-L-精氨酰氯甲基酮或其他抗血栓形成剂、或它们的混合物；尿激酶、链激酶、组织纤溶酶原激活物或者其他血栓溶解剂、或它们的混合物；纤维蛋白溶解剂；血管痉挛抑制剂；钙通道阻滞剂、硝酸盐、一氧化氮、一氧化氮促进剂或其他血管扩张剂；抗菌剂或抗生素；阿司匹林、噻氯匹啶或其他抗血小板剂；秋水仙碱或其他抗有丝分裂剂、或其他微管抑制剂；细胞松弛素或其他肌动蛋白抑制剂；重塑抑制剂；脱氧核糖核酸、反义核苷酸或其他用于分子遗传干预的药剂；GP IIb/IIIa，GP Ib-IX或者其他抑制剂或表面糖蛋白受体；甲氨蝶呤或其他抗代谢物或抗增殖剂；抗癌化学治疗剂；地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸钠、醋酸地塞米松或其他地塞米松衍生物、或其他抗炎症类固醇；多巴胺、甲磺酸溴隐亭、甲磺酸倍氯酯或其他多巴胺激动剂；放射治疗剂；含碘化合物、含钡化合物、金、钽、铂、钨或其他起到不透射线剂作用的重金属；肽、蛋白质、酶、细胞外基质组分、细胞组分或其他生物制剂；卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)或其他血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂；抗坏血酸、阿尔法生育酚、超氧化物歧化酶、去铁胺、21-氨基甾体(lasaroid)或者其他自由基清除剂、铁螯合剂或抗氧化剂；和血管肽素中的一种或多种。
除非另有明确规定，在本公开中通常提到的治疗剂包括药剂的盐、药剂的水合物、药剂的多晶型体、药剂的异构体(包括结构异构体和立体异构体，比如对映异构体和非对映异构体)，和诸如此类。
涂层可以包括具有任何合适尺寸轮廓的治疗剂颗粒。优选地，颗粒尺寸轮廓有利于被组织吸收。很小的颗粒，比如尺寸小于1μm的颗粒，可以被直接吸收进动脉组织中。在一些实施例中，涂层包括颗粒形式的药剂，所述颗粒形式的药剂具有处于0.01μm至20.0μm范围内的颗粒尺寸。例如通过混合两套或更多套不同的尺寸范围所准备的多模态范围可以在一些情况下使用，以便随时间提供期望的生物利用度曲线。例如，更小的晶体将会更容易地溶解并且进入组织以用于即时生效，而更大的晶体将会以更慢的速率溶解，使得更长的药物持续性成为可能。
涂层可以包括处于结晶形或者非结晶形的治疗剂。在一些实施例中，涂层包括处于非结晶形和结晶形两者的药剂。在一些实施例中，涂层可以包括处于多于一种结晶形的药剂。
涂层优选地包括有效治疗量的一种或多种治疗剂。如在本文所使用的，“有效治疗量”是指针对正在治疗或预防的疾病，药剂的量能够引起治疗或预防的效果。例如，如果正在治疗或预防的疾病是血管组织的再狭窄，那么在涂层中设置的一种或多种药剂可以设置成有效量以便治疗或预防患者体内的被治疗血管组织的再狭窄。
涂层可以包括任何合适密度的一种或多种治疗剂。例如，设置在涂层中的治疗剂的密度可以从约0.1μg/mm2至约100μg/mm2(比如在约0.25μg/mm2至约20μg/mm2之间)。通过示例，涂层可以包括处于范围在1μg/mm2至20μg/mm2的量的紫杉醇，优选地在2μg/mm2至7μg/mm2之间，更优选地在3μg/mm2至5μg/mm2之间。
在一些实施例中，涂层包括佐他莫司、西罗莫司(sirolimus)、地塞米松和紫杉醇中的一种或多种。
