CN107242890B - 增加静脉和动脉的总直径的系统和方法 - Google Patents

Abstract

提供了用于将外周动脉或外周静脉中的血液的速度和壁面剪应力增加至足够的水平且持续足够的时间段、以使该动脉或静脉的总直径和管腔直径的持续增加的系统和方法。所述方法包括用于实现血液以期望速率且在期望方向上的移动的系统和方法。根据需要监测和调整血液的移动，以维持外周动脉或静脉中的期望血液速度和壁面剪应力，以便优化外周动脉或外周静脉的持续直径增加的速率和程度。

Description

增加静脉和动脉的总直径的系统和方法

本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2012/050978，国际申请日为2012年8月15日，进入中国国家阶段的申请号为201280050718.0，名称为“增加静脉和动脉的总直径的系统和方法”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年11月19日提交的名称为“增加静脉和动脉的总直径的系统和方法(System and Method to Increase the Overall Diameter of Veins and Arteries)”的美国专利申请No.61/561,859的优先权，并且要求2011年8月17日提交的名称为“增加静脉和动脉的总直径的系统和方法(System and Method to Increase the OverallDiameter of Veins and Arteries)”的美国专利申请No.61/524,759的优先权，美国专利申请No.61/524,759是2011年2月17日提交的名称为“增加静脉的总直径的系统和方法(System and Method to Increase the Overall Diameter of Veins)”的美国专利申请No.13/030,054的部分继续申请，美国专利申请No.13/030,054要求2010年2月17日提交的名称为“增加静脉的总直径的系统和方法(System and Method to Increase the OverallDiameter of Veins)”的美国临时申请No.61/305,508的优先权，并且与共同待审的、共同提交的、2012年8月15日提交的名称为“血液泵系统和方法(Blood Pump Systems andMethods)”的具有代理人案卷号430365PCT的PCT国际专利申请有关，并且与共同待审的、名称为“血液泵系统和方法(Blood Pump Systems and Methods)”的美国专利申请No.61/524,761和名称为“血液泵系统和方法(Blood Pump Systems and Methods)”的美国专利申请No.61/564,671有关，所有这些申请均以引用方式全文并入本文中。

技术领域

本发明涉及用于持续地增加人体的静脉和动脉的总直径和管腔直径的系统和方法。具体而言，本发明涉及使用血泵来增加外周静脉和动脉的血液速度和其内皮上的壁面剪应力(WSS)以导致这些静脉和动脉的总直径和管腔直径在足够的时段内的持续增加的系统和方法。

背景技术

许多患有慢性肾病(CKD)的患者最终发展成终末期肾病(ESRD)并且需要肾脏替代治疗，以从其身体去除流体和废物并维持其生命。大多数患有ESRD而需要肾脏替代治疗的患者接受血液透析，在血液透析中，血液被从循环系统移除，在血液透析机中清洁，然后返回到循环系统。为了方便血液透析，外科医生形成可用来从ESRD患者快速移除和返回血液的离散的“血管进入部位”。虽然血液透析机自身和血液透析过程的其它部件已获得重大进步，但是耐久且可靠的血管进入部位的形成仅看到不大的改进，并且仍然是肾脏替代治疗的阿喀琉斯之踵。不能提供合适的血管部位常常导致ESRD患者患病和死亡，并给世界范围的卫生保健提供者、支付者和官方援助项目带来了沉重的负担。

用于血液透析的血管进入部位通常为三种形式：动静脉瘘管(AVF)、动静脉移植物(AVG)和导管。每种进入部位都经受较高比例的失效和并发症，如下所述。

AVF是通过在动脉和静脉之间形成直接连接来在外科上构造。在腕部处桡动脉和肱静脉之间形成的功能性AVF是最持久且最理想形式的血液透析通路，其平均通畅期约3年。离开该连接的静脉称为“流出”静脉。流出静脉的总直径和管腔直径的持续增加是AVF“成熟”并变得可用的关键部分。广泛认为的是，血液在由AVF形成的流出静脉中的快速流动和施加在静脉内皮上的WSS是引起流出静脉的总直径和管腔直径的持续增加的主要因素。遗憾的是，大约80％的ESRD患者通常由于静脉或动脉直径不足而不适合在腕部置入AVF。对于尝试AVF置入的合格患者来说，在约50％-60％的情况下，不进行进一步干预就无法使用该部位，该问题称为“通畅失效”。小血管直径、尤其是小静脉直径，已被认为是AVF通畅失效的一个因素。称为“内膜增生”的侵入性静脉壁疤痕的快速出现也已被认为是AVF通畅失效的一个重要因素。一些研究人员假定，静脉中相对快速或湍急的血流的区域(具有由此导致的高局部WSS)是导致静脉壁结疤的主要因素，而其他研究人员则提出，这种结疤是由具有相对较慢或振荡的血流和相对较低或振荡的WSS的区域所造成。作为响应，已经作出尝试来调节AVF流出静脉中的流型，以便使AVF失效速率最小化。还有一些研究人员假定，由脉动性动脉血的进入所导致的静脉周期性拉伸也会在内膜增生刺激和AVF内的流出静脉阻塞中起作用。目前，还不存在既保持引起动脉和静脉的总直径和管腔直径的持续增加的升高的血液速度和WSS的正面效应、又消除静脉壁结疤和阻塞的负面效应的方法。并非意外的是，新近诊断患有ESRD并需要血液透析的患者在开始血液透析之后6个月内，仅有50％的几率具有功能性AVF。那些没有功能性AVF的患者必须以代价更高形式的血管通路来进行血液透析，并有更大的并发症、患病和死亡的风险。

第二种用于血液透析的血管进入部位类型是动静脉移植物(AVG)。AVG是通过将一段合成管道放置在动脉和静脉之间来构成。通常，AVG构造在臂或腿中。合成管道的一部分放置在皮肤的正下方并用作针通路。更多的患者适合AVG而不是AVF，因为皮肤表面上不可见的静脉可用于流出，并且早期失效率比AVF低得多。遗憾的是，AVG平均初级通畅期仅约4-6个月，这是因为侵入性的内膜增生和结疤在与合成管道的连接处附近的流出静脉的壁中快速发展，从而导致狭窄和血栓形成。类似于AVF失效，一些研究人员假定，在由AVG形成的流出静脉中血液的快速湍流造成流出静脉的壁中的内膜增生和结疤，而其他研究人员则假定，这种结疤是由具有相对较慢或振荡的血流和相对较低或振荡的WSS的区域所造成。还有一些研究人员假定，由脉动性动脉血进入流出静脉所导致的静脉周期性拉伸也会在内膜增生的形成和AVF内的流出静脉阻塞中起作用。尽管AVG比AVF更不合需要，但约25％的患者用AVG进行透析，这主要是因为他们不适合接受AVF。

第三种血管进入部位类型是导管。不能通过AVF或AVG获得血液透析的患者可以将大导管插入颈部、胸部、或腿部中，以接受血液透析。这些导管经常被感染，从而使患者面临败血症和死亡的高风险。患有导管败血症的患者通常需要住院、移除导管、插入临时导管、用静脉内抗生素治疗、然后在已清除感染时放置新的导管或其它类型的进入部位。导管也可易于发生血栓阻塞和围绕末端的纤维蛋白积聚。血液透析导管具有约6个月的平均通畅期，并且通常是血液透析通路的最不理想的形式。尽管导管比AVF和AVG更不合需要，但约20％的患者用导管进行透析，这主要是因为他们不能接受功能性AVF或AVG，或不适合接受AVF或AVG。

血液透析进入部位失效的问题近来受到越来越多的关注，这是因为经受常规血液透析的ESRD患者的数量在世界范围内越来越多。在2004年，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)宣布了“瘘管优先”倡议，以便在为患有终末期肾衰竭的患者提供血液透析通路中增加AVF的使用。这个主要倡议是对已公布的医疗保险数据的响应，该数据显示，用AVF进行透析的患者相比用AVG或导管的患者具有降低的发病率和死亡率。在透析的第一年和后续几年中，与AVF患者相关的成本显著低于与AVG患者相关的成本。当与用导管进行透析比较时，用AVF进行透析的成本节省甚至更大。

为了适合AVF，患者通常需要具有总直径至少2.5mm的外周静脉或总直径至少2.0mm的外周动脉，同时应明白，不同血管外科医生会设定不同的阈值水平。为了适合AVG，患者通常需要具有总直径至少4mm的外周静脉和总直径至少3.0mm的外周动脉，同时应明白，不同血管外科医生会设定不同的阈值水平。目前，在形成AVF或AVG之前不具有足够的初始静脉或动脉尺寸的ESRD患者中，不存在用于持续地增加外周静脉和动脉的总直径和管腔直径的方法。因此，静脉或动脉太小而无法尝试AVF或AVG的患者必须使用诸如导管的较不理想形式的血管通路。类似地，目前没有被认可的方法来治疗AVF通畅失效，AVF通畅失效不成比例地发生在诸如女性和未成年人的具有小的静脉和动脉直径的患者身上。因此，需要用于在形成AVF或AVG之前扩大静脉或动脉的总直径和管腔直径的系统和方法。一项新近的研究证明，与能使用AVF或AVG进行血液透析的患者相比，被迫使用诸如导管之类较不理想的血管通路形式的ESRD患者有显著更高的患病或死亡风险。

对于患有外周动脉或冠状动脉的粥样硬化堵塞而需要旁路移植物的患者来说，也需要持续地增加静脉或动脉直径。患有外周动脉疾病(PAD)而在腿部动脉中有血流堵塞的患者常常遭受跛行、皮肤溃烂、组织局部缺血的痛苦。这些患者中的许多人可能最终需要截去部分患肢。在一些PAD患者中，可通过球囊血管成形术或血管支架的植入而将堵塞缓解至足够的程度。然而在其他患者中，堵塞对于这些类型的微创疗法来说太严重了。因此，外科医生通常会形成旁路移植物，该移植物对被堵塞动脉周围的血液进行旁路，并将充足的血流恢复到患肢。然而，许多需要外周旁路移植物的患者由于静脉或动脉直径不足而无法使用他们自身的静脉作为旁路管道，并且被迫使用由诸如膨体聚四氟乙烯(ePTFE，例如Gore-Tex)或聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET，例如涤纶)的材料制成的合成管道。研究表明，使用患者自身静脉作为旁路管道可产生比使用由诸如PTFE、ePTFE或涤纶的材料制成的合成旁路管道好的较长通畅期。合成旁路管道的使用增大了在移植物远端处的动脉中的狭窄和整个管道的血栓形成的风险，从而导致旁路移植物失效和症状复发或恶化。因此，对于由于静脉直径不足而不适合使用他们自身的静脉来产生旁路移植物的患者来说，需要用于在产生旁路移植物之前增加静脉的总直径和管腔直径的系统和方法。

血液流到心脏存在障碍的患有冠状动脉疾病(CAD)的患者常常遭受胸痛、心肌局部缺血和心肌梗死，并且这些患者中的许多人最终死于该疾病。在这些患者中的一些中，可通过球囊血管成形术或血管支架的植入而将堵塞缓解至足够的程度。然而，在许多患者中，堵塞对于这些类型的微创疗法来说太严重了。因此，外科医生通常会形成旁路移植物，该移植物转移了被堵塞动脉周围的血液，并将充足的血流恢复到心脏的患病区域，其中乳内动脉和桡动脉是优选管道。然而，需要冠状动脉旁路移植物的一些患者由于动脉直径不足而无法使用乳内动脉或桡动脉，并且必须使用外周静脉。研究表明，使用患者的乳内动脉和桡动脉作为旁路管道可产生比使用外周静脉段好的较长的通畅期。使用外周静脉作为旁路移植物增大了在移植物中的狭窄和整个管道的血栓形成的风险，导致旁路移植物失效和症状复发或恶化。因此，对于由于动脉直径不足而不适合使用他们自身的动脉来产生旁路移植物的患者来说，需要用于在产生冠状动脉旁路移植物之前增加动脉的总直径和管腔直径的系统和方法。而且，对于具有较小外周静脉直径的患者来说，也需要用于在形成冠状动脉旁路移植物之前增加静脉的总直径和管腔直径的系统和方法。

