CN107320733A - 一种生理条件下糖响应胰岛素载体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生理条件下能够糖响应胰岛素控制释放载体的制备方法。本发明以甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC)和丙烯胺盐酸盐(AH)为单体，可逆加成裂解链转移自由基聚合(RAFT)聚合得到嵌段聚合物PMPC‑b‑PAH，酰化反应将2‑乙氧基‑4‑羧基苯硼酸酯侧链修饰接枝于PAH，水解获得嵌段聚合物PMPC‑b‑P(AH‑co‑FAPBA)。本发明的优点是：该嵌段聚合物的链段长度易于调控，聚合物pKa约为7.4，苯硼酸衍生物可以与胰岛素作用形成B‑N五元杂环动态键，易于高效负载胰岛素和实现胰岛素的糖响应控制释放。本发明制备的嵌段聚合物可以应用于胰岛素负载，作为胰岛素载体用于糖尿病治疗具有很好的应用前景。

Description

一种生理条件下糖响应胰岛素载体的制备方法
技术领域
本发明属于高分子材料与生物医学工程领域，具体涉及一种生理条件下糖响应胰岛素药物载体的制备方法。
背景技术
糖尿病是以高血糖为主要特征的内分泌代谢性常见慢性病，分为I型和II型，降低患者血糖浓度是主要的治疗方法。目前为止，皮下注射胰岛素降低I型糖尿病患者血糖浓度的唯一治疗方法，然而这种给药方式不仅给患者注射部位造成不可愈合的伤害，而且很难实现同步和适量，不易控制调节患者体内血糖浓度。
近年来，智能高分子材料凭借着其在药物控制释放载体、生物传感器、生物智能开关等领域具有应用前景而受到人们的广泛关注。智能高分子材料是一类能够对外界环境发生变化做出响应，并产生相应的物理结构以及化学结构突变的高分子材料。当前研究的主要有温度敏感性、pH敏感性、糖响应性、CO2响应性和生物酶响应性等。
苯硼酸及其衍生物(PBA)在水溶液中有两种存在形式，溶液pH值高于其pKa时，PBA能够结合氢氧根溶解于水，溶液pH值低于其pKa时，PBA基本不溶，是一类具有糖响应性的分子。文献已经报道了很多利用PBA及其衍生物构筑胰岛素糖响应性控制释放的载药体系，如微凝胶(Matsumoto A,Ishii T,Nishida J,Matsumoto H,Kataoka K,Miyahara Y.,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,2124)、聚合物胶束(Yang H,Sun X,Liu G,Ma R,Li Z,An Y,Shi L.,Soft Matter 2013,9,8589)、聚合物囊泡(Kim H,Kang YJ,Kang S,Kim KT.,J.Am.Chem.Soc.2012,134,4030)等，然而这些体系负载胰岛素是以非公价键作用负载的，胰岛素和载体之间的相互作用较弱，因此很容易存在负载效率较低和体系不够稳定的问题；同时这些PBA衍生物的pKa往往高于人体正常的pH值(pH 7.4)，因此很难实现生理条件下糖响应控制释放。
利用PMPC和PAH本身良好的生物相容性，邻位乙羰基苯硼酸与氨基形成化学键的动态可逆性和良好的糖响应性，邻位乙羰基苯硼酸具有较低的pka，结合可逆加成裂解链转移自由基聚合(RAFT)的反应可控性，制备了一种生理条件下糖响应性胰岛素药物载体。利用RAFT聚合合成结构和分子量可控、分子量窄分布的嵌段聚合物PMPC-b-PAH，酰化反应侧链接枝修饰接枝邻位含有乙羰基苯硼酸衍生物，获得嵌段聚合物PMPC-b-P(AH-co-FAPBA)。加入胰岛素到嵌段聚合物水溶液中，FAPBA的乙羰基和苯硼酸官能团能够与胰岛素中的胺基发生反应，形成胶束的核，PMPC形成胶束的壳，从而负载胰岛素。生理条件下，加入葡萄糖等内源分子，聚合物胶束解离，胰岛素从胶束中释放出来。这种药物载体在糖尿病的治疗中具有广泛的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够生理条件下(pH 7.4)糖响应性胰岛素药物控制释放载体的制备方法。这种方法采用活性自由基聚合的方式制备了分子量和分子量分布可控的嵌段聚合物，羧基和胺基的酰化反应将功能性苯硼酸衍生物分子侧链接枝于嵌段聚合物上，胰岛素胺基和邻位乙羰基苯硼酸形成B-N五元杂环，键合负载胰岛素，客服了现有非键合负载胰岛素载药体系稳定性差、药物负载效率较低的缺点；这种方法制备的嵌段聚合物具有较低的pKa，能够实现生理条件下糖响应控制释放；PMPC优异的亲水性，可以不容易被巨噬细胞识别，具有更长的体内循环时间。
技术方案
利用可逆加成裂解链转移自由基聚合方法合成分子量可控和分子量窄分布的嵌段聚合物，酰化反应将功能性分子侧链接枝于嵌段聚合物上，得到可以键合负载胰岛素的嵌段聚合物。通过改变反应物比例，控制聚合物链段长度和分子量分布，通过改变苯硼酸衍生物和聚合物比例调节材料的pKa和糖响应性能。
本发明提供的糖响应嵌段聚合物是带有邻位带有乙羰基的苯硼酸衍生物，邻位醛基的苯硼酸衍生物。
