CN107249568A - 基于丁卡因的麻醉药 - Google Patents

Abstract

本发明涉及基于丁卡因的麻醉制剂及其使用方法。本发明也涉及基于丁卡因的牙科麻醉制剂，以及使用这些制剂麻醉上颌牙弓的上颌后磨牙和在上颌后磨牙周围的组织的方法，所述上颌后磨牙包括第一磨牙远中的一半、第二磨牙和第三磨牙。

Description

基于丁卡因的麻醉药

相关申请

本申请要求2014年12月23日提交的美国临时申请62/096,287的权益，其特此通过引用整体并入。

技术领域

本发明涉及基于丁卡因的麻醉制剂及其使用方法。本发明也涉及基于丁卡因的牙科麻醉制剂和用于麻醉上颌后磨牙(upper back molars)(包括上颌牙弓的第一磨牙远中的一半(the distal half of the first molar)、第二磨牙和第三磨牙)和在后磨牙周围的组织的方法。

背景技术

最常见的麻醉上颌第二磨牙和第三磨牙的方法是通过使用渗入注射。例如，患者可以接受针穿刺，并在要治疗的牙(或多个牙)(例如，填充的或拔出的)的颊面上，在根顶点附近处注射局部麻醉剂溶液。上颌腭注射牙局部麻醉剂，可以用于牙齿的局部阻滞麻醉和/或以便实现局部神经阻滞。

牙科治疗焦虑(包括针或注射的不适(shot discomfort)和恐惧)是定期牙科护理的长期障碍。在由美国牙科协会(American Dental Association)进行的一项调查中，27％的受调查人员指示“怕疼”是回避牙科就诊的一个原因。认为局部麻醉剂的针注射是儿童和成年人的牙科学中最能引起焦虑的操作。不仅局部麻醉剂的注射会产生畏惧、疼痛和血压升高，而且增加的注射应激可以导致昏厥、换气过度、惊厥、休克、高血压、心脏停搏、呼吸崩溃、对防腐剂的急性变态反应、支气管痉挛、心绞痛和器官系统毒性(在医学上缺乏免疫力的患者中)。此外，向靶神经中的局部注射有时可以导致永久性麻木，这是针损伤和/或切割神经的结果。在罕见的情况下，严重过剂量的注射用麻醉剂，或麻醉剂的意外的、快速的血管内注射，甚至可以导致死亡。注射的动作是侵入性的(概念地、心理学地和身体上地)，且是世界范围内人们回避定期牙科护理、仅在紧急情况下才就诊牙医的主要原因。事实上，有些研究表明，由于疼痛，在美国有数百万人害怕牙科治疗。由于没有定期牙科护理，龋齿、牙周病和口癌可能未被发现，且可以导致感染和严重的、全身性健康问题。

另外，经由针刺而暴露于血液传播的病原体的风险，是牙科学的一个公认的职业危害。从1991年以来，职业安全和卫生署(Occupational Safety and HealthAdministration，“OSHA”)已经执行了血液传播病原体规范(Bloodborne PathogensStandard)，其要求雇主鉴别、评价和执行更安全的医疗装置，以消除雇员向血液传播的病原体的暴露，或使之最小化。该标准在2000年进行了修改，这时国会通过了针刺安全性和预防法案(Needlestick Safety and Prevention Act)。该法案更详细地阐述了雇主在血液传播病原体规范下的义务，并具体地指出，“更安全的医疗装置”包括无针系统。因而，存在开发的这样的麻醉药的进一步激励：其可以在不使用针的情况下递送，且符合美国联邦要求的工程化的工作实践控制。

在二十世纪四十年代，首次介绍了利多卡因，它是现在最广泛地使用的局部牙科麻醉剂。尽管存在许多开发无针麻醉剂的尝试，现在可商业得到的唯一在世界范围内使用的非注射型表面下表面局部麻醉剂(subsurface topical local anesthetic)是凝胶。尽管在刮治或牙根平滑术操作中，可以用在牙周袋中，它不会为诸如填充牙冠和牙髓腔等操作提供足够的麻醉。此外，利多卡因向大鼠的鼻内施用已经与鼻癌的可能增进相关联。Tydén等人,“Metabolic activation of 2,6-xylidine in thenasal olfactory mucosa and the mucosa of the upper alimentary and respiratorytracts in rats,”Toxicol.Sci.,81(2):263-72(2004)。

此外，尽管已经在牙科学的舒适方面取得了许多进展，诸如行为矫正疗法、在注射部位周围局部麻醉、氧化亚氮、催眠和经皮电刺激神经疗法(“TENS”)单元，这些进展都没有消除对针注射的需要。

因而，仍然需要替代性的且有效的麻醉药。具体地，仍然需要替代性的且有效的麻醉药和将这样的麻醉药施用给患者的装置，以便麻醉患者的上颌后磨牙，包括第一磨牙远中的一半、第二磨牙和第三磨牙，而不造成患者的额外的口腔软组织麻木、不适或恐惧。

发明内容

本发明提供了一种基于丁卡因的麻醉剂及其使用方法。

在一个方面，本发明提供了一种基于丁卡因的牙科麻醉制剂，其可以经鼻施用，且可用于麻醉上颌后磨牙，包括第一磨牙远中的一半、第二磨牙和第三磨牙。在某些实施方案中，本发明可用于麻醉上颌第二磨牙和第三磨牙。本发明是基于向鼻腔中和鼻窦(诸如上颌窦)中或附近的特定区域递送麻醉剂。本发明也是基于向上牙丛、上颌神经的眶下分支、上牙槽后神经(posterior superior alveolar nerve)、蝶腭(翼突腭)神经节、施奈德膜下神经和/或翼腭窝(蝶腭窝)递送麻醉剂。

上颌牙的神经在鼻腔区域内部和周围向下延伸进牙齿中。将本发明的药物组合物遍及鼻腔施用，从而影响在切触点处和通过上颌骨向上(superiorly)、向侧和向下(inferiorly)迁移的神经通路。这会麻醉传送来自所有上颌牙和周围组织(包括、但不限于上牙丛和上牙槽后神经)的神经冲动的分支。

在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含：a)丁卡因或其药学上可接受的盐；b)血管收缩剂；和c)药学上可接受的载体。在其它实施方案中，所述药物组合物包含：a)丁卡因或其药学上可接受的盐；b)血管收缩剂；c)防腐剂；d)粘度增强剂(viscosityenhancing agent)；和e)药学上可接受的载体。在有些实施方案中，所述组合物包含约2.0-5.0％(w/v)丁卡因。在有些实施方案中，所述组合物包含约2.25-4.75％(w/v)丁卡因。在其它实施方案中，所述组合物包含约2.5-4.0％(w/v)丁卡因。在其它实施方案中，所述组合物包含约2.5-3.5％(w/v)丁卡因。在其它实施方案中，所述组合物包含约3％(w/v)丁卡因。在有些实施方案中，所述药物组合物用于鼻内施用。