发明内容

本发明包括使用血液泵来增加外周静脉和动脉的总直径和管腔直径的方法。描述了如下系统和方法，其中，通过将血液以足够的速率泵入外周静脉或动脉并持续足以导致外周静脉或动脉的总直径和管腔直径的持续增加的时段，来增加施加在外周静脉或动脉内皮上的平均壁面剪应力或峰值壁面剪应力。泵将血液排放到外周静脉或动脉中，优选地以其中当与外周动脉中的血液的脉压相比血液具有降低的脉压的方式。还描述了如下系统和方法，其中，通过将血液以足够的速率泵出外周静脉或动脉并泵送到血管系统中诸如右心房的另一个位置且持续足以导致外周静脉或动脉的总直径和管腔直径的持续增加的时段，来增加施加在外周静脉或动脉的内皮上的壁面剪应力(WSS)。

研究表明，在静脉和动脉内的基线血流动力学的力和血流动力学的力中的变化在确定这些静脉和动脉的总直径和管腔直径的过程中起关键作用。例如，血液速度和WSS的持续增加可导致静脉和动脉的总直径和管腔直径的持续增加，其中总直径和管腔直径的增加量取决于增加的血液速度和WSS的水平以及血液速度和WSS升高的时间。升高的血液速度和WSS为内皮细胞所感测到，该细胞触发信号机制，该机制导致血管平滑肌细胞的刺激、单核细胞和巨噬细胞的吸引、以及能够使诸如胶原和弹性蛋白的细胞外基质的组分降解的蛋白酶的合成和释放。因此，本发明涉及在足以导致血管重建以及静脉和动脉的总直径和管腔直径的持续增加的时段内增加血液速度和WSS，优选地持续大于7天的时段。本发明还涉及定期手动或自动调整泵参数的方法，以优化目标动脉或静脉中的血液速度和WSS，并且优化静脉和动脉的总直径和管腔直径的持续增加的速率和程度。

已证明壁面剪应力是响应于增加的血液流量而使得静脉和动脉的总直径和管腔直径的持续增加的关键因素。假设血管中的哈根-泊肃叶血流(即，具有充分发展的抛物线速率分布的层流)，则可由下式给出WSS：

WSS(Pa)＝4Qμ/πR³，其中：

Q＝流量(m³/s)

μ＝血液的粘度(Pa/s)

R＝血管的半径(m)

本文所述系统和方法增加了外周静脉和动脉中的WSS水平。静脉的常态平均WSS在0.076Pa和0.76Pa之间的范围内。为了持久地增加静脉的总直径和管腔直径，本文所述系统和方法将平均WSS水平增加至在0.76Pa和23Pa之间的范围、优选地至在2.5Pa和10Pa之间的范围。动脉的常态平均WSS在0.3Pa和1.5Pa之间的范围内。为了持久地增加动脉的总直径和管腔直径，本文所述系统和方法将平均WSS水平增加至在1.5Pa和23Pa之间的范围、优选地至在2.5Pa和10Pa之间的范围。优选地，平均WSS增加达1天和84天(或更长)之间的时间段，以引起由于小的静脉或动脉直径而对于用作血液透析进入部位或旁路移植物来说初始地不合格或非最佳的外周静脉和动脉的总直径和管腔直径的持续增加，使其变得可用或更佳。这也可以通过在具有常态平均WSS的居间期的治疗期间间歇地增加平均WSS来实现。

本文所述系统和方法也增加外周静脉和动脉中的血液的速度和/或速率。休息时，人体的头静脉中的血液的平均速度大体上在5和9cm/s(0.05和0.09m/s)之间变化。对于本文所述系统和方法来说，外周静脉中的血液的平均速度被增加至在10cm/s和120cm/s(0.1和1.2m/s)之间的范围、优选地至在25cm/s和100cm/s(0.25m/s和1.0m/s)之间的范围，具体取决于静脉的初始直径、静脉的期望处理后直径、以及计划的处理的时间长度(具有升高的WSS)。

休息时，肱动脉中的血液的平均速度大体上在10和15cm/s(0.1和0.15m/s)之间变化。对于本文所述系统和方法来说，外周动脉中的血液的平均速度被增加至在10cm/s和120cm/s(0.1和1.2m/s)之间的范围、并且优选地至在25cm/s和100cm/s(0.25m/s和1.0m/s)之间的范围，具体取决于动脉的初始直径、动脉的期望处理后直径、以及计划的(由升高的WSS)处理的时间长度。

优选地，平均血流速度增加达1天和84天(或更长)之间的时间、或优选地达7和42天之间的时间，以引起外周静脉和动脉的总直径和管腔直径的持续增加，使得由于小的血管直径而对于用作血液透析进入部位或旁路移植物来说初始地不合格或非最佳的静脉和动脉变得可用或更佳。这也可以通过在具有常态平均血液速度的居间期的治疗期间间歇地增加平均血液速度来实现。

本文阐述了一种增加患者体内的外周静脉或外周动脉的管腔直径和总直径的方法。该方法包括进行第一程序以进入动脉、静脉或右心房(供体血管)和外周静脉或动脉(受体血管)，以及利用泵系统将供体血管“流体连接”(即，将两个血管管腔对管腔地接合以允许它们之间的流体连通)到受体血管。然后将泵系统启动，以将血液主动地从供体血管移动至受体血管。该方法还包括在一时段内监测血液泵送过程。该方法进一步包括：调整泵的速度、血液的速度和/或在血流的所期望的特定方向或矢量(例如，在顺行或逆行方向上)上泵送血液的速率、受体血管的内皮上的平均WSS或峰值WSS；以及再次监测泵送过程。在经过一时段以使得受体血管的总直径和管腔直径的持续增加之后，测量受体血管的直径，以确定是否已实现受体血管的总直径和管腔直径的充分的持续增加。测量血液速度和/或速率和WSS，并且在必要时再次调整泵送过程。当实现受体血管的总直径和管腔直径的足够量的持续增加时，进行第二程序以移除泵。血液透析进入部位(例如，AVF或AVG)或旁路移植物可以在移除泵之时或之后的时间使用持续地扩大的受体血管的至少一部分来形成。

本文还阐述了一种增加患者体内的外周静脉或外周动脉的管腔直径和总直径的方法。该方法包括：使用血液泵系统流体连接外周动脉或静脉(供体血管)和静脉系统中的另一个位置(受体位置)；以及然后启动血液泵系统，以可选地使用一个或多个血液管道将血液主动地从供体血管移动至受体位置。该方法还包括在一时段内监测血液泵送过程。该方法进一步包括调整泵的速度、血液被泵送的速度、或供体血管的内皮上的平均WSS或峰值WSS以及再次监测泵送过程。在经过一时段以导致供体血管的总直径和管腔直径的持续增加之后，测量供体血管的直径以确定是否已实现供体血管的总直径和管腔直径的充分的持续增加，测量血液速度、WSS，并且在必要时再次调整泵送过程。当实现供体血管的总直径和管腔直径的足够量的持续增加时，进行第二程序以移除泵。血液透析进入部位(例如，AVF或AVG)或旁路移植物可以在移除泵之时或之后的时间使用持续地扩大的供体血管的至少一部分来形成。

在一个实施例中，进行外科手术以暴露两个静脉的区段。第一合成管道的一端流体连接到将移除血液的静脉(供体静脉)。第一合成管道的另一端流体连接到泵的流入端口。第二合成管道的一端流体连接到血液将被移入的静脉(受体静脉)。第二合成管道的另一端流体连接到相同泵的流出端口。将缺氧血从供体静脉泵送到受体静脉，直到受体静脉的总直径和管腔直径持续地增加至期望量为止。当用来描述动脉或静脉的总直径和管腔直径中的扩张或增加时，术语“持续增加”或“持续扩张”在本文中用来表示：即使泵被关闭，仍然可以展示出与在血液泵送期之前的血管的总直径或管腔直径相比血管的总直径或管腔直径中的增加。也就是说，血管的总直径或管腔直径已变大，而与由泵产生的压力无关。一旦出现受体静脉的总直径和管腔直径的期望量的持续增加，就进行第二外科手术程序以移除泵和合成管道。血液透析进入部位(例如，AVF或AVG)或旁路移植物可以在移除泵之时或之后，使用持续地扩大的受体静脉的至少一部分来形成。在该实施例中，泵端口可以直接流体连接到供体静脉或受体静脉，而不使用居间的合成管道。在该实施例的变型中，受体静脉可位于一个身体位置，例如手臂中的头静脉，而供体静脉可以在另一个位置，例如腿部中的股静脉。在这种情况下，泵-管道组件的两端将位于身体内，并且泵-管道组件的跨接部分可以是体外的(在身体之外，例如，佩戴在衣服之下)或者植入的(例如，隧穿在皮下组织中)。而且，在某些情况下，供体血管可以比受体静脉在相对的身体位置中位于更外周。

在另一个实施例中，一种方法包括如下外科手术程序：进行该手术程序以暴露外周动脉的区段和外周静脉的区段。第一合成管道的一端流体连接到外周动脉。第一合成管道的另一端流体连接到泵的流入端口。第二合成管道的一端流体连接到外周静脉。第二合成管道的另一端流体连接到相同泵的流出端口。进行从外周动脉到外周静脉的含氧血泵送，直到静脉或动脉的总直径和管腔直径持续地增加至期望水平。一旦出现静脉或动脉的总直径和管腔直径的期望量的持续增加，就进行第二外科手术程序以移除泵和合成管道。血液透析进入部位(例如，AVF或AVG)或旁路移植物可以在移除泵之时或之后的时间使用持续地扩大的受体静脉或供体动脉或两者的至少一部分来形成。提供了该实施例的变型，其中泵端口可以直接流体连接到动脉或静脉，而不使用居间的合成管道。

在另一个实施例中，一种方法包括如下外科手术程序：进行该手术程序以暴露外周静脉的区段。第一合成管道的一端流体连接到外周静脉(供体血管)，而第一合成管道的另一端流体连接到泵的流入端口。第二合成管道的一端流体连接到上腔静脉(受体位置)，而第二合成管道的另一端流体连接到相同泵的流出端口。进行从供体外周静脉向上腔静脉的缺氧血泵送，直到供体外周静脉的总直径和管腔直径持续增加至期望水平。一旦在供体外周静脉中出现总直径和管腔直径的期望量的持续增加，就进行第二外科手术程序以移除泵和合成管道。血液透析进入部位(例如，AVF或AVG)或旁路移植物可以在移除泵之时或之后的时间使用持续地扩大的外周供体静脉的至少一部分来形成。提供了该实施例的变型，其中使至少一个静脉瓣膜在1)第一合成管道和外周供体静脉的连接部与2)右心房之间闭锁不全，以允许逆流到外周供体静脉中。

在另一个实施例中，一种方法包括如下外科手术程序：进行该手术程序以暴露外周动脉的区段。第一合成管道的一端流体连接到外周动脉(供体血管)，第一合成管道的另一端流体连接到泵的流入端口。第二合成管道的一端流体连接到上腔静脉(受体位置)，第二合成管道的另一端流体连接到相同泵的流出端口。进行从外周动脉到上腔静脉的含氧血泵送，直到外周供体动脉的总直径和管腔直径持续地增加至期望水平。一旦出现外周供体动脉的总直径和管腔直径的期望量的持续增加，就进行第二外科手术程序以移除泵和合成管道。血液透析进入部位(例如，AVF或AVG)或旁路移植物可以在移除泵之时或之后的时间使用持续地扩大的外周供体动脉的至少一部分来形成。提供了该实施例的变型，其中使用合成管道来直接流体连接供体血管(例如，外周动脉)和受体位置(例如，上腔静脉或右心房)，其中血液从高压的供体动脉被动地流至低压的受体位置，而不使用泵。在该实施例中，在供体动脉中增加的血液速度和WSS是由从高压的供体动脉到低压的受体位置的血液的动静脉合流所导致，并且在保持了足够的时间量时导致供体动脉的总直径和管腔直径的持续增加。该实施例与现有的用于血液透析的外周动脉到右心房移植物截然不同，这是因为该系统和方法被构造成用以引起供体动脉的总直径和管腔直径的持续增加，而不被构造用于常规针穿刺或用于血液透析的常规血管通路。例如，在该实施例中的合成管道具有诸如PTFE、ePTFE或涤纶的合成材料的较短区段，其允许吻合到外周动脉，但不可用于或不是最适合于常规针穿刺以获得用于血液透析的血管通路。

