CN107249583A - 乳酸脱氢酶抑制剂以及含有该抑制剂的抗癫痫剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供能够抑制现有的抗癫痫药无法治疗的难治性癫痫的乳酸脱氢酶抑制剂、以及含有该抑制剂的抗癫痫剂。本发明的乳酸脱氢酶抑制剂含有式(III)所示的化合物、即含有异黄樟素或含有具有异黄樟素作为母核结构的化合物，本发明的抗癫痫剂将这些化合物作为有效成分。
Description
技术领域
本发明涉及以异黄樟素(日文：イソサフロール)(或其衍生物)为有效成分的乳酸脱氢酶抑制剂以及抗癫痫剂。
背景技术
癫痫是脑的电活动的过度兴奋而导致的神经疾病，通过特定的脑波(癫痫脑波)来诊断。其患病率高达总人口的约1％。癫痫治疗法以药物治疗为主，在临床上使用20种以上的癫痫治疗药(非专利文献1)。但是，已知的是这些现有的癫痫治疗药对约三成的癫痫患者是无效的。在这种背景下，目前需要针对现有的药无法治疗的“难治性癫痫”的治疗药。
癫痫是过度的神经电兴奋导致的，其治疗药也主要是针对抑制电活动的分子。具体而言，是离子通道、突触受体、神经递质转运体(非专利文献2)。另一方面，已知在临床上，针对这些现有的药无法治疗的癫痫患者的一部分，称作生酮饮食疗法的“饮食治疗法”是有效的(非专利文献3)。最近，生酮饮食的抗癫痫机理逐步明确(非专利文献4～6)。即，如果是对能量代谢路径产生作用的药，则有望作为难治性癫痫的治疗药。
抗癫痫药的一种为司替戊醇(日文：スチリペントール)(CAS:49763-96-4,4-二甲基-1-[(3,4-亚甲基二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-醇，参照下式(I))。司替戊醇最初作为脑疾病药而被开发(专利文献1)，之后明确其对作为难治性癫痫的一种的Dravet综合征(小儿癫痫的一种)是有效的(非专利文献7、8)。目前，商品名为ディアコミット的药物作为Dravet综合征的治疗药在欧洲(2007年认证)和日本(2012年认证)得到临床使用。但是，虽然对Dravet综合征有效，但是对除此以外的癫痫(特别是成人癫痫)，司替戊醇在临床试验中尚未成功(非专利文献9)。
最近，有报告将司替戊醇作为乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase；LDH)的抑制剂(专利文献2)。乳酸脱氢酶是指存在于“能量代谢路径上”、使乳酸与丙酮酸相互转换的“代谢酶”。乳酸脱氢酶抑制剂自身至今为止主要用作抗疟疾药开发(非专利文献10、11)以及抗癌剂开发(非专利文献12、13)。但是，并不清楚这些乳酸脱氢酶抑制剂是否具有抗癫痫作用。即，在现阶段，司替戊醇是具有“乳酸脱氢酶抑制作用”的唯一的“抗癫痫剂”。
[化1]
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利第3910959号
专利文献2：国际公开WO2014/115764
非专利文献
非专利文献1：Sirven等,Mayo Clin Proc 87:879-889,2012
非专利文献2：Meldrum等,Neurotherapeutics 4:18-61,2007
非专利文献3：Neal等,Lancet Neurol 7:500-506,2008
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非专利文献16Houser,Brain Res 535:195-204,1990
非专利文献17：Shen等,Epilepsy Res 7:40-48,1990
发明内容
发明所要解决的技术问题
司替戊醇具有芳香族烯丙醇结构，具有以往的抗癫痫药中不存在的化学结构(专利文献1)。而且，是唯一的作为“具有乳酸脱氢酶抑制作用的抗癫痫剂”的化合物(专利文献2)。对代谢路径(代谢酶)产生作用的抗癫痫剂有望作为难治性癫痫的治疗药。但是，司替戊醇虽然对一部分小儿难治性癫痫(Dravet综合征)有效，但是并未用于除此以外的难治性癫痫。即，通过维持乳酸脱氢酶抑制活性、改变司替戊醇的化学结构，期待能够开发针对司替戊醇无法治疗的难治性癫痫也有效的“抗癫痫剂”。而且，这种抗癫痫剂的产业利用价值非常高。
但是，如何改变化学结构才能对司替戊醇无法治疗的难治性癫痫产生效果，在现有技术水平下是不容易设想的。于是，本发明的目的在于提供具有“乳酸脱氢酶抑制作用”、对于司替戊醇无法治疗的难治性癫痫也有效的抗癫痫剂。解决技术问题所采用的技术方案
本发明人假定，司替戊醇(芳香族烯丙醇)的特征位的“3号位羟基”(专利文献1)以及现有技术中报告的“3号位官能团”(非专利文献14)反而是不需要的。于是，着眼于从司替戊醇的3号位除去羟基和叔丁基而得的物质、即异黄樟素(CAS:120-58-1,5-(1-丙烯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯，参照下式(II))。本发明人在此明确了该异黄樟素具有乳酸脱氢酶抑制作用。进一步，对化学结构与司替戊醇完全不同的多种“将异黄樟素作为母核结构的乳酸脱氢酶抑制剂”进行了鉴定。而且，发现用异黄樟素等乳酸脱氢酶抑制剂能够显著抑制司替戊醇无法抑制的成人难治性癫痫(海马硬化并发的颞叶内侧癫痫(日文：海馬硬化症に伴う内側側頭葉てんかん))，从而完成了本发明。
[化2]
本发明提供以下发明。
[1]乳酸脱氢酶抑制剂，其中含有式(III)所示的化合物，
[化3]
式(III)中，
Ra表示氢原子、卤原子或可被卤原子取代的烷氧基，
Rb表示氢原子、卤原子、可被卤原子取代的烷氧基或硝基，或者表示与Rc、Rd或Rg共同形成可具有取代基的环状结构的基团，