在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含：a)盐酸丁卡因；b)血管收缩剂；和c)药学上可接受的载体。在其它实施方案中，所述药物组合物包含：a)盐酸丁卡因；b)血管收缩剂；c)防腐剂；d)粘度增强剂；和e)药学上可接受的载体。在某些实施方案中，所述组合物包含约2.0-5.0％(w/v)盐酸丁卡因。在某些实施方案中，所述组合物包含约2.25-4.75％(w/v)盐酸丁卡因。在其它实施方案中，所述组合物包含约2.5-4.0％(w/v)盐酸丁卡因。在其它实施方案中，所述组合物包含约2.5-3.5％(w/v)盐酸丁卡因。在其它实施方案中，所述组合物包含约3％(w/v)盐酸丁卡因。在某些实施方案中，所述药物组合物用于鼻内施用。

可以包含在本发明的药物组合物中的血管收缩剂包括、但不限于：拟交感神经药、间接的α₁-肾上腺素能药；钙通道阻滞剂；哌替啶；咪唑药物诸如羟甲唑啉、赛洛唑啉和右美托咪定；α₂-肾上腺素能激动剂诸如胍法辛；咪唑啉(I₁)配体；直接的α₂-肾上腺素能激动剂诸如可乐定；P物质阻滞剂/还原剂诸如辣椒辣素；I-薄荷醇；icilin；肾上腺素(epinephrine)(即，adrenaline)；左旋异肾上腺素(即，甲基去甲肾上腺素)；和谷氨酸(glutamate)受体抑制剂；或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述血管收缩剂是羟甲唑啉或其药学上可接受的盐。在其它实施方案中，所述羟甲唑啉是盐酸羟甲唑啉。

在某些实施方案中，所述药物组合物包含约0.01-1.0％(w/v)盐酸羟甲唑啉。在其它实施方案中，所述药物组合物包含约0.05-1.0％(w/v)盐酸羟甲唑啉。在其它实施方案中，所述药物组合物包含约0.05％(w/v)盐酸羟甲唑啉。

在某些实施方案中，所述药物组合物还包含防腐剂。在某些实施方案中，所述防腐剂包括、但不限于：糖醇(例如，山梨醇和甘露醇)、乙醇、苯甲醇、异丙醇、甲酚、氯甲酚和苯酚。在某些实施方案中，所述防腐剂是苯甲醇。在某些实施方案中，所述药物组合物包含约0.5-2.0％(w/v)苯甲醇。在其它实施方案中，所述药物组合物包含约0.9％(w/v)苯甲醇。

在某些实施方案中，所述药物组合物还包含粘度增强剂。粘度增强剂也可以作为组织穿透增强剂起作用。在某些实施方案中，所述粘度增强剂包括、但不限于甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和智能水凝胶(smart hydrogel)。在某些实施方案中，所述粘度增强剂是羟乙基纤维素。在某些实施方案中，所述药物组合物包含约0.01-1.0％(w/v)羟乙基纤维素。在其它实施方案中，所述药物组合物包含约0.05％(w/v)羟乙基纤维素。

在有些实施方案中，所述药物组合物被配制成凝胶、液体或散剂。在有些实施方案中，所述液体是水、糖醇、醇(例如，乙醇)或与靶组织生物相容的任意其它麻醉剂溶剂。

在有些实施方案中，所述药物组合物的pH是约4.0至约7.5。在其它实施方案中，所述药物组合物的pH是约4.0至约6.5。在另一个实施方案中，所述药物组合物具有约5.5至约6.5的pH。在其它实施方案中，所述药物组合物具有约6.0至约6.5的pH。

在一个特定实施方案中，所述药物组合物包含丁卡因、羟甲唑啉和苯甲醇。在另一个特定实施方案中，所述药物组合物包含盐酸丁卡因、盐酸羟甲唑啉和苯甲醇。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含盐酸丁卡因、盐酸羟甲唑啉、无水柠檬酸(用于pH控制)、氢氧化钠(用于pH调节)、苯甲醇、盐酸(用于pH控制)、羟乙基纤维素和净化水。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含盐酸丁卡因、盐酸羟甲唑啉、无水柠檬酸(用于pH控制)、无水柠檬酸钠(用于pH控制)、氢氧化钠(用于pH调节)、苯甲醇、盐酸(用于pH控制)、羟乙基纤维素和净化水。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含盐酸丁卡因、盐酸羟甲唑啉、无水柠檬酸(用于pH控制)、柠檬酸钠二水合物(用于pH控制)、氢氧化钠(用于pH调节)、苯甲醇、盐酸(用于pH控制)、羟乙基纤维素和净化水。在一个更具体的实施方案中，本发明的药物组合物包含在下面表1中列出的组分和各自的量(在本文中称作“表1制剂”)。

表1

成分	制剂(％w/v)
		盐酸丁卡因，美国药典	3.00
盐酸羟甲唑啉，美国药典	0.05
		无水柠檬酸，美国药典	0.058
无水柠檬酸钠，美国药典	1.27
		或二水合柠檬酸钠，美国药典	1.44
氢氧化钠,NF	适量(q.s.)
		苯甲醇,NF	0.90
盐酸,NF	适量
		羟乙基纤维素,NF	0.05
净化水，美国药典	适量至100mL

在另一个方面，本发明提供了一种用于麻醉受试者中的上颌后磨牙(包括第一磨牙远中的一半、第二磨牙和第三磨牙)(和在牙弓外的疼痛纤维)的方法，所述方法包括在受试者的鼻腔附近或内部选择性地递送本发明的药物组合物，其中所述药物组合物的至少一部分被位于鼻腔后部在蝶腭神经节、上牙槽后神经、上牙丛、上颌神经的眶下分支、施奈德膜下神经和/或翼腭窝(蝶腭窝)附近的鼻组织吸收。在某些实施方案中，本发明提供了一种用于麻醉受试者中的上颌第二磨牙和第三磨牙(和在牙弓外的疼痛纤维)的方法，所述方法包括在受试者的鼻腔附近或内部选择性地递送本发明的药物组合物，其中所述药物组合物的至少一部分被位于鼻腔后部在蝶腭神经节、上牙槽后神经、上牙丛、上颌神经的眶下分支、施奈德膜下神经和/或翼腭窝(蝶腭窝)附近的鼻组织吸收。该方法会麻醉受试者的上颌后磨牙(和在上颌弓外、但是在该上颌弓周围的有关疼痛纤维)。在某些实施方案中，将所述药物组合物递送进所述受试者的鼻窦和/或鼻腔后部。在某些实施方案中，还麻醉在上颌后磨牙周围的组织。在其它实施方案中，还麻醉在上颌第二磨牙和第三磨牙周围的组织。在某些实施方案中，通过雾化、离子电泳、激光、超声(通常在大于20,000循环/秒)或喷雾，递送所述药物组合物。在某些实施方案中，在施用之前，冷冻或加热所述药物组合物。在某些实施方案中，通过喷雾，递送所述药物组合物。在其它实施方案中，递送的喷雾是物流(stream)或缕流(plume)。在某些实施方案中，所述方法是用于麻醉后磨牙，包括第一磨牙远中的一半、第二磨牙和第三磨牙。在其它实施方案中，所述方法是用于麻醉上颌第二磨牙和第三磨牙。

