CN107213117A - 一种稳定生物活性材料的组合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种稳定保存生物活性材料的组合物的制备方法，该包括：制备包含高支化的多糖、生物活性材料、药学上可接受的基质组分及(水性)溶剂的混悬液或真溶液或胶体溶液,上述高支化的多糖及基质组分可溶于或分散于上述(水性)溶剂形成真溶液或胶体溶液(溶液)，上述高支化的多糖的平均支化度以带有支化位点的失水单糖的摩尔百分比表示为30％至70％；制成上述的混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)与高压气体或近超临界液体的混合物；降低混合物的压力，从而形成小滴的气态悬浮体；和用干燥气体与小滴的气态悬浮体交换把小滴干燥成粉状微粒。该组合物的制备方法可更好地稳定生物活性材料(的活性)，延长其贮藏时间或有效期限。

Description

一种稳定生物活性材料的组合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种组合物的制备方法。具体说来，本发明涉及一种稳定保存生物活性材料的组合的制备方法物。
背景技术
生物材料，如蛋白质、肽、核酸、细菌、细胞、抗体、酶、血清、疫苗、脂质体和病毒，在保存在介质中时通常是不稳定的。
US8,968,721揭示了一种保护益生菌的干燥玻璃态基质，该基质由多糖、糖类(单糖、双糖、寡糖) 及多元醇(糖醇)组成。
US9,072,310、US9,480,276揭示了一种保护益生菌的干燥玻璃态基质，该基质由多糖、糖类(单糖、双糖、寡糖)及蛋白质组成。
US9,504,275、US9,504,750、CN104244985A揭示了一种生物活性材料的干燥的稳定化组合物，其包括糖类(多糖、单糖、寡糖、双糖或糖醇)和水解蛋白，进一步还包含羧酸(盐)组分，并可形成为生物活性材料提供增强的稳定性的片剂或其它形式。
CN101287449B揭示了用粉状微粒基质保存生物活性材料的方法和组合物。该方法对制剂提供了高压气体喷雾和/或接近超临界喷雾，随后在经调节的气流中干燥以形成包含生物活性材料的稳定的粉状微粒。该组合物含有多羟基化合物(如海藻糖、蔗糖、山梨糖、松三糖、甘油、果糖、甘露糖、麦芽糖、乳糖、阿拉伯糖、木糖、核糖、鼠李糖、palactose、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、赤藻醇、苏糖醇、山梨糖醇和蜜三糖)，聚合物(如淀粉、淀粉衍生物、羧甲基淀粉、羟乙基淀粉(HES)、右旋糖酐、人类血清白蛋白(HSA) 和明胶，以提供对微粒的生物活性材料和结构的保护)，表面活性剂等，还可包含氨基酸稳定剂添加剂(如赖氨酸、精氨酸、氨基乙酸、甲硫氨酸、组氨酸等等)。
上述技术，特别是其中提及的多糖，对生物活性材料起了重要的稳定保护作用，但仍有较大的改善空间。
发明内容
本发明的目的就是提供一种稳定保存生物活性材料的干燥组合物及其制备方法。
基于上述目的，本上明人意外地上现，在原有技术基础上,把原普通多糖替换成高支化的多糖,其他基本不变，相比原普通多糖，可更好地稳定生物活性材料(的活性)，延长其贮藏时间或有效期限。希望不受该理论的限制，高支化的多糖，相比普通多糖，与生物活性材料具有更多的亲合点、更高的亲合性，对生物活性材料的初级结构及次级结构有更好的稳定及保护作用,从而对其活性具有更好的稳定及保护作用。
本发明涉及一种稳定保存生物活性材料的组合物的制备方法，该制备方法通常包括：
1)、制备包含高支化的多糖、生物活性材料、药学上可接受的基质组分及(水性)溶剂的混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)，上述高支化的多糖及基质组分可溶于或分散于上述(水性)溶剂形成真溶液或胶体溶液(溶液)，上述高支化的多糖对上述生物活性材料不具有活性抑制或杀灭作用,上述高支化的多糖的平均支化度以带有支化位点的失水单糖的摩尔百分比表示为30％至70％(，较佳地，(且)上述高支化的多糖的平均重均分子量Mw为10,000至800,000道尔顿)；
2)、制成上述的混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)与高压气体或近超临界液体的混合物(较佳地，上述高压气体含有一压力，该压力范围为250～15000psi)；
3)、降低混合物的压力，从而形成小滴的气态悬浮体；和
4)、用干燥气体与小滴的气态悬浮体交换把小滴干燥成粉状微粒。
在描述和主张本发明时，将根据下述定义来使用下列术语。应当理解，在本文中使用的术语的目的仅仅是为了描述具体实施方式，并不旨在限制。
在本说明书和随附的权利要求书中使用时，单数形式“一”、“一种”、“一个”和“此”包括其复数形式，除非上下文明确指明不是如此。因此，例如，言及“蛋白质”则包括单个蛋白质或两种或两种以上蛋白质的组合；言及“酶”、“细菌”等则包括单个或几种类型的混合物，等等。
本发明中的术语“生物活性成分”、“生物活性材料”和“生物材料”都是指允许生物活性的微生物或成分,其基本成分或基本组成或构成成分的分子中包含肽链或蛋白链或核酸链。适用于本发明的生物活性材料包括但不限于活性肽、活性蛋白质、酶、激素、核酸、抗体、疫苗、微生物(如酵母、真菌、细菌(益生菌或其它)、病毒、土壤微生物)、脂质体、血清和/或细胞悬液。
本发明中的术语“生物(药物)组合物”是指处于允许生物活性成分或试剂的生物活性明确有效的形式下的制备物(制剂)，且不包含任何对组合物施用到的受试者有毒的另外成分。
本发明中的术语“稳定(性)”是指制剂或组合物中的生物活性材料在储存后基本上保留其物理稳定性、化学稳定性和/或生物活性。用于测定稳定性的各种分析技术是本领域可得到的，和可见，如肽和蛋白质给药“(Peptide and Protein DrugDelivery)，247～301，Vincent Lee Ed.，Marcel Dekker，Inc.，New York，N.Y.，Pubs.(1991)和Jones，A.Adv.Drug Delivery Rev.10：29～90(1993)。对于选定的时间长度而言，可以在选定的温度和湿度条件下测量稳定性。可以使用趋势分析来估算预期的储存期限，然后才将材料实际储存该时间长度。例如，对于活细菌而言，稳定性被定义为在预定的温度、湿度和时间长度条件下失去1log的CFU/g干制剂所花费的时间。对于活的流感病毒，稳定性被定义为它释放 1logFFU/ml或1logTCID50/ml所用的时间。
“稳定”制剂或组合物是储存时其中生物活性材料基本保留其物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物活性的制剂或组合物。该组合物在室温(～25℃)稳定至少3个月和/或在约2～8℃下稳定至少1年较佳。而且，该组合物在冷冻(到，如-70℃)和融化后仍稳定较佳。
对于细菌来说，“活力”是指在适合于细菌生长的营养介质上形成菌落的能力(CFU或菌落形成单位)。对于病毒来说，活力是指感染适合的宿主细胞并在适合的宿主细胞中繁殖，导致在宿主细胞的菌苔(lawn) 上形成噬斑的能力。
“玻璃增强剂”、“玻璃增强化合物”和“玻璃形成剂”在本文中可互换使用，指能在低于临界温度 (玻璃转化温度(Tg))时具有形成无定形或玻璃质结构的能力的化合物。在玻璃质结构的形成中，生物物质可以包埋于玻璃结构中。玻璃形成剂的组合也可考虑在单一组合物中。用于获得用于本发明目的的玻璃质结构的方法通常是溶剂升华和/或蒸发技术。理想情况下，属于GRAS化合物的化合物优选于那些不属于GRAS 的化合物。
“玻璃”或“玻璃态”或“玻璃基质”指流动能力明显降低的液体(即固体溶液或固体溶胶)，或者说，很高粘度的液体，其中粘度范围在1010到1014帕斯卡·秒。它可以被认为是亚稳定无定形体系，其中分子有振动运动但是有很慢(几乎测不出)的转动和平移分量。作为亚稳定体系，它在储存在远低于玻璃转化温度的温度时可在长时间内稳定。由于玻璃不处于热力学平衡状态，储存在玻璃转化温度和接近玻璃转化温度的玻璃松弛到平衡并失去了高粘度。产生的似橡胶的或糖浆状，流动液体经常在化学上和结构上不稳定。玻璃虽然可通过许多不同途径获得，但无论用任何途径获得，看起来在物理上和结构上是一样的材料。用于获得本发明的玻璃基质的方法通常是溶剂升华和/或蒸发技术。
“玻璃转化温度”以符号Tg表示，是指组合物从玻璃或类玻璃状态转变为糖浆状或似橡胶的状态的温度。通常Tg是使用差示扫描热量法(DSC)确定和标准规定把扫描通过该转变时组合物热容量(Cp)开始发生变化的温度作为玻璃转化温度。Tg的定义长常常是任意的，目前尚无国际规定。Tg可被定义在转化的开始、中点或结束；对本发明来说我们使用在DSC和DER上的Cp变化的开始。详见题为“用液体和生物聚合物形成玻璃”(“Formation ofGlasses from Liquids andBiopolymers”)的文献， C.A.Angell：Science，267，1924～1935(Mar.31，1995)和题为“玻璃转化的差示扫描量热法分析”(“Differential ScanningCalorimetryAnalysis of Glasses Transitions”)的文献， Jan P.Wolanczyk：Cryo-Letters，10，73～76(1989)。详细的数学处理见“玻璃转化特性和牖态”(″Nature oftheGlass Transition and the Glassy State”)，Gibbs和DiMarzio： JournalofChemical Physics，28，NO.3，373～383(March，1958).这些文献在此引用作为参考。