Rc表示氢原子或羧基，或者表示与Rb、Re·Rf或Rg共同形成可具有取代基的环状结构的基团，
Rd表示氢原子或-X11-R11，或者表示与Rb或Rg共同形成可具有取代基的环状结构的基团，
X11表示亚烷基、-NH-CO-、-CH2-NR12-CO-或-S-，
R11是可具有取代基的芳基、羧基、可被卤原子取代的烷基、或羟烷基，
R12表示羟烷基，
Re、Rf和Rg
(i)均表示氢原子，或者
(ii)Re和Rf同时表示＝O、＝NR21或＝CR21R22，Rg表示氢原子、-X31-R31、-O-X32-R32、-N(-X33-R33)(-X34-R34)或-CR35R36R37，
R21表示羟基，或者表示与Rc或Rg共同形成可具有取代基的环状结构的基团，
R22表示硝基、或与氮原子结合的氢原子可被烷基取代的氨基羰基，
X31表示单键、亚烯基、-CH2-O-CH2-CO-NH-、-CH2-O-CH2-CO-或-CO-，
R31表示可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的杂环氨基、羟基、可被卤原子取代的烷氧基、或羟烷基，
其中，在X31为单键、R31为可具有取代基的杂环氨基的情况下，该单键与该杂环氨基的氮原子以外的原子结合，
X32表示单键或-CH2-CO-NH-，
R32是可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的环烷基或可被卤原子取代的烷基，
X33和X34分别独立地表示单键、亚烷基、-CH2-CO-NH-或-SO2-，
R33和R34分别独立地表示氢原子、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的环烷基、羟烷基、羧基、可被卤原子取代的烷基或炔基，或者表示与Rb、Rc、Rd或Re·Rf共同形成可具有取代基的环状结构的基团，或者R33和R34表示它们与通过作为单键的X33和X34而结合的氮原子共同形成的可具有取代基的杂环氨基，
R35、R36和R37分别独立地表示氢原子或-X31-R31，或者表示与Rb、Rc、Rd或Re·Rf共同形成可具有取代基的环状结构的基团，
Rh表示氢原子或卤原子，
其中，Rb与Rc共同组成的环状结构、Rb与Rd共同组成的环状结构、Rb与Rg共同组成的环状结构、Rc与Re·Rf共同组成的环状结构、Rc与Rg共同组成的环状结构、Rd与Rg共同组成的环状结构、Re·Rf与Rg共同组成的环状结构在式(III)中最多只形成1个。
[2]如[1]所述的乳酸脱氢酶抑制剂，其中，所述式(III)所示的化合物是Rc、Rd、Re、Rf、Rg均为氢原子的化合物。
[3]如[1]所述的乳酸脱氢酶抑制剂，其中，所述式(III)所示的化合物是下式(II)所示的异黄樟素。
[化4]
[4]如[1]所述的乳酸脱氢酶抑制剂，其中，所述式(III)所示的化合物是未形成Rb与Rc共同组成的所述环状结构、Rb与Rd共同组成的所述环状结构、Rb与Rg共同组成的所述环状结构、Rc与Re·Rf共同组成的所述环状结构、Rc与Rg共同组成的所述环状结构、Rd与Rg共同组成的所述环状结构、Re·Rf与Rg共同组成的所述环状结构中的任一种的化合物。
[5]如[1]所述的乳酸脱氢酶抑制剂，其中，所述式(III)所示的化合物是形成有Rb与Rc共同组成的所述环状结构、Rb与Rd共同组成的所述环状结构、Rb与Rg共同组成的所述环状结构、Rc与Re·Rf共同组成的所述环状结构、Rc与Rg共同组成的所述环状结构、Rd与Rg共同组成的所述环状结构、Re·Rf与Rg共同组成的所述环状结构中的任一种的化合物。
[6]抗癫痫剂，其中，以[1]～[5]中任一项所述的乳酸脱氢酶抑制剂为有效成分。
发明效果
司替戊醇是唯一的具有“乳酸脱氢酶抑制作用”的“抗癫痫剂”(专利文献1,2)。但是，司替戊醇在临床上仅对一部分小儿难治性癫痫(Dravet综合征)有效。本发明人新发现了作为第二种具有“乳酸脱氢酶抑制作用”的“抗癫痫剂”的异黄樟素。其显著抑制了司替戊醇所无法治疗的难治性癫痫(作为成人难治性癫痫的颞叶内侧癫痫)。进一步，还发现了以异黄樟素为母核结构的多种乳酸脱氢酶抑制剂。即，异黄樟素和异黄樟素的衍生物在产业上可用作癫痫治疗药。
附图说明
图1是海马硬化症模型小鼠(参照实施例)。A：海马硬化症模型小鼠的制作方法。B：正常的海马(左)与呈现海马硬化症的海马(右)的形态。白色箭头表示记录电极的轨迹。C：从海马硬化症模型小鼠记录的癫痫波(三角箭头)。
图2表示司替戊醇与异黄樟素对海马硬化症模型小鼠的癫痫波的作用(参照实施例)。A：司替戊醇的化学结构(A1)与司替戊醇对癫痫波的作用(A2)。B：异黄樟素的化学结构(B1)与异黄樟素对癫痫波的作用(B2)。几乎未观察到司替戊醇的抑制作用，而异黄樟素显示了显著的癫痫抑制作用。
图3表示草酰胺酸钠、司替戊醇与异黄樟素对海马硬化症模型小鼠的癫痫波的抑制作用相关的统计数据(参照实施例)。
图4表示异黄樟素对乳酸脱氢酶(LDH-1,LDH-5)的酶活性的抑制作用(参照实施例)。不存在异黄樟素的情况下的酶活性(对照值)记为100％。即，0％表示乳酸脱氢酶被完全抑制。
图5表示异黄樟素对乳酸脱氢酶(LDH-5)的酶活性的抑制作用相关的浓度依赖性数据(参照实施例)。异黄樟素的结构式示于上段。图表的纵轴为抑制率(％抑制)，100％表示乳酸脱氢酶被完全抑制，0％表示完全未抑制。抑制率的计算参照实施例。异黄樟素为500μM则抑制乳酸脱氢酶，为250μM则不会抑制。
图6表示乳酸脱氢酶的抑制作用比异黄樟素更强的以异黄樟素为母核结构的化合物(参照实施例)。示出了在250μM以下的抑制率(％抑制)为100％(±25％)的化合物。