在某些实施方案中，所述方法包括向所述受试者的每个鼻孔中喷雾本发明的鼻内药物组合物几次。在某些实施方案中，所述方法包括向所述受试者的每个鼻孔中喷雾本发明的鼻内药物组合物1-5次。在某些实施方案中，所述方法包括向所述受试者的每个鼻孔中喷雾本发明的鼻内药物组合物1-3次。在其它实施方案中，所述方法包括向所述受试者的每个鼻孔中喷雾本发明的药物组合物3次。在某些实施方案中，所述方法包括向所述受试者的一个鼻孔中喷雾本发明的药物组合物1-5次。在某些实施方案中，所述方法包括向所述受试者的一个鼻孔中喷雾本发明的药物组合物1-3次。在其它实施方案中，所述方法包括向所述受试者的一个鼻孔中喷雾本发明的药物组合物3次。在某些实施方案中，彼此间隔约1-10分钟，施用每次喷雾。例如，可以施用第1次喷雾，然后间隔约1-10分钟，此后施用第2次喷雾，然后间隔约1-10分钟，此后施用第3次喷雾，以此类推。在某些实施方案中，喷雾之间的间隔是约1-6分钟。在某些实施方案中，喷雾之间的间隔是约2-6分钟。在其它实施方案中，喷雾之间的间隔是约3-5分钟。在其它实施方案中，喷雾之间的间隔是约4分钟。

在某些实施方案中，所述方法包括在受试者的鼻腔附近或内部递送已知的(例如，计量的)量的丁卡因。在某些实施方案中，所述方法包括向所述受试者的鼻窦和/或鼻腔后部中递送约12-50mg丁卡因。在其它实施方案中，所述方法包括向所述受试者的鼻窦和/或鼻腔后部中递送约15-24mg丁卡因。在另一个实施方案中，所述方法包括向所述受试者的鼻窦和/或鼻腔后部中递送约15-20mg丁卡因。在另一个实施方案中，所述方法包括向所述受试者的鼻窦和/或鼻腔后部中递送约18mg丁卡因。

在某些实施方案中，所述方法包括在受试者的鼻腔附近或内部递送已知的(例如，计量的)量的盐酸丁卡因。在某些实施方案中，所述方法包括向所述受试者的鼻窦和/或鼻腔后部中递送约12-50mg盐酸丁卡因。在其它实施方案中，所述方法包括向所述受试者的鼻窦和/或鼻腔后部中递送约15-24mg盐酸丁卡因。在另一个实施方案中，所述方法包括向所述受试者的鼻窦和/或鼻腔后部中递送约15-20mg盐酸丁卡因。在另一个实施方案中，所述方法包括向所述受试者的鼻窦和/或鼻腔后部中递送约18mg盐酸丁卡因。

在某些实施方案中，递送给鼻窦后部和/或鼻腔后部的药物组合物的粒度是约5-50微米(μm)。在其它实施方案中，所述药物组合物的粒度是约10-20微米。在其它实施方案中，以至少85％的颗粒是至少约10微米或更大的方式，递送所述药物组合物。在其它实施方案中，所述药物组合物的粒度是约10微米或更大。

在另一个方面，本发明提供了用于鼻内递送本发明的药物组合物的喷雾装置。在某些实施方案中，所述喷雾装置能够递送鼻内药物组合物给位于鼻腔后部的鼻组织。在其它实施方案中，所述喷雾装置能够递送鼻内药物组合物给位于鼻窦中和在鼻腔后部处、在上牙丛、上颌神经的眶下分支、上牙槽后神经、蝶腭(翼突腭)神经节、施奈德膜下神经和/或翼腭窝(蝶腭窝)附近的鼻组织。在其它实施方案中，所述喷雾装置预填充了本发明的鼻内药物组合物。

附图说明

图1是人的鼻腔、上颌牙列和有关神经的横截面侧视图。腭大神经和腭小神经都从翼突腭(蝶腭)神经节处开始。上牙丛和上牙槽前、中和后神经连接在一起且从上颌神经处开始。上颌神经与三叉神经节的纤维连通至第五颅神经，在此处它从圆孔离开。上牙槽前神经的鼻腭分支在牙槽神经和腭神经之间连接。上牙槽前和后神经在上牙丛中连接。上牙槽前神经的神经末梢位于前牙(front teeth)(即，前牙(anterior teeth)、第一和第二双尖牙、和第一磨牙的近中的一半(mesial half))中。当存在时，上牙槽中神经的神经末梢位于中牙(即，第一和第二上颌前磨牙、上颌第一磨牙的近中的一半、第一磨牙的近中的一半和上颌弓两侧的上颌第一和第二双尖牙)中。上牙槽后神经的神经末梢位于后牙(即，第一和第二上颌前磨牙和上颌第一、第二和第三磨牙)中。这些神经和前神经(preceding nerves)(它们在三叉神经节中交汇，在此处上颌神经与第五颅神经的其它分支相遇)主要负责疼痛脉冲从牙向脑的传递。其神经末梢是在硬腭中的腭大神经(与前神经一起)负责疼痛脉冲从硬腭和软腭向脑的传递。类似地，其神经末梢是在软腭中的腭小神经(与前神经一起)负责疼痛脉冲从软腭向脑的传递。

图2解释了在鼻制剂施用过程中所述装置的尖部的喷雾角度(相对于水平面)。

发明详述

为了充分理解本文所述的发明，阐述了下面的详细描述。

除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所述领域的普通技术人员通常理解的那些相同的含义。尽管与本文所述的那些类似或等效的方法和材料可以用于实践或测试本发明，下面描述了合适的方法和材料。所述材料、方法和实施例仅仅是例证性的，无意进行限制。本文提及的所有出版物、专利和其它文件都通过引用整体并入。

贯穿本说明书，词语“包含”或其变体诸如“包括”或“含有”应当理解为暗示包括所述的整数或整数集合，但是不排除任意其它整数或整数集合。

为了进一步定义本发明，本文提供了下面的术语和定义。

定义

本文使用的“麻醉”表示，为了阻止知觉和/或减少疼痛的目的，施用麻醉化合物(例如，丁卡因或盐酸丁卡因)。

本文使用的“鼻内制剂”表示递送给鼻腔和/或鼻窦的制剂。

本文使用的“局部(local)麻醉剂”表示递送在要麻醉的神经末梢附近的麻醉剂，其在导入后扩散到组织内。局部麻醉剂能够渗透进组织足够的深度，从而达到靶神经和神经支。局部麻醉剂与“表面(topical)麻醉剂”的不同之处是，表面麻醉剂仅提供大约1-2mm深度的表面麻醉。表面麻醉剂不会在组织中渗透进足以达到神经支或牙的深度。