“药物上可接受的”基质组分(赋形剂、载体、添加剂等)是那些可被合理地施用到哺乳动物受试体以提供有效剂量的使用的非活性成分。这些赋形剂是中国或美国药品管理局(SFDA或FDA)必须指明为“公认安全”(‘Generally Regarded assafe’(GRAS))的较佳。
“推荐储存温度”对组合物来说是粉状药物组合物储存以在该组合物的保存期限内保持药物产品稳定性保证其一般释放剂量的温度。该温度开始由组合物的制造商确定并由负责批准组合物销售的政府机构批准(如，中国或美国药品管理局(SFDA或FDA))。该温度随每个被批准的药物产品而变化，取决于产品中活性药物和其他材料的温度敏感性。推荐储存温度的变化约为小于约0℃到40℃，但通常是环境温度，即约25℃。药物产品常常被储存在推荐储存温度或低于推荐储存温度中。
如果在给定时间生物活性材料如酶的生物活性是该药物组合物制备时以结合鉴定法确定的生物活性的约10％(在分析误差以内)以内，则生物活性材料在药物组合物中“保留其生物活性”。对于蛋白质，如抗体，以分析技术如尺寸排阻HPLC，FTIR，DSC，CD，ELISA获得的纯度与生物活性相关。对于活的病毒的情况，在组合物的病毒效价在一个log的起始效价以内可认为生物活性被保留。用于确定流感病毒效价的分析是荧光聚焦分析(Fluorescent Focus Assay)(FFA assay)。由此分析获得的效价以每毫升荧光聚焦单位(Fluorescent Focus Unit permilliliter)(FFU/ml)表示。一个FFU/ml约等于一个每毫，则生物活性材料在药物组合物中“保留其生物活性”升组织培养感染量 (Tissue CultureInfectiousDose per ml)(TCID/ml)。
例如如果在给定时间化学稳定性使得如上所述，认为生物活性材料仍然保留其生物活性，则生物活性材料在药物组合物中“保留其化学稳定性”。或者，化学稳定性可定义为，例如，使用合适的分析技术获得的生物材料结构没有明显变化。化学稳定性可以通过对生物活性材料的化学变化形式进行检测和量化来评价。化学变化可涉及大小改变(例如蛋白质的剪除)，可用尺寸排阻色谱法，SDS-PAGE和/或基体辅助激光解吸电离/飞行时间质谱法(MALDI/TOF MS)评价大小改变。其他类型的化学变化包括如用离子交换色谱法评价的电荷改变(如，脱酰胺作用的结果)。
如果例如对色彩和/或透明性的视觉检查，或用UV光散射或通过尺寸排阻色谱法测量显示聚集、沉淀和/或变性没有明显增加，则生物活性材料在药物组合物中“保留其物理稳定性”。
在药学意义上，生物活性材料“治疗有效量”是指对病症的预防或治疗有效的量，其中“病症”是任何可从生物活性材料的治疗中受益的疾病。这包括慢性和急性的病症或疾病，包括那些使哺乳动物易患上述病症的病理条件。
“治疗”指治疗处理和预防或防止措施。那些需要治疗的包括已经有病症的和要预防病症的。
“单位剂量”指包含本发明治疗有效量的组合物的容器。
在干燥制剂组合物的情形中，“水活度”或“Aw”是指水的可利用率，并且表示系统中水的能量状态。它被定义为样品上水的蒸汽压除以纯水在相同温度下的蒸汽压。纯蒸馏水的水活度正好为1，即Aw＝1.0。
在储存稳定性的情形中，“相对湿度”或“RH”是指在给定温度下空气中水蒸气的量。相对湿度通常低于使空气饱和所需的湿度，并用饱和湿度的百分数表示。
“干燥”及其变化形式是指脱水或无水，即实质上缺乏液体的物理状态。干燥包括如喷雾干燥、流化床干燥、冻干和真空干燥。
“冻干”或冷冻干燥是指通过快速冷冻并在冷冻状态下脱水(有时被称为升华)来制备干燥形式的组合物。冻干发生于导致糖结晶的温度下。此过程可以在足以维持冷冻产物的真空下(在一些实施方式中，低于约2000mTORR)发生。
“环境”室温或条件是在给定环境中任何给定时间的温度或条件。通常，环境室温是22～25℃，环境大气压力和环境湿度是容易测量的，并且随着一年中的时节、天气和气候条件、海拔等而变。
具体实施方式
一、制备方法及设备
上述的混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)可在形成小滴的气态悬浮体(即喷雾)前与加压气体或近超临界条件的气体混合。本发明中的高压气体可以是，如氮气、二氧化碳、氧气、丙烷、一氧化二氮、氦气、氢气和/或类似物，压力范围约在为，每平方英寸100磅(psi)到15,000psi，或1000psi。近超临界是指，如压力范围在流体的临界压力和/或温度的约90％到110％。其中近超临界流体是二氧化碳，典型的压力可约为1200psi。本发明方法中近超临界流体可以是，如二氧化碳，六氟化硫、氯氟烃、氟碳化合物、一氧化二氮、氙、丙烷、正戊烷、乙醇、氮、水，和/或类似物。高压气体或近超临界流体在与混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)混合前的温度范围常约为0℃到60℃。调节剂，如甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮可加入气体或近超临界流体中，以影响流体的物理特性和/或影响混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)初次干燥。
高压气体或接近超临界气体在混合物中与混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)接触可提供，如某种溶剂化或乳化作用效果。对该溶剂化或乳化作用效果的控制可以通过调节混合物温度、在混合室中的停留时间、混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)与高压气体或接近超临界气体的相对比例、流速、压力、混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)成分、另外加入的溶剂等等来达到。
形成高压气体和/或近超临界流体与混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)的混合物可在，如有T接头的喷嘴、混合室和/或毛细管限流器中进行。形成混合物需要使混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)与压力气体或近超临界流体流动通过混合室。该混合室可有在流动混合物中产生旋涡或湍流以增加混合效率的通道结构。混合物通过喷嘴并从毛细管限流器的喷雾出口孔喷出可减少混合物的压力(膨胀)气体中形成小滴的悬液。该毛细管限流器可有小于混合室的内径；该内径通常小于约1000um，范围约为50um到500um，或约100um。
可调节各种参数以改变小滴的平均大小。小滴的大小可以通过调节近超临界流体压力或高压气体的压力，调节混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)压力，调节混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)的流速，选择喷嘴管道内径，调节干燥气体的温度，调节微粒形成容器内的压力，改变混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)成分的浓度等等来影响。例如，混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)可以约0.5ml/min到约30ml/min 送到混合室以从100um内径喷嘴孔中喷雾；速度低形成较小小滴，速度快形成较大小滴。在本发明方法中，形成的小滴的质量中值直径范围约在1um到200um较佳。
在喷雾形成小滴后，初次和第二次干燥使小滴转化成微粒。初次干燥以减压开始和液体-气体(混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)-高压气体或近超临界气体)混合物膨胀以形成小滴的气态悬液。该气体和膨胀混合物的蒸发溶剂随后可与干燥气体，如温度范围约在5℃到90℃的氮气交换。干燥可包括第二次干燥，其中残余水分在大体初次除水后被进一步减少。干燥可以在旋风旋涡中或通过把粉状微粒悬浮在干燥气体的上升气流中形成流化床来进行。为了减少静电积累和可能的微粒结块，可把抗衡离子加入干燥室或干燥微粒中。干燥气体可以通过在热交换器和/或干燥器或冷凝器中再调节而被再循环。在干燥结束时，粉剂微粒的平均大小(MMD)范围约为，0.5um到200um，或1um到150um，或5um到20um，水分含量少于约10 重量％，在约25℃储存至少约9个月或在约4℃储存至少约2年生物活性材料保持稳定。在处理后粉状微粒中活的病毒、活的细菌和活的细胞可保留原生存力的至少约一半，或至少约10％。