图7是图6所示的以异黄樟素为母核结构的化合物相关的乳酸脱氢酶的抑制后的浓度(μM)及其抑制率(％抑制)(参照实施例)。
具体实施方式
本发明提供具以下(a)中记载的乳酸脱氢酶抑制剂以及以该抑制剂为有效成分的(b)中记载的医药品。
(a)含有异黄樟素或以异黄樟素为母核结构的化合物(本说明书中也称作“异黄樟素类似物”)的乳酸脱氢酶抑制剂。
(b)以(a)中记载的乳酸脱氢酶抑制剂为有效成分的抗癫痫剂。
[化5]
异黄樟素如式(II)所示，具有在作为芳香环的1,3-苯并二氧杂环戊烯的5号位上结合1-丙烯基而得的化学结构。另外，表示异黄樟素的式(II)相当于式(III)中的Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh均为氢原子时的情况。
另一方面，作为以异黄樟素为母核结构的化合物(异黄樟素类似物)，可例举例如改变了丙烯基而得的化合物、在作为芳香环的1,3-苯并二氧杂环戊烯上结合官能团而得的化合物。但是，以异黄樟素为母核结构的化合物如果具有乳酸脱氢酶抑制作用则无特别限定，可用作抗癫痫剂。
异黄樟素或异黄樟素类似物是可用式(III)表示的化合物。式(III)所示的化合物有时存在多种立体异构体，这些立体异构体均包含在所示化合物内。本发明中，作为乳酸脱氢酶抑制剂、进一步作为抗癫痫剂的有效成分，可使用多种立体异构体的混合物(外消旋体)，也可使用任一种立体异构体的纯化物。关于应当使用外消旋体和各立体异构体中的哪一种，只要是本领域技术人员则能够根据需要对各立体异构体的有效性进行测试、考虑纯化成本，从而适当判断。
[化6]
式(III)中所含的符号的定义如下所述。某一符号的定义中所用的术语(例如Ra中的卤原子)的具体例以及其他说明与其他符号的定义中所用的相同术语(例如Rb中的卤原子)相同。
Ra表示氢原子、卤原子或可被卤原子取代的烷氧基(-OR)。
作为卤原子的示例，可例举氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)等。
作为烷氧基的示例，可例举甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OC2H5)等来源于碳数1～4左右的低级醇的基团。烷氧基的氢原子的一部分或全部可被卤原子取代，也可完全未被取代。烷氧基中的烷基的部分可为直链状，也可为支链状。
Rb表示氢原子、卤原子、可被卤原子取代的烷氧基或硝基(-NO2)，或者表示与Rc、Rd或Rg共同形成可具有取代基的环状结构的基团。
Rc表示氢原子或羧基(-COOH)，或者表示与Rb、Re·Rf或Rg共同形成可具有取代基的环状结构的基团。
羧基也可以是羧化物阴离子(-COO-)的状态。
Rd表示氢原子或-X11-R11，或者表示与Rb或Rg共同形成可具有取代基的环状结构的基团。
X11表示亚烷基、-NH-CO-、-CH2-NR12-CO-或-S-。
作为亚烷基的示例，可例举亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-C2H5-)等来源于碳数1～6左右的低级烷基的二价基团。
R11是可具有取代基的芳基、羧基、可被卤原子取代的烷基、或羟烷基。
作为芳基的示例，可例举苯基(-C6H5)、萘基(-C10H9)。
作为芳基所具有的取代基的示例，可例举卤原子、可被卤原子取代的烷基、可被卤原子取代的烷氧基、羟基、烷硫基(-SR)、羧基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的环烷基等。取代基的个数以及取代基的导入部位可为任意，可根据取代基的性质进行适当选择。
作为烷基的示例，可例举甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、辛基等碳数1～6左右的低级烷基。烷基可为直链状(正烷基)，也可为支链状(异烷基、新烷基、叔烷基)。烷基的氢原子的一部分或全部可被卤原子取代，也可完全未被取代。
作为羟烷基的示例，可例举羟甲基(-CH2OH)、羟乙基(-C2H5OH)等来源于碳数1～4左右的低级醇的基团。羟烷基中的烷基部分可为直链状，也可为支链状。羟烷基中的羟基个数以及部位可为任意。
R12表示羟烷基。
Re和Rf分别单独并相互独立地表示氢原子、羟基或可被卤原子取代的烷基，或者同样地表示＝O、＝NR21、＝CR21R22。
R21表示羟基，或者表示与Rc或Rg共同形成可具有取代基的环状结构的基团。
R22表示硝基、或与氮原子结合的2个氢原子可相互独立地被烷基取代的氨基羰基。
Rg表示氢原子、-X31-R31、-O-X32-R32、-N(-X33-R33)(-X34-R34)、-CR35R36R37。
X31表示单键、亚烯基、-CH2-O-CH2-CO-NH-、-CH2-O-CH2-CO-或-CO-。
作为亚烯基的示例，可例举1-亚丙烯基(-CH＝CH-CH2-)、2-亚丙烯基(-CH-CH＝CH2-)等来源于碳数2～6左右的低级烯基的二价基团。碳-碳双键的数量以及位置可为任意。
R31表示可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的杂环氨基、羟基、可被卤原子取代的烷氧基、或羟烷基。
其中，在X31为单键、R31为可具有取代基的杂环氨基的情况下，该单键与该杂环氨基的氮原子以外的原子结合(该规定是为了避免-X31-R31与后述的“R33和R34表示它们与通过作为单键的X33及X34而结合的氮原子共同形成的可具有取代基的杂环氨基”的情况下的-N(-X33-R33)(-X34-R34)的重复)。