本文使用的“上颌骨”表示汇合形成上颌的一对人头盖骨中的任一个。上颌骨有时简称为上颌(upper jaw)。

本文使用的“上颌牙弓”或“上颌弓”表示上颌(上面的)牙在它们的天然位置形成的弯曲结构。

本文使用的“粘膜组织”或“粘液组织”表示一类上皮组织。粘膜组织表示覆盖器官表面或衬于腔上的组织层。粘膜组织的非限制性例子包括：在耳、喉、嘴、眼、鼻、直肠区域和/或泌尿生殖道(诸如阴道)中的组织。

本文使用的“羟甲唑啉”表示3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2,4-二甲基-6-叔丁基-苯酚及其任何盐。盐酸羟甲唑啉表示3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2,4-二甲基-6-叔丁基-苯酚的HCl盐。羟甲唑啉是α₁-肾上腺素能激动剂和部分α₂-肾上腺素能激动剂。

本文使用的“齿髓麻醉”表示，当将电齿髓试验(EPT)刺激(即，在试髓器上达到65的读数)施用于牙齿而受试者指示牙齿没有痛觉时的麻醉水平。

本文使用的“前神经”表示神经末梢和位于特定参照神经的上游、通常存在于更中央的神经束中的神经。

本文使用的“受试者”表示动物，包括哺乳动物(例如，人)。

本文使用的“丁卡因”(有时称作“阿美索卡因”)表示(2-(二甲氨基)乙基4-(丁基氨基)苯甲酸酯)和其任意盐。盐酸丁卡因表示2-(二甲氨基)乙基4-(丁基氨基)苯甲酸酯的盐酸盐。

药物组合物

本发明提供了基于丁卡因的麻醉制剂。这些制剂可用于麻醉上颌后磨牙，包括第一磨牙远中的一半、第二磨牙和第三磨牙。在一个方面，本发明提供了通过鼻内施用来麻醉上颌后磨牙的药物组合物。在某些实施方案中，所述组合物用于麻醉上颌第二磨牙和第三磨牙。

在某些实施方案中，本发明提供了丁卡因的鼻内制剂。在某些实施方案中，本发明提供了盐酸丁卡因的鼻内制剂。这样的制剂可用于麻醉上颌后磨牙(包括第一磨牙远中的一半、第二磨牙和第三磨牙)和神经支配上颌牙弓的疼痛纤维。在某些实施方案中，所述制剂是用于麻醉上颌第二磨牙和第三磨牙和神经支配上颌牙弓的疼痛纤维。这样的制剂可用作局部麻醉药。

丁卡因的独特之处在于，与几乎所有其它的局部麻醉剂相比，它是稳定的且高度蛋白结合的。与其它基于酯的麻醉药(诸如可卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因和苯佐卡因)相比，因为它的蛋白-结合性质和更小的分子量，丁卡因能够更好地渗透和粘附蛋白-覆盖的神经细胞的膜，且能够更好地渗透神经，从而诱导麻醉作用(特别当存在于这样的制剂中时：其含有例如血管收缩剂、表面活性剂、乳化剂、溶剂、pH调节剂和防腐剂中的至少一些)。另外，其它基于酯的局部麻醉剂在小量时是非常有毒的，且还已经证实是不稳定的。基于酰胺的局部麻醉剂(诸如利多卡因、甲哌卡因、布比卡因、依替卡因、丙胺卡因和罗哌卡因)尽管是结合蛋白的，其有效性不如丁卡因(特别当丁卡因是本发明的制剂之一的一部分时)。

这样，本发明提供了一种药物组合物，其适合施用丁卡因或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述药物组合物包含：a)丁卡因或其药学上可接受的盐；b)血管收缩剂；和c)药学上可接受的载体。在其它实施方案中，所述药物组合物包含：a)丁卡因或其药学上可接受的盐；b)血管收缩剂；c)防腐剂；d)粘度增强剂；和e)药学上可接受的载体。在某些实施方案中，所述组合物包含约2.0-5.0％(w/v)丁卡因。在某些实施方案中，所述组合物包含约2.25-4.75％(w/v)丁卡因。在其它实施方案中，所述组合物包含约2.5-4.0％(w/v)丁卡因。在其它实施方案中，所述药物组合物包含约2.5-3.5％(w/v)丁卡因。在一个特定实施方案中，所述药物组合物包含约3％(w/v)丁卡因。在某些实施方案中，所述药物组合物是用于鼻内施用。

本发明也提供了一种药物组合物，其适合施用盐酸丁卡因。在某些实施方案中，所述药物组合物包含：a)盐酸丁卡因；b)血管收缩剂；和c)药学上可接受的载体。在其它实施方案中，所述药物组合物包含：a)盐酸丁卡因；b)血管收缩剂；c)防腐剂；d)粘度增强剂；和e)药学上可接受的载体。在某些实施方案中，所述组合物包含约2.0-5.0％(w/v)盐酸丁卡因。在某些实施方案中，所述组合物包含约2.25-4.75％(w/v)盐酸丁卡因。在其它实施方案中，所述组合物包含约2.5-4.0％(w/v)盐酸丁卡因。在其它实施方案中，所述药物组合物包含约2.5-3.5％(w/v)盐酸丁卡因。在一个特定实施方案中，所述药物组合物包含约3％(w/v)盐酸丁卡因。在某些实施方案中，所述药物组合物是用于鼻内施用。

任意血管收缩剂可以用于本发明的药物组合物中。在本发明的药物组合物中使用的血管收缩剂具有几个目的。首先，所述血管收缩剂会收缩组织(例如，鼻组织)，从而增强麻醉剂向组织中的渗透(例如，进入鼻腔更深处)。其次，血管收缩剂一旦已经被吸附进希望的区域中，它会抑制麻醉剂的全身迁移，从而允许麻醉剂保留在希望的部位。第三，血管收缩剂会减少向希望的组织的血流量，从而增加麻醉剂的效力的持续时间(通常通过活化G-蛋白偶联的受体，所述受体会在对丁卡因碱(base)更敏感的神经膜中提供金属样离子载体)。可用于本发明的药物组合物中的典型血管收缩剂包括、但不限于：间接的α₁-肾上腺素能激动剂诸如去氧肾上腺素；钙通道阻滞剂；哌替啶；咪唑药物诸如羟甲唑啉和赛洛唑啉；α₂-肾上腺素能激动剂诸如胍法辛；咪唑啉(I₁)配体；直接的α₂-肾上腺素能激动剂诸如可乐定；P物质阻滞剂/还原剂诸如辣椒辣素；I-薄荷脑；icilin；和谷氨酸受体抑制剂；或其药学上可接受的盐。所述血管收缩剂还可以是活化G-蛋白偶联受体的化合物。在某些实施方案中，所述血管收缩剂包括、但不限于：羟甲唑啉、赛洛唑啉、胍法辛、可乐定、去氧肾上腺素、哌替啶、辣椒辣素；I-薄荷脑；icilin和其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述血管收缩剂是羟甲唑啉或其药学上可接受的盐。在其它实施方案中，所述羟甲唑啉是盐酸羟甲唑啉。

