CN107235895A - 制备取代的5‑甲氧基甲基吡啶‑2,3‑二甲酸衍生物的方法 - Google Patents

制备取代的5‑甲氧基甲基吡啶‑2,3‑二甲酸衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备式(I)的2,3‑二取代‑5‑甲氧基甲基吡啶的方法，其中Z为H或卤素；Z1为H、卤素、CN或NO2；Y2为OM且M为碱金属或碱土金属，该方法包括以下步骤：(i)使如下的式(II)化合物：其中Q为脂族或环状的饱和、部分不饱和或芳族叔胺；Z为H或卤素；Z1为H、卤素、CN或NO2；Y1和Y2各自独立地为OR1、NR1R2，或当一并考虑时Y1Y2为‑O‑、‑S‑或‑NR3‑；R1和R2各自独立地为H，任选被C1‑C4烷氧基或任选被1‑3个C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基或卤素原子取代的苯基取代的C1‑C4烷基，或任选被1‑3个C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基或卤素原子取代的苯基；R3为H或C1‑C4烷基，在包含至少20重量％H2O(基于水和溴化物(II)的总量)的甲醇/H2O混合物中与包含MOCH3和/或MOH的碱在75‑110℃的温度下在密闭容器中在压力下反应，其中M为碱金属或碱土金属。式(I)化合物为除草咪唑啉酮如咪草啶酸的合成中的有用中间体。

Description

制备取代的5-甲氧基甲基吡啶-2,3-二甲酸衍生物的方法
本申请是申请号为200980148945.5、申请日为2009年12月7日、发明名称为“制备取代的5-甲氧基甲基吡啶-2,3-二甲酸衍生物的方法”的专利申请的分案申请。
本发明涉及一种制备5-甲氧基甲基吡啶-2,3-二甲酸衍生物以及这些化合物进一步转化成除草5-取代-2-(2-咪唑啉-2-基)烟酸如咪草啶酸(imazamox)的方法。
2-(2-咪唑啉-2-基)烟酸的衍生物如咪草啶酸(2-[(RS)-4-异丙基-4-甲基-5-氧代-2-咪唑啉-2-基]-5-甲氧基甲基烟酸)：
为有用的选择性除草剂，其用作ALS-抑制剂且可以用于出苗前和出苗后施用。
合成这些化合物的各种方法由文献已知，例如参见EP-A 0 322 616、US 5,378,843、US 5,760,239、EP-A 0 933 362或Q.Bi等人Modern Agrochemicals 6(2)(2007)10-14。
US 5,378,843公开了通过使[(5,6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵二甲酯与甲醇钠/甲醇和NaOH/水反应，然后酸化而合成5-(甲氧基甲基)-2,3-吡啶二甲酸。
US 5,760,239公开了5,6-二羧基-3-吡啶基甲基卤化铵与适当的醇和碱在约120-180℃的温度下经由一步密闭反应而转化成5-(烷氧基甲基)吡啶-2,3-二甲酸盐的改进方法。
虽然工业规模的合成通过这些方法进行，但仍然存在改进余地，尤其是在经济和生态方面如总收率改进或避免某些溶剂或试剂。
本发明的一项任务在于提供一种制备5-甲氧基甲基吡啶-2,3-二甲酸或甲酸盐的改进方法。本发明的另一任务在于提供一种将这些化合物转化成除草2-(2-咪唑啉-2-基)烟酸或其衍生物的改进方法。
已发现5,6-二取代-3-甲基吡啶的甲氧基化和与叔胺的进一步反应可通过在体系甲醇/水和甲醇盐或甲醇盐和氢氧化物的混合物中在约75-110℃的温度下在压力下进行而显著地改进。
因此，本发明一方面提供一种制备式(I)的2,3-二取代-5-甲氧基甲基吡啶的方法:
其中
Z为H或卤素；
Z1为H、卤素、CN或NO2；
Y为OM，和
M为H、碱金属或碱土金属，
该方法包括以下步骤：
(i)使式(II)化合物：
其中
Q为脂族或环状的饱和、部分不饱和或芳族叔胺；
Z为H或卤素；
Z1为H、卤素、CN或NO2；
Y1和Y2各自独立地为OR1、NR1R2，或当一并考虑时Y1Y2为-O-、-S-
或-NR3-；
R1和R2各自独立地为H，任选被C1-C4烷氧基或任选被1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素原子取代的苯基取代的C1-C4烷基，或任选被1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素原子取代的苯基；
R3为H或C1-C4烷基，
在包含至少20重量％H2O(基于水和溴化物(II)的总量)的甲醇/H2O混合物中与包含MOCH3和/或MOH的碱在约75-110℃的温度下在密闭容器中在压力下反应，其中M为碱金属或碱土金属。