作为杂芳基的示例，可例举吡啶基(-C5H5N)、吡嗪基(-C4H3N2)、三嗪基(-C3H2N3)、四嗪基(-C2HN4)、吡咯基(-C4H4N)、噻吩基(-C4H3S)、呋喃基(-C4H3O)、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、化合物No.26所具有的基团、化合物No.34所具有的基团。杂芳基所具有的取代基的示例、数量以及位置与上述芳基所具有的取代基相同。
作为环烷基的示例，可例举环丙基、环丁基、环戊基、环己基等碳数1～6左右的基团。环烷基所具有的取代基的示例、数量以及位置与上述芳基所具有的取代基相同。
作为杂环氨基的示例，可例举吡咯烷基(-C4H8N)、哌啶基(-C5H10N)、哌嗪基(-C4H9N2)、化合物No.70所具有的基团(参照图6-10)。杂环氨基可具有的取代基的示例、数量以及位置与上述芳基所具有的取代基相同。例如，在杂环氨基为哌嗪基的情况下，作为其取代基的示例，可例举可具有取代基(卤原子、卤代烷基等)的苯基。
X32表示单键或-CH2-CO-NH-。
R32是可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的环烷基或可被卤原子取代的烷基。
X33和X34分别独立地表示单键、亚烷基、-CH2-CO-NH-或-SO2-。
R33和R34分别独立地表示氢原子、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的环烷基、羟烷基、羧基、可被卤原子取代的烷基或炔基，或者表示与Rb、Rc、Rd或Re·Rf共同形成可具有取代基的环状结构的基团，或者R33和R34表示它们与通过作为单键的X33和X34而结合的氮原子共同形成的可具有取代基的杂环氨基。
作为炔基的示例，可例举2,3-丙炔基(-CH2-C≡CH)等碳数2～6左右的低级炔基。碳-碳三键的数量以及位置可为任意。
-N(-X33-R33)(-X34-R34)所示的Rg表示与Rb、Rc、Rd或Re·Rf共同形成环状结构的基团的情况下，可以是-X33-R33或-X34-R34中的一方与Rb、Rc、Rd或Re·Rf结合而形成环状结构、另一方(特别是除氢原子以外)相当于与该环状结构所含的N结合的取代基的形式(化合物No.57：参照图6-8以及化合物No.91：参照图6-13)，也可以是-X33-R33和-X34-R34均与Rb、Rc、Rd或Re·Rf共同形成环状结构的形态(化合物No.55：参照图6-7，包含来源于R33和R34的双键)。
R35、R36和R37分别独立地表示氢原子或-X31-R31，或者表示与Rb、Rc、Rd或Re·Rf共同形成可具有取代基的环状结构的基团。
-CR35R36R37所示的Rg表示与Rb、Rc、Rd或Re·Rf共同形成环状结构的基团的情况下，可以是选自R35、R36和R37中的1个或2个与Rb、Rc、Rd或Re·Rf连接而形成环状结构、剩余的基团(特别是除氢原子以外)相当于与该环状结构所含的C结合的取代基的形态(化合物No.54：参照图6-7，包含来源于R35和R36的双键以及来源于R37的取代基。化合物No.59和60：参照图6-8，包含分别来源于R35以及R36的奎宁环结构内的两个键)。另外，同样以-CR35R36R37表示的Rg表示与Rb、Rc、Rd或Re·Rf共同形成如缩合环的环状结构的基团的情况下，选自R35、R36和R37的1个或2个如上所述，可表示与Rb、Rc、Rd或Re·Rf连接而形成环状结构的一部分(缩合环的一方)、剩余的基团与形成该环状结构的骨架的一个原子连接而形成环状结构的另一部分(缩合环的另一方)的基团(化合物No.61-65：参照图6-9)。
Rh表示氢原子或卤原子，
其中，Rb与Rc共同组成的环状结构、Rb与Rd共同组成的环状结构、Rb与Rg共同组成的环状结构、Rc与Re·Rf(＝NR21或＝CR21R22的R21)共同组成的环状结构、Rc与Rg(-N(-X33-R33)(-X34-R34)的R33或R34、或者是-CR35R36R37的R35、R36或R37)共同组成的环状结构、Rd与Rg共同组成的环状结构、Re·Rf与Rg共同组成的环状结构在式(III)中最多只形成1个。即，不存在例如同时形成由Rb与Rc共同构成的环状结构、以及由Rb与Rd共同构成的环状结构的情况，形成前者的情况下，Rd表示氢原子或-X11-R11(不表示与Rb共同形成环状结构的基团)。
另外，Rg为氢原子时，Re和Rf也限定为氢原子。即，Rg规定为氢原子是为了使式(III)所示的化合物中包含Re、Rf和Rg均为氢原子的异黄樟素及其衍生物，式(III)所示的化合物中，不包含Re为羟基、Rf为烷基(叔丁基)、Rg为氢原子的司替戊醇。
作为式(III)所示的化合物的具体例，可例举图6-1～6-13所示的化合物(No.1～94)。其中，具有规定的环状结构(环bc、环bd、环bg、环cef、环cg、环dg或环efg)的化合物为No.44～94(参照下述对应表)，不具有环状结构的化合物为No.1～43。对于本领域技术人员而言，化合物No.1～94以及其他的式(III)所示的化合物均是可获得的，或者是可通过公知的方法合成的。
[表1]
作为本发明的优选实施方式的一种，可例举与异黄樟素原本的结构接近且Re、Rf、Rg均为氢原子、Rc和Rd也为氢原子的异黄樟素或其类似物。即，优选式(III)中的丙烯基的3号位碳原子以及1号位和2号位的碳原子未经修饰、仅1,3-苯并二氧杂环戊烯基部分可被修饰(Ra、Rb、Rh可为氢原子以外的原子)的化合物。
