CN107308180A - 一种治疗中枢神经系统疾病的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗中枢神经系统疾病的药物组合物，该药物组合物是由以下重量比组成：红景天苷5～60重量份，红芪多糖1～30重量份。本发明还提供了该药物组合物的制备方法。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和具体用途。本发明药物组合物经药效实验证明可通过降低脑组织中的氧化产物和提高脑内抗氧化酶活性明显改善D‑半乳糖致痴呆小鼠模型的学习记忆能力，并能明显改善血管性痴呆大鼠的认知功能。同时，本发明药物配伍后具有不同程度的降血脂作用。

Description

一种治疗中枢神经系统疾病的药物组合物及其制备方法和 用途
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种治疗中枢神经系统疾病的药物组合物，尤其是涉及一种 治疗和缓解老年性痴呆(阿尔茨海默病)、轻度认知功能障碍、血管性痴呆及其早期的血管 性认知损伤的药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
老年性痴呆(Alzheimer’s disease，AD)是一种以老年斑、神经纤维元缠结、血管淀粉 样变和神经元缺失为病理特征，以进行性认知功能障碍、行为损害等为临床特点的神经系统 退行性病变。阿尔茨海默病是痴呆的主要形式之一，占痴呆总发病42％－81％，世界阿尔 茨海默协会(ADI)最新报告指出，2015年，全世界有4.68亿老年痴呆患者，患病率为5.2％， 60-64岁人群中患病率为3.9/1000，90岁以上人群中患病率为104.8/1000，而在我国2.18亿 老年人中，有950万人患老年痴呆，患病率为6.6％。发病率方面，每年全世界有990万痴 呆新发病人群，即每3.2秒一个(相比2010年增加30％)，其中亚洲有490万新发病人群， 发病年龄集中在75-84岁。目前我国阿尔茨海默病患病人数约为600万人，患病率及发病率 成逐年递增趋势，患者劳动力的丧失给家庭及社会带来沉重的经济负担，如何解决这一问题 迫在眉睫。
血管性痴呆(Vascular dementia，VD)是由不同类型脑血管损害造成的一种慢性、获得性、 进展性认知功能障碍综合征，以学习和记忆功能损害为主要症状，可伴有运动、语言、视空 间及人格障碍。据流行病学调查，我国65岁以上老年人中痴呆的发病率达3.9％，其中VD 占68.5％。随着世界人口老龄化进程，VD的发病率呈显著上升，已经成为中老年人的常见 病和难治性疾病。大部分痴呆病脑组织氨基酸含量的研究集中在痴呆早期、进展期的兴奋 性氨基酸(EAA)、抑制性氨基酸(IAA)。作为神经递质的的游离氨基酸，EAA和IAA通过各 自的受体相互作用，共同维持人体正常的神经生理活动。EAA包括谷氨酸(GLU)和天门冬氨 酸(ASP)，IAA包括γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸(GLY)、牛磺酸(TAU)、组氨酸(HIS)和丙氨 酸(ALA)，其中γ-氨基丁酸和甘氨酸是中枢神经系统中分别最为广泛的抑制性神经递质。中 性氨基酸包括亮氨酸(LEU)、谷氨酰胺(GLN)、丝氨酸(SER)、异亮氨酸(IIE)、天冬 酰胺(ASN)等。现有研究表明在VD模型大鼠脑组织中，中性氨基酸的含量均低于正常大 鼠，提示中性氨基酸是影响VD发展的一个重要因素。GABA在中枢神经系统作为抑制性神 经递质发挥效应，现有研究表明GABA参与脑海马组织缺血/再灌注所导致迟发性神经元损 伤，已明确血管性痴呆患者脑内某些神经递质如GLU、GABA等及神经肽代谢出现不同程 度障碍。
目前，AD和VD的研究是一个医学热点问题，但其发病机制尚不明确。中医以整体观念和辨证论治为核心，对AD和VD的防治具有一定优势，且副作用较小，应用成本低，依 从性较好，众多医家在临床治疗上有各自的经验并取得一定疗效。但目前临床应用不规范， 作用机制不明确，临床推广较难，运用中医中药理论结合现代医学研究中药治疗AD和VD， 为中医中药治疗AD和VD提供实验依据。