微粒可用干燥气流传送到干燥室中，按大小分离、涂覆、收集等等。粉状微粒可通过在用干燥气流将它们传送到第二干燥室中进行收集。第二干燥室可被配置为旋风旋涡室使微粒与室的温热表面接触和延长微粒与干燥气体的接触时间。在该室内微粒可按照大小分离，如通过差别沉降。微粒可用聚合物涂覆以形成保护涂层。在回收前微粒可沉降到该室底部的收集容器中积聚。总的处理效率是50％，70％，80％，90％或更多的生物活性材料物质和/或活性可回收。
回收的粉状微粒以微粒或重构的混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)施用。以本发明方法制备的细微粒可重构成生物活性材料浓度超过原先处理混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)的混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)。例如，干燥的粉状微粒可以起始进液体材料(混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液))浓度的2～30倍重构而不导致明显的活性丧失或蛋白变性；100mg/ml溶液的重构时间可少于5分钟。粉状微粒可以通过肌肉内、腹膜内、脑脊内、皮下、关节内、滑液内、鞘内、口服、体表、吸入鼻内和/或肺部途径对哺乳动物施用。
本发明的方法可用下列设备进行。该设备有数个室可在混合物从喷嘴喷雾到微粒形成容器之前容纳和混合混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)和加压气体或近超临界流体。在那里形成的微粒可以在干燥气流中干燥和/或传送到第二干燥室内，该室被配置来进一步干燥、涂覆、筛分、按大小分类和/或收集微粒。在设备的一个实例中，例如第一室包含高支化的多糖、生物活性材料、基质组分的混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)，第二室包含高压气体和/或近超临界流体，混合室通过第一管道与第一室进行液体传送和通过第二管道与第二室进行液体传送，毛细管限流器在混合室和微粒形成容器之间提供有限的液体传送，在混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)与气体和/或近超临界流体在混合室内混合和喷到微粒形成容器中时干燥气流流动以干燥小滴形成的细薄雾。其结果是包含生物活性材料的稳定干燥细粉微粒的组合物。
第一室内的混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)可包括例如高支化的多糖、生物活性材料、药学上可接受的基质组分和表面活性剂。
在设备中与混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)混合的气体和/或近超临界流体可以是，如氮、二氧化碳、氧、丙烷、一氧化碳、荧烷(flaorahe)、一氧化二氮、氦、氢、六氟化硫、氯氟烃、氟化碳化合物、一氧化二氮、氙、丙烷、正戊烷、乙醇、氮、和/或水。
上述混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)，和重复高压气体和/或近超临界流体，可加到该设备的喷嘴中形成混合物喷到该设备的微粒形成容器中。第一流量控制设备，如泵或阀，可被连接到第一室和混合室之间的第一管道以控制混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)进入混合室的流量。第二种流量控制设备，如泵或阀，可连接到第二室和混合室之间的第二管道以控制气体和/或近超临界流体进入混合室的流量。从第一管道和/或第二管道到该混合室的进口与混合室轴线之间的角度可小于90度。毛细管限流器可提供，如对流动混合物的背压和从喷嘴喷出混合物的孔。毛细管限流器可有，如小于混合室的内径；毛细管限流器的内径通常范围约为50um到1000um，50um到500um，或100um。喷嘴可包括，如多个毛细管限流器。喷嘴可有多个进料通道的交会以调节超过一种气体和/或超过一种液体进料的混合物。
混合物通过喷嘴喷出形成的细小滴薄雾可被干燥气体所干燥。微粒形成容器可作为第二干燥室，或与第二干燥室进行流体接触，在第二干燥室中通过接触干燥气体和/或室的表面，微粒可被传送和干燥。干燥气体可以是，如控制温度和/或湿度的氮气。干燥气体(进入气体)可以处于，如低于粉状微粒玻璃转化温度的温度。
微粒中残余水分在第二干燥室中可减少到稳定的水平。第二干燥室可配置成旋风旋涡，粉状微粒的流化床，把保护涂覆材料喷到粉状微粒上的室，按大小分离的设备，和/或微粒收集容器。干燥气体可通过微粒形成容器和/或第二干燥室在冷凝器或干燥器除水后被再循环。在设备中按照大小分离微粒可以通过，如差别沉降、表面冲击、或过滤，以产生平均大小(MMD)约为1um到150um范围，或约10um的粉状微粒。设备中可包括离子发生器以中和静电电荷。
二、制备用材料
1、高支化的多糖
用于本发明的高支化的多糖通常作玻璃增强剂、玻璃增强化合物或玻璃形成剂及稳定保护剂，可以是非生物活性/或药理活性的多糖，也可以是具有一种或多种生物活性/或药理活性的多糖，如选自(包括但不限于)具有抗氧化、抗衰老、抗疲劳、抗炎、抗应激、抗辐射、免疫调节、抗肿瘤、抗感染(抑菌抗菌、抗病毒)、促进造血、利尿、抗溃疡、降血脂(或降低胆固醇)、降血糖、降血压、抗血栓、脏器(肝/胃) 保护、神经保护、保护生殖系统、促进血流循环、调节核酸或蛋白质代谢、促进DNA合成、促进细胞增殖及增强学习记忆等作用或功能的中一种或多种生物活性/或药理活性的多糖，特别优选具有抗氧化作用的生物活性/或药理活性的多糖，本发明人发现具有抗氧化作用的生物活性/或药理活性的多糖稳定、保护生物活性材料的功能更强。用于本发明的高支化的多糖特别优选与生物活性材料有(部分或完全)相同生物活性(功能)或(部分或完全)相同医药用途的(具有生物活性的)多糖,尤其优选对生物活性材料有增强其活性作用的或二者间有协同作用的高支化的多糖,相比其他高支化的多糖，上述两种高支化的多糖与生物活性材料具有更高的亲合性，对生物活性材料的初级结构及次级结构有更好的稳定及保护作用,对其具有更好的稳定及保护作用,特别是后者。
用于本发明的高支化的多糖的平均支化度(degree of branch，以下简称DB)以带有支化位点的失水单糖的摩尔百分比(或带有支化位点的失水单糖分子数在所有失水单糖分子总数中所占的比例分数)表示为 30％至75％(0.3至0.75)，优选为30％至50％(0.3至0.5)，更优选为33％至45％(0.33至0.45)，最优选为35％至40％(0.35至0.40)。
用于本发明的高支化的多糖的平均重均分子量Mw通常为10,000至800,000道尔顿，优选分子量为 40,000至300,000道尔顿，更优选分子量60,000至200,000道尔顿，特别是优选分子量90,000至 200,000道尔顿。
用于本发明的高支化的多糖优选水溶性的。用于本发明的高支化的多糖优选浓度为2％(质量/体积) 时其溶液(溶质为水)的粘度低于200mPa·s(较佳地，低于100mPa·s，更佳地，低于50mPa·s，更佳地，低于30mPa·s.最佳地，低于20mPa·s)的高支化的多糖。
用于本发明的高支化的多糖可以是天然的多糖或其降解的产物，也可以是人工合成的多糖(末端由单糖或寡糖通过糖苷键与非糖骨架相连)；可以是均聚糖，也可以是杂聚糖；可以是α-多聚糖，也可以是β-多聚糖或α、β-多聚糖，优选高支化的α-D-葡聚糖或/和β-D-葡聚糖，如β-(1，6)分支的β-(1，3)-D- 葡聚糖。
用于本发明的高支化的多糖优选生物来源的高支化的多糖，如植物、大型真菌(如食用真菌)类、藻类、微生物或动物来源的高支化的多糖，更佳地优选全体或部分“药食同源”的生物来源的高支化的多糖，最优选如(天然的)高支化多糖中的高支化的支链淀粉(amylopectin)、高支化的动物糖原(可溶性的α -D-葡聚糖)、高支化的植物糖原(phytoglycogen)(可溶性的α-D-葡聚糖)、高支化植物β-D-葡聚糖、高支化真菌β-D-葡聚糖、高支化植物杂多糖、高支化真菌杂多糖或它们的降解的产物，及其混合物。
用于本发明的高支化的多糖分子结构中除了包含(多)糖基(/链)外，还可包含肽基(/链)、蛋白质基(/链)、核酸基(/链)、脂质(类脂)基(/链)，优选分子结构中包含肽基(/链)或蛋白质基(/链) 或核酸基(/链)的高支化的多糖，本发明人发现这类多糖稳定、保护生物活性材料的功能更强。
用于本发明的高支化的多糖可以是已分子修饰过的，已进行衍生化了的，如已降解、硫酸化、磺酰化、乙酰化、烷基化、磷酸酯化、硫酸酯化、硬脂酰化、棕榈酰化、二乙基氨基乙基化、羧甲基化、羧乙基化、碘化、氮化、氨基酸化(如L-亮氨酸乙酯)等，有利于提高其与生物活性材料的亲合性，加强对生物活性材料的稳定保护作用。