在另一个实施例中，一对专用导管被插入静脉系统中。一个导管(在下文中称为“流入管道”)的第一端附接到泵的流入端口，而另一导管(在下文中称为“流出管道”)的第一端附接到泵的流出端口。可选地，这两个导管的一部分可以接合到一起以形成双管腔导管。在一个实施例中，每一个管道具有在2cm与110cm之间的单独长度和在4cm与220cm之间的组合长度，并且可以由外科医生或其他医师修整至期望的长度，包括在植入泵系统期间。管道各具有在2mm和10mm之间、且优选4mm的内径。管道可以至少部分地由聚氨酯(例如，

或

)、聚氯乙烯、聚乙烯、硅树脂弹性体、聚四氟乙烯(PTFE)、膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET，如涤纶)、以及它们的组合形成。导管被构造用于插入静脉系统的管腔中。在插入之后，流入管道的第二端的顶端被定位在静脉系统中的任何位置，在该处，足够量的血液可被吸入流入导管(“供体位置”，例如右心房、上腔静脉、锁骨下静脉、或头臂静脉)。在插入之后，流出管道的第二端的顶端被定位在外周静脉的区段中(“受体静脉”)，在该处，血液可由流出管道输送(例如，在手腕附近的头静脉或在肘部附近的贵要静脉)。泵接着将缺氧血从供体位置吸入流入管道的管腔中，并且将来自流出管道的血液排放到受体静脉的管腔中。在该实施例中，泵与流入管道和流出管道的一部分可以保持在患者的体外。泵被操作，直到在受体静脉中发生总直径和管腔直径的期望量的持续增加，此时将泵和管道移除。血液透析进入部位(例如，AVF或AVG)或旁路移植物可以在移除泵之时或之后的时间使用持续地扩大的受体静脉的至少一部分来形成。

提供了一种用于通过从供体静脉或右心房向患者体内的受体静脉输送缺氧血而增加静脉中的血液速度、平均WSS和/或峰值WSS的系统，该系统包括两个合成管道(每个管道具有两个端部)、血液泵、控制单元和电源。该系统还可包含一个或多个传感器单元。在该系统的一个实施例中，合成管道和泵统称为“泵-管道组件”，其被构造成从供体静脉或右心房移除缺氧血并且将该血液泵入外周受体静脉。泵-管道组件被构造成泵送缺氧血。在该系统的另一个实施例中，泵-管道组件被构造成从外周供体动脉移除含氧血，并且将该血液泵入外周受体静脉。血液以如下方式被泵送：使得动脉和静脉两者中的血液速度增加并且施加在该动脉和静脉的内皮上的WSS增加至一定水平且持续一时段，该时段足以引起外周动脉和静脉的总直径和管腔直径的持续增加。优选地，被泵入外周静脉的血液具有低的搏动性，例如，比外周动脉中的血液低的搏动性。提供了该实施例的变型，其中泵直接流体连接到动脉或静脉(或两者)，而不使用居间的合成管道。

泵包括入口和出口。泵被构造成以增加静脉中的血液的速度并增加施加在静脉的内皮上的WSS的方式将缺氧或含氧血输送至外周静脉，以引起外周受体静脉、外周供体动脉或外周供体静脉的总直径和管腔直径的持续增加，具体取决于特定实施例和血液泵系统连接到血管系统和操作的方式。血液泵可以被植入患者体内，可以保持在患者体外，或者可以具有植入部分和外部部分。合成管道中的所有或一些可以被植入患者体内、可以皮下地植入、或者可以植入静脉或动脉系统的管腔内、或它们的任何组合。泵-管道组件的植入部分可以被定期地监测和调整，例如每秒、每分钟、每小时、每天、或每几天。

本发明包括增加外周静脉或外周动脉中的血液速度并且增加施加在患者的外周静脉或外周动脉的内皮上的WSS的方法，该患者需要血液透析进入部位或旁路移植物或者在较大的外周动脉或静脉有益时的其它血管外科手术或临床情况。设计用于增加动脉血液流量以用于治疗心力衰竭的装置对于此目的将是有用的。此外，可以使用可增加血液速度并增加施加在受体血管上的WSS的任何泵。在某些实施例中，为低血流量而优化的血管辅助装置(VAD)将能够从供体动脉或静脉向外周静脉泵送血液，以引起外周受体静脉的总直径和管腔直径的持续增加，并且可以被改变用途，以将外周受体静脉中的血液速度和WSS增加至一定水平且持续足以导致这些外周动脉和静脉的总直径和管腔直径的持续增加的时间。在其它实施例中，能够产生低血液流量的VAD将能够从供体血管(动脉或静脉)向受体位置泵送血液，并且可以被改变用途，以将外周供体动脉和外周供体静脉中的血液速度和WSS增加至一定水平且持续足以导致这些外周动脉和静脉的总直径和管腔直径的持续增加的时间。在一个实施例中，可以使用诸如PediPump的儿科VAD。在另一个实施例中，可以使用设计用于治疗成人中的中度心力衰竭的微型VAD(例如，由Circulite提供的Synergy泵)。也可以使用其它装置，包括能够实现低血液流量的左心室辅助装置(LVAD)或右心室辅助装置(RVAD)。在其它实施例中，可调整的离心式或旋转式血液泵(其操作能够被实时调整)可用来从供体血管抽出血液，并将血液泵送至受体血管。

该方法包括：将低流量VAD、其衍生物、或类似类型的装置流体连接到供体血管；从供体血管移除血液；以及将血液以足够的流量和足够的持续时间量泵入外周受体静脉中，以引起外周静脉的总直径和管腔直径的期望量的持续增加。该方法还包括：将低流量VAD、其衍生物、或类似类型的装置流体连接到供体血管(动脉或静脉)；从供体血管移除血液；以及将血液以足够的流量和足够的持续时间量泵入受体位置中，以引起供体血管的总直径和管腔直径的期望量的持续增加。血液泵可被植入患者体内，或者它可以保持在患者体外。当泵在患者体外时，它可以被固定到患者以连续泵送。或者，泵可以被构造成从患者的供体血管和受体血管拆下，以用于定期的和/或间歇的泵送阶段。

在血液被泵送的同时，可以使用常规方法监测外周受体静脉、外周供体动脉和外周供体静脉的管腔直径，所述方法为例如利用超声波可视化、诊断性血管造影术、或磁共振成像、或其它方法。泵-管道组件或泵-导管组件可以结合有利于诊断性血管造影术的特征部分，例如射线不可透的标记物，该特征部分标示出可以用针头或注射器进入以将造影剂注射到组件中的部位，造影剂随后将流入受体外周静脉中以便在荧光镜透视检查期间使用常规的和数字的减影血管造影来使受体外周静脉可见。类似地，血液泵系统可以并入有有利于超声波或MRI的特征，例如使MRI相容的血液泵系统。在其它实施例中，血液泵系统可以并入有控制系统，该控制系统具有与血液泵或管道连通的一个或多个传感器，以测量血液速度、血液流量、对进入外周血管的血流的阻力、血压、搏动指数、以及它们的组合中的至少一个。如本文所用，“搏动性”和“搏动指数”是指血管中的血液速度的波动的量度，它等于收缩期峰值速度和舒张期最小速度之间的差值除以在心动周期期间的平均速度。

当泵-管道组件或泵-导管组件的一部分位于身体外部时，可以将抗微生物涂层在外表面上结合到包括管道、导管、泵、引线、或它们的任何组合的装置的至少一部分，尤其是连接植入部件和外部部件的部分。例如，当控制器和/或电源被绑到手臂或手腕、附接到束带或携带在袋子或背包中时，可以在诸如合成管道、导管或泵引线的进入患者体内的材料的表面上掺入抗微生物涂层。在另一个实施例中，可以将封套施加到连接植入部件和外部部件的装置的部分。封套可以通过有利于组织结合而降低感染风险，并且可以通过减少连接点的移动性而降低伤口的发病率。在另一个实施例中，可以将减少血栓积聚的涂层(例如，抗血栓形成涂层)结合到泵-管道组件和泵-导管组件的内部血液接触表面上。抗血栓形成涂层可以结合到管道、导管、泵、或它们的任何组合中。在其它实施例中，增加润滑性的涂层可以被添加到例如管道或引线，以便在插入或皮下隧穿期间减小摩擦，并且有利于插入或皮下隧穿过程。

在各种实施例中，本发明包括如下系统和方法：其通过从外周动脉移除含氧血并且将含氧血以足够导致外周动脉的总直径的持续增加的速率和持续时段泵入右心房，来增加患者的外周动脉的总直径。血液可以在使用或不使用泵的情况下从外周动脉移动至右心房。类似地，在另一个实施例中，本发明包括如下系统和方法，其用于通过从外周静脉移除缺氧血并且将缺氧血以足够导致外周静脉的总直径的持续增加的速率和持续时段泵入右心房，来增加患者的外周静脉的总直径。

经受血液速度和WSS的持续增加的动脉和静脉可以增加其总直径和管腔直径，并且也可以增加其总长度。当动脉和静脉具有一定程度上固定的分支时，它们通过增加分支点固定的区域之间的曲折度来响应于总长度的增加。在某些临床情况下，血管长度的增加可能是所期望的，并且因此变成植入、构造和操作泵-管道组件的实施例的主要动机。在该实施例中，血管可以在经历长度的增加之后被移除并且在另一个位置使用(例如，用于在较短的区段不是最佳的情形中形成旁路移植物)或者血管通过截断和结扎分支点而脱离与分支点的固定。血管可以接着被就地重构以利用增加的长度(例如，用于在较短的区段不是最佳时形成贵要静脉转位血液透析进入部位)。

从结合附图的以下详细描述，本发明的这些和其它目的、特征、方面和优点对于本领域的技术人员将变得明显，详细描述公开了本发明的优选实施例。

附图说明

现在参看构成本原始公开的一部分的附图：

图1A是根据本发明的第一实施例的系统和方法的泵-管道组件的示意图；

图1B是根据本发明的第一实施例的图1A所示泵-管道组件在施加到患者的循环系统时的示意图；

图1C是图1B的一部分的放大视图；

图2A是根据本发明的第二实施例的系统和方法的泵-管道组件的示意图；

图2B是根据本发明的第二实施例的图2A所示泵-管道组件在施加到患者的循环系统时的示意图；

图2C是图2B的一部分的放大视图；

图3是根据本发明的第三实施例的系统和方法的泵-管道组件在施加到患者的循环系统时的示意图；

图4A是根据本发明的第四实施例的系统和方法的泵-导管组件的示意图；

图4B是根据本发明的第四实施例的图4A所示泵-导管组件在施加到患者的循环系统时的示意图；

图5A是根据本发明的第五实施例的系统和方法的泵-管道组件的示意图；

图5B是根据本发明的第五实施例的图5A所示泵-管道组件在施加到患者的循环系统时的示意图；

图6是根据本发明的第六实施例的系统和方法的泵-管道组件的示意图；

图7是根据本发明的第七实施例的系统和方法的泵-管道组件的示意图；

图8是根据本发明的第八实施例的系统和方法的泵-管道组件的示意图；

图9是结合用于在以上提及的实施例中的任一个中使用的控制单元操作的泵的示意图；

图10是根据本发明的第一和第三实施例的方法的流程图；

图11是根据本发明的第二和第四实施例的方法的流程图；以及

图12是根据本发明的第五实施例的方法的流程图。

图13是根据本发明的第六和第七实施例的方法的流程图。

图14是根据本发明的第八实施例的方法的流程图。

具体实施方式

本申请的系统和部件涉及用于持续地增加静脉和动脉的总直径和管腔直径的方法。更具体而言，在各种实施例中，本申请涉及用于以使得所选静脉或动脉的直径持续地增加的方式来泵送血液的方法(例如，引入血液或从所选外周静脉或外周动脉抽出血液)。本文所公开的方法也可以将在静脉或动脉的所选区段中的平均血液速度和/或峰值血液速度以及平均壁面剪应力和/或峰值壁面剪应力增加足以持续地增加该静脉或动脉的所选区段的总直径和管腔直径的时段。这些方法可以因此用来形成用于血液透析的血管进入部位、旁路移植物或进行其它血管手术或程序，其中较大的静脉或动脉直径和/或较大的静脉或动脉长度是随期望的。