中国专利201110317954.1公布了一种治疗阿尔茨海默病药物组合物及其制备方法和用 途，该申请公布了一种红芪多糖和红景天提取物的组合物，该组合物能够显著改善AD模型 大鼠的学习记忆能力及认知功能障碍；进一步检测发现，红芪多糖和红景天提取物配伍可以 恢复痴呆AD大鼠模型脑内葡萄糖代谢水平，表明红芪多糖和红景天提取物配伍具有治疗阿 尔茨海默病的功效。但是，该专利中红景天提取物仅提取到有效部分，未明确到具体有效成 分。本申请本发明研究内容受国家科技重大专项重大新药创制“改善老年性痴呆脑能量代谢 障碍的中药新药天芪益智颗粒的研究”(013ZX09103002-002)课题资助。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于研究设计红景天苷、红芪多糖在制备治疗血管性痴呆、 阿尔茨海默病或认知功能障碍的药物中的应用。
本发明药物组合物是由以下重量比的原料组成：红景天苷5～60重量份，红芪多糖1～ 30重量份；优选地，红景天苷8～50重量份，红芪多糖3～25重量份；优选地，红景天苷10～40重量份，红芪多糖5～20重量份；优选地，红景天苷15～30重量份，红芪多糖8～ 15重量份；优选地，红景天苷15重量份，红芪多糖3重量份。
本发明的目的还在于提供一种制备本发明药物组合物的制备方法，它包括以下步骤：
S1：按组分及重量比称取原料；
S2：将原料混合均匀后，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂。
所述的药学上常用的药物制剂类型包括：口服给药时使用的片剂、泡腾片、胶囊剂、丸 剂、散剂、颗粒剂、糖浆、口服液等；在肠外给药时使用的冻干粉针及注射液等。
所述的药用辅料包括：淀粉、硬脂酸镁、糊精和微晶纤维素。
该药物组合物用于在制备治疗和缓解中枢神经系统退行性病变药物中的用途。
该药物组合物用于在制备治疗和缓解血管性痴呆、阿尔茨海默病或认知功能障碍药物 中的用途。
红景天苷是从中药饮片红景天中提取得到，红芪多糖是从中药材红芪中提取得到。
本发明的有益效果是：本发明药物能够明显改善D-半乳糖致痴呆小鼠的学习记忆能力， 并能降低脑组织中氧化产物，提高脑内的抗氧化酶活性，改善血管性痴呆大鼠的认知功能。 同时，本发明药物配伍后具有不同程度的降血脂作用。本发明药物组合物的剂量配比能提高 红景天苷和红芪多糖两味药物的疗效而起到协同增效的作用。
具体实施方式
下面结合实施例进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于以下 所述。
实施例1：
称取原料红景天苷5g，红芪多糖1g，加入辅料淀粉6g制粒，硬脂酸镁1g，糊精5g，微晶纤维素5g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
实施例2：
称取原料红景天苷60g，红芪多糖30g，加入辅料淀粉100g制粒，硬脂酸镁5g，糊精50g，微晶纤维素50g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
实施例3：
称取原料红景天苷8g，红芪多糖3g，加入辅料淀粉10g制粒，硬脂酸镁2g，糊精5g，微晶纤维素5g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
实施例4：
称取原料红景天苷50g，红芪多糖25g，加入辅料淀粉80g制粒，硬脂酸镁4g，糊精40g， 微晶纤维素40g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
实施例5：称取原料红景天苷10g，红芪多糖5g，加入辅料淀粉15g制粒，硬脂酸镁2g， 糊精5g、微晶纤维素5g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
实施例6：
称取原料红景天苷40g，红芪多糖20g，加入辅料淀粉60g制粒，硬脂酸镁3g，糊精20g， 微晶纤维素20g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
实施例7：
称取原料红景天苷15g，红芪多糖5g，加入辅料淀粉20g制粒，硬脂酸镁3g，糊精10g， 微晶纤维素10g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
实施例8：