优选地，涂层包括紫杉醇并且被用于治疗再狭窄。在一些实施例中，紫杉醇中的至少一些或所有处于无水结晶形。当可膨胀球囊扩展、涂层等于或高于其释放转变温度并且涂层在介入位置接触组织时，涂层提供有效治疗量的紫杉醇的释放和生物利用度。优选地，涂层提供在小于2分钟(优选地在30秒至1分钟之间)的时间段内从可膨胀球囊表面的释放，并且提供在处于1秒至25分钟(优选地在20秒至25分钟之间)范围的时间段内的被血管组织的吸收。
如本文所使用的，“介入位置”是指利用本文所述的导管可膨胀球囊直接治疗的血管的段，以及是指组织中的毗邻部分，所述组织中的毗邻部分的紫杉醇的术后存在可以被检测到。一般地，该段将会延伸到可膨胀球囊的接触段的上游10mm和下游10mm。
在一些实施例中，包括紫杉醇的涂层还包括尿素。包含紫杉醇的涂层中的尿素的存在可以促进紫杉醇的释放。紫杉醇可以在有尿素存在的合适溶剂中溶解并且被覆盖在可膨胀球囊上、可膨胀球囊上的另外的涂层上，或者紫杉醇可以与其他涂层组分混合并覆盖在可膨胀球囊上。可以设置任何合适量的尿素，比如从1mg/mL至100mg/mL的溶剂。在一些实施例中，紫杉醇和尿素的层被直接覆盖在可膨胀球囊上或者被覆盖在涂层的另外的层上。
涂层可以包括任何合适数量的层。治疗剂可以与其他涂层的组分(比如热响应材料)相互混合并作为单独层施加。在一些实施例中，包括治疗剂的层被施加到可膨胀球囊，并且例如包括热响应材料的层被施加到包含治疗剂的层的顶部上。在一些实施例中，例如包括热响应材料的层被施加到可膨胀球囊，并且包括治疗剂的层被施加到之前所施加的热响应层的顶部上。
一般地，可以按任何合适的方式在可膨胀球囊上或者在布置于可膨胀球囊上的涂层上布置涂层。例如，通过在溶液中浸渍可膨胀球囊，包括层的组分(比如治疗剂或热响应聚合物)的溶液可以被覆盖在可膨胀球囊上，可以将溶液喷涂在可膨胀球囊上，或者利用例如注射器、微量吸管或其他类似的分配装置将溶液沉积在可膨胀球囊上。
当可膨胀球囊膨胀或者处于折叠状态时，可以施加溶液。如果当可膨胀球囊处于折叠状态时施加，通过毛细作用，溶液可以在褶皱下渗透，或者可以通过例如褶皱下的微喷嘴来施加溶液。
可以将溶液的一个或多个涂层施加到可膨胀球囊或其他涂层。可以允许溶剂在环境状态、加热状态、真空干燥或者加热与真空干燥下蒸发。可膨胀球囊或者潜在的涂层可以完全或部分地覆盖有层或随后的层。
任何合适的可膨胀的医疗可膨胀球囊可以覆盖有本文所述的热响应涂层。可膨胀球囊可以是柔性的、半柔性的或非柔性的。可膨胀球囊可以由任何合适的材料形成。例如，可膨胀球囊可以由聚酰胺、聚对苯二甲酸(PET)、聚氨酯、胶乳、硅酮、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚醚酰亚胺(PEI)、聚四氟乙烯(PTFE)、四氟乙烯共聚物(ETFE)、氟化乙烯丙烯(FEP)、聚甲醛(POM)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚醚嵌段酯、聚氯乙烯(PVC)、聚醚嵌段酰胺、聚醚醚酮(PEEK)、聚酰亚胺(PI)、聚苯硫醚(PPS)、聚苯醚(PPO)、聚(乙烯萘二甲酸酯)(PEN)、聚砜、全氟(丙基乙烯基醚)(PFA)或者上述物质的混合物、组合、共聚物和诸如此类所形成。
可膨胀球囊通常将具有至少1cm至50cm的长度，优选地处于约1.5cm至20cm的范围，并且可膨胀球囊可以具有处于1.5mm至约20mm范围的膨胀直径，例如1.5mm至5mm，但可膨胀球囊也可以具有任何合适的尺寸。
如本文所述的包括覆盖的可膨胀球囊的可膨胀球囊导管可以用于任何合适的目的。在优选的实施例中，可膨胀球囊导管是血管内可膨胀球囊导管。例如，可膨胀球囊导管可以是血管成形术导管或者血管支架输送导管。优选地，可膨胀球囊导管是血管成形术导管。优选地，可膨胀球囊导管被用于动脉中再狭窄的治疗。