在各种实施例中，提供了本文所述方法和系统，使得通过使用泵来增加外周静脉或动脉中的血液的速率和外周静脉或动脉的内皮上的壁面剪应力(WSS)。还描述了如下方法和系统，其从供体血管移除或“拉动”血液，使得血液的速率和WSS在供体血管(动脉或静脉)中增加。

现在将参照附图解释本发明的优选实施例。本领域的技术人员从本公开将显而易见的是，本发明的实施例的以下描述仅为了说明而提供，而不是为了限制由所附权利要求和其等同物限定的本发明。

首先参看图1-4，用于增加外周静脉的总直径的系统10示出为用于患者20。系统10从患者的静脉系统22抽出缺氧的静脉血并将该血液排放到受体外周静脉30中。系统10还增加受体外周静脉30中的血液的速度并且增加施加在受体外周静脉30的内皮上的WSS，以持续地增加位于例如手臂24或腿部26中的受体外周静脉30的直径。诸如外周静脉的血管的直径可通过测量管腔(管腔是血液在血管中心所流过的开放空间)的直径或测量血管(其包括血液所流过的血管中心和血管的壁)的总直径来确定。

当用来描述动脉或静脉的总直径和管腔直径中的变化时，术语“持续增加”、“持续地增加”或“持续扩张”在本文中用来表示：即使血液泵被关闭，仍然可以观察到与在血液泵送期之前的血管的总直径或管腔直径相比血管的总直径或管腔直径中的增加。也就是说，血管的总直径或管腔直径已变大，而与由血液泵产生的压力无关。

就本申请的目的而言，血液流过的血管管腔的直径被称为“管腔直径”。血管的直径也可以通过以包括血管的壁的方式测量直径来确定。就本申请的目的而言，这种测量值被称为“总直径”。本发明涉及通过使血液(优选地以低的搏动性)移入外周受体静脉中从而增加外周受体静脉中的血液的速度并增加外周受体静脉的内皮上的WSS，来同时且持续地增加外周静脉或动脉的总直径和管腔直径。描述了如下系统和方法，其中外周受体静脉中的血液的速度和外周受体静脉的内皮上的WSS通过使用泵来增加。优选地，泵以所泵送的血液具有减小的搏动性(例如当脉压低于外周动脉中的血液的脉压时)的方式将血液主动地排放到外周受体静脉中。例如，泵可以从血管移除或拉出血液或者将血液排放或推送到血管中，使得施加在血管上的增加的WSS引起总直径和管腔直径的持续增加。如本文所用，“搏动性”和“搏动指数”是指血管中的血液速度的波动的量度，它等于收缩期峰值速度和舒张期最小速度之间的差值除以在心动周期期间的平均速度。

本文所述系统和方法增加外周静脉中的平均和峰值WSS水平。静脉的正常WSS在0.076Pa和0.76Pa之间的范围内。本文所述系统和方法被构造成将受体外周静脉中的平均WSS水平增加至从约0.76Pa和23Pa的范围、优选地至在2.5Pa和10Pa之间的范围。在某些情况下，小于0.76Pa的持续平均WSS可以增加静脉的总直径和管腔直径，不过是以不能被临床实践广泛接受的太小的量和太慢的速率。大于23Pa的持续平均WSS水平和/或峰值WSS水平可能会引起静脉内皮的剥脱(损失)，这已知会响应于血液速度和WSS的增加而阻碍血管的总直径和管腔直径的持续增加。本申请的方法涉及泵送血液达足以引起扩张的任何时间量。例如，以将WSS增加达约1天和84天或优选地在约7和42天之间的方式泵送血液，在受体外周静脉中产生总直径和管腔直径的一定量的持续增加，使得由于小的静脉直径而对于用作血液透析进入部位或旁路移植物来说初始地不合格或非最佳的静脉变得有用或更佳。在一个实施例中，血液泵送过程可以以静态方式进行一段时间。例如，该过程可以进行42天的时间，然后使用受体静脉或动脉来形成血液透析进入部位。在该示例中，血液泵可以在合适的位置处植入，然后启动，以将血液排入血管和/或从血管移除血液一段时间，而不进行任何后续调整。

在各种其它实施例中，血液泵送过程可以被手动地或自动地定期监测和调整。例如，在实现总直径和管腔直径所期望的持续增加之前，泵参数(例如，泵速度或叶轮每分钟转数)可以每秒、每分钟、每小时、每天、每几天、每周或每几周(或以另一时间间隔)调整一次，以考虑诸如目标血管的总直径和管腔直径的增加的变化。该系统可包括软件程序，其在实现目标血管中所期望的持续增加的总直径和管腔直径之前，分析由系统收集的信息并自动调整泵参数(例如，泵速度、叶轮每分钟转数或流出管道压力)，以考虑变化(例如目标血管中持续增加的总直径和管腔直径)。就本申请的目的而言，“目标脉管”、“目标血管”、“目标静脉”或“目标动脉”是指特定区段的动脉或静脉，当以使得该特定区段的动脉和静脉的总直径和管腔直径的持续增加的方式植入、构造和操作泵-管道组件时，该特定区段的动脉和静脉旨在经历持续地增加的总直径和管腔直径。

本文所述系统和方法也增加了外周静脉和外周动脉中的血液的平均速度和峰值速度。休息时，人体的头静脉中的血液的平均速度大体上在5和9cm/s(0.05和0.09m/s)之间的范围内。对于本文所述系统和方法来说，外周静脉中的血液的平均速度被增加至在10cm/s和120cm/s(0.1和1.2m/s)之间的范围、优选地至在25cm/s和100cm/s(0.25和1.0m/s)之间的范围，具体取决于所处理的静脉的总直径和管腔直径的期望增加速率。根据外周静脉的初始直径和外周静脉的所期望的处理后直径，平均血液速度被增加达1天和84天之间、或优选地在7天和42天之间的时间段，以引起外周静脉的总直径和管腔直径的持续增加，使得由于小的静脉直径而对于用作血液透析进入部位或旁路移植物来说初始地不合格或非最佳的静脉变得有用或更佳。这也可以通过在具有常态平均血液速度的居间期的治疗期间间歇地增加平均血液速度来实现。

休息时，肱动脉中的血液的平均速度大体上在10和15cm/s(0.1和0.15m/s)之间的范围内。对于本文所述系统和方法来说，外周动脉中的血液的平均速度被增加至在10cm/s和120cm/s(0.1和1.2m/s)之间的范围、优选地至在25cm/s和100cm/s(0.25和1.0m/s)之间的范围，具体取决于所处理的动脉的总直径和管腔直径的期望增加速率。根据动脉的初始直径和动脉的所期望的处理后直径，平均血液速度被增加达1天和84天之间、或优选地在7天和42天之间的时间段，以引起外周供体动脉的总直径和管腔直径的持续增加，使得由于小的动脉直径而对于用作血液透析进入部位或旁路移植物来说初始地不合格或非最佳的动脉变得有用或更佳。这也可以通过在具有常态平均血液速度的居间期的治疗期间间歇地增加平均血液速度来实现。

研究表明，在静脉和动脉内的基线血流动力学的力和血流动力学的力中的变化在确定这些静脉和动脉的总直径和管腔直径的过程中起关键作用。例如，血液速度和壁面剪应力(WSS)的持续增加可导致静脉和动脉的总直径和管腔直径的持续增加。升高的血液速度和WSS为内皮细胞所感测，该细胞触发信号机制，该机制导致血管平滑肌细胞的刺激、单核细胞和巨噬细胞的吸引、以及能够使诸如胶原和弹性蛋白的细胞外基质的组分降解的蛋白酶的合成和释放。因此，本发明涉及在足以导致静脉和动脉重建以及处理的静脉和动脉的总直径和管腔直径的持续增加的时段内增加血液速度和WSS。

假设血管中的为哈根-泊肃叶血流(即，具有充分发展的抛物线速率分布的层流)，则可使用下式确定WSS：

WSS(Pa)＝4Qμ/πR³，其中：

Q＝流量(m³/s)

μ＝血液的粘度(Pa/s)

R＝血管的半径(m)

本文所述系统和方法增加了外周静脉和动脉中的WSS水平。静脉的常态平均WSS在0.076Pa和0.76Pa之间的范围内。为了持久地增加静脉的总直径和管腔直径，本文所述系统和方法将平均WSS水平增加至在0.76Pa和23Pa之间的范围、优选地至在2.5Pa和7.5Pa之间的范围。动脉的常态平均WSS在0.3Pa和1.5Pa之间的范围内。为了持久地增加动脉的总直径和管腔直径，本文所述系统和方法将平均WSS水平增加至在1.5Pa和23Pa之间的范围、优选地至在2.5Pa和10Pa之间的范围。优选地，平均WSS增加达1天和84天之间的时间段，以引起目标血管的总直径和管腔直径的持续增加，使得由于小的静脉或动脉直径而对于用作血液透析进入部位或旁路移植物来说初始地不合格或非最佳的血管变得可用或更佳。这也可以通过在具有常态平均WSS的居间期的治疗期间间歇地增加平均WSS来实现。

在某些情况下，在受体或供体外周静脉中小于0.76Pa的平均WSS水平可以增加这些血管的总直径和管腔直径，不过只是增加至对于常规临床实践来说不可接受的太小的程度和以太慢的速率。类似地，在供体外周动脉中小于0.3Pa的平均WSS水平可以增加这些血管的总直径和管腔直径，不过只是增加至对于常规临床实践来说不可接受的太小的程度和以太慢的速率。受体或供体外周静脉中或供体动脉中高于约23Pa的WSS水平可能引起静脉和动脉的内皮的剥脱(损失)。已知血管内皮的剥脱会阻碍血管的总直径和管腔直径的持续增加，尽管这增加了血液速度和WSS。增加的WSS引起处理的静脉和动脉中的总直径和管腔直径的足够的持续增加，使得由于小的血管直径而对于用作血液透析进入部位或旁路移植物来说初始地不合格或非最佳的静脉和动脉变得有用或更佳。受体静脉的直径可以被间歇地确定，例如每隔1-14天，以允许泵速度调整，以便在处理期间优化静脉的总直径和管腔直径的持续增加。

本文所述系统和方法也增加了外周静脉且在某些情况下外周动脉中的血液的速度。休息时，人体的头静脉中的血液的平均速度大体上在5和9cm/s(0.05和0.09m/s)之间。对于本文所述系统和方法来说，外周静脉中的血液的平均速度被增加至在10cm/s和120cm/s(0.1和1.2m/s)之间的范围、优选地至在25cm/s和100cm/s(0.25m/s和1.0m/s)之间的范围，具体取决于静脉的初始直径、静脉的期望处理后直径、以及计划的(用升高的平均WSS)进行处理的时间长度。

休息时，肱动脉中的血液的平均速度大体上在10和15cm/s(0.1和0.15m/s)之间。对于本文所述系统和方法来说，外周动脉中的血液的平均速度被增加至在10cm/s和120cm/s(0.1和1.2m/s)之间的范围、优选地至在25cm/s和100cm/s(0.25m/s和1.0m/s)之间的范围，具体取决于动脉的初始直径、动脉的所期望的处理后直径、以及计划的(用升高的WSS)进行处理的时间长度。优选地，血液速度被增加达在1天和84天之间、或优选地在7天和42天之间的时间段，以引起外周受体或供体静脉或动脉中的总直径和管腔直径的持续增加，使得由于小的静脉直径而对于用作血液透析进入部位或旁路移植物来说初始地不合格或非最佳的静脉和动脉变得有用或更佳。在某些情况下，在受体或供体外周静脉中或在供体动脉中低于15cm/s(0.15m/s)的平均血液速度水平可以增加这些血管的总直径和管腔直径，不过只是增加至对于常规临床实践来说不可接受的太小的程度和以太慢的速率。受体或供体外周静脉中或供体动脉中高于约100cm/s(1m/s)的血液速度水平可能引起静脉和动脉的内皮的剥脱(损失)。已知血管内皮的剥脱会阻碍总直径和管腔直径的持续增加，尽管这也增加了血液速度。增加的血液速度引起静脉和动脉中的总直径和管腔直径的足够的持续增加，使得由于小的直径而对于用作血液透析进入部位或旁路移植物来说初始地不合格或非最佳的静脉和动脉变得有用或更佳。