用于本发明的高支化的多糖优选实例包括高支化的枸杞多糖、香菇多糖、黄芪多糖、人参多糖、卡介菌多糖、灵杆菌多糖、灵孢多糖、猪苓多糖、人胎盘脂多糖(脂多糖)、牛膝多糖、褐藻多糖、荨麻多糖、缝裂多糖蛋白、虫草多糖、灵芝多糖、灵芝孢子多糖、羊栖菜多糖、蘑菇多糖(含蛋白多糖)、云芝多糖、玉米须多糖、蚕茧多糖、五味子多糖、龙葵多糖、龙葵蛋白多糖、艾多糖、百合多糖、半夏多糖、螺旋藻多糖、油松花粉多糖、蒲公英多糖、淫羊藿多糖、葎草多糖、龙胆多糖、海金沙草多糖、白子草多糖、蓝藻细胞外多糖、白术多糖、仙人掌多糖、大枣多糖、榛蘑(蜜环菌)多糖、(水溶性)荞麦多糖、玉米皮多糖、黑木耳酸性多糖、黑木耳多糖、(水溶性)葛仙米(地木耳)多糖、白芍多糖、芦荟多糖、板蓝根多糖、桑葚多糖、海藻多糖、(水溶性)山药多糖、(水溶性)酵母多糖、油菜花粉多糖、油菜子多糖、石见穿多糖、红芪多糖、(水溶性)枇杷叶多糖、(卷叶)黄精多糖、茶多糖、山楂叶多糖、南瓜多糖、海带多糖、洋葱多糖、半枝莲多糖、金福菇多糖、白灵菇多糖、杏鲍菇多糖、阿魏菇多糖、大蒜多糖、香蕉皮多糖、玛咖多糖、甘薯多糖、西瓜皮多糖、柑橘皮多糖、毛竹叶柄多糖、紫草多糖、鱼腥草多糖、石斛多糖、苦瓜多糖、苦蘵多糖、胡萝卜多糖、红菇多糖、红毛七多糖、玫瑰花多糖、麦冬多糖、松茸多、(条)浒苔多糖、大球盖菇多糖、柴胡多糖、尖顶羊肚菌胞外多糖、落葵多糖、(水溶性)辣木茎叶多糖、竹叶多糖、慈竹竹叶多糖、樱花多糖、(水溶性)茶薪菇多糖、(水溶性)平菇多糖、(水溶性)溪黄草多糖、(水溶性)决明子多糖、(水溶性)竹笋多糖、(水溶性)芜菁多糖、(水溶性)雪莲多糖、(水溶性)西洋参叶多糖、(水溶性)家蚕蛹虫草多糖、(水溶性)野木瓜多糖、(水溶性)茯苓多糖、(水溶性)北沙参多糖、 (水溶性)竹荪多糖、(水溶性)槲蕨多糖、(水溶性)牡蛎多糖、(水溶性)党参多糖、(水溶性)盐藻多糖、(水溶性)北沙参多糖、(水溶性)榆耳多糖、(水溶性)柚子皮多糖、(水溶性)啤酒糟多糖、(水溶性)天麻多糖、(水溶性)蟑螂多糖、(水溶性)银杏叶多糖、(水溶性)金针菇多糖、(水溶性)牛肝菌多糖、燕麦多糖、花生多糖、乳源酪蛋白多糖、硫酸软骨素蛋白多糖、五味子多糖、(小分子)蛋白多糖decorin、细菌蛋白多糖、秦巴硒菇提取物硒蛋白多糖、菇精蛋白多糖、褐藻蛋白多糖、鲍鱼内脏蛋白多糖、孔石莼多糖、孔石莼蛋白多糖、山药多糖、(高等真菌)凝集素、灵芝糖蛋白/糖肽、桑叶酸性蛋白多糖、香菇蛋白多糖、螺旋藻蛋白多糖、(松)乳菇多糖、(野生松乳菇和野生红汁)乳菇蛋白多糖、巴氏蘑菇蛋白多糖、附子多糖、猴头菇多糖、九里香多糖蛋白多糖、三角帆蚌多糖、商陆多糖、松果多糖、三七多糖、防风多糖、甘草多糖、刺五加多糖、荔枝核多糖、桦褐孔菌核多糖、虎奶菇菌核多糖，或它们的降解的产物，及其混合物。
用于本发明的高支化的多糖特别优选实例如高支化的茶杂多糖(酸性多糖)、裂褶菌葡聚糖、硬葡聚糖 (sderoglucan)、香茹多糖、木聚糖、霉菌多糖、凝胶多糖(curdlan)、竹荪多糖、竹节参杂多糖、虎奶菇菌核多糖、虎奶菇菌核糖蛋白，或它们的降解的产物，及其混合物。
用于本发明的天然高支化的多糖优选具体实例如DB为30％～50％的香菇多糖、DB为30％～33％的裂褶菌多糖，DB为31％～36％的灰树花多糖，DB为35％～46％的竹节参水溶性多糖，DB为40％的虎乳灵芝葡聚糖,DB 为57.6％、67.5％的虎奶菇菌核水溶性多糖，DB为67％的来源于Pestalotia sp.815的Pestalotan，DB为 50％的来源于Sclerotiniasclerotiorum的简称SSG的β-(1，3)-D-葡聚糖，DB为50％的来源于 Saccharomycescerevisiae的简称PGG的β-(1，3)-D-葡聚糖，DB为75％的黑木耳β-D-葡聚糖(Ⅰ)，DB 为30％～75％的牡蛎糖原，或它们的降解的产物，及其混合物。
用于本发明的合成的高支化多糖一个优选具体实例，如下反应式中所示的水溶性高支化多糖(3)，其重均(Mw)分子量范围为6.5×103～6.4×105(优选为5×104～3×105)，其DB为0.38～0.44，其制备方法：以2-丁烯基四甲撑硫六氟锑酸盐(2)作为引发剂,将环状AB4型单体1,6-脱水-β-D-吡喃甘露糖(1)通过热诱导阳离子开环聚合在碳酸丙烯溶液中合成，该法分子量可控且窄分布。
上述高支化的多糖在上述组合物中的用量为0.5％(wt/wt)至80％(wt/wt),优选为1％(wt/wt)至 70％(wt/wt),更优选为5％(wt/wt)至50％(wt/wt),特别优选为5％(wt/wt)至40％(wt/wt),该用量以上述组合物整体重量为基础计算。
2、生物活性材料
用于本发明的生物活性材料是指允许生物活性的微生物或成分,其基本成分或基本组成或构成成分的分子中包含肽链或蛋白链或核酸链,它们通常选自(包括但不限于)活性肽、活性蛋白质、酶、激素、核酸、抗体、疫苗、微生物(如酵母、真菌、细菌(益生菌或其它)、病毒、土壤微生物)、脂质体、血清(如人血清、牛血清)或细胞悬液，及它们的混合物。
用于本发明的活性肽实例选自(包括但不限于)科博肽、胸腺五肽、胸腺肽、骨肽、脑苷肌肽、肌氨肽苷、肝水解肽、艾塞那肽、重组人脑利钠肽、甘露聚糖肽、还原型谷胱甘肽、尿多酸肽、胎盘多肽、特立帕肽、醋酸奥曲肽、醋酸兰瑞肽、胸腺肽α1、云芝糖肽、利拉鲁肽[liraglutide]、脾氨肽、脾多肽、脑肽、蹄甲多肽、云芝胞内糖肽、利西拉肽(lixisenatide)、杆菌肽、薄芝糖肽、眼氨肽、聚明胶肽、亚锡硫乙甘肽、锝[99mTc]巯替肽、五肽胃泌素、抑肽酶、鹿瓜多肽，及它们的混合物。
用于本发明的活性蛋白质实例选自(包括但不限于)脑蛋白水解物、低精蛋白锌胰岛素、低精蛋白重组人胰岛素、人免疫球蛋白(pH4)、人破伤风免疫球蛋白、德谷胰岛素、精蛋白生物合成人胰岛素、精蛋白锌重组赖脯胰岛素、精蛋白锌重组人胰岛素、卡介菌纯蛋白衍生物、马破伤风免疫球蛋白、人血白蛋白、人纤维蛋白、小牛血清(去蛋白)、重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白、组织胺人免疫球蛋白、凝血因子IX(重组)-Fc融合蛋白(Coagulation Factor IX(Recombinant)，Fc Fusion Protein)、肺炎球菌13-价组合疫苗[白喉CRM197蛋白])、重组人甲硫氨酰瘦蛋白metreleptin)、α1-人蛋白酶抑制剂[α 1-proteinase inhibitor(human)]、狂犬病人免疫球蛋白、乙型肝炎人免疫球蛋白、破伤风人免疫球蛋白、人纤维蛋白胶、人纤维蛋白原、小牛血去蛋白提取物、硫酸鱼精蛋白、凝血因子IX(重组)-白蛋白融合蛋白、免疫球蛋白、人胎盘血白蛋白、抗人淋巴细胞免疫球蛋白、胸腺蛋白、亚锡聚合白蛋白、抗人T 细胞兔免疫球蛋白，及它们的混合物。
用于本发明的酶实例选自(包括但不限于)胰激肽原酶、降纤酶、凝血酶、辅酶A、蛋白酶(胃蛋白酶、芦笋菠萝蛋白酶、菠萝蛋白酶、糜蛋白酶、胰蛋白酶、糜胰蛋白酶)、血凝酶、蚓激酶、弹性酶、辅酶Q10、米曲菌胰酶、蕲蛇酶、蛇毒血凝酶、舍雷肽酶、重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物、阿替普酶、白眉蛇毒血凝酶、玻璃酸酶、尖吻蝮蛇血凝酶、瑞替普酶、三磷酸腺苷辅酶、重组葡激酶、门冬酰胺酶、左旋门冬酰胺酶、C1酯酶抑制剂(重组)、羧肽酶、聚乙二醇重组尿酸酶、人凝血酶原复合物、溶菌酶、尿激酶、胰酶、淀粉酶、消化酶、复合凝乳酶、巴曲酶、重组链激酶、胶原酶、注射用胰激肽原酶、抑肽酶、纤溶酶、脂肪酶、肌醇六磷酸酶(phitase)、乳酸脱氢酶，及它们的混合物。
用于本发明的激素实例选自(包括但不限于)黄体生成素、卵泡刺激素、雌激素、重组人促卵泡激素、重组人生长激素、重组人甲状旁腺激素，及它们的混合物。
用于本发明的核酸实例选自(包括但不限于)核糖核酸(Ⅰ或Ⅱ)、肿瘤免疫核糖核酸(抗肠癌、抗肺癌、抗肝癌、抗乳腺癌或抗胃癌)、抗乙肝免疫核糖核酸、基因(核苷酸序列)、DNA和RNA(如CpG DNA、 siRNA)，及它们的混合物。
用于本发明的抗体实例选自(包括但不限于)重组抗CD25人源化单克隆抗体、重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白、人抗白介素-1β单克隆抗体(canakinumab)、人类免疫缺陷病毒抗体诊断试剂、抗A抗B血型定型试剂(单克隆抗体)、鼠抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体、丙型肝炎病毒分片段抗体诊断试剂、丙型肝炎病毒抗体诊断试剂、梅毒螺旋体抗体诊断试剂、人类免疫缺陷病毒抗体诊断试剂、碘[I125]甲状腺球蛋白抗体分析药(试剂)、乙型肝炎病毒e抗体诊断试剂、乙型肝炎病毒表面抗体诊断试剂、甲型肝炎病毒IgM抗体(HAVIgM)诊断试剂、人类T淋巴细胞白血病病毒抗体诊断试剂、人类免疫缺陷病毒(HIV1+2型)抗体诊断试剂、戊型肝炎病毒IgM抗体检测试剂、乙型肝炎病毒核心抗体诊断试剂、甲状腺球蛋白抗体分析药(试剂)、甲状腺微粒体抗体分析药(试剂)、脱氧核糖核酸抗体分析药(试剂)、胰岛素抗体分析药(试剂)，及它们的混合物。