称取原料红景天苷30g，红芪多糖15g，加入辅料淀粉45g制粒，硬脂酸镁3g，糊精15g， 微晶纤维素15g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
实施例9：
称取原料红景天苷15g，红芪多糖3g，加入辅料淀粉20g制粒，硬脂酸镁2g，糊精10g， 微晶纤维素10g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
实施例10：
称取原料红景天苷100g，红芪多糖100g，加入辅料淀粉200g制粒，硬脂酸镁4g，糊精100g，微晶纤维素100g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。
实施例11：
称取原料红景天苷200g，红芪多糖100g，加入辅料淀粉300g制粒，硬脂酸镁4g，糊精100g，微晶纤维素100g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。
实施例12：
称取原料红景天苷100g，红芪多糖200g，加入辅料淀粉300g制粒，硬脂酸镁4g，糊精100g，微晶纤维素100g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。
实施例13：
称取原料红景天苷100g，红芪多糖300g，加入辅料淀粉400g制粒，硬脂酸镁4g，糊精100g，微晶纤维素100g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。
实施例14：
称取原料红景天苷200g，红芪多糖300g，加入辅料淀粉500g制粒，硬脂酸镁6g，糊精100g，微晶纤维素100g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。
实施例15：
称取原料红景天苷100g，红芪多糖400g，加入辅料淀粉500g制粒，硬脂酸镁6g，糊精100g，微晶纤维素100g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。
实施例16：
称取原料红景天苷300g，红芪多糖400g，加入辅料淀粉600g制粒，硬脂酸镁10g，糊精150g，微晶纤维素150g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。
实施例17：
称取原料红景天苷250g，红芪多糖300g，加入辅料淀粉550g制粒，硬脂酸镁10g，糊精150g，微晶纤维素150g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。
实施例18：
称取原料红景天苷200g，红芪多糖250g，加入辅料淀粉500g制粒，硬脂酸镁10g，糊精130g，微晶纤维素130g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。
实施例19：
称取原料红景天苷5g，红芪多糖3g，加入辅料淀粉10g制粒，硬脂酸镁1g，糊精2g，微晶纤维素2g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
实施例20：
称取原料红景天苷80g，红芪多糖60g，加入辅料淀粉150g制粒，硬脂酸镁10g，糊精100g，微晶纤维素100g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
实施例21：
称取原料红景天苷10g，红芪多糖5g，加入辅料淀粉15g制粒，硬脂酸镁2g，糊精10g， 微晶纤维素10g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
实施例22：
称取原料红景天苷60g，红芪多糖50g，加入辅料淀粉110g制粒，硬脂酸镁2g，糊精100g，微晶纤维素100g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。
实施例23：
称取原料红景天苷50g，红芪多糖40g，加入辅料淀粉90g制粒，硬脂酸镁5g，糊精50g， 微晶纤维素50g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。
实施例24：