血液泵送过程可以被定期监测和调整。例如，在实现总直径和管腔直径的期望持续增加之前，泵参数(例如，泵速度、叶轮每分钟转数、或管道流出压力)可以每7天(或以其它间隔)调整一次，以考虑目标外周静脉或动脉中的变化(例如，增加的总直径和管腔直径)。作为附加的示例，该系统可包括软件程序，其在实现总直径和管腔直径的期望的持续增加之前分析由系统收集的信息并自动调整泵参数(例如，泵速度、叶轮每分钟转数或流出管道压力)以考虑变化(例如增加的总直径和管腔直径)。

参看图1A-1C、2和3，系统10包括泵-管道组件12，用于将缺氧的静脉血液从患者20的静脉系统22的供体静脉29移动至外周或受体静脉30。在各种实施例中，外周或受体静脉30可以是头静脉、桡静脉、正中静脉、尺静脉、肘前静脉、头正中静脉、贵要正中静脉、贵要静脉、肱静脉、小隐静脉、大隐静脉或股静脉。可以使用可能在形成血液透析进入部位或旁路移植物中有用的其它静脉或对于需要使用静脉的其它血管外科手术有用的其它静脉。泵-管道组件12将缺氧血输送至也称为目标静脉的外周或受体静脉30。血液34的增加的速度和外周静脉30中的增加的WSS引起外周受体静脉30随时间推移扩大，这可以表现为增加的总直径、增加的管腔直径或增加的长度。因此，本发明的系统10和方法100(参看图10-11)有利地持续地增加外周受体静脉30的直径，使得它可以用来例如构造用于血液透析的AVF或AVG进入部位或作为旁路移植物。

如本文所用，缺氧血是已通过毛细血管系统并且已由周围的组织移除氧且然后通入静脉系统22中的血液。如本文所用，外周静脉30是指一部分驻留在胸部、腹腔或骨盆外部的任何静脉。在图1B和图2B所示实施例中，外周受体静脉30为头静脉。然而，在其它实施例中，外周受体静脉30也可以是桡静脉、正中静脉、尺静脉、肘前静脉、头正中静脉、贵要正中静脉、贵要静脉、肱静脉、小隐静脉、大隐静脉或股静脉。除了外周静脉之外，也可以使用可能在形成血液透析进入部位或旁路移植物中有用的其它静脉或对于需要使用静脉的其它血管外科手术有用的其它静脉，包括驻留在胸部、腹腔和骨盆中的那些。

为了减小被导入外周受体静脉中的血液的搏动性和/或将低搏动性血液流提供至外周受体静脉，可以使用多种搏动性抑制技术。搏动性被抑制，以便减少受体静脉中的平滑肌细胞的周期性拉伸，这已被证明会导致增加的静脉平滑肌增生，这是静脉新生内膜增生和静脉狭窄的主要因素。作为示例，而非限制，这样的技术包括：调制血液泵的压头-流量特性；为流入管道或流出管道增加弹性贮器或弹性贮器(Windkessel)段；为流入管道或流出管道增加顺应性；调节泵速度，例如在舒张期增加泵速度且在收缩期减小泵速度的调节；或者为流入管道或流出管道或泵增加反搏动作用。

在手腕处使用头静脉形成的AVF是用于血液透析的血管通路的优选形式，但该静脉常常具有不足的或非最佳的直径，不利于在该位置形成AVF。因此，本发明有利于在ESRD患者的手腕中形成AVF并且增加使用手腕AVF作为血管进入部位接受血液透析的ESRD患者的百分比。

泵-管道组件12包括血液泵14和合成管道16及18，即，流入管道16和流出管道18。血液泵已被开发为血管辅助装置(VAD)的部件并且已被小型化以治疗患有中度心力衰竭的成年患者和儿童患者。

在一个实施例中，可以使用泵、管道系统、控制系统和电源的血液泵系统，其中该泵具有适合增加外周动脉和静脉中的血液速度和WSS，如在名称为“血液泵系统和方法(Blood Pump Systems and Methods)”的相关的共同提交的美国专利申请中所描述的。在该实施例中，泵为离心泵和下面这样的泵系统：其可以流体连接到心血管系统(包括但不限于中央和外周动脉和静脉以及右心房)中的一个血管或位置，并从心血管系统中的第一血管或位置移除血液，并且流体连接到心血管系统(包括但不限于中央和外周动脉和静脉以及右心房)中的第二血管或位置，并将血液移入心血管系统中的该第二血管或位置。管道系统包括：流入管道，用于将血液从心血管系统中的血管或位置输送至泵；以及流出管道，用于将血液从泵输送至心血管系统中的第二血管或位置。血液泵系统也包括控制系统，用于调节泵和系统的参数，包括但不限于血液泵的速度、叶轮的速度和流出管道压力。对于某些实施例来说，控制系统包括在血液泵、管道或在患者的血管系统中的传感器，该传感器测量下列中的至少一项：在某些操作条件下操作泵所需的功率或电流；血液速度；血液的流量；对进入或离开外周血管的血液流的阻力；血压或脉压(在流入管道、流出管道中，或在相邻的血管中)、搏动指数、以及它们的组合。血液泵系统主要被构造成泵送足够量的血液以足够的时间段，使得所期望的且升高的WSS和血液速度在目标血管内实现并且维持足以导致目标血管的总直径、管腔直径或长度的增加的时间段。可以使用通过泵系统的平均流量和目标血管的直径来确定WSS。在此设定下，可从驱动泵所需的功率的测量值估计流出泵的平均流量。在此背景下，做出所有流束均来自(对于供体血管来说)或去往(对于外周受体静脉)目标静脉的假设。

泵可以被植入患者体内或保持在患者体外，并且通常连接到一个或多个管道、控制器和电源。参看图9，示出了泵系统10的示意图。泵14可以是旋转泵，例如，轴流泵、混流泵或离心泵。无意作具体限制，泵14的轴承可被构造为具有磁场、具有水动力、或使用诸如诸如双销轴承的机械接触轴承。可以使用在儿科VAD系统或其它低流量VAD系统中使用的泵，包括以上所述血液泵系统。或者，泵14可以是心外泵，例如在美国专利No.6,015,272和6,244,835中所示出和描述的那种，这两份专利均以引用方式并入本文中。这些泵适合在系统10中使用且用于执行如图10-14所示的本发明的方法100。泵14具有用于接收吸入流入管道16中的缺氧血的入口38和用于血液流34离开泵14并移入流出管道18中的出口40。关于适合用作本发明的泵14的在儿科VAD系统或其它低流量VAD系统中使用的泵，这些泵可以被尺寸设计成小至大约AA电池的尺寸或0.5美元或25美分硬币的直径，并且可以重量轻至约35克或以下。这些泵被设计成泵送例如约0.05至1.0L/min、0.1至1.5L/min或1.0至2.5L/min。对于设计用于在较高流量范围内操作的以上提及的泵来说，可以对这些泵进行修改以将该范围减小至低达0.05L/min，以便在小直径的外周静脉和动脉中使用。泵14的血液接触表面可包括Ti₆Al₄V、Ti₆Al₇Nb或其它商用纯钛合金或金属、替代的钛合金、诸如氧化铝、碳化硅或氧化锆的生物相容性陶瓷、或生物相容性聚合物。在某些实施例中，血液接触表面可具有一个或多个涂层和表面处理部，包括抗血栓形成涂层，该涂层减少血栓在血液接触表面上的积聚。因此，可以使用多种泵送装置中的任一种，只要它可以流体连接到血管系统并可安全地泵送足够量的血液，使得在诸如受体静脉或供体静脉或供体动脉等的目标血管中实现所期望的血液速度和WSS。

泵14包括各种部件42和马达44，如图9所示。各种部件42和马达44可以是与VAD或与血液泵系统的泵通用的那些。例如，部件42包括轴、叶轮、叶轮叶片、轴承、定子静叶、转子或定子中的一个或多个。转子可以被磁力悬浮，或者转子位置可由水动力或使用诸如双销轴承的机械接触轴承控制。马达44可包括定子、转子、线圈和磁体。马达44可以是任何合适的电动马达，例如，经由脉宽调制电流控制的多相马达。在操作中，泵14可以在流入导管16内形成吸力以从诸如外周动脉、外周静脉30、中央静脉的血管或右心房31拉出血液。

系统10和方法100可以使用在下列出版物中描述的泵中的一种或多种：“PediaFlow^TM儿科心室辅助装置(The PediaFlow^TM Pediatric Ventricular AssistDevice)”，P.Wearden等人,儿科心脏外科年鉴(Pediatric Cardiac Surgery Annual),92-98页,2006年；J.Wu等人的“心脏设计(Designing with Heart)”,《ANSYS Advantage》杂志,第1卷第2期,s12-s13页,2007年；以及J.Baldwin等人的“国家心脏、肺和血液学院儿科循环支持项目(The National Heart,Lung,and Blood Institute Pediatric CirculatorySupport Program),《循环杂志》(Circulation),第113卷,147-155页,2006年。可用作泵14的泵的其它示例包括：得自World Heart,Inc.的Novacor、PediaFlow、Levacor或MiVAD；得自Micromed,Inc.的Debakey Heart Assist 1-5；得自Thoratec,Inc.的HeartMate XVE、HeartMate II、HeartMate III、IVAD、PVAD、CentriMag、PediMag或UltraMag；得自Abiomed,Inc.的Impella、BVS5000、AB5000或Symphony；得自CardiacAssist,Inc.的TandemHeart；得自Ventracor,Inc.的VentrAssist；得自Berlin Heart,GmbH的Incor或Excor；得自Terumo,Inc.的Duraheart；得自HeartWare,Inc.的HVAD或MVAD；得自Jarvik Heart,Inc.的Jarvik2000Flowmaker或Pediatric Jarvik 2000Flowmaker；得自Kyocera,Inc.的Gyro C1E3；得自Cleveland Clinic Foundation的CorAide或PediPump；得自MEDOS Medizintechnik AG的MEDOS HIA VAD；得自Ension,Inc的pCAS；得自Circulite,Inc的Synergy；以及得自Medtronic,Inc的BP-50和BP-80。泵可以被手动地或者利用软件程序、应用程序或其它自动化系统监测和调整。软件程序可以自动地调整泵速度(包括叶轮的每分钟转数)，以维持在受体静脉、供体动脉或供体静脉的目标血管中的期望血液速度和WSS。或者，目标血管的直径和血液泵系统或目标血管中的血液流量可以被定期检查，并且泵可以被手动地调整，以维持目标血管中的期望血液速度和WSS水平。

在一个实施例中，通过将离散的测量值求和并且将总和除以测量次数来计算血液速度的多个离散测量值的平均值，从而确定平均血液速度。可以通过在几秒、几分钟或几小时的时间内进行多次测量来计算平均血液速度。

在另一个实施例中，通过进行一系列离散的测量、对平均壁面剪应力(WSS)做出多次离散的判断(使用那些测量值)、对离散的WSS判断求和并且将总和除以判断的次数，来确定平均WSS。可以通过在几秒、几分钟或几小时的时间内进行多次测量并做出多次离散的判断来计算平均WSS。

由泵14接收和泵送的血液行进通过合成管道16和18中的一个或多个。合成管道16和18使用连接器连接到泵14，这些连接器提供与泵的可靠的防泄漏流体连接。在一个实施例中，连接器为径向压缩型连接器，其将合成管道16和18压缩紧靠结合到泵14的入口38和/或出口40的倒钩配件。

合成管道16和18可具有任何材料或材料组合，只要管道16和18呈现出所期望的特性，例如柔韧性、无菌性、抗扭结性、抗压缩性，并且可以根据需要通过外科吻合术流体连接到血管或插入血管的管腔内。合成管道16和18的全部或一部分可由通常用来制造血液透析导管的材料构成，例如，聚氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯和/或硅树脂。合成管道16和18的全部或部分以及系统10的其它部分可以用镍钛诺或另一种形状记忆合金或径向膨胀的金属或材料增强。优选地，一层编织镍钛诺被缠绕在合成管道16和18周围或者并入管道的壁中。或者，镍钛诺的线圈可以被缠绕在合成管道16和18的全部或部分周围或并入其中。合成管道16和18的全部或一部分可由聚四氟乙烯(PTFE)、膨体聚四氟乙烯(ePTFE)和/或涤纶构成，优选地被增强，以使得合成管道16和18的这些区段不易扭结和堵塞。此外，合成管道16和18优选地呈现出隧穿(如果需要)所需的特性，例如，包括诸如Harmony^TM高级润滑涂层的润滑的外表面涂层，并且具有抵抗血栓形成的管腔表面。管腔表面可涂有抗血栓形成剂或材料。例如，管腔表面可涂有