作为本发明的一种优选实施方式，优选Re和Rf同样地表示＝O、＝NR21或＝CR21R22，Rg表示-X31-R31、-O-X32-R32、-N(-X33-R33)(-X34-R34)或-CR35R36R37的实施方式，其中多数化合物所属的Re和Rf同样地表示＝O的实施方式特别优选。
作为本发明的一种优选实施方式，可例举Rb与Rc共同组成的环状结构、Rb与Rd共同组成的环状结构、Rb与Rg共同组成的环状结构、Rc与Re·Rf共同组成的环状结构、Rc与Rg共同组成的环状结构、Rd与Rg共同组成的环状结构、Re·Rf与Rg共同组成的环状结构均未在式(III)中形成的异黄樟素类似物。作为这种异黄樟素类似物的具体例，有异黄樟素以及化合物No.1～44。
作为本发明的一种优选实施方式，可例举在式(III)中形成有Rb与Rc共同组成的环状结构、Rb与Rd共同组成的环状结构、Rb与Rg共同组成的环状结构、Rc与Re·Rf共同组成的环状结构、Rc与Rg共同组成的环状结构、Rd与Rg共同组成的环状结构、Re·Rf与Rg共同组成的环状结构中的任一种的异黄樟素类似物。
Rb与Rc形成环状结构的情况下，式(III)可记为下式(III-bc)。式(III-bc)中，分别与原本Rb结合的1,3-苯并二氧杂环戊烯基上的碳原子以及原本Rc结合的丙烯基上的碳原子以虚线连接的基团Rbc表示Rb与Rc共同构成可具有取代基的环状结构(环bc)的基团，其他符号的定义与式(III)相同。
[化7]
Rb与Rd形成环状结构的情况下，式(III)可记为下式(III-bd)。式(III-bd)中，分别与原本Rb结合的1,3-苯并二氧杂环戊烯基上的碳原子以及原本Rd结合的丙烯基上的碳原子以虚线连接的基团Rbd表示Rb与Rd共同构成可具有取代基的环状结构(环bd)的基团，其他符号的定义与式(III)相同。
[化8]
Rb与Rg形成环状结构的情况下，式(III)可记为下式(III-bg)。式(III-bg)中，分别与原本Rb结合的1,3-苯并二氧杂环戊烯基上的碳原子以及原本Rg结合的丙烯基上的碳原子以虚线连接的基团Rbg表示Rb与Rg共同构成可具有取代基的环状结构(环bg)的基团，其他符号的定义与式(III)相同。
[化9]
Rc与Re·Rf形成环状结构的情况下，式(III)可记为下式(III-cef)。式(III-cef)中，分别与原本Rc和Rg结合的丙烯基上的碳原子以虚线连接的基团Rcef表示Rc与Re·Rf共同构成可具有取代基的环状结构(环cef)的基团，其他符号的定义与式(III)相同。
[化10]
Rc与Rg形成环状结构的情况下，式(III)可记为下式(III-cg)。式(III-cg)中，分别与原本Rc和Rg结合的丙烯基上的碳原子以虚线连接的基团Rcg表示Rc与Rg共同构成可具有取代基的环状结构(环cg)的基团，其他符号的定义与式(III)相同。
[化11]
Rd与Rg形成环状结构的情况下，式(III)可记为下式(III-dg)。式(III-dg)中，分别与原本Rd和Rg结合的丙烯基上的碳原子以虚线连接的基团Rdg表示Rd与Rg共同构成可具有取代基的环状结构(环dg)的基团，其他符号的定义与式(III)相同。
[化12]
Re·Rf与Rg形成环状结构的情况下，式(III)可记为下式(III-efg)。式(III-efg)中，与原本Re·Rf和Rg结合的丙烯基上的同一碳原子以虚线连接的基团Refg表示Re·Rf与Rg共同构成可具有取代基的环状结构(环efg)的基团，其他符号的定义与式(III)相同。
[化13]
Rbc、Rbd、Rbg、Rcef、Rcg、Rdg、Refg分别含有碳原子、氮原子、氧原子或硫原子中的至少一个来作为形成环bc、环bd、环bg、环cef、环cg、环dg、环efg的骨架的一部分的原子。各环(环状结构)优选为五元环、六元环、七元环或它们的缩合环(化合物No.59,60：参照图6-8(奎宁环(日文：キヌクリジン)结构)、化合物61-65,66-68：参照图6-9、化合物86,87：参照图6-12)或螺环(化合物No.94：参照图6-13)。形成环状结构的骨架的原子之间可以单键、双键或三键中的任意方式结合，环状结构可为芳香族性，也可不为芳香族性。
形成环状结构的骨架的各原子可结合有氢原子或卤原子，也可结合有取代基。作为环状结构所具有的取代基，可结合有例如作为上述芳基的取代基而示例的取代基、以双键方式结合的氧原子或氮原子(化合物No.48-52：参照6-6和6-7)、其他较大的取代基(例如，作为化合物No.45-47,58的R1的基团：参照图6-6、作为化合物No.48-52的R4的基团：参照图6-6～6-7、化合物No.55中所示的基团：参照图6-7、化合物No.58所示的基团：参照图6-8、作为化合物No.61,64的R3的基团：参照图6-9)。相当于这种取代基的部分(分支部分)也包含于Rbc、Rbd、Rbg、Rcef、Rcg、Rdg、Refg各自所示的基团的一部分。
作为本发明的医药品的对象的癫痫的种类无特别限定，为癫痫即可。实施例中，作为其中一个示例，示出了对成人难治性癫痫“海马硬化并发的颞叶内侧癫痫”具有优良的抗癫痫作用的示例。
医药品通常作为医药组合物进行调制。本发明的医药品除有效成分之外，还可根据需要而含有其他药剂或功能性化合物。例如，可考虑含有用于改善有效成分的体内动态的其他化合物的医药品等。另外，也可含有调制医药品而所需的赋形剂、稀释剂、添加剂等。
医药品的剂型、给药方法无特别限定，可根据医药品的用途适当选择即可。作为给药方法，可例举口服剂型和注射剂型等示例。作为口服剂型，可选择片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、干糖浆等。另外，如果是注射剂型，则可考虑用任意的稀释剂(生理盐水和葡萄糖液等)溶解而得的制剂。