用于本发明的疫苗实例选自(包括但不限于)水痘活疫苗、水痘减毒活疫苗、流感病毒裂解疫苗、吸附无细胞百白破联合疫苗、甲型肝炎减毒活疫苗、23价肺炎球菌多糖疫苗、A+C群脑膜炎球菌多糖疫苗、风疹减毒活疫苗(人二倍体细胞或兔肾细胞)、脊髓灰质炎灭活疫苗、脊髓灰质炎减毒活疫苗(猴肾细胞或人二倍体细胞)、甲型肝炎(纯化)灭活疫苗、轮状病毒活疫苗、流感病毒亚单位疫苗、麻疹腮腺炎风疹联合减毒活疫苗、牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物、牛痘疫苗致炎兔皮提取物、人用狂犬病(纯化)疫苗、双价肾综合征出血热纯化疫苗、重组乙型肝炎疫苗(酵母或CHO细胞)、流感病毒疫苗[influenza virusVaccine]、脑膜炎球菌组C和Y及B型流感嗜血杆菌破伤风毒素结合疫苗、PREVNAR 13(肺炎球菌13-价组合疫苗[白喉CRM197蛋白]、脑膜炎球菌组B疫苗、带状疱疹活疫苗、脑膜炎栓球菌组B疫苗(meningococcal group B vaccine)、DTaP-IPV疫苗(白喉和破伤风类毒素和无细胞的百日咳被吸附的和灭活的脊髓灰质炎病毒)、b型流感嗜血杆菌结合疫苗、七价肺炎球菌结合疫苗、AC脑膜炎球菌(结合)b型流感嗜血杆菌(结合)联合疫苗、ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗、甲型H1N1流感病毒裂解疫苗、狂犬病疫苗(Vero细胞)、森林脑炎灭活疫苗、双价肾综合征出血热灭活疫苗(地鼠肾细胞或Vero细胞)、麻疹减毒活疫苗、流感全病毒灭活疫苗、流感疫苗、乙型脑炎灭活疫苗(Vero细胞)、肠道病毒71型灭活疫苗(Vero细胞)、大流行流感病毒灭活疫苗、霍乱疫苗、伤寒疫苗、伤寒甲型副伤寒联合疫苗、伤寒甲型乙型副伤寒联合疫苗、伤寒Vi多糖疫苗、福氏宋内茵痢疾双价活疫苗、A群脑膜炎球菌多糖疫苗、A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗、 b型流感嗜血杆菌结合疫苗、吸附白喉疫苗、吸附破伤风疫苗、吸附白喉破伤风联合疫苗、吸附百日咳白喉联合疫苗、皮上划痕人用鼠疫活疫苗、皮上划痕人用炭疽活疫苗、皮上划痕人用布氏菌活疫苗、钩端螺旋体疫苗、乙型脑炎减毒活疫苗、乙型脑炎灭活疫苗(Vero细胞)、甲型乙型肝炎联合疫苗、腮腺炎减毒活疫苗、麻疹腮腺炎联合减毒活疫苗、麻疹风疹联合减毒活疫苗、带状疱疹活疫苗、黄热减毒活疫苗、流行性出血热灭活疫苗(I型或II型)、乙型肝炎血源性加热灭活疫苗、乙肝基因工程疫苗、流行性腮腺炎活疫苗、明胶轮状病毒疫苗、流行性I型肝炎灭活疫苗(vro细胞)、风疹活疫苗、双价人乳头瘤病毒吸附疫苗、13价肺炎球菌多糖结合疫苗，及它们的混合物。
用于本发明的合适的细胞实例选自(包括但不限于)红细胞、干细胞、T细胞、COS细胞、NSO细胞、 CHO细胞、HT1080细胞、PER-C6细胞、BHK细胞、Sf-9细胞、293或293-EBNA细胞。
用于本发明的微生物选自(包括但不限于)酵母、真菌、细菌(优选益生菌)、病毒、土壤微生物，及它们的混合物。
用于本发明的合适的微生物或益生菌实例选自(包括但不限于)酵母，如糖酵母属(Saccharomyces)、德巴利氏酵母属(Debaromyces)、假丝酵母属(Candida)、毕赤氏酵母属(Pichia)和球拟酵母属 (Torulopsis)，霉菌，如曲霉属(Aspergillus)、根霉属(Rhizopus)、毛霉属(Mucor)、青霉属(Penicillium) 和球拟酵母属(Torulopsis)，以及细菌，如双歧杆菌属(Bifidobacterium)、梭状芽胞杆菌属 (Clostridium)、梭杆菌属(Fusobacterium)、蜜蜂球菌属(Melissococcus)、丙酸杆菌属 (Propionibacterium)、链球菌属(Streptococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、乳球菌属(Lactococcus)、库克菌属(Kocuriaw)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、消化链球菌属(Peptostrepococcus)、芽孢杆菌属 (Bacillus)、片球菌属(Pediococcus)、微球菌属(Micrococcus)、明串珠菌属(Leuconostoc)、魏斯氏菌属(Weissella)、气球菌属(Aerococcus)、酒球菌属(Oenococcus)和乳杆菌属(Lactobacillus)。
优选的益生菌实例选自(包括但不限于)黑曲霉(Aspergillus niger)、米曲霉(A.oryzae)、凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)、缓慢芽孢杆菌(B.lentus)、地衣形芽孢杆菌(B.licheniformis)、肠膜芽孢杆菌(B.mesentericus)、短小芽孢杆菌(B.pumilus)、枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、纳豆芽孢杆菌 (B.natto)、嗜淀粉拟杆菌(Bacteroidesamylophilus)、多毛拟杆菌(Bac.capillosus)、瘤胃生拟杆菌 (Bac.ruminocola)、猪拟杆菌(Bac.suis)、青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、动物双歧杆菌(B.animalis)、短双歧杆菌(B.breve)、两歧双歧杆菌(B.bifidum)、婴儿双歧杆菌(B.infantis)、乳双歧杆菌(B.lactis)、长双歧杆菌(B.longum)、假长双歧杆菌(B.pseudolongum)、嗜热双歧杆菌 (B.thermophilum)、Candida pintolepesii、丁酸梭状芽孢杆菌(Clostridium butyricum)、乳脂肠球菌(Enterococcus cremoris)、二丁酮肠球菌(E.diacetylactis)、屎肠球菌(E.faecium)、中间肠球菌 (E.intermedius)、乳酸肠球菌(E.lactis)、E.muntdi、嗜热肠球菌(E.thermophilus)、大肠埃希氏杆菌 (Escherichiacoli)、脆壁克鲁维氏酵母(Kluyveromyces fragilis)、嗜酸乳杆菌 (Lactobacillusacidophilus)、消化乳杆菌(L.alimentarius)、食淀粉乳杆菌(L.amylovorus)、卷曲乳杆菌(L.crispatus)、短小乳杆菌(L.brevis)、干酪乳杆菌(L.case 4)、弯曲乳杆菌(L.curvatus)、纤维二糖乳杆菌(L.cellobiosus)、德氏乳杆菌保加利亚亚种(L.delbrueckii ss.bulgaricus)、香肠乳杆菌 (L.farciminis)、发酵乳杆菌(L.fermentum)、加氏乳杆菌(L.gasseri)、瑞士乳杆菌(L.helveticus)、乳酸乳杆菌(L.lactis)、植物乳杆菌(L.plantarum)、约氏乳杆菌(L.johnsonii)、罗伊氏乳杆菌(L.reuteri)、鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)、清酒乳杆菌(L.sakei)、唾液乳杆菌(L.salivarius)、肠系膜状明串珠菌 (Leuconostoc mesenteroides)、啤酒(有害)片球菌(P.cereviseae(damnosus))、乳酸片球菌 (Pediococcus acidilactici)、戊糖片球菌(P.pentosaceus)、费罗伊登氏丙酸杆菌 (Propionibacterium freudenreichii)、薛曼纳氏丙酸杆菌(Prop.shermanii)、啤酒糖酵母 (Saccharomyces cereviseae)、肉葡萄球菌(Staphylococcus carnosus)、木糖葡萄球菌 (Staph.xylosus)、婴儿链球菌(Streptococcus in fantarius)、唾液链球菌嗜热亚种(Strep.salivariusss.thermophilus)、嗜热链球菌(Strep.Thermophilus)和乳链球菌(Strep.lactis)。