本发明另一方面提供一种制备式(III)的除草咪唑啉酮化合物的方法:
其中
Z、Z1如式(I)中所定义；
R4为C1-C4烷基；
R5为C1-C4烷基、C3-C6环烷基，或R4和R5在与它们所连接的原子一并考虑时表示任选被甲基取代的C3-C6环烷基，和
R6为H，式-N＝C(低碳烷基)2的基团，任选被以下基团之一取代的C1-C12烷基：C1-C3烷氧基、卤素、羟基、C3-C6环烷基、苄氧基、呋喃基、苯基、卤代苯基、低碳烷基苯基、低碳烷氧基苯基、硝基苯基、羧基、低碳烷氧基羰基、氰基或三低碳烷基铵，任选被以下基团之一或被两个C1-C3烷氧基或两个卤素基团取代的C3-C12链烯基：C1-C3烷氧基、苯基、卤素或低碳烷氧基羰基，任选被一个或两个C1-C3烷基取代的C3-C6环烷基；或
优选选自碱金属、碱土金属、锰、铜、铁、锌、钴、铅、银、镍、铵和有机铵的阳离子；
该方法包括以下步骤：
(i)如上所述制备式(I)化合物，
(ii)使式(I)化合物转化成式(III)的除草化合物。
本发明方法得到较高收率、较高生产率(较高时空收率，较低固定成本)、较低原料成本(NaOH比甲醇钠便宜)和对式(I)化合物而言改进的选择性。本发明方法允许较低温度、较高水含量和较短反应时间。
优选其中各符号具有以下含义的式(I)化合物：
Z优选为H，
Z1优选为H，
Y优选为OH。
式(I)中所有符号优选具有优选的含义。
特别优选的式(I)化合物为式(Ia)化合物：
式(II)化合物及其制备例如由US 5,378,843已知。
优选的式(II)化合物为得到优选的式(I)化合物的那些。优选Y1、Y2为OR1，其中R1为C1-C4烷基。应理解二酯(或其它基团)可能由于存在水而发生部分水解。
Q优选为：
Z2为O、S或NR12；
R12为C1-C4烷基；
R7和R8各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或R7和R8当一并考虑时形成任选被O、S或NR12间隔和任选被1-3个卤素原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的5-或6-元饱和或不饱和环，和
R9、R10和R11各自独立地为C1-C4烷基，或R9和R10当一并考虑时形成5-或6-元环，其中R9R10由结构-(CH2)n-表示，任选被O、S或NR9间隔，其中n为3、4或5的整数，条件是R11为C1-C4烷基。
Q+更优选为⊕NR9R10R11或吡啶和
R9、R10和R11更优选各自独立地为C1-C4烷基，或R9和R10当一并考虑时形成5-或6-元环，其中R9R10由结构-(CH2)n-表示，任选被O、S或NR12间隔，其中n为3、4或5的整数，条件是R11为C1-C4烷基；尤其优选R9、R10和R11为C1-C4烷基。
特别优选的式(II)化合物为式(IIa)化合物：
反应在包含甲醇和至少20重量％水(基于水和溴化物(II)的总量)的溶剂混合物中进行。水的量优选为约25-约75％，更优选30-70％，尤其是约40-约50％。溶剂混合物的其余部分为甲醇和至多约50％，优选至多约20％的其它溶剂，其优选选自甲苯、氯苯和乙醇。
甲醇与溴化物(II)的重量比通常为0.5-25:1，优选1-20:1，更优选1-10:1，尤其是2-3:1。
碱包括MeOM、MOH或MeOM和MOH的混合物，其中M为碱金属或碱土金属，优选Na或K，尤其是Na。在MeOM/MOH混合物的情况下，M可以相同或不同，优选相同。
如果存在MeOM，则MeOM，优选MeONa，与溴化物(II)的摩尔比通常为1-10:1，优选1-7.5:1，更优选1.25-7:1，尤其是1.25-2:1。
如果存在MOH，则MOH，优选NaOH，与溴化物(II)的摩尔比通常为0.5-10:1，优选1-7:1，更优选3-5:1。如果MeOM和MOH的混合物用作碱，则MOH与溴化物(II)的摩尔比通常为0.5-7.5:1，优选1-5:1，更优选3-5:1。在一个优选的实施方案中，在反应混合物中不加入MOH。出于经济原因，有利的是相对于MeOM使用过量MOH。在另一优选的实施方案中，MOH仅以3-10:1，更优选4-7:1，更优选4.5-6:1的比例使用。
加入的全部碱/溴化物(II)的摩尔比通常为约2.5-10:1，优选约3-7:1，特别优选约4.5-6:1。MeOM通常加入且溶解于甲醇中。MOH通常加入且溶解于水中。
反应在约75-110℃，优选约80-105℃，更优选约80-100℃的温度下进行。