本发明所述的链转移剂是二硫代苯甲酸-2-氰基异丙基酯(CDPB)，4-氰基戊酸二硫代苯甲酸酯(CPADB)，二硫代苯甲酸-2-甲基-N(2-羟乙基)丙酰腙酯或三硫代碳酸酯中的一种或几种。
本发明所述的溶剂为1,4-二氧六环，二氯甲烷，甲醇或四氢呋喃中的一种或者几种。
本发明所述的引发剂为偶氮二异丁腈(AIBN)，4,4′-偶氮-二-(4-氰基戊酸)(ACPA)或2,2′-偶氮(2-甲基-N-(2-羟乙基)丙酰腙)(VA-086)中的一种或几种。
本发明所述的一种能够生理条件下糖响应控制释放胰岛素载体的制备方法，具体步骤如下：
1)合成PMPC均聚物：利用RAFT可控自由基聚合方法合成PMPC均聚物，方法是将链转移剂，引发剂和单体MPC按一定比例加入到1,4-二氧六环中，液氮冷冻-抽真空-通氮气反复三次，氮气保护下，70℃搅拌反应24h，反应结束后，反应瓶置于冷水中迅速降温，通大气终止反应，无水乙醚中沉淀；
2)合成嵌段聚合物PMPC-b-PAH：将第一步制备的PMPC均聚物，引发剂和单体AH按一定比例加入到1,4-二氧六环中，液氮冷冻-抽真空-通氮气反复三次，氮气保护下，70℃搅拌反应48h，反应结束后，反应瓶置于冷水中迅速降温，通大气终止反应，无水乙醚中沉淀；
3)嵌段聚合物和2-乙氧基-4-羧基苯硼酸酯超声分散在N,N-二甲基酰胺中，加入N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的水溶液，4℃反应8小时后，透析袋中透析3天，除去未反应的有机试剂，冷冻干燥；
4)将修饰后的聚合物加入到稀盐酸中，搅拌反应8h，透析袋中透析3天，除去未反应的有机试剂，冷冻干燥。
5)改变链转移剂和单体的比例，链转移剂和引发剂的比例和种类，聚合物羧基和苯硼酸衍生物的摩尔比例，制备一系列不同聚合物链段长度糖响应性能的胰岛素药物载体。
本发明的优点是：该嵌段聚合物的链段长度易于调控，聚合物pKa约为7.4，苯硼酸衍生物可以与胰岛素作用形成B-N五元杂环动态键，易于高效负载胰岛素和实现胰岛素的糖响应控制释放。
附图说明
图1：实施例1制备的糖响应嵌段聚合物的结构示意图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明做进一步说明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。
嵌段聚合物的分子结构用核磁共振仪(NMR)测定。嵌段聚合物的分子量和分子量分布用凝胶色谱仪(GPC)测定。
实施例1
将10.0g的单体MPC，0.2g的RAFT链转移剂和0.049g的引发剂VA-086依次加入到40mL干燥的1,4-二氧六环中，搅拌溶解，液氮冷冻-抽真空-通氮气，反复三次，将反应瓶置于预先加热好的70℃油浴中，氮气条件下搅拌反应24h，反应结束后反应器置于冰水中终止反应，通大气，加入800mL冰无水乙醚中沉淀，真空干燥至恒重，得到聚合物PMPC。
将4.0g PMPC均聚物，4.0g单体AH和0.020g的引发剂VA-086依次加入到20mL干燥的1,4-二氧六环中，搅拌溶解，液氮冷冻-抽真空-通氮气，反复三次，将反应瓶置于预先加热好的70℃油浴中，氮气条件下搅拌反应48h，反应结束后反应器置于冰水中终止反应，通大气，加入400mL冰无水乙醚中沉淀，真空干燥至恒重，得到聚合物PMPC-b-PAH。
取1.0g上述样品和0.1g 2-乙氧基-4-羧基苯硼酸酯超声溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.1g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和0.1g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的水溶液(50mL)，4℃反应8小时后，透析袋中透析3天，每隔4小时换一次蒸馏水，除去未反应的有机试剂，冷冻干燥，得到白色粉末样品。将上述样品加入到稀盐酸中，搅拌反应8h，透析袋中透析3天，除去未反应的有机试剂，冷冻干燥。
实施例2
将10.0g的单体MPC，0.4g的RAFT链转移剂和0.049g的引发剂VA-086依次加入到40mL干燥的1,4-二氧六环中，搅拌溶解，液氮冷冻-抽真空-通氮气，反复三次，将反应瓶置于预先加热好的70℃油浴中，氮气条件下搅拌反应24h，反应结束后反应器置于冰水中终止反应，通大气，加入800mL冰无水乙醚中沉淀，真空干燥至恒重，得到聚合物PMPC。
将4.0g PMPC均聚物，2.0g单体AH和0.010g的引发剂VA-086依次加入到20mL干燥的1,4-二氧六环中，搅拌溶解，液氮冷冻-抽真空-通氮气，反复三次，将反应瓶置于预先加热好的70℃油浴中，氮气条件下搅拌反应48h，反应结束后反应器置于冰水中终止反应，通大气，加入400mL冰无水乙醚中沉淀，真空干燥至恒重，得到聚合物PMPC-b-PAH。