称取原料红景天苷40g，红芪多糖5g，加入辅料淀粉50g制粒，硬脂酸镁3g，糊精20g， 微晶纤维素20g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。
实施例25：
称取原料红景天苷30g，红芪多糖5g，加入辅料淀粉50g制粒，硬脂酸镁3g，糊精20g， 微晶纤维素20g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。
实施例26：
称取原料红景天苷5g，红芪多糖1g，按常规方法制备成颗粒剂。
实施例27：
称取原料红景天苷60g，红芪多糖30g，按常规方法制备成片剂。
实施例28：
称取原料红景天苷8g，红芪多糖3g，按常规方法制备成粉剂。
实施例29：
称取原料红景天苷50g，红芪多糖25g，按常规方法制备成泡腾剂。
实施例30：
称取原料红景天苷10g，红芪多糖5g，按常规方法制备成片剂。
实施例31：
称取原料红景天苷40g，红芪多糖20g，按常规方法制备成丸剂。
实施例32：
称取原料红景天苷15g，红芪多糖8g，按常规方法制备成膏剂。
下面通过具体的药学试验来证明本发明的有益效果：
一、本发明药物组合物对拟老年性痴呆细胞模型保护作用的药物配比研究
1材料
1.1细胞株
神经母细胞瘤细胞株SH-SY5Y购于美国典型培养物收藏中心(ATCC)，于实验中心冻存 保种。
1.2药物
红景天苷和红芪多糖来源于中药红景天和红芪，由北京师范大学提供。红景天苷和红芪 多糖按照不同比例配成天芪益智颗粒。
1.3主要试剂与仪器
D-MEM/F-12培养基(美国Gibco公司，批号828485)；青链霉素(美国Gibco公司产品， 批号1116255)；0.25％的Trypsin-EDTA(美国Gibco公司产品，批号822908)；胎牛血清(德国 PAA公司产品，批号10110-2118；六氟异丙醇(阿拉丁试剂(中国)有限公司，批号41217)； Aβ25-35(杭州中肽生化有限公司，批号CL-05-00776)；二甲基亚砜(DMSO)(北京索莱宝科技 有限公司，批号302A032)；四甲基偶氮唑盐(MTT)(美国Sigma公司)。
Tc2323型CO2培养箱(为美国SHELLAB公司)；CLASS 100型超净工作台(珠海造鑫企业有限公司)；96孔细胞培养板(德国Greiner Bio-One公司)；IX71型倒置荧光相差显微镜和 BX-60型倒置荧光相差显微镜数码相机(日本Olympus公司)；ELX80酶标仪(美国Bio-Tek公司)；1/1000A2005型精密电子天平(德国Saitorius公司)；5415D型低温高速多功能离心机 (德国Eppendorf公司)。
2方法
2.1细胞培养
SH-SY5Y细胞培养于含10％胎牛血清、105U/L青霉素和100mg/L链霉素的 D-MEM/F12培养基中，置于37℃，5％CO2的培养箱中，2-3d传代一次。
2.2Aβ25-35诱导的AD细胞模型的建立及药物干预
AD细胞造模时，取对数生长期的SH-SY5Y细胞以2×107/L浓度，每孔200μL接种于96孔细胞培养板内，培养24h。模型组加入含终浓度为40μmol/LAβ25-35的无血清细胞培 养基，药物干预组则分别加入不同浓度的红景天苷和红芪多糖，每组设4个复孔。药物作用48h，MTT比色法测定各孔OD值，计算细胞存活率(％)，药物对Aβ1-42所致的细胞毒性 抑制率＝(实验组OD值-模型组OD值)/(对照组OD值-模型组OD值)×100％。
3结果
3.1红景天苷和红芪多糖不同比例配伍对Aβ25-35所致痴呆细胞模型存活率的影响
如表1所示，神经细胞经25μΜAβ25-35作用48h后，细胞存活率明显减小(P＜0.01)， 表明Aβ25-35细胞损伤模型造模成功。红景天苷和红芪多糖经配伍组合后，3、4、5、6组 对Aβ25-35细胞毒性具有明显保护作用(P＜0.01或P＜0.05)，表明红景天苷在32-20μg/mL 剂量范围内与红芪多糖配伍时，保护作用较好。当红景天苷和红芪多糖浓度分别为30μg/mL 和10μg/mL时，即为3:1时，细胞存活率最高，为88.06％，明显高于其配伍组，为最佳配伍组。当红景天苷与红芪多糖浓度分别为26.67μg/mL和13.33μg/mL时，即为2:1时，细胞 存活率较高，为87.26％，为次优配伍组。