反应在密闭容器如帕尔压力反应器中在通常约1.01-5.00巴，优选约1.02-4.00巴，尤其是约1.03-3.50巴的升高压力下进行。在优选的实施方案中，不施加外部压力并且反应在密闭容器中在由溶剂在反应温度下产生的压力下进行。
反应时间通常为约5-20小时，优选约6-9小时，尤其是约8小时。
在优选的实施方案中，将含有约25-75重量％水(基于水和溴化物(II)的总量)的溴化物(II)溶解于甲醇中，在约25-40℃的温度下缓慢加入含水NaOH，然后在约40-50℃的温度下缓慢加入甲醇中的NaOCH3。然后在密闭的压力反应器中将反应混合物加热至反应温度(通常80-100℃)，压力由此在达到反应温度时产生。
在反应完成之后，将混合物冷却且可以根据已知程序如通过冷却、用酸如硫酸处理而后处理，直到化合物(I)沉淀且可被滤出。
在本发明优选的实施方案中，提供一种制备式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(i-1)使式(IV)化合物：
其中各符号具有式(II)中所给含义，不同之处在于Y1、Y2不为OH，与溴在自由基引发剂存在下在包含水相和有机相的溶剂混合物中反应，其中有机相包含选自1,2-二氯乙烷、氯苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯和四氯化碳的溶剂，并且其中水相的pH-值为3至＜8，而得到3-溴甲基-5,6-二取代吡啶衍生物(V)：
其中Y1、Y2、Z和Z1具有式(II)中所给含义，不同之处在于Y1、Y2不为OH，和
(i-2)使式(V)的溴代化合物与叔胺Q在溶剂中在约0-100℃的温度下反应而得到铵盐(II)，和
(i-3)使铵盐(II)在甲醇/H2O混合物中与包括MOCH3和MOH的碱在约75-110℃的温度下在密闭容器中在压力下反应，其中M为碱金属。
在步骤(i-1)中，吡啶化合物(IV)与溴的摩尔比通常为1:0.5-1.2，优选1:0.6-1.0，更优选1:0.7-0.95。
还可以用一半当量的溴进行并且可以在反应混合物中使用氧化剂如H2O2由HBr产生溴。
引发反应的合适自由基引发剂为在所选反应温度下分解的那些。优选引发剂的实例为自由基引发剂如偶氮化合物和过氧化物。然而，还可以使用氧化还原体系，尤其是基于氢过氧化物的那些，例如氢过氧化枯烯。
适合用于本发明方法的自由基引发剂包括2,2’-偶氮二异丁腈，2,2’-偶氮二(2-甲基丁腈)，2,2’-偶氮二(2,4-二甲基戊腈)，1,1’-偶氮二(环己甲腈)，有机和无机过氧化物如过氧化二月桂酰、过氧化氢、过氧化新戊酸叔丁酯、过氧化苯甲酰等，其中优选2,2’-偶氮二异丁腈，2,2’-偶氮二(2-甲基丁腈)和过氧化二月桂酰，特别优选2,2’-偶氮二异丁腈和2,2’-偶氮二(2-甲基丁腈)。
引发剂与溴的摩尔比优选为0.04-0.15:1，更优选0.06-0.10:1。
有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、氯苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯和四氯化碳，优选1,2-二氯乙烷和氯苯。特别优选1,2-二氯乙烷。混合物，尤其是二氯苯的混合物也是可以的。
有机溶剂的量可以在很大程度上改变。每摩尔化合物(II)优选使用900-2000g，更优选1000-1300g有机溶剂。
反应混合物包含有机相和水相。水相的量可以在很大程度上改变。每摩尔式(II)化合物优选使用140-500g，更优选140-300g，特别是150-200g水。
在反应过程中，水相的pH-值维持在3至＜8，优选3-7，更优选4-7。pH-值的调节可通过加入合适的碱，优选无机碱如碱金属氢氧化物(如NaOH)或碱土金属氢氧化物实现。含水NaOH为优选的碱，特别是呈稀释形式(例如含有5-20重量％NaOH)。
为了实现所需的pH-值调节，可以在反应过程中连续加入碱，或者连续监测pH-值并且通过连续自动投配装置加入碱。
在一个优选的实施方案中，反应的步骤(i-1)通过将化合物(IV)溶解于有机相中并加入水以形成水相而进行。
引发剂以纯化合物或以溶液在室温下或加热后在反应温度下加入。取决于引发剂分解温度，在开始溴投配之前必须加入部分或甚至全部量的引发剂。在溴加入过程中必须加入的起始剂的量也取决于分解温度。在溴化反应过程中应该总是可以得到最小的自由基浓度。
对于2,2’-偶氮二(2-甲基丁腈)，加入引发剂在有机溶剂中的溶液。溴以及用于调节pH-值的碱的缓慢加入可以同时或一段时间之后开始。优选之后开始溴/碱投配，从而在溴化反应开始时在混合物中具有足量的自由基。在反应完成后，冷却混合物并且分离各相。
反应通常在约50-约120℃，优选约60-约90℃的温度下进行。