本发明的医药品考虑目的、给药对象(患者)的年龄、性别、体重、疾病程度、给药路径等，以适当的有效成分量和次数进行给药即可。如果是医师和药剂师等本领域技术人员，则可根据各患者的状态来决定给药量。
实施例
方法
海马硬化症模型小鼠的制作与测定(图1～图3)：海马硬化症模型小鼠的制作按照过往的文献来进行(非专利文献15)。在实验中使用了6-7周的ICR小鼠。用氯胺酮(100mg/kg)与甲苯噻嗪(20mg/kg)混合液对小鼠进行充分麻醉后，固定于脑定位固定装置。在头部的海马上方使用微小玻璃电极和汉密尔顿注射器(日文：ハミルトンシリンジ)向背侧海马(前囟(日文：ブレグマ)后方1.6mm，从中心线向侧方1.6mm，离脑表面的深度1.4mm)注入用于引发癫痫的微量的红藻氨酸(0.8nmol,40nL，日文：カイニン酸)，然后在红藻氨酸注射部位附近埋入用于记录癫痫脑波的金属电极(200μm径)。进一步，由于在体内(in vivo)电测定中需要进行头部固定，在头部安装小型的塑料制U型框。手术两周后，测定了海马处的癫痫波。头部通过U型框固定，对癫痫波增幅，通过带通滤波器(0.5-30Hz)进行测定，使用AD转换器导入计算机。测定基线脑波30分钟后，向腹腔内给予司替戊醇(300mg/kg)、异黄樟素(100-300mg/kg)、草酰胺酸钠(250-500mg/kg)或生理盐水，记录了1小时。草酰胺酸钠溶于水中，司替戊醇与异黄樟素溶于羧甲基纤维素钠(1％)中，然后给药至腹腔内。数据分析中，分别统计给药前30分钟与给药后30分钟的具有0.5mV以上的振幅的高振幅癫痫波，将给药前的癫痫波的数量进行标准化，藉此评价了药效。海马硬化症导致的形态变化的观察中，将脑切片为300μm后，用10％福尔马林固定，并用0.05％的甲酚紫进行了染色。
异黄樟素导致的乳酸脱氢酶的抑制的评价(图4)：乳酸脱氢酶的活性通过基于NADH的光吸收的通用方法进行了测定。乳酸脱氢酶是使丙酮酸与乳酸相互转换的酶。此时，NADH与NAD也相互转换。从乳酸转变丙酮酸时的乳酸脱氢酶活性中，添加乳酸(20mM)、NAD(200μM)和乳酸脱氢酶，测定了生成的NADH的反应速度。另一方面，从丙酮酸转变为乳酸时的乳酸脱氢酶活性中，添加丙酮酸(1.0mM)、NADH(200μM)和乳酸脱氢酶，测定了减少的NADH的反应速度。两个反应均在100mM的磷酸钠缓冲液(pH 7.3)以及37℃的条件下进行，NADH的340nm的光吸收用吸光光度计每隔30秒测定了3.5分钟，求出了反应速度。作为乳酸脱氢酶，研究了两种人乳酸脱氢酶(人LDH-1,LDH-5)。乳酸脱氢酶的量以两种乳酸脱氢酶的最大速度大致相同的方式进行设定，乳酸→丙酮酸的活性为，LDH-1为0.0033单元/ml、LDH-5为0.01单元/ml，丙酮酸→乳酸的活性为，LDH-1为0.0017单元/ml、LDH-5为0.0033单元/ml。对于这些酶反应体系，通过添加异黄樟素(500μM)来研究了乳酸脱氢酶的抑制作用。
以异黄樟素为母核结构的乳酸脱氢酶抑制剂的鉴定(图5～图7)：NADH的吸光为紫外区域(340nm)，吸收该波长的化合物的种类多，不适合使用化学物库的筛选。此处，为了评价从丙酮酸向乳酸转换的乳酸脱氢酶活性，首先添加丙酮酸(100μM)、NADH(100μM)和乳酸脱氢酶(人LDH-5,0.015U/mL)，在100mM的磷酸钠缓冲液(pH 7.3)中以37℃的条件反应60分钟(LDH酶反应，200μL/孔)。在该阶段，首先用酶标仪测定作为背景的492nm的吸光度(发色反应前的吸光度)。然后，为了测定LDH酶反应中残留的NADH的量，将溶解有黄递酶(diaphorase)(25U/mL)与INT(5mM)的显色溶液以100μL/孔的量添加，在100mM的磷酸钠缓冲液(pH 7.3)中以37℃的条件反应10分钟(显色反应)。INT在NADH存在下由于黄递酶而变化为INT甲瓒(Formazan)进行显色，因此用酶标仪测定了INT甲瓒所具有的492nm的吸光度(显色反应后的吸光度)。为了排除各化合物本身所具有的吸光的影响，将显色反应后的吸光度减去显色反应前的吸光度而得的值作为“吸光度变化值(ΔA)”进行计算，由ΔA计算了抑制率。
抑制率(％抑制)的计算如下所述。在乳酸脱氢酶存在的条件下进行上述反应时的ΔA记为“0％对照值”，不存在乳酸脱氢酶的条件下进行上述反应时的ΔA记为“100％对照值”。0％对照条件下，LDH酶反应后残留的NADH少，从而呈现低ΔA，100％对照条件下不发生LDH酶反应，因此显示高ΔA。然后，在以异黄樟素为母核结构的化合物存在的情况下进行与0％对照相同的反应，将该ΔA记为“化合物存在下的ΔA”。如果对所考察的化合物不具有乳酸脱氢酶抑制作用，则显示接近0％对照值的低ΔA，如果具有该抑制作用，则显示接近100％对照值的高ΔA。具体而言，抑制率(％)＝100×(化合物存在下的ΔA-0％对照值)/(100％对照值-0％对照值)，该抑制率为100％(±25％)的化合物作为乳酸脱氢酶抑制剂，记载于图6和图7。
异黄樟素和以异黄樟素为母核结构的化合物(No.1-94,参照图6)按以下方式获得。异黄樟素与化合物No.1获自东京化成工业株式会社(東京化成)、化合物No.2-5及No.7-9获自Sigma公司、化合物No.6获自Bionet公司。另外，化合物No.10-94使用了文部科学省创药等支援技术基础平台的化合物库。对于异黄樟素，如图5所示，计算了500μM至10μM的各浓度下的抑制率。对于化合物No.1-9，计算了100、50、25、10μM下的抑制率，抑制率为100±25％的最低浓度及其抑制率示于图7。另外，对于化合物No.10-94，计算了250μM或50μM下的抑制率，所用的浓度及其抑制率示于图7。
结果