特别优选的微生物或益生菌实例选自(包括但不限于)嗜热链球菌、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)、干酪乳杆菌 (Lactobacillus casei)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivaroes)、短乳杆菌(Lactobacillus brevis)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、路氏乳杆菌(Lactobacillus ruteri)、巴斯德氏芽胞杆菌(Bacillus pasteurii)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)、产孢芽孢杆菌(Bacillus sporogenes)、青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、长双歧杆菌 (Bifidobacterium longum)、嗜热双歧杆菌(Bifidobacterium thermophilus)或双歧双歧杆菌 (Bifidobacterium bifidum)。最优选的益生菌实例选自(包括但不限于)嗜热链球菌为KB4、KB19或KB25 菌株。
上述任一一种微生物(不含病毒)或益生菌在上述组合物中每1g含量约1亿至约10000亿的集落形成单位，优选约5亿至约5000亿的集落形成单位，更优选约10亿至约2000亿的集落形成单位。
用于本发明的生物活性材料病毒可包括，肿瘤病毒亚科的病毒，包括莫洛尼氏(Moloney)鼠白血病毒 (MoMLV)、鼠干细胞病毒(MSCV)、以及诸如此类(本发明中称为癌病毒的病毒)；还有那些属于慢病毒属亚科的病毒，包括人类免疫缺陷病毒(HIV)(例如HIV1或HIV2)、猴免疫缺陷病毒(SIV)、猫免疫缺陷病毒(FIV)、麦西维斯那病病毒(meadi visnavirus)、马感染性贫血病毒(EIAV)、caraparu关节炎脑炎病毒 (caraparu arthritisencephalitis virus)(CAEV)、以及诸如此类(本发明中称为慢病毒的病毒)；还有源自泡沫病毒的逆转录病毒，包括泡沫病毒(Spuma virus)(DE 4318387；WO 9607749； Virology(1995)210，1，167-178；J.Virol.(1996)70，1，217-22)。HIV-1包括所有主要(M)亚型(包括A-J)、N和outlier(O)(Hu，D.J.等，JAMA 1996，275：210-216；Zhu，T.等，Nature 1998，5：391(6667)： 594-7；Simon，F.等，Nat.Med.1998，4(9)：1032-7)。SIV分离株的例子有SIVagm、SIVcpz、SIVmac， SIVmnd，SIVsnm和SIVsyk等。由泡沫病毒(foamy virus)得来的病毒载体可用于将外源基因导入人体细胞，特别是在基因治疗和重组疫苗等中可用于给药。
用于本发明的生物活性材料病毒优选泡沫病毒(foamy virus)、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、SARS病毒、冠状病毒家族成员、人类肺炎后病毒和Epstein-Bar病毒。
任一一种病毒在上述固体组合物中的效价范围约为，如从103TCID50/g到1011TCID50/g。
上述生物活性材料在上述组合物中的用量为最低有效量或0.001％或更少(wt/wt)至80％(wt/wt), 优选为最低有效量或0.01％或更少(wt/wt)至60％(wt/wt),更优选为最低有效量或0.05％或更少(wt/wt) 至50％(wt/wt),特别优选为最低有效量或0.1％或更少(wt/wt)至40％(wt/wt),该用量以上述组合物整体重量为基础计算。
3、药学上可接受的基质组分
用于本发明的药学上可接受的基质组分通常作稀释剂，或骨架剂，或玻璃形成剂(形成无定形玻璃质结构，玻璃态或无定形态的结构)，或载体，它们通常选自(包括但不限于)药学上可接受的单糖、双糖、寡糖(3～20糖)、糖醇、无生物活性的多糖、环糊精、氨基酸(及其盐)、可食用或药用肽(优选水解蛋白 (质)、水解明胶(优选相对分子质量30000～40000)、聚明胶肽(优选平均分子量(Mw)为27500～39500)、氧化聚明胶肽、琥珀酰明胶(优选数均分子量：18000～26600))、聚氨基酸、聚烯吡酮(PVP)、葡甲胺、室温25℃下为固体的羧酸、羧酸盐、药用无机盐，及它们的混合物。
可用于本发明的基质组分单糖或(及)其糖醇，包括左旋和/或右旋的单糖及其糖醇，及其衍生物,如其甲基化衍生物、羟甲基化衍生物、羟乙基化衍生物、羟丙基化衍生物、羟丁基化或它们的混合基团化衍生物(即单糖分子结构中的羟基中的氢(原子)被甲基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、硫酸基或它们的混合基团取代后衍生物)，其优选实例选自(包括但不限于)：丙糖及丙酮糖(如D-甘油醛、二羟基丙酮，丁糖及丁酮糖(如赤藻糖醇、赤藓酮糖、苏糖)，戊糖及戊酮糖(如D-核糖、核糖醇、D-2-脱氧核糖、 (L-)阿拉伯糖、阿拉伯糖醇、D-木糖、木糖醇、来苏糖、木酮糖、核酮糖)，己糖(如葡萄糖、半乳糖、半乳糖醇、甘露醇、甘露糖、纤维糖(肌醇)、鼠李糖、阿卓糖、阿洛糖、塔罗糖、古洛糖、艾杜糖)，己酮糖(如果糖、山梨糖或山梨醇、阿洛酮糖、塔格糖、来苏糖)，庚糖(如D-甘露庚酮糖、甘露庚糖醇、D- 景天庚酮糖)，其他糖例如：查耳糖、金鸡纳糖、磁麻糖、岩藻糖、葡糖酸内酯、2-羟乙基-D-赤藓糖、3- 甲基-葡萄糖、3-羟丙基-L-阿拉伯糖、4－羟丁基－半乳糖，以及上述糖的混合物。
可用于本发明的基质组分双糖、寡糖(3～20糖，包括均寡糖和杂寡糖)或(及)其糖醇，及它们的衍生物,如其甲基衍生物、羟甲基衍生物、羟乙基衍生物、羟丙基衍生物、羟丁基或它们的混合基团衍生物 (即双糖、寡糖分子结构中糖单元上的羟基中的氢(原子)被甲基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、硫酸基或它们的混合基团取代后衍生物)及其内酯，其实例选自(包括但不限于)：双糖(包括α-二葡糖苷、β-二葡糖苷、α,β-二葡糖苷)(如乳糖或乳糖醇、蔗糖、纤维二糖、蜜二糖、海藻(二)糖、异海藻糖、新海藻糖、拉克替醇、麦芽糖、麦芽糖醇、异麦芽糖、异麦芽糖醇、异麦芽酮糖、乳果糖、曲二糖、黑曲霉糖、芸香糖、昆布二糖、龙胆二糖、槐糖、荚豆二糖)，三糖(如棉子糖、松三糖、四糖(如水苏糖、纤维四糖)、五糖(如毛蕊花糖、麦芽五糖、纤维五糖)、其他寡糖(如麦芽寡糖、纤维寡糖、菊粉、麦芽糖糊精、葡聚糖、低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、甘露寡糖(MOS)、羟丙基-纤维寡糖、羟乙基-蜜寡糖、羟丙基-麦芽寡糖)、葡萄糖内酯，以及它们的混合物。
优选用于本发明的基质组分单糖醇，如赤藓醇、D-苏糖醇、L-苏糖醇等丁糖醇；D-阿拉伯糖醇、木糖醇等戊糖醇；D-艾杜糖醇、半乳糖醇(卫矛醇)、D-葡糖醇(山梨醇)、甘露醇等己糖醇；肌醇等环多醇等，以及它们的混合物。
优选用于本发明的基质组分二糖醇，例如麦芽糖醇、乳糖醇、还原帕拉金糖(异麦芽酮糖醇)等，以及它们的混合物。
优选用于本发明的基质组分二糖的实例如蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、异麦芽糖，以及它们的混合物。
优选用于本发明的基质组分寡糖的实例包括菊粉、麦芽糖糊精、葡聚糖、低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、甘露寡糖(MOS)，以及它们的混合物。
用于本发明的基质组分无生物活性的多糖优选分子量低于30万的，更优选分子量低于20万的，特别是优选分子量低于10万的，最优选分子量2000至3万的。
用于本发明的基质组分无生物活性的多糖优选浓度为2％(质量/体积)时其溶液(溶质为水)的粘度低于200mPa·s(较佳地，低于100mPa·s，更佳地，低于50mPa·s，更佳地，低于30mPa·s.最佳地，低于20mPa·s)的高支化的多糖。
可用于本发明的基质组分无生物活性的多糖，还包括其水中不离解或非离子型衍生物，如其甲基化衍生物、羟甲基化衍生物、羟乙基化衍生物、羟丙基化衍生物、羟丁基化、硫酸基或它们的混合基团化取代的衍生物(即多糖分子结构中糖单元上的羟基中的氢(原子)被甲基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、硫酸基或它们的混合基团取代后衍生物)及(中性或非离子型)多糖。