反应可以在大气压力或至多6巴的过压下进行。优选大气压力。
反应时间(对于步骤(i-1))随着反应参数而有所不同，但通常为1-24小时。
为了改进总收率并提高反应选择性，即降低不希望的二溴化和三溴化副产物的形成，优选反应仅至多进行到5-60％，优选30-55％的转化率(基于化合物(IV)的量)。在一个优选的实施方案中，反应仅至多进行到约50％的转化率(基于化合物(IV))。转化程度可以通过本领域熟练技术人员已知的标准方法如通过HPLC分析监测。
当达到所需转化程度时，停止反应并且分离各相。
含有步骤(i-1)的产物—化合物(V)、未反应的原料(IV)以及二溴化和三溴化副产物的有机相可以用水萃取以除去水溶性杂质如酸和溴化物。通过已知程序分离出产物(III)，然而优选有机相不经进一步后处理而用于与叔胺Q反应(步骤(i-2))。
还可以用有机溶剂萃取水相并合并有机相以提高化合物(V)的收率。
在反应的步骤(i-2)中，化合物(V)与叔胺Q反应而得到铵化合物(II)。
优选的叔胺Q采用上式(II)中Q的优选含义，即更优选吡啶和烷基叔胺NR9R10R11，
其中
R9、R10和R11各自独立地为C1-C4烷基，或R9和R10当一并考虑时形成5-或6-元环，其中R9R10由结构-(CH2)n-表示，任选被O、S或NR12间隔，其中n为3、4或5的整数，条件是R11为C1-C4烷基，和
R12为C1-C4烷基。
特别优选三甲胺—NMe3。
通常使用过量叔胺。每当量化合物(V)通常使用1.1-2，优选1.05-1.5当量的叔胺。
通常将任选溶解在溶剂中的叔胺缓慢加入化合物(V)的溶液中，盐(II)由此形成并沉淀。在室温下呈气态的优选胺NMe3的情况下，优选在密闭容器中进行并在压力下向化合物(V)的溶液中加入气态胺或液化胺。
步骤(i-2)优选在约0-70℃，更优选5-70℃，特别优选5-40℃的温度下进行。反应可以在环境压力或升高压力下进行。在优选的实施方案中，反应在密闭容器中于在反应温度下产生的溶剂和/或胺的压力下进行。
反应混合物的后处理和铵化合物(II)的分离可以通过常规方法进行，例如化合物(II)可滤出。
在优选的实施方案中，将水加入反应混合物中以溶解产物—化合物(II)并分离水相和有机相。水相可以进一步用有机溶剂萃取以提高产物(II)的纯度并提高在有机相中回收的原料(V)的收率。水的量必须足以形成水相并优选选择以形成化合物(II)在水相中的20-45重量％溶液。
可通过已知方法从水相中分离出铵化合物(II)。在优选的实施方案中，不分离出化合物(II)并且由步骤(i-2)得到的水相不经进一步后处理而用于随后反应中。这是可以且有利的，因为在本发明甲氧基化方法中允许大量水。然而，还可以使水相与溶剂(与水形成共沸物)如甲苯混合并通过共沸蒸馏除去水。所得的化合物(II)悬浮液可以用于进一步反应中。
在另一优选的实施方案中，在分离出化合物(V)之后，回收来自步骤(i-2)的含有至多80％原料(IV)(基于步骤(i-1)中的初始用量)的有机相并将其再循环到步骤(i-1)的反应方法中。优选加入另外的原料(IV)以补偿前一步骤(i-1)中已转化的量。因此，原则上步骤(i-1)的有机相可以被再循环任意次，然而，由于副产物的积聚，主要是化合物(IV)的二溴化和三溴化产物的积聚，至多20次，优选至多10次循环通常是合适的。
在循环的反应方法的优选实施方案中，在最后循环中不额外加入原料(IV)以改进总收率和转化率。
在循环的反应方法的另一实施方案中，除去一定量的有机相，优选约5-20重量％，以减少或抑制有机相中副产物的积聚。在本发明的该实施方案中，对其中可以使用有机相的循环次数基本没有限制。
式(I)化合物为有机合成中有价值的中间体。它们对于转化成除草咪唑啉酮化合物(III)尤其有用。
化合物(I)进一步转化成除草咪唑啉酮(III)可通过本领域已知的方法实现。
可以用于产生咪唑啉酮除草剂的方法描述于书"The ImidazolinoneHerbicides"，D.L.Shaner和S.L.O'Connor编辑，CRC Press，Boca Raton，Florida于1991年出版，尤其参照第2章，标题"Synthesis of The Imidazolinone Herbicides"，第8-14页和其中引用的参考文献。以下的专利文献也描述了可以用于将吡啶二酸、酯和盐转化成咪唑啉酮最终产物的方法：美国专利号5371229、5250694、5276157、5110930、5122608、5206368、4925944、4921961、4959476、5103009、4816588、4757146、4798619、4766218、5001254、5021078、4723011、4709036、4658030、4608079、4719303、4562257、4518780、4474962、4623726、4750978、4638068、4439607、4459408、4459409、4460776、4125727和4758667以及EP-A 0 041 623。