在使用中，通过例如与可膨胀球囊的内部表面相连通的导管的管腔将流体(比如水、盐水或诸如此类)注入到可膨胀球囊中，可膨胀球囊可以膨胀。在一些实施例中，流体等于或高于涂层的热量转变温度。例如，流体可以等于或高于涂层的释放转变温度，比如高于涂层的释放转变温度2℃或更多、3℃或更多、或者5℃或更多。在患者的外部、引入到例如导管的管腔中之前，流体可以被加热或被保持在合适的温度。流体被引入之前并且当涂层低于释放转变温度时，涂层保留治疗剂。当流体被引入并且涂层被加热到高于释放转变温度时，治疗剂从涂层释放。因此，当可膨胀球囊膨胀并且接触将要治疗的组织时，治疗剂可以有利地释放。
在一些实施例中，可膨胀球囊包括加热元件，所述加热元件构造成以等于或高于涂层的释放转变温度来加热涂层。可以采用任何合适的加热元件。例如，可以将电阻元件(比如金属丝或垫)放置在可膨胀球囊的内表面或外表面上，并且将所述电阻元件与可控制的电源电联接，所述可控制的电源在使用可膨胀球囊导管的手术期间可以选择地留在患者外部。通过另外的示例，例如可以将超声波加热元件放置在可膨胀球囊中，并且可以将所述超声波加热元件联接到超声波源，所述超声波源在使用可膨胀球囊导管的手术期间可以选择地留在患者外部。另外的示例包括RF加热线圈或者光诱导加热元件，比如红外线、紫外线或P-N结加热元件。在其他实施例中，可以将红外线光或紫外线光布置在可膨胀球囊的内部空间中。一旦可膨胀球囊膨胀，那么可以激活红外线光或紫外线光以便加热涂层，并且从而将涂层提高至高于其转变温度。例如，在实施例中，光纤缆线可以沿导管延伸并进入可膨胀球囊的内部空间，红外线光或紫外线光可以通过光纤缆线被传递并进入可膨胀球囊的内部空间。
现在参考图1，示出了膨胀的可膨胀球囊100的截面图。可膨胀球囊100包括限定了内部表面102和外部表面103的壁110，内部表面102限定内部空间105。涂层200被布置在可膨胀球囊100的外部表面103上。所描绘的涂层包括两个层。包括治疗剂的第一层210被布置在可膨胀球囊100的外部表面103上。包括温度响应聚合物的第二层220被布置在第一层210上。
现在参考图2，示出了膨胀的可膨胀球囊100的截面图。可膨胀球囊100包括限定了内部表面102和外部表面103的壁110，内部表面102限定了内部空间105。涂层200被布置在可膨胀球囊100的外部表面103上。所描绘的涂层包括两个层。包括温度响应聚合物的第一层220被布置在可膨胀球囊100的外部表面103上。包括治疗剂的第二层210被布置在第一层220上。
现在参考图3，示出了膨胀了的可膨胀球囊100的截面图。可膨胀球囊100包括限定了内部表面102和外部表面103的壁110，内部表面102限定了内部空间105。涂层200被布置在可膨胀球囊100的外部表面103上。涂层200包括与温度响应聚合物220相互混合的治疗剂210。
应当理解的是图1-图3仅描绘了包括治疗剂的热响应涂层可以布置在可膨胀的医疗可膨胀球囊上的一些方式，应当理解的是可以设想其他方式。
现在参考图4，示出了可膨胀球囊导管300的截面图。可膨胀球囊导管300包括导管310和具有壁110的可膨胀球囊100，所述壁限定了内部表面102和外部表面103，内部表面102限定了内部空间105。涂层200(比如上面关于图1-图3所述的涂层)被布置在由可膨胀球囊壁110限定的外部表面103上。导管310限定了与可膨胀球囊100的内部空间105相连通的管腔305，用于使可膨胀球囊100膨胀。