用于本发明的基质组分无生物活性的多糖实例选自(包括但不限于)：葡聚糖(Dextrates)、低聚果糖、低聚异麦芽糖、低聚异麦芽糖醇、糊精、葡聚糖(优选分子量为1200～10000的葡聚糖，更优选分子量为1200～2000的葡聚糖、普鲁兰多糖、黄蓍胶、黄原胶、瓜尔胶、果胶、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、结冷胶 (包括这些化合物的任何衍生物)、阿拉伯树胶、刺槐豆胶、淀粉(优选水溶性淀粉或淀粉片)、预胶化淀粉、修饰的或改性的淀粉、羧甲基纤维素及其钠盐、羟乙甲基纤维素、羟乙基纤维素(如商品名如下的产品：WP02、WP andQP09、WP and QP3、WP and QP40、WP and QP300)、羟丙基纤维素(如商品名如下的产品：Klucel JF、Klucel LF、Klucel EF)、羟丙甲基纤维素(如商品名如下的产品： MethocelK100Premium LVEP、Methocel F50Premium、Methocel E3Premium LV、 MethocelE5Premium LV、Methocel E6Premium LV、Methocel E15Premium LV、 MethocelE50Premium LV、低粘度级Metolose60SH、低粘度级Metolose65SH、低粘度级Metolose90SH)、甲基纤维素(如商品名如下的产品：A15-LV)、海藻酸钠、海藻酸，以及它们的混合物。
用于本发明的基质组分无生物活性的多糖特别优选平均分子量为10000至70000的右旋糖酐(蔗糖经发酵后生成的小分子葡萄糖聚合物)、羟乙基淀粉(优选其平均分子量为100000至200000，取代度为0.3 至0.6，最优选其平均分子量为130000±20000(重均分子量)取代度为0.4±0.05)，以及它们的混合物。
可用于本发明的基质组分药学上可接受的环糊精包括但不限于(选自)：(水溶性或)药学上可接受的环糊精(如α-环糊精，β-环糊精、γ-环糊精)及其羟基碳原子数为C1～C4烷基衍生物、单糖或寡糖基衍生物、甲基(如单或双甲基)衍生物、磺丁基(醚)衍生物(即环糊精分子结构中糖单元上的羟基或羟基中氢(原子)被羟基碳原子数为C1～C4烷基、单或寡糖糖基、甲基、磺丁基取代后的衍生物)，可溶于水的低分子量(低于20000，更佳地低于10000)的(水中不离解的中性或非离子型)环糊精聚合物，其优选实例选自(包括但不限于)：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、(一/或二/或三)甲基-(α-/或β-/ 或γ-)环糊精(如2，6二甲基-β-环糊精；三甲基-β-环糊精)、(2-/或3-)羟丙基-(α-/或β-/或γ-) 环糊精(如2/3-HP-β-CD，)、(2-/或3-)羟丁基-(α-/或β-/或γ-)环糊精、(2-/或3-)羟基乙基-(α-/ 或β-/或γ-)环糊精、(2-/或3-)羟丁烯基(醚)-(α-/或β-/或γ-)环糊精、(一/或二/或三)葡萄糖基 -(α-/或β-/或γ-)环糊精、(一/或二/或三)麦芽糖基-(α-/或β-/或γ-)环糊精、(一/或二/或三)半乳糖基-(α-/或β-/或γ-)环糊精、(一/或二/或三)山梨糖基-(α-/或β-/或γ-)环糊精、(一/或二/ 或三)甘露糖基-(α-/或β-/或γ-)环糊精(易或极易溶于水)、麦芽糖基-(α-/或β-/或γ-)环糊精基- 葡萄糖、其他单糖(含糖醇)基-(α-/或β-/或γ-)环糊精、(多糖)支链-((α-/或β-/或γ-))环糊精 (如葡萄糖基-麦芽糖基-(α-/或β-/或γ-)环糊精、葡萄二/或三糖基-(α-/或β-/或γ-)环糊精、麦芽二/或三糖基-(α-/或β-/或γ-)环糊精)、磺丁基(醚)-(α-/或β-/或γ-)环糊精及其盐如钠盐、钾盐，及其混合物。
可用于本发明的基质组分氨基酸(及其盐，如酸性或碱性氨基酸的药用盐)其实例选自(包括但不限于)：(L和/或D-)胱氨酸、(D-)酪氨酸、天冬氨酸及其盐如药用钠盐、谷氨酸及其药用盐如钠盐、(D-) 色氨酸、(L和/或D-)苏氨酸、(D-)亮氨酸、(D-)苯丙氨酸、(D-)蛋氨酸、(D-)异亮氨酸、(L和/或D-) 组氨酸、(L和/或D-)丝氨酸、(D-)缬氨酸、(L和/或D-)丙氨酸、甘氨酸、(L和/或D-)羟脯氨酸、(L 和/或D-)脯氨酸、(D-)赖氨酸及其药用盐、(D-)精氨酸及其药用盐、(L和/或D-)谷氨酰胺、(D-)天冬酰胺、氨基乙酸、甲硫氨酸，以及它们的混合物。其优选实例如，但不限于此：D-蛋氨酸、D-苯丙氨酸、 L-组氨酸、L-丝氨酸、L-谷氨酰胺、L-丙氨酸、L-苏氨酸、甘氨酸、L-羟脯氨酸、L-脯氨酸，以及它们的混合物；最优选为：L-苏氨酸、L-丙氨酸、甘氨酸、L-羟脯氨酸、L-脯氨酸，特别是L-丙氨酸、甘氨酸，以及它们的混合物。
可用于本发明的基质组分可食用或药用肽，包括中性肽、酸性肽及碱性肽及其药用盐，其来源一般为可食用或药用蛋白的降解物(如水解、酵解、酶解)或其进一步的分离物或这些降解物或其分离物的人工合成(替代)物，包括可食用或药用二肽，可食用或药用三肽及以上肽(寡肽(4肽至20肽，多肽(20肽以上))，及酸性或碱性肽的药用盐，以及它们的混合物，上述可食用或药用肽通常选用2～50肽，一般优选可食用2～20肽，较优选可食用2～10肽，更优选可食用2～6肽，更优选可食用2～3肽。上述“可食用或药用蛋白的降解物(或称“水解蛋白”)”是指可食用或药用蛋白质经部分或完全的酸解或酶解而产生的具有平均分子量约2kDa至约50kDa的水解蛋白，即可食用或药用的混合肽。优选“可食用或药用蛋白的深度降解物(或称“深度水解蛋白”)”是可食用或药用蛋白底物被转换成具有平均分子量约200至约 2000道尔顿的分子量的可食用或药用肽。水解蛋白具有与完整蛋白大致相同的氨基酸组成，并且可获得自任何数量的商业来源。低变应原的水解蛋白可有利地用于某些用于超敏感消费者如婴儿和老人的食品。
上述基质组分可食用二肽或三肽优选包含L和/或D-苏氨酸、L和/或D-丙氨酸、甘氨酸、L和/或D- 羟脯氨酸、L和/或D-脯氨酸、L和/或D-赖氨酸及其药用盐、L和/或D-精氨酸及其药用盐的二肽或三肽，如由(L和/或D-)苏氨酸、(L和/或D-)丙氨酸、甘氨酸、(L和/或D-)羟脯氨酸、(L和/或D-)脯氨酸、(L和/或D-，优选D-)赖氨酸及其药用盐、(L和/或D-，优选D-)精氨酸及其药用盐相互间(包括自身如双甘肽)和/或与其他氨基酸形成的二肽或三肽，因该具有较好的溶解性或稳定性(如相关技术 US5432160、DE3108079C2、EP0087751A1和EP0087750B1中作了论述)且更易吸收。更具体地说，优选二肽实例如A-X、X-A，优选三肽实例如：X’-A-X、X’-X-A、A-X’-X，其中，A选自任何(天然)氨基酸，优选人体必需氨基酸，特别是不稳定或水溶解性低的人体必需氨基酸，如谷氨酰胺、酪氨酸、色氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸，X和X’选自(L和/或D-)苏氨酸、(L和/或D-)丙氨酸、甘氨酸、(L和/或D-)羟脯氨酸、(L和/或D-)脯氨酸、(L和/或D-，优选D-)赖氨酸及其药用盐、(L 和/或D-，优选D-)精氨酸及其药用盐，优选使用L-丙氨酸和甘氨酸。一些二肽或三肽具体实例如：甘氨酰丙氨酸、肌肽(丙氨酰-组氨酸，抗氧化肽)、甲肌肽、鲸肌肽或蛇肌肽或鹅肌肽、二肽甜味素、阿力甜素、赖氨酸二甜肽、天冬甜肽、Gly-Leu(改善适口性)、Pro-Glu(改善适口性)、Val-Glu(改善适口性)、鸟苷肽、N-甘氨酰甘氨酸(双甘肽)、甘氨酰谷氨酰胺(Gly—Gln)和丙氨酰谷氨酰胺(力肽，Ala—Gln，)、甘氨酰脯氨酸二肽、赖氨酸谷氨酸二肽、谷胱甘肽、丙甲甘肽、glycyl-L-histidyl-L-lysine，以及它们的混合物。
上述基质组分可食用肽优选实例包括但不限于(选自)来源于植物或动物或大型真菌或藻类或微生物的水解蛋白(质)、水解明胶(优选相对分子质量30000～40000)、聚明胶肽(优选平均分子量(Mw)为27500～ 39500)、氧化聚明胶肽、琥珀酰明胶(优选数均分子量：18000～26600)，以及它们的混合物。
上述基质组分水解蛋白(质)优选实例包括但不限于(选自)豆类(豆科作物，如花生、大豆、豌豆、菜豆(芸豆)、绿豆、小豆(红小豆、赤小豆)、蚕豆、豇豆、小扁豆(兵豆)、黑豆、刀豆、木豆、四棱豆、鹰嘴豆、白玉豆、四季豆和扁豆)种子蛋白质水解肽、谷类(禾本科作物，如小麦、燕麦、玉米、大麦、大米、粟米、糜子、黍子、高粱、黑米、荞麦、薏仁米)种子蛋白质水解肽、籽粒苋蛋白质水解肽、海藻蛋白质水解肽(如海带)、黄花菜蛋白质水解肽、薯类(薯类作物块茎或根茎，如马铃薯、甘薯、魔芋、山药、木薯、菊芋)蛋白质水解肽、禽或畜蛋白质水解肽(由其肌肉、内脏、血液、皮、骨、卵、精液、乳汁等中的蛋白(如明胶、白蛋白、乳清蛋白、酪蛋白、酪蛋白盐、免疫球蛋白、胶原蛋白)经酶解而制得的肽，如脱脂牛肉酶解制得牛肉多肽，新鲜(猪肝)经酶解、脱色、脱臭、超滤精制得肝肽，(猪)血经酶解制得血球蛋白肽；其骨或皮经水解或酶解等方式获得的胶原肽；燕窝胶原蛋白水解肽；乳蛋白水解肽；卵白水解肽)、水生动物蛋白质水解肽(如其肉蛋白酶解制得的肽，如沙丁鱼肉蛋白质水解肽；其骨或皮或鳞经水解或酶解等方式获得的胶原肽，如鱼、海参等胶原蛋白水解肽；扇贝蛋白质水解多肽)、丝蛋白质水解肽、多种动植物蛋白质混合物经酶解制得的复合肽。