根据本发明的优选实施方案，化合物(I)转化成除草咪唑啉酮(III)以类似于EP-A0 041 623、US 4,518,780或EP-A 0 144 595中描述的方法进行。
根据这些实施方案，化合物(I)通过已知方法如与乙酸酐反应而首先转化成相应的酐。
在一个实施方案中，化合物(III)通过以下步骤制备：
(i)如上所述制备化合物(I)，其中Y为OH；
(ii-1)使化合物(I)转化成酐(VI)：
(ii-2)使酐(VI)与式(VII)的2-氨基链烷甲酰胺反应：
H2N-CR4R5-CONH2(VII)，
其中R4和R5如式(III)中所述，
而得到酰胺(VIII)：
其中各符号如式(III)中所述，
和
(ii-3)使酰胺(VIII)缩合而得到除草咪唑啉酮(III)。
步骤(ii-2)和(ii-3)可以一锅反应进行。
在一个实施方案中，步骤(ii-2)以类似于EP-A 0 322 616的实施例10中公开的程序进行。化合物(I)、取代2-氨基链烷甲酰胺(VI)和叔胺，优选三乙胺，在极性非质子溶剂如乙腈中反应而得到铵盐(VIII)，铵盐(VIII)可被酸化成酸(VIII)。
US 4,518,780和EP-A 0 144 595中公开了另外的程序。在后一文献中，公开了加入选自吡啶、甲基吡啶、喹啉和二甲基吡啶的氮碱以改进反应的区域选择性，即提高2-加成产物的量。
在步骤(ii-3)的一个实施方案中，酰胺化合物(VIII)，优选呈铵盐形式(R6为HNR3)，与甲醇中的碱金属甲醇盐，优选NaOCH3，类似于EP 0 322 616的实施例11反应。使所得悬浮液保持回流直到完全转化。在冷却之后，将混合物酸化而以铵盐(酸化至约4的pH)或游离酸(酸化至pH≤2)得到化合物(III)。
在另一优选的实施方案中，来自步骤(ii-2)的反应混合物与甲醇(基于(VIII)通常为2-100当量)在含水碱(基于(VIII)通常为3-100当量)存在下反应，其中碱优选选自MOH和MOCH3，其中M为碱金属，优选Na或K，特别是Na。
反应在20-120℃，优选40-90℃的温度下进行。反应可以在大气压力或升高压力，优选在所需反应温度下形成的压力下进行。反应时间通常为1-8小时，优选1-5小时。
产物(III)的分离可以通过标准方法实现。在优选的实施方案中，加入水并蒸除有机溶剂。残余物可溶解在水中并酸化，化合物(III)由此沉淀。在过滤之后，粗产物可以进一步提纯，例如通过用水搅拌或重结晶。
在另一实施方案中，化合物(III)通过以下步骤制备：
(i)如上所述制备化合物(I)，其中Y为OH；
(ii-1)使化合物(I)转化成酐(VI)：
(ii-2)使酐(VI)与氨基腈(IX)反应：
H2N-CR4R5-CN(IX)
其中R4和R5如式(III)中所述，
而得到酰胺腈化合物(X)：
其中R4、R5和R6如式(III)中所述，
(ii-3)使化合物(X)中腈基团水解而得到酰胺(VIII)：
其中各符号具有与式(III)中相同含义，
和
(ii-4)使酰胺(VIII)缩合而得到除草咪唑啉酮(III)。
酐(VI)的制备可如上所述进行。
在步骤(ii-2)中使用的氨基腈(IX)可市购或可通过本领域已知的方法制备。每当量化合物(VI)通常使用0.8-1.2当量，优选0.95-1.1当量氨基腈(IX)。
反应在溶剂中进行，溶剂优选选自芳烃，优选甲苯，氯代芳烃如氯苯、二氯苯，氯代烃如1,2-二氯乙烷、二氯甲烷，乙酸，及其混合物。
如果乙酸不用作主要溶剂，则加入0.5-4当量，优选1-3当量(基于化合物(I))是有利的。改进开环反应(2与3位)选择性的其它有利添加剂列于EP-A 0 144 555中并且包括吡啶、4-甲基吡啶、2-甲基吡啶和喹啉。
反应通常在约40-约120℃，优选约60-约100℃的温度下进行。反应时间通常为约1-约3小时。
在优选的实施方案中，将酐(VI)溶解于溶剂中并使其达到反应温度，逐渐加入氨基腈(IX)。在反应完成和冷却之后，可通过标准方法分离出腈化合物(X)。
然而，在优选的实施方案中，不分离出化合物(X)，而是将反应混合物直接用于随后的腈水解步骤(步骤iv-3)中。
在典型程序中，在通常约30-120℃，优选50-90℃的温度下加入稍过量(例如基于(X)为1.1-1.5当量)的强无机酸，优选硫酸(优选浓度为30-98％)和水(例如2-10当量)。进一步搅拌混合物直到完全转化。反应时间通常为1-8小时，优选1-5小时。