在本发明的药物组合物中使用的血管收缩剂的浓度取决于具体的血管收缩剂和希望的血管收缩作用。典型的浓度范围包括、但不限于约0.005-5％(w/v)。在某些实施方案中，所述组合物包含约0.005-0.01％(w/v)(例如，盐酸羟甲唑啉)。在某些实施方案中，所述组合物包含约0.01-1.0％(w/v)(例如，盐酸羟甲唑啉)。在其它实施方案中，所述组合物包含约0.05％(w/v)(例如，盐酸羟甲唑啉)。

除了它的血管收缩活性以外，已经证实羟甲唑啉具有一定程度的麻醉作用。羟甲唑啉会影响G-蛋白偶联的受体，并再影响在神经细胞中存在的K⁺、Na⁺和Ca²⁺通道。具体地，羟甲唑啉会增强K⁺、Na⁺和Ca²⁺渗透性，使得所述神经不再被极化，并因而不能发射和传递疼痛脉冲。

在某些实施方案中，本发明的药物组合物另外包含防腐剂。防腐剂的例子包括，但不限于：糖醇(例如，山梨醇和甘露醇)、乙醇、苯甲醇、异丙醇、甲酚、氯甲酚、苯酚和苯扎氯铵(BAK)。在某些实施方案中，所述防腐剂是苯甲醇。苯甲醇是特别合乎需要的，因为它表现出麻醉作用，并起以协同方式增强丁卡因效果的作用。

在本发明的药物组合物中使用的防腐剂的浓度取决于具体的防腐剂。典型的防腐剂浓度范围是约0.1-5％(w/v)。在某些实施方案中，所述组合物包含约0.5-2.0％(w/v)。在其它实施方案中，所述组合物包含约0.9％(w/v)(例如，苯甲醇)。

在本发明的组合物中使用的麻醉剂、血管收缩剂和其它药剂可以分散在适当的载体中，以便控制剂量、吸收速率、和其它希望的性质。可用于本发明中的药学上可接受的载体包括、但不限于：水性载体、凝胶载体、乳化剂、表面活性剂、延时释放媒介物、纳米颗粒、微球、细胞内和细胞旁运输化学物质、聚合物和壳多糖。水性载体的例子包括、但不限于：水、缓冲液(例如，磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液)、糖醇、醇诸如乙醇或与靶组织生物学上相容的任意其它溶剂。

盐水不是用于本发明的组合物中的适当载体。具体地，已经发现，本发明的组合物在盐水中是不稳定的。

通常，调节本发明的药物组合物的pH至与它要施用的组织(例如，鼻腔)的pH相容。通常，所述组合物具有约4.0-6.5的pH。在某些实施方案中，所述组合物具有约5.5-6.5的pH。在其它实施方案中，所述药物组合物具有约6.0至约6.5的pH。技术人员能够理解，可能需要比列举的那些更高或更低的pH，且能够容易地知道如何相应地调节pH。

在某些实施方案中，本发明的药物组合物另外包含粘度增强剂。粘度增强剂的例子包括，但不限于：甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和智能水凝胶。在某些实施方案中，所述粘度增强剂是羟乙基纤维素。

在将制剂施用于靶组织之前、过程中和之后，粘度增强剂会辅助控制制剂的流动性。例如，通过降低施加的制剂的流动性，粘度增强剂会辅助控制滴到鼻孔外面或进入受试者喉咙中的制剂的量。粘度增强剂也会增加制剂与脉管系统(例如，鼻脉管系统)接触的时间量，这有助于增加脉管系统对制剂的摄取效率。另外，粘度增强剂会进一步稀释在鼻道中存在的降解酯的部分(例如，酯酶)，且可以轻微地抑制纤毛(cilio-inhibitory)。

在本发明的药物组合物中使用的粘度增强剂的浓度取决于具体的粘度增强剂。典型的粘度增强剂的范围包括0.01-5％(w/v)。在某些实施方案中，所述药物组合物包含约0.01-1.0％(w/v)。在其它实施方案中，所述组合物包含约0.05％(w/v)(例如，羟乙基纤维素)。发明人已经观察到，包含大量粘度增强剂(例如，羟乙基纤维素)的组合物会导致喷雾装置(例如，BD AccusprayTM装置)的堵塞。

在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含下述组分：盐酸丁卡因、盐酸羟甲唑啉、无水柠檬酸(用于pH控制)、氢氧化钠(用于pH调节)、苯甲醇、盐酸(用于pH控制)、羟乙基纤维素和净化水。在一个具体实施方案，所述药物组合物是用于鼻内施用。

在另一个实施方案中，所述本发明的药物组合物包含下述组分：盐酸丁卡因、盐酸羟甲唑啉、无水柠檬酸(用于pH控制)、无水柠檬酸钠(用于pH控制)、氢氧化钠(用于pH调节)、苯甲醇、盐酸(用于pH控制)、羟乙基纤维素和净化水。

在另一个实施方案中，所述本发明的药物组合物包含下述组分：盐酸丁卡因、盐酸羟甲唑啉、无水柠檬酸(用于pH控制)、柠檬酸钠二水合物(用于pH控制)、氢氧化钠(用于pH调节)、苯甲醇、盐酸(用于pH控制)、羟乙基纤维素和净化水。

在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物是表1制剂。在另一个实施方案中，所述表1制剂是用于鼻内施用。

在一个实施方案中，所述表1制剂具有约4.0-6.5的pH。在另一个实施方案中，所述表1制剂具有约5.5-6.5的pH。在另一个实施方案中，所述表1制剂具有约6.0至约6.5的pH。

本发明的药物组合物可以以几种形式施用。合适的制剂的例子包括、但不限于：液体(例如，溶液)、喷雾剂、混悬剂、凝胶、泡沫、油、散剂或乳剂。

本领域技术人员会理解，使用的制剂的类型取决于：例如，要施用的活性成分的量和靶组织。

合适的凝胶制剂可以包括，例如，改性纤维素(例如，羟丙基纤维素和羟乙基纤维素)、聚羧乙烯同聚物和共聚物、溶剂诸如二甘醇单乙基醚、亚烷基二醇(例如，丙二醇)、二甲基异山梨醇酯、醇(例如，异丙醇和乙醇)、肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯、C₁₂-C₁₅烷基苯甲酸酯、矿物油、角鲨烷、环甲硅油、癸酸/辛酸甘油三酯或它们的组合。