表1.红景天苷和红芪多糖不同比例配伍对Aβ25-35所致神经细胞模型存活率的影响
注：与对照组比较：##P<0.01；与模型组比较：*P<0.05，**P<0.01
3.2红景天苷和红芪多糖最优及次优比例配伍对Aβ25-35所致神经细胞损伤的保护作用
神经元细胞经25μΜAβ25-35作用48h后，细胞存活率明显减小(P＜0.01)，表明Aβ25-35细胞损伤模型造模成功。红景天苷与红芪多糖以3:1配伍时，在2.5-80μg/mL范围内对Aβ25-35所致神经元损伤均具有一定保护作用(P＜0.05或P＜0.01)；研究结果显示，红景天苷与红 芪多糖以2:1配伍在20-80μg/mL范围内对Aβ25-35所致神经元损伤均具有明显保护作用(P ＜0.01)。两者相较，最优组的起效浓度明显低于次优组。
3.3红景天苷与红芪多糖配伍保护作用的半数有效剂量(EC50)及联合指数(CI)的计算
应用概率单位法计算药物保护作用的EC50值。药物的相互作用以联合指数(Combination index，CI)表示，计算公式为CI＝[(D)1/(D50)1]+[(D)2/(D50)2]，以CI<1、＝1及>1 分别表示药物的协同、相加及拮抗作用。红景天苷与红芪多糖以3:1配伍时，应用概率单位 法所得拟合直线方程为y＝2.0724x+6.1488，R2＝0.9851，其EC50值为4.74μg/mL。该组 联合指数CI值为0.308，根据CI＜1表示药物间为协同作用的判定标准，表明红景天苷和红 芪多糖以3:1配比时，二者为协同保护作用。红景天苷与红芪多糖2:1配伍组中应用概率单 位法所得拟合直线方程为y＝1.907x+3.7355，R2＝0.9801，计算得出对Aβ25-35损伤抑制作 用的EC50值为32.42μg/mL。
二、本发明药物组合物治疗老年性痴呆小鼠模型的作用
1材料
1.1实验动物
SPF级KM小鼠，全♂，体重20±2g，由中国食品药品鉴定研究院提供，动物许可证号SCXK(京)2014-0013。
1.2药品与试剂
红景天苷和红芪多糖来源于红景天和红芪，由北京师范大学老年脑健康研究中心提供。 红景天苷和红芪多糖按照不同比例配成天芪益智颗粒。D-半乳糖购于北京索莱宝生物科技 有限公司。SOD、CAT、GSH、MDA和H2O2试剂盒均由南京建成生物工程研究所。BCA 蛋白浓度测定试剂盒(biosharp)，批号：BL521A。
1.3仪器与设备：
FA1204L电子天平，由上海越平科学仪器有限公司生产；WH-3涡旋振荡仪，由上海泸 西分析仪器厂有限公司生产；TDZ5-WS离心机，湖南湘仪实验室仪器开发有限公司；HH.W21-420S恒温水浴箱，上海跃进医疗器械有限公司；PAT-8避暗实验视频分析系统(成都泰盟)；Morris水迷宫分析系统(荷兰Noldus)；3001酶标仪，thermo electroncorporation； UV-6100分光光度计，上海美谱达仪器有限公司。
2方法
将小鼠适应性饲养后按体重分层分组后，随机抽取为空白组、假手术组、模型组、石杉 碱甲组(1.62mg/kg)、红芪多糖、红景天苷、红芪多糖：红景天苷1:1组、1:3组、1:5组、1:8组、1:12组、3:1组、5:1组、8:1组、12:1组。除空白组外，其他各组小鼠造模：每天 颈背部皮下注射D-半乳糖50mg/(kg·d)，连续30d制备模型[1]。边造模边给药，空白组、 模型组和假手术组给予等体积蒸馏水，给药体积10ml/kg，1次/d，连续30d。给药第24d 采用避暗(24-25d)和Morris水迷宫(25-30d)进行学习记忆功能评价，避暗以逃避潜伏期 和错误次数为评价指标；Morris水迷宫以定航实验逃避潜伏期和空间探索平台象限所占时间 百分比为观察指标。水迷宫实验24d后，处死小鼠，冰浴取脑，以脑重(mg):生理盐水(μl) ＝1:9冰浴匀浆，静置30min后，3500r/min 10min离心，取上清液分两批-80℃保存备用。 根据试剂盒说明书依次对MDA、H2O2、SOD、CAT及GSH进行检测。
3结果：
3.1红景天苷和红芪多糖配伍对D-半乳糖致痴呆小鼠模型学习记忆能力的影响
表3.红芪多糖和红景天苷配伍对D-半乳糖致痴呆模型小鼠学习记忆功能的影响
注：与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01.