后处理和分离可通过标准方法如水溶液(例如以其铵盐)实现。在优选的实施方案中，反应混合物直接用于随后的缩合步骤(ii-4)中。
在另一实施方案中，腈基团的水解通过与含水NaOH/H2O2反应进行，例如如EP-A 0144 595和US 4,518,780中所公开。
酰胺化合物(VIII)缩合成除草咪唑啉酮可以如上所述进行。
特别优选全部上述方法用于制备式(III)化合物，其中Z和Z1为H，R6为H，R4为CH3且R5为CH(CH3)2，即咪草啶酸。
本发明通过以下实施例阐述，并不因此限制本发明。
实施例
对比例1
制备5-(甲氧基甲基)-2,3-吡啶二甲酸(根据EP-A 0 548 532的实施例3)
将甲醇中的25％甲醇钠(270g，1.25mol)和甲醇(650ml)中的[(5,6-二羧基-3-吡啶基)-甲基]三甲基溴化铵二甲酯(Ia)(347g，1.00mol)的混合物在氮气下加热回流1小时。加入水(1l)和氢氧化钠(80.0g，2.0mol)并蒸馏反应混合物直到锅为100-105℃。将反应混合物冷却至室温，用硫酸处理以将pH调节至1.5-2的值并过滤而得到固体。固体用水洗涤并在真空箱中干燥而得到白色固体目标产物(熔点161-162℃)，通过HPLC分析为大于99％纯度。
在反应第一步(5-甲基的甲氧基化)中不应存在水，这对于原料需要麻烦的干燥或固体分离方法。因此，所述方法不太适合于工业应用。
对比例2
由[5,6-(二甲酸二钠-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵制备5-(甲氧基甲基)吡啶-2,3-二甲酸二钠(根据EP-A 0 747 360的实施例3)
在压力反应器中将[5,6-(二甲酸二钠-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵(5.0g，13.8mmol)和甲醇钠在甲醇中的25重量％溶液(4.46g，20.7mmol的NaOCH3)在75g甲醇中的混合物在120℃下加热21小时。将反应冷却至室温，用水处理并浓缩至最终重量55.03g。5.0g样品通过LC分析(30％CH3CN，0.77M H3PO4)测定。将余下的反应溶液蒸发至干燥而得到固体残余物，通过NMR分析确定。
与本发明方法相比，尽管温度更高，反应时间显著更长。
实施例1
制备5-(甲氧基甲基)-2,3-吡啶二甲酸
将含有约40重量％水的溴化物(IIa)(0.41mol)溶解于甲醇中。在35℃下在30分钟内加入含水NaOH并再搅拌混合物15分钟。在45℃下在20分钟内加入甲醇中的NaOCH3。
将反应混合物转移到帕尔压力反应器中并加热至反应温度(80-100℃)。在约60℃下密闭反应器，由此在反应温度下产生约40-45Psi的压力。不施加外部压力。
在6-8小时之后，冷却混合物并且根据已知程序进行后处理。
例如将反应混合物冷却至室温，用硫酸处理以将pH调节至1.5-2的值并过滤而得到固体。固体用水洗涤并在真空箱中干燥而得到白色固体目标产物(熔点161-162℃)，通过HPLC分析为大于99％纯度。
表1中所示的实施例2-17以类似方式进行。
表1
*在真空下除去H2O之前将NaOH加入(II)中。加入MeOH，然后萃取(II)，分成2相。在紧临帕尔高压/高温操作之前加入NaOMe。
可以看出更高的温度和更长的反应时间改进了转化率。此外，转化率通过更大量碱而提高。
相比于对比例，本发明方法可在大量水存在下进行。
实施例18
合成[(5,6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵二甲醚(IIa)
a)合成5-(溴甲基)-2,3-吡啶二甲酸二甲酯(Va)(50％转化率)
将218.4g(1.0mol)化合物(Va)溶解于1139.0g 1,2-二氯乙烷(EDC)中，加入160.0g水并加热至72℃(比回流低约1-2℃)。在72℃下在2小时内加入160.0g EDC中的14.4g(0.075mol)2,2’-偶氮二(2-甲基丁腈)(Vazo 67)。在30分钟之后，在通过投配约375.0g含水NaOH(15％)的pH调节(pH 5-7)下，在2小时内加入143.8g(0.9mol)溴。搅拌混合物1小时以完成反应(HPLC测定)。在冷却至40℃之后，分离各相。
b)合成化合物(IIa)
以与3359.0g EDC中的二溴化和三溴化副产物的混合物(来自步骤a的有机相，包括未反应的化合物(IIa)和更高级的溴化副产物)加入288.1g(1.0mol)化合物(IIIa)。将混合物加热至30℃并将容器抽空至200毫巴。