由BioInteractions Ltd.提供的肝素基抗血栓形成剂涂层、或由SurModics,Inc.提供的肝素涂层Applause^TM。

作为另一示例，合成管道16和18的全部或部分可具有由与管腔层不同的材料构成的外层。合成管道16和18可涂有硅，以有助于从身体移除和避免胶乳过敏。此外，合成管道16和18的外表面可具有抗微生物涂层。例如，合成管道16和18的外表面或者泵或引线的外表面可涂有

由BioInteractions Ltd提供的表面活性抗微生物涂层。

在某些实施例中，在合成管道16或18和静脉29或30之间的连接使用常规外科吻合术、以延伸或分开(running or divided)方式使用缝线(此后描述为“吻合连接”)进行。吻合连接也可利用外科夹和制作吻合的其它标准方式制作。在某些实施例中，管道由如下区段构成，该区段由诸如聚氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯和/或硅树脂的通常用来制造血液透析导管的材料制成，并且物理地接合到由聚四氟乙烯(PTFE)、膨体聚四氟乙烯(ePTFE)和/或涤纶制成的、可通过吻合连接连接到外周静脉或动脉的区段。

在其它实施例中，构造用以插入血管系统的管腔内的流入管道16和流出管道18的部分可具有自膨胀或径向膨胀的壁(例如，可通过并入镍钛诺实现)，使得流入管道16和流出管道18的血管内部分的直径将匹配在该位置处血管系统的直径，例如，从

混合脉管植入物(

Hybrid Vascular Graft)的自膨胀段所看到那样。

参看图1A－1C，流入管道16具有：第一端46，其被构造成流体连接到供体静脉29或心脏的右心房31；以及第二端48，其被构造成流体连接到泵14的入口38。供体静脉29可包括肘前静脉、贵要静脉、肱静脉、腋静脉、锁骨下静脉、颈静脉、头臂静脉、上腔静脉、小隐静脉、大隐静脉、股静脉、髂总静脉、髂外静脉、上腔静脉、下腔静脉、或其它静脉，该静脉能够向泵提供足够的血液流量，以便引起目标血管(在此情形中是受体外周静脉30)的总直径和管腔直径的持续增加。流出管道18具有构造成流体连接到外周受体静脉30的第一端52和构造成流体连接到泵14的出口40的第二端54。在各种实施例中，流入管道16的第一端46和流出管道18的第一端52被倒棱成15°和75°之间、且优选45°的角度。

泵-管道组件12被构造成使血液从供体静脉29移动至外周受体静脉30，其方式为使得目标静脉(在此情形中是外周受体静脉30)中的平均血液速度、峰值血液速度和WSS增加至所期望的水平且持续足以引起外周受体静脉的总直径和管腔直径的持续增加的时间段。在某些实施例中，合成管道16、18的一部分可以在患者20的体外。参看图1A－1C和图3，流入管道16的第一端46和流出管道18的第一端52被构造用于吻合连接。如图1B和图1C所示，第一端46经由吻合连接流体连接到颈内静脉(其充当供体静脉29)，并且流出管道18的第一端52经由吻合连接流体连接到头静脉(其充当外周受体静脉30)。

参看图2A-2C，合成流入管道16的第一端46被构造为导管。在合成流入管道16和静脉系统之间的流体连接通过将合成流入管道的导管部分50的顶端定位在上腔静脉27内来进行，此后描述为“导管连接”。当与供体静脉29(在此情形中是上腔静脉27)进行导管连接时，合成流入管道46的导管部分50可以在其中静脉管腔直径足以接受导管部分50的任何位置处进入静脉系统。导管部分50的顶端可置于如下的任何位置处，在该位置，足够的血液可被抽入导管，以将期望的血液流量34提供至受体静脉30。导管部分50的顶端的优选位置包括但不限于头臂静脉、上腔静脉27和右心房31。在图2B-2C中所示实施例中，系统10从患者20的上腔静脉27抽取缺氧血并将其排到手臂24的头静脉30。

在图3所示的另一个实施例中，系统10从供体静脉29(在此情形中是大隐静脉的更靠近端的部分)抽出缺氧的静脉血并将其排放到腿部26中的外周受体静脉30(在此情形中是大隐静脉的更靠远端的部分)，从而将受体外周静脉中的血液速度和WSS增加至所期望的水平并且持续足以引起作为受体的大隐静脉30的管腔直径和总直径的持续增加的时间段。在其中可能期望增加进入血液泵系统的逆行静脉流量的设定中，可致使在流入管道、供体静脉或右心房的连接之间的一个或多个静脉瓣膜闭锁不全，以允许血液在供体静脉的该区段中在逆行方向上流动，然后流入流入管道中。在图3所示实施例中，流入管道16经由吻合连接而流体连接到患者20的近端大隐静脉29。血液向外周受体静脉30(在次情形中是远端大隐静脉)的泵送以及平均血液速度、峰值血液速度和平均WSS的增加持续足以引起接受的大隐静脉区段30的总直径和管腔直径的持续增加的时间段，以有利于作为外科手术一部分的提取和自体移植以形成心脏或外周旁路移植物，或者需要患者的静脉的一部分的自体移植的其它外科手术。

图4A和图4B示出了系统10的另一个实施例。参看图4A，在另一个实施例中，体外的或植入的泵114附接到两个充当管道的专用导管，即，流入管道55和流出管道56，以形成管道-泵组件(其可以替代地描述为导管-泵组件)13。泵114将缺氧血从供体静脉29抽入流入管道55的管腔中，然后将血液从流出管道56排放到外周受体静脉30的管腔中，从而增加外周受体静脉30中的血液速度和WSS。

参看图4A和图4B，泵-管道(或泵-导管)组件13被构造成增加静脉区段d中的血液速度和WSS。流入管道55和流出管道56可以可选地接合在全部或一些部分中，并且可以经皮插入受体外周静脉30的管腔中，以消除对更具创伤性的外科手术的需求。在某些实施例中，一个或两个管道的一部分可以在皮肤下方皮下隧穿，其中隧穿的区段定位在血管内区段和体外区段之间，以便降低感染的风险。导管119和120的体外部分以及体外泵114可以固结到身体。或者，泵和管道可以被植入，而引向控制器的引线则离开皮肤。泵114可以连接到电源且以使受体外周静脉30的区段d中的血液速度34和WSS增加达足以引起区段d的总直径和管腔直径的持续增加的时间段的方式操作。一旦在受体外周静脉30的区段d中已发生总直径和管腔直径的期望量的持续增加，泵-管道组件12就被移除，并且可以在泵-管道组件被移除的同时或随后的时间，使用受体外周静脉30的扩大的(总直径或管腔直径增加或长度增加)区段d的至少一部分来进行外科手术，以形成血液透析进入部位或旁路移植物。或者，可以使用扩大的静脉进行其它手术或程序。

参看图5A和图5B，用于增加外周静脉的总直径的系统10示出为用于患者20。系统10从患者的外周动脉221抽出有氧的动脉血并将该血液排入受体外周静脉30中，并且被构造和操作，用以使受体外周静脉30中的血液速度和WSS增加足以引起在例如手臂24或腿部26中的受体外周静脉30的直径的持续增加的时间段。示出了系统10的实施例，其中泵214被植入手臂24中。泵214具有经由吻合连接而连接到手臂24中的动脉221的入口240。泵214还具有经由吻合连接而连接到外周静脉30的出口238。泵214由控制单元58控制和供电。在操作中，泵214从动脉221抽出血液并将血液泵送到外周静脉30中。该实施例避免了对延长的合成管道的需求并且增加了外周静脉30和外周动脉221中的血液速度和WSS，这导致在操作足够的时段时，静脉30和动脉221的总直径和管腔直径同时持续增加。具体而言，泵214被植入患者20的前臂24中。一旦在受体外周静脉30中发生总直径和管腔直径的期望的持续增加，泵214就可以被移除，并且可以在与此同时或后续的操作期间，使用扩大的动脉221或静脉30的至少一部分来进行外科手术，以形成血液透析进入部位或旁路移植物。

在其它实施例中，含氧的动脉血液可以从供体动脉移动至受体位置。供体动脉可包括但不限于桡动脉、尺动脉、骨间动脉、肱动脉、胫前动脉、胫后动脉、腓动脉、腘动脉、深动脉、股浅动脉或股动脉。含氧血可以根据固有的压差被动地或通过将泵并入系统中而主动地从供体动脉移动至受体位置。

图6示出了用于使用系统10来增加血管的总直径和管腔直径的另一个实施例。在该实施例中，系统10被构造成从供体动脉312(在此情形中是肱动脉)移除含氧血并且使该血液移动至上腔静脉和心脏304的右心房302。如图所示，流入管道306与供体动脉312流体连通地连接。在一个实施例中，可以使用用来将流入管道306固定到供体动脉312的该流入管道的短的ePTFE区段来制作连接部，同时使用聚氨酯制作流入管道的剩余区段。在其它实施例中，流入管道306的一个或两个区段还包括镍钛诺，例如用于抵抗扭结和压缩。如图所示，流出管道310的一端连接于泵14，同时流出管道的另一端由血管内部分流体连接到上腔静脉和右心房302。对于图6的实施例来说，泵14用来增加血液从供体动脉312被抽出并且被排放到心脏304的右心房302的速率，以便在供体动脉312中实现所期望的升高水平的血液速度和升高水平的WSS。以足够的速率对泵操作足够的时间，以产生供体动脉的总直径和管腔直径的所期望的持续增加，例如，从初始直径起5％的增加、10％的增加、25％的增加、50％的增加、或100％或以上的增加。

图7示出了用于使用系统10来增加血管的总直径和管腔直径的另一个实施例。在该实施例中，系统10被构造成从供体动脉312(在此情形中是肱动脉)移除含氧血并且使该血液移动至上腔静脉和心脏304的右心房302。如图所示，在该实施例中，存在一个流入管道306，其一端与供体动脉312流体连通地连接。在一个实施例中，可以使用用来将管道306固定到供体动脉312的短的ePTFE区段来制作到供体动脉312的连接，同时使用聚氨酯制作管道的剩余区段。在其它实施例中，管道306的一些或全部还包括镍钛诺，例如用于抵抗扭结和压缩。对于图7的实施例来说，不存在泵，并且血液从较高压力的供体动脉312被动地移动至较低压力的上腔静脉和右心房302，并且管道306在长度和管腔直径上构造成实现供体动脉312中所期望的升高水平的血液速度和WSS。管道306保持就位达足够的时间，以导致供体动脉300的总直径和管腔直径的所期望的持续增加，例如，从初始直径起5％的增加、10％的增加、25％的增加、50％的增加、或100％或以上的增加。

在一个实施例中，如图7中所示，一种用于使用系统10的方法涉及单个管道且包括进入动脉312。将管道306的导管的一端连接到动脉312，并且将管道的另一端连接到受体位置(例如，心脏304的右心房302)，使得在动脉内流动的血液的至少一部分远离动脉而被引导至受体位置。在该方法中，血液被动地从较高压力动脉312移动至较低压力的右心房302，而不需要泵。在一段时间之后，动脉312的总直径和管腔直径增加。然后，将管道306从动脉312断开，并且对右心房302和动脉的一部分进行制备，以用作血液透析进入部位、旁路移植物或在使用或需要动脉的另一外科手术中使用。