由表3可知，避暗实验中，与空白组比较，模型组小鼠逃避潜伏期显著缩短(P<0.01)， 其错误次数也明显增加(P<0.01)；与模型组比较，除1:12组和8:1组外，其余各组逃避潜 伏期均明显延长(P<0.05)，而其错误次数则明显减少(P<0.05)。Morris水迷宫实验中，与 空白组比较，模型组小鼠定航实验逃避潜伏期显著延长(P<0.01)，空间探索中的平台象限 所占时间百分比也明显减少(P<0.05)；与模型组比较，除8:1组和3:1组外，其余药物组定 航实验的逃避潜伏期明显缩短(P<0.05)；除1:1组、1:8组和12:1组外，其余各组空间探索 中的平台象限所占时间百分比均明显增加(P<0.05)。以上结果提示红芪多糖和红景天苷配 伍可提高痴呆小鼠学习记忆能力，其中1:3、1:5和5:1组作用较好。
3.2对D-半乳糖致痴呆模型小鼠脑组织MDA、H2O2、SOD、CAT及GSH含量的影响
表4.对D-半乳糖致痴呆模型小鼠脑组织MDA、H2O2、SOD、CAT及GSH含量的影响
注：与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01.
由表4可知，与空白组比较，模型组小鼠脑组织MDA和H2O2含量明显升高(P<0.05)，SOD、CAT和GSH含量明显降低(P<0.05)；与模型组比较，各给药组小鼠脑组织MDA和 H2O2含量明显降低(P<0.05)，SOD、CAT和GSH含量则明显升高(P<0.05)。其中红芪 多糖：红景天苷1:3组、1:5组和3:1组抗氧化作用较强。综上表明，红芪多糖和红景天苷 配伍使用改善D-半乳糖致痴呆小鼠学习记忆功能与其降低脑组织氧化产物和提高脑内抗氧 化酶有关，其中1:3组、1:5组作用较好。
上述实验结果表明，在相同给药剂量之下，可以红芪多糖和红景天苷配伍后能明显提高 治疗作用，其中红芪多糖：红景天苷1:5的剂量配比最优。同时，也表明在达到同等疗效的 条件下，红芪多糖：红景天苷1:5的剂量配比使用的原料药最少。
三、本发明药物组合物对血管性痴呆大鼠的治疗作用
1材料
1.1动物
SPF级SD大鼠，雄性，体重200±20g，由中国食品药品鉴定研究院提供，动物许可证号SCXK(京)2014-0013。
1.2药品与试剂
红景天苷和红芪多糖来源于红景天和红芪，由北京师范大学老年脑健康研究中心提供。红景天苷和红芪多糖按照不同比例配成天芪益智颗粒。石杉碱甲片来源于辰欣药业股 份有限公司。iNOS、VEGF和内皮素ELISA试剂盒均来自于上海纪宁实业有限公司。
1.3仪器与设备
FA1204L电子天平，由上海越平科学仪器有限公司生产；WH-3涡旋振荡仪，由上海泸 西分析仪器厂有限公司生产；TDZ5-WS离心机，湖南湘仪实验室仪器开发有限公司；HH.W21-420S恒温水浴箱，上海跃进医疗器械有限公司；YMT-100Y迷宫视频分析系统、Morris水迷宫视频分析系统，成都泰盟软件有限公司；
2方法
将大鼠适应性喂养3d后，按照文献(陈俊抛，田时雨，于薇薇，等.多发性脑梗塞痴呆动物模型的研究[J].中华神经科杂志，1994，3(5):311.)制备造模血栓，采用微血栓栓塞法 制备MID大鼠模型(徐立，林成仁，刘建勋，等.塞络通胶囊对多发梗死性痴呆大鼠认知功能障碍的干预作用[J].中国中药杂志，2012，37(19):2943.)。假手术组动物注射生理盐水，其余步骤与模型动物相同。手术后动物连续3d肌肉注射硫酸庆大霉素注射液，每只0.3mL。大鼠术后恢复2周后，进行“Y”迷宫测试，筛选造模成功的大鼠50只，随机分为11组，即 模型对照组，石杉碱甲片，红芪多糖组、红景天苷组、红芪多糖：红景天苷1:1组、1:3组、 1:5组、1:8组、1:12组、3:1组、5:1组、8:1组、12:1组。每组10只，另取10只假手术组 大鼠为平行对照。假手术和模型对照组给予等体积生理盐水(0.01mL·g-1)，其余各组灌胃 给予的相应药物每天1次，给药体积为10ml·kg－1体重，qd，连续60d。给药第55天开始水 迷宫训练，第60天进行定向航行和空间探索测定。行为学测试完成后麻醉大鼠，腹主动脉 取血，分离制备血清测定iNOS、VEGF和内皮素含量。
3结果
3.1红芪多糖和红景天苷配伍对MID模型大鼠学习记忆能力的影响
表1.红芪多糖和红景天苷配伍对MID模型大鼠学习记忆能力的影响
注：与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01.