现在参考图5A-图5B，所示的示意图示出了在血管400中处于未膨胀状态(图5A)和处于膨胀状态(图5B)的可膨胀球囊导管300。可膨胀球囊导管300可以在血管400(比如动脉)内被推进，直到可膨胀球囊与用于介入的目标位置(比如动脉400的变窄部分)对准。例如，可以利用温度高于布置在可膨胀球囊100上的涂层(未示出)的释放转变温度的流体使可膨胀球囊100膨胀。当可膨胀球囊100膨胀并且接触动脉壁时，可膨胀球囊100中的流体的温度可以造成涂层释放治疗剂(未示出)。
现在参考图6，示出了可膨胀球囊导管300的示意侧视图，所述可膨胀球囊导管包括可膨胀球囊100和布置在可膨胀球囊100上的加热元件500。加热元件500可以用于造成涂层(图6中未示出)被加热至高于涂层的释放转变温度，以便造成治疗剂从涂层释放。例如加热元件500可以是电阻元件、超声波加热元件、RF加热元件或者光诱导加热元件。
尽管本文主要是从治疗动脉中再狭窄的方面来描述，但本文所描述的球囊导管对治疗在其他通道中的其他疾病也可以是有用的。例如，本文所描述的球囊导管可以用在静脉、冠状动脉、肾脏动脉、包括髂动脉的周围动脉、颈动脉和脑动脉中，并且所述球囊导管还可以有利地在其他身体结构中采用，包括但不限于动脉、静脉、胆管、尿道、输卵管、支气管、气管、食管和前列腺。
除非另有明确说明，本文中使用的所有科学的和技术的术语具有在本领域中通常使用的意义。本文提供的定义有利于在本文中频繁使用的某些术语的理解，并且并非旨在限制本公开的范围。
如本文所使用的那样，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一”和“该”包括多数的概念。因此，例如，除非上下文另有明确说明，所提到的“层”包括具有两个或更多个该“层”的例子。
如在本说明书和附带的权利要求中使用的那样，术语“或”一般采用包括“和/或”的意义，除非内容另有明确说明。术语“和/或”意思是所列要素中的一个或所有，或者所列要素的任何两个或更多个的组合。
词语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下，可以给予某些益处的公开的实施例。然而，在相同情况或其他情况下，其他实施例也可以是优选的。此外，一个或多个优选的实施例的列举并非暗示其他实施例是无用的，也并非旨在从发明技术的范围中排除其他实施例。
除非另有清楚地说明，否则本文阐述的任何方法并非旨在解释成要求以特定顺序实施其步骤。因此，在方法权利要求并非实际地列举遵循其步骤的顺序或者在权利要求或说明书中也没有明确地说明步骤将局限于特定的顺序的情况下，并非旨在推测任何特殊的顺序。在任何一个权利要求中所列举的任何单个或多个特征或方面可以与在任何其他权利要求或多个权利要求中所列举的任何其他特征或方面结合或置换。
如本文所使用的那样，在提供物品以用于在方法中使用的上下文中的“提供”的意思是制造、购买或以其他方式获得所述物品。
在下面，描述了可以与球囊导管一起采用的温度响应涂层和治疗剂的非限制性示例。
示例
示例1：紫杉醇从聚(N-异丙基丙烯酰胺)释放的温度相关性
包括聚(N-异丙基丙烯酰胺)和紫杉醇的涂层被施加到尼龙12试样，并且检测在含水环境中的紫杉醇的释放。所释放的紫杉醇的量一般随温度的增加而增加。然而，相对于单独的紫杉醇控制涂层，从两种不同丙烯酰胺涂层释放的紫杉醇的量会在更高的温度下显著地提升。在25℃的情况下，不会从任何涂层配方(包括裸紫杉醇控制)中释放可观量的紫杉醇。在37℃下从所述丙烯酰胺涂层所释放的紫杉醇比在25℃下释放的更多。对于丙烯酰胺涂层中的一个，在37℃下释放的紫杉醇比在47℃下释放的更多，这表明释放转变温度是在25℃至37℃之间的某一温度。