海马硬化并发的颞叶内侧癫痫是代表性的成人难治性癫痫(现有药物无法治疗的癫痫)。首先，按照过往的文献(非专利文献15)向海马给予微量的红藻氨酸，制作了海马硬化症模型小鼠(图1A)。给予红藻氨酸2周以后，观察到海马的形态变化，椎体神经细胞层变细，(图1B；CA1)、齿状回变得肥大化(图1B；DG)。这与已有报告的海马硬化症模型小鼠的情况相同(非专利文献15)，与人海马硬化症中的症状类似(非专利文献16)。另外，对该海马进行记录，观察到了自发产生的高振幅的癫痫波(图1C；三角箭头)。即，该海马硬化症模型小鼠是如以往研究中报告的慢性癫痫模型。
然后，向该海马硬化症模型小鼠的腹腔内给予司替戊醇或异黄樟素，研究了抗癫痫作用。从作为小儿抗癫痫药的司替戊醇(图2A1)除去3号位的羟基与叔丁基后，得到异黄樟素(图2B1)。即使向腹腔内给予司替戊醇(300mg/kg)，癫痫波也几乎未得到抑制(图2A2)。这与司替戊醇仅用作针对小儿癫痫(Dravet综合征)的抗癫痫药的现状是一致的。
另一方面，如果像腹腔内给予异黄樟素(300mg/kg)，则发现癫痫波得到显著抑制(图2B2)。这些抗癫痫作用相关的统计数据示于图3。首先，向腹腔内给予作为乳酸脱氢酶抑制剂而熟知的草酰胺酸钠时，500mg/kg的浓度下显示弱抗癫痫作用(图3；生理盐水，n＝7；250mg/kg,n＝7；500mg/kg,n＝7)。根据以往研究的报导，如果向大鼠的腹腔给予司替戊醇300mg/kg，则药物诱发性(戊四唑诱发性)的急性癫痫发作得到抑制，此时的血浆浓度为20-100μg/ml(85-427μM)(非专利文献17)。但是，即使向腹腔内给予司替戊醇300mg/kg，对该海马硬化症模型小鼠的抗癫痫作用也非常小(图3；n＝8)。另一方面，如果向腹腔内给予异黄樟素，则在200-300mg/kg的情况下观察到了显著的抗癫痫作用(图3；100mg/kg,n＝8；200mg/kg,n＝8；300mg/kg,n＝8)。这些结果显示异黄樟素是对于难治性癫痫模型小鼠也具有效果的抗癫痫剂。
然后，通过酶活性测定来研究异黄樟素是否具有乳酸脱氢酶抑制作用。不存在异黄樟素时的乳酸脱氢酶的酶活性记为100％，评价了存在异黄樟素(500μM)时的酶活性。乳酸脱氢酶由两种亚单元(LDHA和LDHB)构成，仅由LDHA构成的是LDH-5，仅由LDHB构成的是LDH-1。首先，研究了异黄樟素对于从乳酸向丙酮酸转换的乳酸脱氢酶活性的作用，发现异黄樟素对于人LDH-1和LDH-5均具有抑制作用(图4，乳酸→丙酮酸；LDH-1,n＝4；LDH-5,n＝4)。进一步，研究了异黄樟素对于从丙酮酸向乳酸转换的乳酸脱氢酶活性的作用。结果发现，对于人LDH-1和LDH-5，丙酮酸→乳酸方向的酶活性均被抑制，而且该抑制效果强(图4，丙酮酸→乳酸；LDH-1,n＝5；LDH-5,n＝6)。这些结果显示异黄樟素为乳酸脱氢酶的抑制剂。
最后，从以异黄樟素为母核结构的化合物中寻找了具有乳酸脱氢酶抑制作用的化合物。首先，在各种浓度的异黄樟素下研究乳酸脱氢酶(LDH-5)的抑制率，发现500μM时抑制乳酸脱氢酶，250μM时不会抑制。另外还寻找了以异黄樟素为母核结构的比异黄樟素更强的乳酸脱氢酶的抑制剂。其结果是，作为在250μM以下几乎完全抑制乳酸脱氢酶的“以异黄樟素为母核结构的化合物”，鉴定了以下94种化合物(图6,图7)。
94种化合物的详细情况如下所述(图6)。首先，化合物No.1-44是在异黄樟素的1-丙烯基的3号位的碳原子上结合有各种取代基的化合物(图6-1～6-6)。具体包含以下化合物。丙烯基的3号位形成羰基(式III的Re和Rf为＝O)、3号位还结合有包含芳香环的取代基(式III的Rg包含取代或未取代的芳基或杂芳基)的化合物(No.1-9,11-13)。丙烯基的3号位形成肟基(式III的Re和Rf为＝NR21)、还结合有芳香环的化合物(No.14)。丙烯基的3号位形成酯键(式III的Rg为-O-X32-R32)的化合物(No.15-17)。丙烯基的3号位形成酰胺键(式III的Rg为-N(-X33-R33)(-X34-R34))的化合物(No.18-39)。丙烯基不仅3号位形成羰基、而且1号位和2号位结合有各种取代基(式III的Rc和Rd为氢原子以外的原子)的化合物(No.40-43)。通过丙烯基的3号位的碳原子与尿嘧啶结构结合(Re和Rf同样地表示＝CR21R22、且Re·Rf与Rg共同形成环状结构)的化合物(No.44)。另外，化合物No.10是司替戊醇的羟基被羰基取代、叔丁基的一个碳原子被羟基取代而得的化合物。此外，化合物No.1-44中的数种在异黄樟素的1,3-苯并二氧杂环戊烯基的苯环的5号位以外还结合有各种取代基(式III的Ra、Rb或Rh为氢原子以外的原子)。
然后，化合物No.45-68是异黄樟素的1-丙烯基的2号位与3号位的C-C键形成环结构的一部分(式III的Rd与Rg共同形成环状结构)的化合物(图6-6～6-9)。具体包含以下化合物。通过丙烯基的2号位与3号位的C-C键与五元环结合的化合物(No.45-58)。五元环的构成元素不仅有碳，还包含由氮·氧·硫构成的杂环。另外，化合物No.45-58的丙烯基的3号位处均形成羰基。还有通过丙烯基的2号位与3号位的C-C键与奎宁环结构结合的化合物(No.59,60)。通过丙烯基的2号位与3号位的C-C键与由五元环和六元环构成的缩合环结合的化合物(No.61-68)。另外，化合物No.61-68的丙烯基的3号位处均形成羰基。此外，化合物No.45-68中的数种在异黄樟素的1,3-苯并二氧杂环戊烯基的苯环的5号位以外也结合有各种取代基。