在40℃下在2小时内将70.9g(1.2mol)三甲胺(TMA)加入气相中(密闭体系)。再搅拌混合物1小时(HPLC转化率监测：溶液中化合物(IIIa)＜0.1％)。
过量TMA与EDC一起被蒸出(质量：40％的EDC质量)，在50-55℃下(370-250毫巴)被转移到步骤2中(1344g)。馏出液的pH为＜9。将630.0g水喷雾至壁上，使得固体溶解并将混合物转移至下一容器中。然后搅拌混合物0.25小时并在40℃下分离出下部有机相。加入320.4g EDC。搅拌混合物并在40℃下分离出下部有机相。用320.4g EDC重复(40℃)反萃取。将两次有机反萃取相与第一次有机相合并，并且再循环到下一溴化批料中(加入50％新鲜化合物(IIa)之后)以用于另一循环。
重复步骤a)和b)6次。在最后循环中，在步骤a)中不加入化合物(IVa)并在步骤b)中加入0.8mol TMA。
化合物(IIa)的总转化率为96.6％。化合物(IIa)的收率(7次循环)为77.4％，纯度＞95％(通过HPLC确定)。

Claims (11)

1.一种制备式(I)的2,3-二取代-5-甲氧基甲基吡啶的方法:
其中
Z为H或卤素；
Z1为H、卤素、CN或NO2；
Y为OM，和
M为碱金属或碱土金属，
该方法包括以下步骤：
(i)使式(II)化合物：
其中
Q为脂族或环状的饱和、部分不饱和或芳族叔胺；
Z为H或卤素；
Z1为H、卤素、CN或NO2；
Y1和Y2各自独立地为OR1、NR1R2，或当一并考虑时Y1Y2为-O-、-S-或-NR3-；
R1和R2各自独立地为H，任选被C1-C4烷氧基或任选被1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素原子取代的苯基取代的C1-C4烷基，或任选被1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素原子取代的苯基；
R3为H或C1-C4烷基，
在基于水和溴化物(II)的总量包含30-70重量％H2O的甲醇/H2O混合物中与为MOH的碱在90-105℃的温度下在密闭容器中在压力下反应，其中M为碱金属或碱土金属，
其中反应时间为6-20小时，
其中甲醇与溴化物(II)的重量比为1-10:1，
其中MOH与溴化物(II)的摩尔比为0.5-10:1。
2.根据权利要求1的方法，其包括以下步骤：
(i-1)使式(IV)化合物：
其中Y1、Y2不为OH且其它符号具有权利要求1的式(II)中所给含义，与溴在自由基引发剂存在下在包含水相和有机相的溶剂混合物中反应，其中有机相包含选自1,2-二氯乙烷、氯苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯和四氯化碳的溶剂，并且其中水相的pH-值为3至＜8，而得到3-溴甲基-5,6-二取代吡啶衍生物(V)：
其中Y1、Y2不为OH且其它符号具有式(II)中所给含义，和
(i-2)使式(V)的溴代化合物与叔胺Q在溶剂中在0-100℃的温度下反应而得到铵盐(II)，和
(i-3)使溴化物(II)在基于水和溴化物(II)的总量包含30-70重量％H2O的甲醇/H2O混合物中与为MOH的碱在90-105℃的温度下在密闭容器中在压力下反应，其中M为碱金属。
3.根据权利要求1或2的方法，其中式(II)化合物为化合物(IIa)：
4.根据权利要求1或2的方法，其中甲醇与溴化物(II)之比为2-3:1。
5.根据权利要求1或2的方法，其中MOH与化合物(II)的摩尔比为1-7:1。
6.根据权利要求1或2的方法，其中MOH与化合物(II)的摩尔比为3-5:1。
7.根据权利要求1或2的方法，其中反应温度为约90-100℃。
8.根据权利要求1或2的方法，其在1.01-5.00巴的压力下进行。
9.一种制备式(III)的除草咪唑啉酮化合物的方法:
其中
Z、Z1如权利要求1的式(I)中所定义；
R4为C1-C4烷基；
R5为C1-C4烷基、C3-C6环烷基，或R4和R5在与它们所连接的原子一并考虑时表示任选被甲基取代的C3-C6环烷基，和
R6为H，任选被以下基团之一取代的C1-C12烷基：C1-C3烷氧基、卤素、羟基、C3-C6环烷基、苄氧基、呋喃基、苯基、卤代苯基、硝基苯基、羧基或氰基，任选被以下基团之一或被两个C1-C3烷氧基或两个卤素基团取代的C3-C12链烯基：C1-C3烷氧基、苯基或卤素，任选被一个或两个C1-C3烷基取代的C3-C6环烷基；或
阳离子；
该方法包括以下步骤：
(i)根据权利要求1制备式(I)化合物；
(ii)使式(I)化合物转化成式(III)的除草化合物。
10.一种制备式(III)的除草咪唑啉酮化合物的方法:
其中