合适的泡沫组合物可以包括，例如，乳剂和气体推进剂。气体推进剂的例子包括、但不限于：氢氟烷烃(HFA)诸如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)和1,1,1,2,3,3,3-六氟丙烷(HFA 227)。

合适的油制剂可以包括，例如，天然的和合成的油、脂肪、脂肪酸、卵磷脂、甘油三酯或它们的组合。

合适的软膏制剂可以包括，例如，碳氢化合物基质(例如，矿脂、白矿脂、黄软膏和矿物油)、吸收基质(例如，亲水矿脂、无水羊毛脂、羊毛脂和冷霜)、水-可去除的基质(例如，亲水软膏)、水-可溶性的基质(例如，聚乙二醇软膏)、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡或它们的组合。

在其它实施方案中，所述药物组合物任选地包含药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂的例子包括、但不限于：防腐剂、表面活性剂、稳定剂、乳化剂、抗菌剂、缓冲剂和粘度调节剂。在上面讨论了这样的赋形剂的具体例子。

乳化剂的例子包括、但不限于：阿拉伯胶、阴离子型乳化蜡、硬脂酸钙、卡波姆、十八醇十六醇混合物(cetostearyl alcohol)、鲸蜡醇、胆固醇、二乙醇胺、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羊毛脂、含水羊毛脂醇、卵磷脂、中链甘油三酯、甲基纤维素、矿物油和羊毛脂醇、磷酸二氢钠、单乙醇胺、非离子型乳化蜡、油酸、泊洛沙姆、泊洛沙姆类、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、海藻酸丙二醇、自乳化的单硬脂酸甘油酯、脱水柠檬酸钠、月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇酯、硬脂酸、葵花子油、黄蓍胶、三乙醇胺和黄原胶。

麻醉上颌后磨牙的方法

在一个方面，本发明提供了一种用于麻醉受试者中的上颌后磨牙(包括第一磨牙远中的一半、第二磨牙和第三磨牙)(和在牙弓外的疼痛纤维)的方法，所述方法包括在受试者的鼻腔附近或内部选择性地递送本发明的药物组合物，其中所述药物组合物的至少一部分被位于鼻腔后部在上牙丛、上颌神经的眶下分支、上牙槽后神经、蝶腭神经节、施奈德膜下神经和/或翼腭窝(蝶腭窝)附近的鼻组织吸收，由此麻醉所述受试者的上颌后磨牙(包括第一磨牙远中的一半、第二磨牙和第三磨牙)(和在所述受试者的上颌弓外、但是在该上颌弓周围的疼痛纤维)。在其它实施方案中，本发明提供了一种用于麻醉受试者中的上颌第二磨牙和第三磨牙(和在牙弓外的疼痛纤维)的方法，所述方法包括在受试者的鼻腔附近或内部选择性地递送本发明的药物组合物，其中所述药物组合物的至少一部分被位于鼻腔后部在上牙丛、上颌神经的眶下分支、上牙槽后神经、蝶腭神经节、施奈德膜下神经和/或翼腭窝(蝶腭窝)附近的鼻组织吸收，由此麻醉所述受试者的上颌第二磨牙和第三磨牙(和在所述受试者的上颌弓外、但是在该上颌弓周围的疼痛纤维)。在某些实施方案中，将所述药物组合物递送进所述受试者的鼻窦和/或鼻腔后部。在某些实施方案中，在不产生眼、鼻表面、面颊或嘴唇的面部麻木的情况下麻醉上颌后磨牙。在某些实施方案中，还麻醉在上颌后磨牙周围的组织(例如，粘膜组织诸如牙龈)。在某些实施方案中，在不产生眼、鼻表面、面颊或嘴唇的面部麻木的情况下麻醉上颌第二磨牙和第三磨牙。在某些实施方案中，还麻醉在上颌第二磨牙和第三磨牙周围的组织(例如，粘膜组织诸如牙龈)。在某些实施方案中，通过雾化或喷雾来递送所述药物组合物。在某些实施方案中，将所述药物组合物递送至鼻窦诸如上颌窦。在其它实施方案中，将所述药物组合物递送至上牙丛、上颌神经的眶下分支、上牙槽后神经、蝶腭(翼突腭)神经节、施奈德膜下神经和/或翼腭窝(蝶腭窝)。在其它实施方案中，递送的喷雾是物流或缕流。在某些实施方案中，所述方法是用于麻醉上颌第二磨牙和第三磨牙。

为了麻醉上颌后磨牙，将所述药物组合物施用给位于鼻腔的极后上端的组织，使得所述组合物被吸收进上牙丛区域、上颌神经的眶下分支、上牙槽后神经、蝶腭(翼突腭)神经节和/或施奈德膜下神经。

在本发明的方法中可以使用任意的递送装置。适合鼻内施用的递送装置的例子包括，但不限于：挤压瓶、注射器、空气加压的装置、泵式喷雾器、正压喷雾器等。在某些实施方案中，使用的装置预填充了本发明的药物组合物。在另一个实施方案中，使用的装置是BDAccuspray^TM装置。

在某些实施方案中，所述方法包括：向所述受试者的每个鼻孔中喷雾所述药物组合物1-5次。在其它实施方案中，所述方法包括：向所述受试者的每个鼻孔中喷雾所述药物组合物3次。

在某些实施方案中，所述方法包括：向所述受试者的一个鼻孔中喷雾所述药物组合物1-5次。在其它实施方案中，所述方法包括：向所述受试者的一个鼻孔中喷雾所述药物组合物3次。

不受任何具体理论的约束，据信，每次喷雾可以在麻醉作用的开始中起独特作用。例如，在通过3次喷雾来递送药物组合物的实施方案中，据信，第1次喷雾开始中和鼻酶途径(例如，酯酶、细胞色素P450、醛脱氢酶)，它们可能分解递送的药物组合物。还认为，第一次喷雾开始麻痹鼻纤毛，它们否则可能将组合物清除至例如咽。还认为，在第2次和第3次喷雾中递送的组合物实现麻醉作用。

在某些实施方案中，彼此间隔约1-10分钟，施用每次喷雾。例如，可以施用第1次喷雾，然后间隔约1-10分钟，此后施用第2次喷雾，然后间隔约1-10分钟，此后施用第3次喷雾，以此类推。在某些实施方案中，喷雾之间的间隔是约1-6分钟。在某些实施方案中，喷雾之间的间隔是约2-6分钟。在其它实施方案中，喷雾之间的间隔是约3-5分钟。在其它实施方案中，喷雾之间的间隔是约4分钟。

将本发明的药物组合物递送至上牙丛、上颌神经的眶下分支、上牙槽后神经、蝶腭(翼突腭)神经节、施奈德膜下神经和/或翼腭窝(蝶腭窝)。此外，本发明的药物组合物会麻醉上牙丛、上颌神经的眶下分支、上牙槽后神经、蝶腭(翼突腭)神经节和/或施奈德膜下神经的至少一部分。在某些实施方案中，将所述药物组合物递送至上牙槽后神经。