进一步，化合物No.69-94是异黄樟素的1-丙烯基的1号位至3号位的C＝C-C键形成环结构的一部分(式III的Rc与Re·Rf或Rc与Rg共同形成环状结构)的化合物(图6-10～6-12；No.69-87)，或者是由异黄樟素的1-丙烯基的全部或一部分形成三环化合物(式III的Rb与Rc、Rb与Rd或Rb与Rg共同形成环状结构)的化合物(图6-12～6-13；No.88-94)。具体包含以下化合物。丙烯基的1号位至3号位的C＝C-C键形成异唑结构的一部分的化合物(No.69-81)、或者形成噻吩结构的一部分的化合物(No.82)。丙烯基的1号位至3号位的C＝C-C键形成双环化合物的一部分的化合物(No.83-87)。还有丙烯基的3号位结合有氮、该氮与1,3-苯并二氧杂环戊烯基的6号位结合的三环化合物(No.88-91)。丙烯基的2号位结合有硫、该硫与1,3-苯并二氧杂环戊烯基的6号位结合的三环化合物(No.92)。丙烯基的1号位结合有氮、通过碳链与1,3-苯并二氧杂环戊烯基的6号位结合的三环化合物(No.93,94)。以上94种化合物中观察到了乳酸脱氢酶的抑制活性(图7)。
如上所述，确认异黄樟素是具有“乳酸脱氢酶抑制作用”、对于司替戊醇无法治疗的难治性癫痫也有效的“抗癫痫剂”。另外，确认多种以异黄樟素为母核结构的化合物具有乳酸脱氢酶抑制作用。
Claims (6)
1.乳酸脱氢酶抑制剂，其特征在于，含有式(III)所示的化合物，
[化1]
式(III)中，
Ra表示氢原子、卤原子或可被卤原子取代的烷氧基，
Rb表示氢原子、卤原子、可被卤原子取代的烷氧基或硝基，或者表示与Rc、Rd或Rg共同形成可具有取代基的环状结构的基团，
Rc表示氢原子或羧基，或者表示与Rb、Re·Rf或Rg共同形成可具有取代基的环状结构的基团，
Rd表示氢原子或-X11-R11，或者表示与Rb或Rg共同形成可具有取代基的环状结构的基团，
X11表示亚烷基、-NH-CO-、-CH2-NR12-CO-或-S-，
R11是可具有取代基的芳基、羧基、可被卤原子取代的烷基、或羟烷基，
R12表示羟烷基，
Re、Rf和Rg
(i)均表示氢原子，或者
(ii)Re和Rf同样地表示＝O、＝NR21或＝CR21R22，Rg表示-X31-R31、-O-X32-R32、-N(-X33-R33)(-X34-R34)或-CR35R36R37，
R21表示羟基，或者表示与Rc或Rg共同形成可具有取代基的环状结构的基团，
R22表示硝基、或与氮原子结合的氢原子可被烷基取代的氨基羰基，
X31表示单键、亚烯基、-CH2-O-CH2-CO-NH-、-CH2-O-CH2-CO-或-CO-，
R31表示可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的杂环氨基、羟基、可被卤原子取代的烷氧基、或羟烷基，
其中，在X31为单键、R31为可具有取代基的杂环氨基的情况下，该单键与该杂环氨基的氮原子以外的原子结合，
X32表示单键或-CH2-CO-NH-，
R32是可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的环烷基或可被卤原子取代的烷基，
X33和X34分别独立地表示单键、亚烷基、-CH2-CO-NH-或-SO2-，
R33和R34分别独立地表示氢原子、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的环烷基、羟烷基、羧基、可被卤原子取代的烷基或炔基，或者表示与Rb、Rc、Rd或Re·Rf共同形成可具有取代基的环状结构的基团，或者R33和R34表示它们与通过作为单键的X33和X34而结合的氮原子共同形成的可具有取代基的杂环氨基，
R35、R36和R37分别独立地表示氢原子或-X31-R31，或者表示与Rb、Rc、Rd或Re·Rf共同形成可具有取代基的环状结构的基团，
Rh表示氢原子或卤原子，
其中，Rb与Rc共同组成的环状结构、Rb与Rd共同组成的环状结构、Rb与Rg共同组成的环状结构、Rc与Re·Rf共同组成的环状结构、Rc与Rg共同组成的环状结构、Rd与Rg共同组成的环状结构、Re·Rf与Rg共同组成的环状结构在式(III)中最多只形成1个。
2.如权利要求1所述的乳酸脱氢酶抑制剂，其特征在于，所述式(III)所示的化合物是Rc、Rd、Re、Rf、Rg均为氢原子的化合物。
3.如权利要求2所述的乳酸脱氢酶抑制剂，其特征在于，所述式(III)所示的化合物是下式(II)所示的异黄樟素，
[化2]
4.如权利要求1所述的乳酸脱氢酶抑制剂，其特征在于，所述式(III)所示的化合物是未形成Rb与Rc共同组成的所述环状结构、Rb与Rd共同组成的所述环状结构、Rb与Rg共同组成的所述环状结构、Rc与Re·Rf共同组成的所述环状结构、Rc与Rg共同组成的所述环状结构、Rd与Rg共同组成的所述环状结构、Re·Rf与Rg共同组成的所述环状结构中的任一种的化合物。
5.如权利要求1所述的乳酸脱氢酶抑制剂，其特征在于，所述式(III)所示的化合物是形成有Rb与Rc共同组成的所述环状结构、Rb与Rd共同组成的所述环状结构、Rb与Rg共同组成的所述环状结构、Rc与Re·Rf共同组成的所述环状结构、Rc与Rg共同组成的所述环状结构、Rd与Rg共同组成的所述环状结构、Re·Rf与Rg共同组成的所述环状结构中的任一种的化合物。
6.抗癫痫剂，其特征在于，以权利要求1～5中任一项所述的乳酸脱氢酶抑制剂为有效成分。
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| 刘兆刚等: "固载聚乙二醇催化合成异黄樟油素", 《有机化学》 * |
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