由表1可知，与空白组比较，模型组大鼠定航实验中游泳总距离和逃避潜伏期明显延 长(P<0.05)，空间探索中进入平台象限次数和平台象限所占时间百分比均明显降低 (P<0.05)；与模型组比较，1:3组、1:5组、8:1组和5:1组其游泳总距离均明显下降(P<0.05)，1:3组、1:5组的逃避潜伏期明显缩短(P<0.05)，1:3组进入平台象限次数明显增加，1:3组、1:5组、3:1组和8:1组平台象限所占时间百分比均明显增加(P<0.05)。以上结果表明红芪多糖和红景天苷配伍能够明显改善血管性痴呆大鼠学习记忆功能，其中红芪多糖：红景天苷 1:3组、1:5组效果较好。
3.2红芪多糖和红景天苷配伍对MID模型大鼠血清iNOS、VEGF和内皮素含量的影响
表2.红景红芪天配伍对MID模型大鼠血清iNOS、VEGF和内皮素含量的影响
注：与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01.
由表2可知，有空白组比较，模型组大鼠血清iNOS、VEGF和内皮素含量均明显升高；与模型组比较，红芪多糖、红景天苷、1:1组、1:3组、1:5组、1:8组和3:1组均可大鼠血清iNOS含量明显降低，1:1组、1:3组、1:5组、1:8组、5:1组和3:1组大鼠血清VEGF含量 均明显降低，红芪多糖、红景天苷、1:1组、1:3组、1:5组、1:8组、5:1组大鼠血清内皮素 含量也明显降低。以上结果表明红芪多糖和红景天苷配伍可明显改善血管性痴呆模型大鼠血 清学习记忆功能，这与其降低血清iNOS、VEGF和内皮素含量有关，其中1:5的作用效果 较好。
三、本发明药物组合物对高脂血症模型大鼠血脂水平的影响
1材料
1.1实验动物
SPF级SD大鼠，雄性，体重200±20g，由四川省医学科学院·四川省人民医院实验动物 研究所提供，动物许可证号：SCXK(川)2013-15，合格证号：XXXX。
1.2药品与试剂
红景天苷和红芪多糖来源于中药红景天和红芪，由北京师范大学老年脑健康研究中心提 供。阿托伐他汀，北京嘉林药业股份有限公司。TC、TG、HDL-C、LDL-C试剂盒均来自于南京建成生物工程研究所；BCA蛋白浓度测定试剂盒(biosharp)，批号：BL521A。
1.3仪器与设备
FA1204L电子天平，由上海越平科学仪器有限公司生产；WH-3涡旋振荡仪，由上海泸 西分析仪器厂有限公司生产；TDZ5-WS离心机，湖南湘仪实验室仪器开发有限公司；HH.W21-420S恒温水浴箱，上海跃进医疗器械有限公司；3001酶标仪，thermo electroncorporation。
2方法
将120只SD大鼠适应性喂养3d后，尾静脉采血，测定血清胆固醇(TC)含量，根据 体重和TC含量随机分成空白组、模型组、红芪多糖和红景天苷1:1组、1:3组、1:5组、1:8 组、1:12组、3:1组、5:1组、8:1组、12:1组和阿托伐他汀组，每组10只。空白组给予标 准啮齿类动物饲料，其余各组均给予高脂饲料，造模4周。第5周开始每组给予对应药物， 空白组和模型组给予等体积蒸馏水，给药体积10ml/kg，连续4周，给药期间仍给予高脂饲 料。
给药期间每周尾静脉采血，测量血清胆固醇、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C) 和低密度脂蛋白(LDL-C)，给药第4周处死动物，取部分各动物相同部位肝脏，10％中性甲醛固定，HE染色进行病理观察。
3结果
3.1红芪多糖和红景天苷配伍对高脂血症模型大鼠体重的影响
表5.红芪多糖和红景天苷配伍对高脂血症模型大鼠体重
注：与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01.