在所述方法包括将药物组合物喷雾进受试者的鼻中的实施方案中，已经发现，喷雾的角度会辅助将制剂靶向上述的鼻腔有关部分。例如，且不受下述技术约束，据信，为了靶向上颌第二磨牙和第三磨牙(即，牙齿1、2、15和16)，以离开正中矢状面约0-10度的角度放置喷雾装置。在其它实施方案中，以离开上颌第二磨牙和第三磨牙的正中矢状面约5度的角度放置喷雾装置。在某些实施方案中，所述方法是用于麻醉上颌后磨牙，包括第一磨牙远中的一半、第二磨牙和第三磨牙。

通过改变喷雾装置在鼻孔内放置的深度，可以进一步细化牙齿靶向。例如，当喷雾时，可以将喷雾装置放入鼻孔内约7-9mm以靶向上颌后磨牙(例如，第一磨牙远中的一半、第二磨牙和第三磨牙)(即，在内鼻瓣的开口处)。在某些实施方案中，所述方法是用于麻醉上颌第二磨牙和第三磨牙。

在施用制剂的过程中患者的体位也可以影响麻醉上颌后磨牙(包括第一磨牙远中的一半、第二磨牙和第三磨牙)的程度。例如，当将制剂施用给处于半斜卧位或斜卧位的患者时，会更有效地麻醉上颌后磨牙。因而，在某些实施方案中，将所述药物组合物鼻内地施用给处于半斜卧位的患者。在其它实施方案中，将所述药物组合物鼻内地施用给处于斜卧位的患者。在某些实施方案中，可以在一个或两个鼻孔中施用单次喷雾或多次喷雾，使得角度或扫描运动覆盖超过内鼻瓣的鼻腔。在某些实施方案中，所述方法是用于麻醉上颌第二磨牙和第三磨牙。

在某些实施方案中，将已知的(例如，计量的)量的丁卡因递送在受试者的鼻腔附近或内部。在其它实施方案中，将已知的(例如，计量的)量的丁卡因递送到受试者的鼻窦和/或鼻腔后部。通常，递送到受试者的鼻窦和/或鼻腔后部的丁卡因的量是约12-50mg丁卡因。在某些实施方案中，将约15-24mg丁卡因递送到受试者的鼻窦和/或鼻腔后部。在某些实施方案中，将约15-20mg丁卡因递送到受试者的鼻窦和/或鼻腔后部。在某些实施方案中，将约18mg丁卡因递送到受试者的鼻窦和/或鼻腔后部。在某些实施方案中，所述组合物包含约2.0-5.0％(w/v)丁卡因。在某些实施方案中，所述组合物包含约2.25-4.75％(w/v)丁卡因。在其它实施方案中，所述组合物包含约2.5-4.0％(w/v)丁卡因。在其它实施方案中，使用包含约2.5-3.5％(w/v)丁卡因的组合物。在一个特定实施方案中，所述组合物包含约3％(w/v)丁卡因。发明人已经观察到，包含2％丁卡因的组合物不会导致齿髓麻醉，这可能是由于丁卡因的量不足。发明人还观察到，包含4％丁卡因的组合物不会导致齿髓麻醉，可能是由于快速耐受的发生。

在某些实施方案中，将已知的(例如，计量的)量的盐酸丁卡因递送在受试者的鼻腔附近或内部。在其它实施方案中，将已知的(例如，计量的)量的盐酸丁卡因递送到受试者的鼻窦和/或鼻腔后部。通常，递送到受试者的鼻窦和/或鼻腔后部的丁卡因的量是约12-50mg盐酸丁卡因。在某些实施方案中，将约15-24mg盐酸丁卡因递送到受试者的鼻窦和/或鼻腔后部。在某些实施方案中，将约15-20mg盐酸丁卡因递送到受试者的鼻窦和/或鼻腔后部。在某些实施方案中，将约18mg盐酸丁卡因递送到受试者的鼻窦和/或鼻腔后部。在某些实施方案中，所述组合物包含约2.0-5.0％(w/v)盐酸丁卡因。在某些实施方案中，所述组合物包含约2.25-4.75％(w/v)盐酸丁卡因。在其它实施方案中，所述组合物包含约2.5-4.0％(w/v)盐酸丁卡因。在其它实施方案中，使用包含约2.5-3.5％(w/v)盐酸丁卡因的组合物。在一个特定实施方案中，所述组合物包含约3％(w/v)盐酸丁卡因。发明人已经观察到，包含2％丁卡因(例如，2％盐酸丁卡因)的组合物不会导致齿髓麻醉，这可能是由于盐酸丁卡因的量不足。发明人还观察到，包含4％或更多丁卡因(例如，4％盐酸丁卡因)的组合物不会有效地诱导齿髓麻醉。

在某些实施方案中，递送到鼻窦和/或鼻腔后部的药物组合物的粒度是约5-50微米。在其它实施方案中，所述药物组合物的粒度是约10-20微米。在某些实施方案中，以使至少50％的颗粒是至少约10微米或更大的方式，递送所述药物组合物。在其它实施方案中，以使至少65％的颗粒是至少约10微米或更大的方式，递送所述药物组合物。在其它实施方案中，以使至少85％的颗粒是至少约10微米或更大的方式，递送所述药物组合物。在其它实施方案中，以使至少90％的颗粒是至少约10微米或更大的方式，递送所述药物组合物。在其它实施方案中，以使至少95％的颗粒是至少约10微米或更大的方式，递送所述药物组合物。

在下面的非限制性实施例中，可以进一步例证本发明的这些和其它实施方案。

实施例

实施例1：盐酸丁卡因与盐酸羟甲唑啉用于麻醉上颌第二磨牙和第三磨牙的剂量 范围研究

为了鉴别当通过鼻腔喷雾施用时盐酸丁卡因与盐酸羟甲唑啉用于麻醉上颌第二磨牙和第三磨牙的有效和安全剂量，使用BD Accuspray^TM装置将两种制剂施用给人患者：一种含有3％丁卡因和0.05％羟甲唑啉；且另一种含有4％丁卡因和0.05％羟甲唑啉。

如下施用制剂：在相对于水平面大约0度和相对于正中矢状面0-10度的喷雾装置角度，尖部放在鼻孔内7-9mm(即，超过内鼻瓣)，受试者向正前看。通过经由电齿髓试验(EPT)监测疼痛水平来测量制剂的效力。

评价了3个定量施用方案，它们由不同量的盐酸丁卡因:羟甲唑啉组成：a)12:0.2；b)16:0.2；和c)18:0.3mg的盐酸丁卡因:盐酸羟甲唑啉。然后针对齿髓麻醉(定义为：在至少一次实验中在最大EPT刺激(即，在试髓器上80的读数)时没有牙齿知觉)来试验第二磨牙和第三磨牙。此外，针对深度麻醉(profound anesthesia)(定义为：在药物施用后30分钟内开始齿髓麻醉，并在试验的第一个小时中在试验牙中的至少一个上持续至少20分钟)试验了受试者。