图8示出了用于使用系统10来增加目标血管的总直径和管腔直径的另一个实施例。在该实施例中，系统10被构造成从供体静脉300移除缺氧的血液并且将该血液移动至上腔静脉或心脏304的右心房302。如图所示，流入管道306与供体静脉300(在此情形中是头静脉)流体连通地连接。在一个实施例中，可以使用用来将流入管道308固定到供体静脉300的流入管道306的短的ePTFE区段来制作连接部，同时使用聚氨酯制作流入管道的剩余区段。在其它实施例中，流入或流出管道的至少一部分包括镍钛诺，以用于抵抗扭结和压缩。如图所示，流出管道310的一端连接到泵14，同时流出管道的另一端由血管内部分流体连接到心脏304的右心房302。对于图8的实施例来说，泵14用来增加将血液从供体静脉300抽出并且排放到心脏304的右心房302中的速率，以便在供体静脉300中实现所期望的升高水平的血液速度和升高水平的WSS。以足够的速率来操作泵足够的时间，以导致供体静脉300的总直径和管腔直径的所期望的持续增加，例如，从初始直径起5％的增加、10％的增加、25％的增加、50％的增加、或100％或以上的增加。在另一个实施例中，可致使在流入管道308和供体静脉300的交汇处与右心房302之间的一个或多个静脉瓣膜闭锁不全或更加闭锁不全(使用本领域技术人员可用的任何方法)，以允许血液以逆行方式在供体静脉300中(远离心脏)流动且然后进入流入管道308中。

在其它实施例中，例如当外周动脉为供体血管并且外周静脉为受体静脉时，以与外周动脉中的血液的搏动性相比时减小的搏动性将血液泵送到受体外周静脉中。例如，在操作泵的情况下，在邻近与流出管道的连接处的受体外周静脉中的平均脉压为<40mmHg、<30mmHg、<20mmHg、<10mmHg或优选地<5mmHg。为了减小搏动性和/或提供低搏动性流动，可以使用多种搏动性抑制技术。作为示例，而非限制，这样的技术包括：调整血液泵的压头-流量特性；为流入管道或流出管道增加弹性贮器或弹性贮器段；为流入管道或流出管道增加顺应性；调节泵速度，例如在舒张期增加泵速度并在收缩期减小泵速度的调节；或者为流入管道或流出管道或泵增加反搏动作用。

参看图9，示出了泵系统10的实施例的示意图。控制单元58连接到泵14并且被构造成控制泵14的速度和收集关于泵系统10的功能的信息。控制单元58可以被植入患者20体内、可以保持在患者20的外部、或者可具有植入部分和外部部分。电源被实施为动力单元60，并且连接到控制单元58和泵14。动力单元60将能量提供至泵14和控制单元58，以用于常规操作。动力单元60可以被植入患者20体内、可以保持在患者20的外部、或者可具有植入部分和外部部分。动力单元60可包括电池61。电池61优选地为可充电的，并且在该实施例中经由通向电源的电连接器69充电。这样的可充电电池也可使用引线或经由经皮能量传输(例如在植入时)来充电。在另一个实施例中，已耗尽的可充电电池可以在连接到壁插座的充电站充电，然后与已耗尽的泵系统10的电池交换。可选地，电连接器69可以在不借助电池61的情况下向动力单元60提供电能。本领域的普通技术人员从本公开将显而易见的是，控制单元58可被构造成利用替换的动力系统和控制系统。

传感器66和67可以并入血管系统、管道16和18、泵14、或控制单元58中。传感器66和67经由电缆68连接到控制单元58，或者可与控制单元58无线地通信。不受所提供的示例的限制，传感器66和67可以测量各种泵、管道、控制单元或系统参数，包括在某些操作条件下操作泵所需的功率或电流、血液速度、血液流量、对来自供体血管或进入外周受体静脉的血液流的阻力、血压或脉压、搏动指数、以及它们的组合，并且可以将信号发送到泵或控制单元58。控制单元58(也称为控制器)可以使用这些测量值来确定(或估计)下列中的任何一项或多项：与管道流体连通的相邻目标血管的管腔直径、流动阻力、或包括受体静脉、供体静脉或供体动脉的目标血管中的WSS，并且可以将信号发送到泵，以改变泵速度、叶轮速度、管道血压或其它泵系统参数。例如，随着接收所泵送的血液的外周静脉30的总直径和管腔直径增加，外周静脉30中的血液速度和WSS与对来自流出管道18的血液流34的阻力一起减小。为了维持所期望的血液速度和WSS，随着外周受体静脉30的总直径和管腔直径随时间推移而增加，泵速度可以被调整。

如此前所提及的，控制单元可以依赖测量值，包括到马达44的电流的内部测量值，以作为估计血液流量、血液速度、管腔内压力或流动阻力的基础。控制单元58也可包括手动控制器，以调整泵速度、叶轮速度、或其它泵送参数。

控制单元58可操作地连接到泵-管道组件12。具体而言，控制单元58由一个或多个电缆62可操作地连接到泵14。利用动力单元60，控制单元58优选地经由电缆62向泵14供应泵马达控制电流，例如脉宽调制的马达控制电流。控制单元58也可从泵14接收数据和信息。控制单元58还包括通信单元64，其被构造成收集数据和信息，并且如例如通过遥测传输那样通信数据和信息。此外，通信单元64被构造成接收指令或数据，用于对控制单元58再编程。因此，通信单元64被构造成接收随后用来改变泵14的功能的指令或数据。

本发明提供了由控制单元58与传感器66和67构成的监测系统，用于在目标血管的总直径和管腔直径随时间推移而增加时调整泵的操作，以维持目标血管中所期望的血液速率和WSS。

优选地，泵14被构造成提供在从约50–2500mL/min的范围内的血液流量34。泵14被构造成将目标静脉中的平均WSS增加至在0.76Pa和23Pa之间的范围、优选地至在2.5Pa和10Pa之间的范围。泵14被构造成将目标动脉中的平均WSS增加至在1.5Pa和23Pa之间的范围、优选地至在2.5Pa和10Pa之间的范围。泵14被构造成将目标静脉或动脉中的所期望水平的血液流量、平均血液速度和平均WSS维持约例如7-84天、且优选地约例如7-42天的时间段。在期望有静脉的总直径和管腔直径的较大的持续增加或者静脉的总直径和管腔直径的持续增加缓慢地发生的某些情况中，泵14被构造成将受体外周静脉30中所期望水平的血液流量和WSS维持84天以上。

泵-管道组件12可以植入在患者20的右侧上，或者可以在需要时植入在左侧上。可以调节管道16和18的长度，以进行所期望的放置。具体地对于图1B和图1C来说，流入管道16的第一端46流体连接到右侧颈内静脉29，并且流出管道18的第一端52流体连接到手腕附近的右前臂中的头静脉30。具体地对于图2B和图2C来说，流入管道16的第一端46流体连接到上腔静脉27，并且流出管道18的第一端52流体连接到手腕附近的右前臂24中的头静脉30。在连接之后，开始泵送。即，控制单元58开始操作马达44。泵14将血液34泵送通过出口管道18且进入外周静脉30中。控制单元58通过利用由传感器66和67提供的数据而随着时间推移来调整泵送。图1A－1C、2、3和4示出了系统10泵送缺氧血的示例。图5A－5B示出了系统10泵送含氧血的示例。在一些实施例中，与外周动脉中的血液的搏动性相比，血液被以减小的搏动性泵入受体静脉中。例如，在泵操作且向外周静脉内输送血液的情况下，受体静脉中的平均脉压为<40mmHg、<30mmHg、<20mmHg、<10mmHg、或优选地<5mmHg。在其它实施例中，与外周动脉中的血液的搏动性相比，血液被以相等或增加的搏动性泵入受体静脉中。对于这些实施例来说，在泵操作的情况下，在邻近与流出管道的连接的受体静脉中的平均脉压为≥40mmHg。

在图1B和图1C所示的一个具体实施例中，供体静脉29为颈静脉21，优先地为颈内静脉21。颈内静脉21特别地可用作供体静脉29，因为在颈内静脉21和右心房31之间不存在瓣膜，这将允许合成流入管道16每单位时间抽出大体积的缺氧血，包括抽出在颈静脉的一部分中以逆行方式流动的血液。流入管道18流体连接到患者20的颈内静脉21。缺氧血被从颈内静脉21移除并泵入手臂24中的外周受体静脉30内，导致外周受体静脉30中的血液34的速度和WSS的增加。在一些实施例中，与外周动脉中的血液的搏动性相比，血液被以减小的搏动性泵入受体静脉中。例如，在泵操作的情况下，在邻近与流出管道的连接的受体静脉中的平均脉压为<40mmHg、<30mmHg、<20mmHg、<10mmHg或优选地<5mmHg。

如此前所指出的，图5B示出了系统10抽出和排放含氧血的示例。流入管道240流体连接到患者20的桡动脉221，并且流出管道238流体连接到头静脉，两者均使用吻合连接部。因此，含氧血被从桡动脉221移除并且被泵入手臂24中的头静脉30内，其方式为导致头静脉中增加的血液速度和WSS持续足够的时间段，以引起受体外周静脉30的总直径和管腔直径的持续增加。在一些实施例中，与外周动脉中的血液的搏动性相比，血液被以减小的搏动性泵入受体静脉30中。例如，在泵操作且向外周受体静脉中输送血液的情况下，在邻近与流出管道的连接的受体静脉中的平均脉压为<40mmHg、<30mmHg、<20mmHg、<10mmHg或优选地<5mmHg。

参看图10-14，方法100的各种实施例增加外周受体静脉、外周供体动脉或外周供体静脉的总直径和管腔直径。

如图10所示，在方法100的实施例中，医师或外科医生进行手术以进入静脉，并且在步骤101连接泵，以与输送缺氧血的静脉建立流体连通。在步骤102，泵连接到外周静脉。在该实施例中，泵-管道组件12被植入患者20的颈部、胸部或手臂24中。在外周静脉30为大隐静脉30的另一个实施例中，泵-管道组件12被植入腿部26、骨盆或腹腔中。在一个示例中，医师利用隧穿手术(在必要时)皮下地连接两个位置，以将泵-管道组件12的第一端46流体连接到供体静脉29(在此情形中是近端大隐静脉)，并将泵-管道组件12的第二端流体连接到外周受体静脉30(在此情形中是远端大隐静脉)。在步骤103，缺氧血被泵入外周受体静脉中。在步骤104，泵送继续一段时间，同时医师等待外周受体静脉的总直径和管腔直径持续地增加。在一个实施例中，在泵开启以开始泵送缺氧血之后，皮肤切口按需要被闭合。在另一个实施例中，合成管道16和18的部分和泵14位于体外。在该实施例中，泵14接着经由控制单元58被启动和控制，以通过增加外周静脉30中的血液速度和WSS的方式将缺氧血泵送通过泵-管道组件12并进入外周受体静脉30。泵系统的操作和此前提及的其它参数被定期监测，并且控制单元58被用来响应于外周受体静脉30的变化(例如，增加的总直径或管腔直径)来调整泵14的操作参数。利用定期调整，在必要时，泵继续操作足以导致外周静脉30的总直径、管腔直径或长度的持续增加的时间量。在后续程序中，将泵-管道组件12从患者断开，并且在步骤105移除泵系统。在步骤106，具有持续地增加的总直径和管腔直径的外周静脉30被用来形成AVF、AVG、旁路移植物、或由本领域技术人员确定的需要静脉的其它外科手术或程序。

如图11所示，在方法100的另一个实施例中，医师或外科医生将泵-导管组件的流入导管管道55插入静脉系统中，并将其定位在供体血管位置。在步骤107，医师或外科医生接着将泵-导管组件的流出导管管道56插入静脉系统中，并将其定位在外周受体静脉30位置中。在步骤108，操作泵，以将缺氧血从供体血管位置29泵送到外周受体静脉位置30。在步骤109，医师接着等待外周静脉区段d的总直径和管腔直径增加至期望量。接着，在步骤110移除泵-导管组件，并且在步骤111使用具有总直径和管腔直径的持续增加的外周受体静脉区段来形成AVF、AVG、或旁路移植物、或由本领域技术人员确定的需要静脉的其它外科手术或程序。

如图12所示，在方法100的另一个实施例中，医师或外科医生进行手术，以进入外周静脉30，并且在步骤112连接泵(直接地或经由流出管道)，以与外周静脉30建立流体连通。在步骤113，泵流体连接到外周动脉221(直接地或经由流入管道)。在步骤114，操作泵，以将含氧血从供体外周动脉221泵送到受体外周静脉30。在步骤115，泵送继续一段时间，同时医师等待外周受体静脉的总直径和管腔直径持续地增加至期望量。在步骤116，血液泵系统被移除，并且在步骤117，使用具有总直径和管腔直径的持续增加的外周受体静脉来形成AVF、AVG、或旁路移植物、或由本领域技术人员确定的需要静脉的其它外科手术或程序。