由表5可知，与空白组比较，造模2周后，模型组大鼠体重明显下降P<0.05，4周以后模型组大鼠体重显著下降，具显著统计学差异(P<0.01)；与模型组比较，各给药组体重无明显差异。
3.2对高脂血症模型大鼠血清TC、TG、HDL-C和LDL-C含量的影响
表6.对高脂血症模型大鼠血清TC、TG、HDL-C和LDL-C含量的影响
注：与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01.
由表6可知，与空白组比较，模型组大鼠血清TC、TG和LDL-C均显著升高(P<0.01)；与模型组比较，红芪多糖和红景天苷1:1组、1:3组、12:1组、8:1组和3:1组大鼠血清TC 和TG均明显下降(P<0.05)，1:5组、1:8组和5:1组大鼠血清TC均明显下降(P<0.05)； 1:1组、1:3组、1:5组、1:8组和8:1组大鼠血清LDL-C含量明显下降(P<0.05)，而各给药 组对模型大鼠血清HDL-C含量无明显影响。综上表明1:1组、1:3组、8:1组和3:1组对高 脂血症模型大鼠具有明显降血脂作用，其中1:3组降脂效果最为明显。

Claims (10)

1.一种治疗中枢神经系统疾病的药物组合物，其特征在于：它是由以下原料及重量份组成：红景天苷5～60重量份，红芪多糖1～30重量份。
2.根据权利要求1所述的一种治疗中枢神经系统疾病的药物组合物，其特征在于：所述的各原料的重量份数比为：红景天苷8～50重量份，红芪多糖3～25重量份。
3.根据权利要求1所述的一种治疗中枢神经系统疾病的药物组合物，其特征在于：所述的各原料的重量份数比为：红景天苷10～40重量份，红芪多糖5～20重量份。
4.根据权利要求1所述的一种治疗中枢神经系统疾病的药物组合物，其特征在于：所述的各原料的重量份数比为：红景天苷15重量份，红芪多糖5重量份。
5.根据权利要求1所述的一种治疗中枢神经系统疾病的药物组合物，其特征在于：所述的各原料的重量份数比为：红景天苷15重量份，红芪多糖3重量份。
6.制备权利要求1～5中任意一项权利要求所述的一种治疗中枢神经系统疾病的药物组合物的方法，其特征在于：它包括以下步骤：
S1：按组分及重量比称取原料；
S2：将原料混合均匀后，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂。
7.根据权利要求6所述的一种治疗中枢神经系统疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述的药学上可接受的辅料包括淀粉、硬脂酸镁、糊精和微晶纤维素。
8.根据权利要求6所述的一种治疗中枢神经系统疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述的药物制剂为片剂、泡腾片、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂或口服液。
9.如权利要求1～5中任意一项权利要求所述的药物组合物在制备治疗神经退行性疾病药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的神经退行性疾病为老年性痴呆、认知功能障碍、血管性痴呆及其早期的认知功能损伤。
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