Z、Z1如权利要求1的式(I)中所定义；
R4为C1-C4烷基；
R5为C1-C4烷基、C3-C6环烷基，或R4和R5在与它们所连接的原子一并考虑时表示任选被甲基取代的C3-C6环烷基，和
R6为H，任选被以下基团之一取代的C1-C12烷基：C1-C3烷氧基、卤素、羟基、C3-C6环烷基、苄氧基、呋喃基、苯基、卤代苯基、硝基苯基、羧基或氰基，任选被以下基团之一或被两个C1-C3烷氧基或两个卤素基团取代的C3-C12链烯基：C1-C3烷氧基、苯基或卤素，任选被一个或两个C1-C3烷基取代的C3-C6环烷基；或
阳离子，
所述方法包括以下步骤：
(i)制备下式化合物:
其中
Z为H或卤素；
Z1为H、卤素、CN或NO2；
Y为OM，和
M为H，
包括以下步骤：
使式(II)化合物：
其中
Q为脂族或环状的饱和、部分不饱和或芳族叔胺；
Z为H或卤素；
Z1为H、卤素、CN或NO2；
Y1和Y2各自独立地为OR1、NR1R2，或当一并考虑时Y1Y2为-O-、-S-或-NR3-；
R1和R2各自独立地为H，任选被C1-C4烷氧基或任选被1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素原子取代的苯基取代的C1-C4烷基，或任选被1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素原子取代的苯基；
R3为H或C1-C4烷基，
在基于水和溴化物(II)的总量包含30-70重量％H2O的甲醇/H2O混合物中与为MOH的碱在90-105℃的温度下在密闭容器中在压力下反应，其中M为碱金属或碱土金属，
其中反应时间为6-20小时，
其中甲醇与溴化物(II)的重量比为1-10:1，
其中MOH与溴化物(II)的摩尔比为0.5-10:1，
(ii-1)使在步骤(i)中获得的化合物转化成酐(VI)：
其中Z、Z1如式(III)中所述，
(ii-2)使酐(VI)与式(VII)的2-氨基链烷甲酰胺反应：
H2N-CR4R5-CONH2(VII)，
其中R4、R5如式(III)中所述，
而得到酰胺(VIII)：
其中各符号如式(III)中所述，
和
(ii-3)使酰胺(VIII)缩合而得到除草咪唑啉酮(III)。
11.一种制备式(III)的除草咪唑啉酮化合物的方法:
其中
Z、Z1如权利要求1的式(I)中所定义；
R4为C1-C4烷基；
R5为C1-C4烷基、C3-C6环烷基，或R4和R5在与它们所连接的原子一并考虑时表示任选被甲基取代的C3-C6环烷基，和
R6为H，任选被以下基团之一取代的C1-C12烷基：C1-C3烷氧基、卤素、羟基、C3-C6环烷基、苄氧基、呋喃基、苯基、卤代苯基、硝基苯基、羧基或氰基，任选被以下基团之一或被两个C1-C3烷氧基或两个卤素基团取代的C3-C12链烯基：C1-C3烷氧基、苯基或卤素，任选被一个或两个C1-C3烷基取代的C3-C6环烷基；或
阳离子，
其中
Z为H或卤素；
Z1为H、卤素、CN或NO2；
Y为OM，和
M为H，
包括以下步骤：
(i)使式(II)化合物：
其中
Q为脂族或环状的饱和、部分不饱和或芳族叔胺；
Z为H或卤素；
Z1为H、卤素、CN或NO2；
Y1和Y2各自独立地为OR1、NR1R2，或当一并考虑时Y1Y2为-O-、-S-或-NR3-；
R1和R2各自独立地为H，任选被C1-C4烷氧基或任选被1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素原子取代的苯基取代的C1-C4烷基，或任选被1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素原子取代的苯基；
R3为H或C1-C4烷基，
在基于水和溴化物(II)的总量包含30-70重量％H2O的甲醇/H2O混合物中与为MOH的碱在90-105℃的温度下在密闭容器中在压力下反应，其中M为碱金属或碱土金属，
其中反应时间为6-20小时，
其中甲醇与溴化物(II)的重量比为1-10:1，
其中MOH与溴化物(II)的摩尔比为0.5-10:1；
(ii-1)使化合物(I)转化成酐(VI)：
(ii-2)使酐(VI)与氨基腈(IX)反应：
H2N-CR4R5-CN(IX)
其中R4和R5如式(III)中所述，
而得到酰胺腈化合物(X)：
其中各符号如式(III)中所述；
(ii-3)使化合物(X)中腈基团水解而得到酰胺(VIII)：
其中各符号具有与式(III)中相同含义，
和
(ii-4)使酰胺(XI)缩合而得到除草咪唑啉酮(III)。
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