如图13所示，在方法100的另一个实施例中，在步骤118，医师或外科医生进行手术以进入外周供体动脉，并且使用一个或多个管道来与诸如上腔静脉或右心房的受体位置建立流体连通。在步骤119，血液从供体动脉移动至受体位置，这可以在没有泵的情况下以被动方式或者在泵的辅助下以主动方式实现。在步骤120，在一段时间内将血液从供体动脉移动至受体位置，同时医师等待外周供体动脉的总直径和管腔直径持续地增加至期望量。在步骤121，管道被移除。在一些实施例中，在步骤121，泵也被移除。在步骤122，使用具有总直径和管腔直径的持续增加的外周供体动脉来形成AVF、AVG、或旁路移植物、或由本领域技术人员确定的需要静脉的其它外科手术或程序。

如图14所示，在方法100的另一个实施例中，在步骤123，医师或外科医生进行手术以流体地进入血管系统中的受体位置(例如，上腔静脉或右心房)，并且将泵(直接地或经由流入管道)流体连接到受体位置。然后，在步骤124，医师或外科医生在外周供体静脉和泵(直接地或经由流出管道)之间建立流体连通。在步骤125，操作泵，以将缺氧血从外周供体静脉泵送至受体位置。在步骤126，泵送继续一段时间，同时医师等待外周供体静脉的总直径和管腔直径持续地增加。在步骤127，泵系统被移除，并且在步骤128，使用具有总直径和管腔直径的持续增加的供体静脉来形成AVF、AVG、或旁路移植物、或由本领域技术人员确定的需要静脉的其它外科手术或程序。

在各种实施例中，方法100和/或系统10可用于定期和/或间歇阶段，而不是连续治疗。通常，可以持续3至5小时的血液透析治疗在透析设施中提供每周最多3次。系统10和方法100的各种实施例可用来在4至6周的时期内按类似的计划表提供血液泵送治疗。这些治疗可以在任何合适的位置进行，包括在门诊环境中。

在一个实施例中，血液泵送治疗结合血液透析治疗间歇地进行。在该实施例中，可以使用低流量泵、充当流入导管的标准留置血液透析导管、以及微创针或置于外周静脉中用作流出导管的导管。从床边控制台操作的多个连续流血液泵(例如，基于导管的VAD和儿科心肺转流或体外膜氧合泵)可以容易地适用于方法100。

在通过周期性的间歇的泵送阶段发生血液泵送的各种实施例中，也可以通过一个或多个端口或手术形成的进入部位实现到血管的通路。作为示例，而非限制，可以通过静脉针、经外周插入的中心静脉导管、隧穿或非隧穿的中心静脉导管、或者具有端口的可经皮植入的中心静脉导管、动脉针、或动脉导管来实现用于流入的通路。作为示例，而非限制，可以通过静脉针或外周静脉导管实现用于流出的通路。

在系统10的另一个实施例中，低流量泵用来增加血管中的平均WSS和平均血液速度。低流量泵具有流体连接到心血管系统中的血管或位置(例如右心房)的入口管道和流体连接到静脉的出口管道，并且将血液从心血管系统中的血管或位置泵送至静脉达约7天和84天之间的时间段。低流量泵泵送血液，使得静脉的平均壁面剪应力在约0.076Pa至约23Pa之间。低流量泵也包括调整装置。调整装置可与基于软件的自动调整系统通信，或者调整装置可具有手动控制器。入口管道和出口管道的长度可以是约0.5厘米至约110厘米，并且具有从4和220厘米的总长度。

本发明还涉及组装和操作血液泵系统的方法，包括泵-管道系统10的各种实施例。该方法包括将与泵-管道系统10流体连通的第一管道附接到动脉以及将与泵-管道系统流体连通的第二管道附接到静脉。泵-管道系统10接着被启动，以在动脉和静脉之间泵送血液。

在理解本发明的范围时，术语“包括”及其派生词，如本文所用的，意图在于开放式术语，它表明所描述的特征、元件、部件、组、整件和/或步骤的存在，但是并不排除其它未陈述的特征、元件、部件、组、整件和/或步骤的存在。上面的理解也应用于具有类似含义的词，例如术语“包含”、“具有”以及它们的派生词。如本文所用，诸如“基本上”、“约”和“大约”的程度术语意味着所修饰的术语的合理量的偏离，使得最终结果没有显著改变。例如，这些术语可以理解为包括修饰术语的至少±5％的偏离，只要这个偏离不会抵消它所修饰的词的含义。

虽然仅仅所选的实施例被选用来描述本发明，但是本领域技术人员从本公开中可以理解到在不脱离所附权利要求书限定的本发明的范围的前提下，可以在其中作出各种改变和修改。例如，各个部件的尺寸、形状、位置或取向可以按需要和/或需求改变。所示出彼此直接连接或接触的部件可以具有设置在它们之间的中间结构。一个元件的功能可以通过两个来完成，反之亦然。一个实施例的结构和功能可以用在另一实施例中。所有的优点不必要同时体现在特定实施例中。区別于现有技术的每个特征单独或与其它特征相结合也应该被认为是本申请人对进一步发明的单独描述，包括由这些特征所体现的结构和/或功能性概念。从而，根据本发明的实施例的上面的描述仅仅为了说明而提供，而不是为了限制如所附权利要求及其等价物所限定的本发明。

Claims (52)

1.一种用于通过增加供体血管的总直径和管腔直径来形成动静脉瘘管、动静脉移植物或旁路移植物的系统，所述系统包括：

泵，所述泵被构成为用以泵送血液；

第一管道，所述第一管道具有被构成为用以流体连接到供体血管的第一端和连接到所述泵的入口的第二端；

第二管道，所述第二管道具有被构成为用以流体连接到外周受体静脉的第一端和连接到所述泵的出口的第二端，所述第二管道将血流导入到所述外周受体静脉中；以及

控制单元，所述控制单元与所述泵连通，并被构成为使得所述泵将血液泵入到具有小于40mmHg的平均脉压的所述外周受体静脉中，从而引起0.76Pa至23Pa的所述供体血管中的壁面剪应力的至少7天的时间段，

其中，所述第一管道具有流体连接到所述供体血管的第一入口和流体连接到所述泵的所述入口的第一出口，所述第一管道用于从所述供体血管移除血液，

其中，所述第二管道具有流体连接到所述受体静脉的第二出口和流体连接到所述泵的所述出口的第二入口，所述第二管道用于使所述血液移入到所述受体静脉中，并且

其中，所述第一管道和所述第二管道中的至少一个利用连接器连接到所述血液泵，所述连接器包括倒钩配件。

2.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述泵以50ml/分钟－2500ml/分钟之间的速率泵送血液。

3.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，当所述泵在操作时，所述供体血管中的平均壁面剪应力在0.76Pa－23Pa之间。

4.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，当所述泵在操作时，所述供体血管中的所述血液的平均速度在10cm/秒钟－100cm/秒钟之间。

5.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述血液被泵送通过所述泵达7天－84天之间的时间段。

6.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述血液被泵送通过所述泵达7天－42天之间的时间段。

7.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，

所述供体血管的所述总直径或所述管腔直径以及通过所述供体血管的血液流量由所述控制单元来确定；以及

所述控制单元改变所述泵的泵部分的速度，以便在所述外周受体静脉中维持期望的平均壁面剪应力或其期望的平均血液速度。

8.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，血液被泵送通过所述泵直到所述供体血管的所述管腔直径或所述总直径从起始直径增加为止。

9.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述外周受体静脉选自如下所组成的组：头静脉、尺静脉、肘前静脉、贵要静脉、肱静脉、小隐静脉、大隐静脉、或股静脉。

10.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，血液的泵送引起所述受体静脉中的平均血压小于30mmHg。

11.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述泵植入在患者体内。

12.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述泵保持在患者的体外。

13.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述受体静脉的持续增加的管腔直径或总直径为至少2.5mm。

14.根据权利要求13所述的系统，其特征在于，所述受体静脉的持续增加的管腔直径或总直径为至少4.0mm。

15.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述泵为旋转式血液泵。

16.根据权利要求15所述的系统，其特征在于，所述旋转式血液泵为离心泵。

17.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述泵被构造成带有至少一个接触轴承。

18.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述泵由电动马达驱动。

19.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，用所述泵来泵送血液是由所述控制单元来控制的，所述控制单元被构成为用以控制所述泵。

20.根据权利要求19所述的系统，其特征在于，所述泵的参数是由所述控制单元来控制的，泵的参数包括泵的速度、泵叶轮的速度、或管道内的压力。

21.根据权利要求20所述的系统，其特征在于，所述泵的参数是通过使用所述控制单元手动调整的。

22.根据权利要求20所述的系统，其特征在于，所述泵的参数是通过使用所述控制单元自动调整的。

23.根据权利要求20所述的系统，其特征在于，至少一个传感器位于所述泵、管道、或患者的脉管系统中，该传感器测量下列中的至少一项：a）在某些操作条件下操作所述泵所必需的功率或电流；b）血液速度；c）血液的流量；d）对进入或离开外周受体静脉的血流的阻力，e）流入管道、流出管道中，或所述外周受体静脉中的血压或脉压。

24.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述控制单元包括可充电动力单元，用以向所述泵提供动力。

25.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述第一管道和所述第二管道中的至少一个利用径向压缩型连接器连接到所述血液泵。

26.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述第一管道或所述第二管道的至少一部分包括选自聚氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯和/或硅树脂的至少一个要素。

27.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述第一管道和所述第二管道中的至少一个的至少一部分包括形状记忆合金、自膨胀材料或径向膨胀材料。

28.根据权利要求27所述的系统，其特征在于，所述形状记忆合金是镍钛诺。

29.根据权利要求28所述的系统，其特征在于，所述第一管道和所述第二管道中的至少一个包括编织镍钛诺。

30.根据权利要求28所述的系统，其特征在于，所述第一管道和所述第二管道中的至少一个包括镍钛诺线圈。

31.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述第一管道或所述第二管道的至少一部分包括选自PTFE、ePTFE、聚对苯二甲酸乙二醇酯、或涤纶的至少一个要素。

32.根据权利要求31所述的系统，其特征在于，所述PTFE、ePTFE、聚对苯二甲酸乙二醇酯、或涤纶区段的长度小于5cm。

33.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述第一管道或所述第二管道的至少一部分包括抗微生物涂层。

34.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述第一管道或所述第二管道的管腔的至少一部分包括抗血栓形成涂层。

35.根据权利要求34所述的系统，其特征在于，所述抗血栓形成涂层包括肝素。

36.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述泵的血液接触表面的至少一部分包括抗血栓形成涂层。

37.根据权利要求36所述的系统，其特征在于，所述抗血栓形成涂层包括肝素。

38.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述第一管道或所述第二管道的管腔的至少一部分包括润滑涂层。

39.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述第一管道和所述第二管道中的至少一个包括射线不可透的标记物。

40.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述第一管道和所述第二管道中的至少一个具有2mm－10mm的内径。

41.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述第一管道和所述第二管道中的至少一个具有4mm的内径。

42.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述第一和第二管道具有2cm－220cm的组合长度。

43.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述第一管道或所述第二管道的至少一部分被构成为供皮下隧穿之用。

44.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述第一管道或所述第二管道的至少一部分能够被修整至期望的长度并附接到所述泵。

45.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述第一管道或所述第二管道的一部分植入在患者体内，并且所述管道的一部分在体外。

46.根据权利要求43所述的系统，其特征在于，在隧穿之后，封套被附连到所述第一管道和所述第二管道中的至少一个上。

47.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述第一管道的顶端被放置在供体血管中。

48.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述控制单元包括软件程序，所述软件程序在实现所述供体血管中所期望的持续增加的总直径和管腔直径之前，分析来自所述泵的信息并自动调整泵参数，以考虑所述供体血管中持续增加的总直径和管腔直径的变化。

49.根据权利要求48所述的系统，其特征在于，所述泵参数为泵速度、叶轮每分钟转数或流出管道压力。

50.根据权利要求48所述的系统，其特征在于，所述泵参数是周期性调整的。

51.根据权利要求50所述的系统，其特征在于，所述泵参数为泵速度或叶轮每分钟转数。

52.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，血液的泵送引起所述供体血管长度的增加，该长度的增加在泵送结束之后保留下来。

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