结果表明，可以控制紫杉醇从涂层释放时的温度，并且结果表示可以如期望的那样调整所述释放转变温度。
对那些本领域技术人员将变得显而易见的是，可以对本发明技术做出各种修改和变体而不会背离本公开的精神和范围。因为本领域技术人员能够想到结合了本发明技术的精神和内容的公开的实施例的修改、组合、亚组合和变体，所以本发明技术应当解释成包括在附带的权利要求和其等同的范围内的所有内容。
本文中所提到的所有专利、多个专利、期刊和其他印刷出版物全部都在不会与本文公开相冲突的范围中以他们对应的整体在此并入。

Claims (13)

1.一种医疗装置，包括：
可膨胀球囊，所述可膨胀球囊限定内部表面和外部表面，所述内部表面限定内部空间；和
涂层，所述涂层布置在所述可膨胀球囊的所述外部表面上，所述涂层包括治疗剂，
其中，所述涂层包括温度响应水凝胶以提供处于25℃至30℃范围内的释放转变温度，
其中，当所述涂层的温度低于所述释放转变温度时，所述治疗剂的至少一部分被保留在所述涂层中，以及
其中，当所述涂层的温度高于所述释放转变温度时，所述治疗剂的至少一部分从所述涂层释放。
2.根据权利要求1所述的医疗装置，其中涂层包括第一层和第二层，所述第一层布置在可膨胀球囊的外部表面上，所述第二层布置在所述第一层上，其中所述第二层包括治疗剂，所述第二层是所述涂层的外部层。
3.根据权利要求1所述的医疗装置，其中涂层包括第一层和第二层，所述第一层布置在可膨胀球囊的外部表面上，所述第二层布置在所述第一层上，其中所述第一层包括治疗剂。
4.根据权利要求1所述的医疗装置，其中治疗剂和所述水凝胶在布置于可膨胀球囊的外部表面上的层中相互混合。
5.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述水凝胶包括聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(N,N-二乙基丙烯酰胺)、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、N,N-二乙基丙烯酰胺共聚物或上述物质的组合。
6.根据权利要求1所述的医疗装置，其中治疗剂包括紫杉醇。
7.根据权利要求6所述的医疗装置，其中涂层还包括尿素。
8.根据权利要求1所述的医疗装置，还包括导管，所述导管包括与可膨胀球囊的内部空间流体连通的管腔。
9.根据权利要求1所述的医疗装置，还包括加热元件，所述加热元件构造成主动地将涂层加热到高于释放转变温度的温度。
10.一种用于覆盖医疗装置的可膨胀球囊的方法，包括：
将涂层施加到可膨胀球囊的外部表面，其中所述涂层包括治疗剂和温度响应水凝胶，其中所述涂层具有处于25℃至30℃范围内的释放转变温度。
11.根据权利要求10所述的方法，其中施加涂层包括：将包括水凝胶的成分施加到可膨胀球囊的外部表面上以便形成第一层；将包括治疗剂的成分施加到所述第一层上以便形成布置在所述第一层上的第二层。
12.根据权利要求10所述的方法，其中施加涂层包括：将包括治疗剂的成分施加到可膨胀球囊的外部表面上以便形成第一层；将包括水凝胶的成分施加到所述第一层上以便形成布置在所述第一层上的第二层。
13.根据权利要求10所述的方法，其中施加涂层包括：将包括治疗剂和水凝胶的成分施加到可膨胀球囊的外部表面。
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