取1.0g上述样品和0.1g 2-乙氧基-4-羧基苯硼酸酯超声溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.1g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和0.1g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的水溶液(50mL)，4℃反应8小时后，透析袋中透析3天，每隔4小时换一次蒸馏水，除去未反应的有机试剂，冷冻干燥，得到白色粉末样品。将上述样品加入到稀盐酸中，搅拌反应8h，透析袋中透析3天，除去未反应的有机试剂，冷冻干燥。
实施例3
将10.0g的单体MPC，0.2g的RAFT链转移剂和0.049g的引发剂VA-086依次加入到40mL干燥的1,4-二氧六环中，搅拌溶解，液氮冷冻-抽真空-通氮气，反复三次，将反应瓶置于预先加热好的70℃油浴中，氮气条件下搅拌反应24h，反应结束后反应器置于冰水中终止反应，通大气，加入800mL冰无水乙醚中沉淀，真空干燥至恒重，得到聚合物PMPC。
将4.0g PMPC均聚物，4.0g单体AH和0.020g的引发剂VA-086依次加入到20mL干燥的1,4-二氧六环中，搅拌溶解，液氮冷冻-抽真空-通氮气，反复三次，将反应瓶置于预先加热好的70℃油浴中，氮气条件下搅拌反应48h，反应结束后反应器置于冰水中终止反应，通大气，加入400mL冰无水乙醚中沉淀，真空干燥至恒重，得到聚合物PMPC-b-PAH。
取1.0g上述样品和0.05g 2-乙氧基-4-羧基苯硼酸酯超声溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.05g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和0.05g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的水溶液(50mL)，4℃反应8小时后，透析袋中透析3天，每隔4小时换一次蒸馏水，除去未反应的有机试剂，冷冻干燥，得到白色粉末样品。将上述样品加入到稀盐酸中，搅拌反应8h，透析袋中透析3天，除去未反应的有机试剂，冷冻干燥。
需要说明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。

Claims (5)

1.一种生理条件下糖响应胰岛素控制释放载体的制备方法，其特征在于所述载体为PMPC-b-P(AH-co-FAPBA)，具体步骤如下：
(1)将链转移剂、引发剂和单体甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC)溶于溶剂中，液氮冷冻-抽真空-通氮气反复三次，在氮气保护下70℃反应24h，反应结束后在无水乙醚中沉淀，真空干燥，得到均聚物PMPC；
(2)将步骤1)中得到的PMPC作为大分子链转移剂，加入单体丙烯胺盐酸盐、引发剂和溶剂，液氮冷冻-抽真空-通氮气反复三次，在氮气保护下70℃反应48h，反应结束后在沉淀剂中沉淀，真空干燥，得到嵌段聚合物PMPC-b-PAH；
(3)将步骤2)中得到嵌段聚合物与2-乙氧基-4-羧基苯硼酸酯溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，加入N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的水溶液，4℃反应8h，透析袋中透析3天，除去未反应的有机试剂，冷冻干燥，获得嵌段聚合物。
(4)将嵌段聚合物加入到稀盐酸中，室温搅拌，获得带有邻位乙羰基苯硼酸衍生物的嵌段聚合物PMPC-b-P(AH-co-FAPBA)。
2.根据权利要求1所述的一种生理条件下糖响应胰岛素控制释放载体的制备方法，其特征在于步骤1)中所述的链转移剂为二硫代苯甲酸-2-氰基异丙基酯(CDPB)，4-氰基戊酸二硫代苯甲酸酯(CPADB)，二硫代苯甲酸-2-甲基-N(2-羟乙基)丙酰腙酯或三硫代碳酸酯中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种生理条件下糖响应胰岛素控制释放载体的制备方法，其特征在于步骤1)和步骤2)中所述的溶剂为1,4-二氧六环，二氯甲烷，甲醇或四氢呋喃中的一种或者几种。
4.根据权利要求1所述的一种生理条件下糖响应胰岛素控制释放载体的制备方法，其特征在于1)和步骤2)中所述的引发剂为偶氮二异丁腈(AIBN)，4,4′-偶氮-二-(4-氰基戊酸)(ACPA)或2,2′-偶氮(2-甲基-N-(2-羟乙基)丙酰腙)(VA-086)中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种生理条件下糖响应胰岛素控制释放载体的制备方法，其特征在于2-乙氧基-4-羧基苯硼酸酯和嵌段聚合物中胺基的摩尔比例为1:5～1:1。
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