实施例2：用于麻醉健康受试者的上颌第二磨牙和第三磨牙的表1制剂的评价

评价了表1制剂，以确定它是否：a)会提供足以进行牙科操作的上颌第二磨牙和第三磨牙的麻醉，并提供软组织麻醉；和b)与BD Accuspray^TM装置中的等渗盐水的假鼻喷雾剂、2％盐酸利多卡因牙局部麻醉剂渗入注射的活性对照注射剂和假注射剂相比，是安全的且可耐受的。

试验受试者

试验了人受试者(一些接受表1制剂，一些接受利多卡因)。所有受试者需要例如在单个上颌第二磨牙或第三磨牙上的手术修复操作，预期治疗时间不超过60分钟。

操作

操作计划如表3所示。

表3:操作计划

*如果受试者在15分钟时没有充分麻醉到足以进行牙科操作，在20分钟开始，紧随在生命体征和VAS之后

**在牙科操作结束后进行VAS，不考虑时间点。

缩写:VAS＝视觉模拟量表

操作概要

给受试者随机地指定治疗组和治疗次序。活性药物施用(鼻内相对于注射)的次序也是随机的。在施用前，和在施用后20、30、40、60、80、100和120分钟，评估软组织麻醉。在0min时，a)施用利多卡因+肾上腺素的单次口内注射和等渗盐水假鼻喷雾剂；或b)假注射(取决于随机化组)和施用表1制剂的喷雾。在4和8分钟，施用额外剂量的鼻喷雾。在每次活性剂或安慰剂鼻喷雾施用以后，受试者啜饮大约2盎司水。在开始施用后15和20分钟，施用Heft-Parker视觉模拟量表(VAS)。在最后一次施用后4分钟，开始牙科治疗。如果患者报告疼痛，在20分钟标志之前，牙科治疗不开始，并进行额外的VAS实验。在施用之前、开始施用后15分钟和开始施用后20、30、40、50、60和120分钟，测定生命体征(心率、血压、脉搏血氧测定法)。在治疗结束后，进行总效力评估。

实验产品、剂量和施用模式

在具有托架的BD单剂量鼻喷雾装置(BD Medical-PharmaceuticalSystems,Franklin Lakes,New Jersey)中，递送表1制剂。通过每个注射器含有的溶液浓度和体积，控制递送剂量。填充所有单位以递送0.2mL。施用表1制剂的共3次喷雾，在每次鼻喷雾剂量之间间隔4分钟。总给药时间跨度为8分钟。表1制剂的总剂量是18mg盐酸丁卡因和0.3mg盐酸羟甲唑啉。

假鼻喷雾剂由等渗盐水溶液组成。

活性对照注射剂由2％盐酸利多卡因和肾上腺素(1:100,000)USP(LolliCaine一次性使用的涂药器,Centrix)组成。使用在粘膜下插入要治疗的牙的顶点附近的30-号短针，进行注射。2％盐酸利多卡因与1:100,000肾上腺素注射剂的剂量由在60秒内递送的一药筒(1.8mL)组成，用于治疗第二或第三磨牙。

假注射由牙科注射器和利多卡因+肾上腺素药筒组成，但是30-号短针尖上有帽。针帽靠在粘膜层的适当位置处，对于第二或第三磨牙，注射60秒。不注射溶液。

对于所有受试者，使用小量20％苯佐卡因凝胶，以在活性或假针插入之前1分钟提供表面麻醉。

救援疗法由4％盐酸阿替卡因+1:100,000肾上腺素注射剂(Septocaine,Septodont)组成。

施用方法包括：

·在施用假或活性注射剂之前1min，施用表面用苯佐卡因凝胶

·施用注射剂量或鼻喷雾的初始剂量(T＝0min)

·如果初始剂量是鼻喷雾，在4min时，施用第二剂量的鼻喷雾

·如果初始剂量是鼻喷雾，在8min时，施用第三剂量的鼻喷雾

·在15min时，进行牙科治疗

在每次剂量的鼻喷雾以后1分钟(即，在大约2和5min，和在10min)，受试者啜饮大约2盎司水。如果受试者在开始牙科治疗时报告疼痛，牙医停止治疗，并等待5分钟(至开始施用后共20分钟)。在恢复牙科治疗时继续报告疼痛的受试者视为“治疗失败”，并施用救援疗法。

治疗的施用

对于每次喷雾，受试者处于半斜卧位或斜卧位。以相对于水平面0度和相对于正中矢状面0-10度的角度，将喷雾装置的尖放在内鼻瓣的开口处(鼻内大约7-9mm)；受试者看正前方。在每次喷雾过程中，指示受试者屏住呼吸。每次喷雾以后，要求受试者轻轻吸气和将他们的头转向喷雾一侧(即，将他们的头转向与在其中施用喷雾的鼻孔相同的一侧)。

效力的评估

为了评估软组织麻醉，牙科专业人员使用压力敏感的机械探头(例如，)，并试验下述区域的软组织麻醉：在颊前庭的最深点处，在第一磨牙的后面；和在腭大孔附近。对于试验的每个部位，询问受试者是否感到疼痛。通过在不需要救护药物的情况下完成牙科操作的能力，确定制剂的效力。

实施例3：通过EPT评价在上颌第二磨牙上的表1制剂

通过经由EPT监测疼痛水平，评价表1制剂。治疗了25位受试者，并针对上颌第一或第二磨牙的麻木进行试验。在25位受试者中，在第二磨牙上试验了3位。所有3位受试者通过在65或更高的EPT读数没有指示牙齿痛觉，从而证实麻木。在上颌第二磨牙上试验的3位受试者的EPT结果显示在下面表4中。

表4:第二磨牙EPT

Claims (8)

1.用于麻醉受试者的上颌第二磨牙和第三磨牙的方法，所述方法包括向所述受试者的鼻窦或鼻腔后部中递送药物组合物，所述药物组合物包含:

a)丁卡因或其药学上可接受的盐；

b)血管收缩剂；和

c)药学上可接受的载体，

其中所述药物组合物的至少一部分被位于鼻腔后部在上颌窦附近的鼻组织吸收。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述丁卡因是盐酸丁卡因。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中通过雾化或喷雾递送所述药物组合物。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述递送的喷雾是物流或缕流。

5.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中将约12-50mg丁卡因递送进所述受试者的鼻窦或鼻腔后部。

6.根据权利要求5所述的方法，其中将约15-24mg丁卡因递送进所述受试者的鼻窦或鼻腔后部。

7.根据权利要求6所述的方法，其中将约18mg丁卡因递送进所述受试者的鼻窦或鼻腔后部。

8.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述组合物包含：