上述基质组分可食用肽的特别优选实例包括但不限于(选自)：蛋白钙肽(简称CCP，是一种高效的钙吸收促进剂，相对分子质量约为3000的一种含钙多肽，色至淡黄色粉末，有特殊滋味。易溶于水(20％完全溶解))、高F值寡肽(即是由动、植物蛋白酶解后制得的具有高支链、低芳香族氨基酸组成的寡肽，以低苯丙氨酸寡肽为代表。F值是指支链氨基酸(BCAA)与芳香族氨基酸(AAA)的摩尔比值。)、矿物元素结合肽(如酪蛋白磷酸肽)、调味肽(可以通过模拟、掩蔽、增强风味而提高食品的适口性的生物活性肽，如Umami风味肽(Lys-Gly-Asp-Glu-Glu-Ser-Leu-Ala)、短链谷氨酸多肽(可有效掩盖苦味)、Curculin(仙茅甜蛋白，可掩盖酸味并使酸味转变为甜味)、麦若可林(Miraculin，改味糖蛋白，可掩盖酸味并使酸味转变为甜味)、奇甜蛋白、马槟榔甜蛋白、应乐果甜蛋白、甘露聚糖肽。
上述基质组分聚氨基酸的实例包括但不限于(选自)聚丙氨酸、聚精氨酸、聚甘氨酸、聚谷氨酸聚、精氨酸-谷氨酸等。
上述适用于本发明的基质组分室温25℃下为固体的羧酸、羧酸盐包括但不限于(选自)乳酸及其盐、抗坏血酸及其盐、马来酸及其盐、丙二酸及其盐、酒石酸及其盐、苹果酸及其盐、琥珀酸及其盐、柠檬酸及其盐、葡糖酸及其盐、谷氨酸及其盐等，所述盐为如钠、钾、钙、镁水溶性药用盐。
上述基质组分在上述组合物中的用量为0.5％(wt/wt)至95％(wt/wt),优选为1％(wt/wt)至80％(wt/wt), 更优选为5％(wt/wt)至60％(wt/wt),特别优选为5％(wt/wt)至50％(wt/wt),该用量以上述组合物整体重量为基础计算。
4、表面活性剂
用于制备本发明组合物的混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)可包括，如有助于组合物成分的溶解性和稳定性的一种或多种表面活性剂。表面活性剂包括离子表面活性剂及非离子洗涤剂，如聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯(Tween 20)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(Tween 80)、和聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物(Pluronic)等等。
合适的非离子表面活性剂的例子是烷基苯基烷氧化物、醇烷氧化物、脂肪胺烷氧化物、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、蓖麻油烷氧化物、脂肪酸烷氧化物、脂肪酸酰胺烷氧化物、脂肪酸聚二乙醇酰胺、羊毛脂乙氧基化物、脂肪酸聚二醇酯、异十三烷醇、脂肪酸酰胺、甲基纤维素、脂肪酸酯、硅油、烷基聚苷、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇/聚丙二醇嵌段共聚物、聚乙二醇烷基醚、聚丙二醇烷基醚、聚乙二醇/聚丙二醇醚嵌段共聚物和它们的混合物，聚丙烯酸酯和丙烯酸接枝共聚物。其他非离子表面活性剂本身是本领域熟练技术人员所熟知的和在文献中已经被记述的。较佳的物质是聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇/聚丙二醇嵌段共聚物、聚乙二醇烷基醚、聚丙二醇烷基醚、聚乙二醇/聚丙二醇醚嵌段共聚物和它们的混合物。更佳的表面活性剂包括聚氧乙烯和聚氧丙烯的混合物的聚合物如Pluronic F68(由BASF提供)。
合适的离子表面活性剂的例子是烷基芳基磺酸盐、苯基磺酸盐、烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、烷基醚硫酸盐、烷基芳基醚硫酸盐、烷基聚二醇醚磷酸盐、聚芳基苯基醚磷酸盐、烷基磺基琥珀酸盐、烯烃磺酸盐、链烷烃磺酸盐、石油磺酸盐、氨基乙磺酸盐、肌氨酸盐、脂肪酸、烷基萘磺酸、萘磺酸、木素磺酸、磺化萘与甲醛的缩合物或磺化萘与甲醛和苯酚的空合物，和如果合适，尿素、木质素-亚硫酸盐废液，包括它们的碱金属，碱土金属，铵和胺盐，烷基磷酸盐、季铵化合物、胺氧化物和甜菜碱和它们的混合物。较佳的物质包括Pluronic F68或PluronicF188，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯(即，Tween 20，由Sigma 提供)的更佳。
本发明组合物中的表面活性剂的浓度范围约为0.001重量％～5重量％，或0.01重量％～1重量％。
5、其他
上述高支化的多糖与上述基质组分在组合物中的比例通常为20∶1至1∶50，较佳地为10∶1至1∶ 20，较佳地为5∶1至1∶20，更佳地为1∶1至1∶20，最佳地为1∶1至1∶10，上述比例关系通常为重量比或摩尔比。
上述高支化的多糖与上述生物活性材料在组合物中的比例通常为2000∶1至1∶20，较佳地为500∶1 至1∶10，较佳地为200∶1至1∶5，更佳地为100∶1至1∶1，最佳地为50∶1至2∶1上述比例关系通常为重量比或重量与效价比。
本发明涉及的组合物，还可包含缓冲剂、助溶剂、载体、赋形剂和/或稳定剂等其他辅助组分，只要它们不对组合物所需的特性有不利影响，在使用的剂量和浓度对接受者是无毒的。一些实例如：成盐抗衡离子如钾和钠；抗氧化剂，如甲硫氨酸，N-乙酰半胱氨酸，或抗坏血酸；螯合剂如EDTA或EGTA。上述辅助组分在组合物中存在的的量的范围可约为0.01重量％到20重量％，依实际需要而定。如，组合物中存在的甲硫氨酸的浓度范围可约为1mM到50mM或10mM；组合物中存在的甘油的浓度范围可约为0.1重量％到5重量％，或1重量％；组合物中存在的EDTA的浓度范围可约为1mM到10mM，或5mM。
缓冲剂可加到本方法的组合物中，例如以对本发明组合物及本发明方法的制剂提供合适稳定的pH。本发明的典型缓冲剂包括，例如氨基酸、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钠、柠檬酸钠、组氨酸、氨基乙酸、琥珀酸钠、碳酸氢铵和/或碳酸铵。缓冲剂可调节到合适的酸和盐形式以提供，例如约在pH 3到pH 10范围，约在pH 4到pH 8范围的pH稳定性。对于许多组合物，接近中性的pH如pH 7.2是较佳的。
本发明涉及的固体组合物通常是“干燥”的，其内(残余)水分含量通常少于约10重量％，较佳地少于约重量5％或更少的残余水分，较佳地在约重量3％到0.1重量％之间。“干燥”在吸入微粒场合指组合物有水分含量，使得微粒在吸入设备中可容易地分散形成气溶胶。
本发明涉及的固体溶液或固体溶胶通常是固体无定态玻璃质结构，用于包填稳定保护生物活性材料，它们可以是块状、颗粒状或粉末状，它们可以进一歩制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、栓剂、吸入剂等口服或外用制剂，或者注射用制剂。
如果合适，本发明涉及的组合物及其进一歩制成的制剂，可施用于如哺乳动物。本发明涉及的组合物中的生物活性材料可包括，如活性肽、活性蛋白质、酶、激素、核酸、抗体、疫苗、微生物(如酵母、真菌、细菌(益生菌或其它)、病毒、土壤微生物)、脂质体、血清和/或细胞悬液。该材料可作为治疗剂、营养剂、疫苗、药物、预防剂，和/或类似物，可以如通过胃肠道吸收、体表涂敷、吸入、和/或注射对患者施用提供益处。
生物活性材料可通过体表涂敷施用于患者。例如，粉状微粒可直接混入药膏、载体软膏、加压液体、气体推进剂，和/或渗透剂中，涂敷于患者的皮肤。或者，粉状微粒，如可在应用前与其他成分混合前在水性溶剂中重构。
本发明的生物活性材料可吸入施用。空气动力学直径小于10um的干燥粉状微粒可被吸入到肺中用于肺部施用。任选地，空气动力学直径约20um，或更大的粉状微粒可鼻内施用，或施用到上呼吸道，通过惯性冲击粉状微粒从气流中移到患者的粘膜上。粉状微粒或者可重构成以水性薄雾吸入施用的混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)。
本发明的生物活性材料可注射施用。粉状微粒可使用如一般高压气体喷射直接施用到患者的皮肤下。更常见的是，粉状微粒可与无菌水性缓冲剂重构用于通过中空注射器针头注射。该注射可以是，如肌肉内、静脉内、皮下、鞘内、腹膜内等适合形式。本发明的粉状微粒可重构成适合于剂量和处理要求的生物活性材料浓度从小于约0.1ng/ml到从小于约1mg/ml到约500mg/ml，或从5mg/ml到约400mg/ml的混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)。重构的粉状微粒可再被稀释，如用于多次接种，通过IV注入施用等。
生物活性材料的合适剂量(“治疗有效的量”)会依赖于，例如待治疗的病症，病症的严重性和疗程，生物活性材料施用是用于预防还是治疗目的，以前的治疗，患者的临床病史和对生物活性材料的反应，使用的生物活性材料的类型，主治医师的判断力。生物活性材料可以适当地一次或一系列治疗中施用给患者，并从诊断起任何时间施用给患者。生物活性材料可以作为单独治疗施用或结合治疗所述病症有用的的其他药物或治疗施用。
通常建议，生物活性材料施用的治疗有效量的范围约为一次或多次施用在0.0000l(如在活的减毒病毒疫苗的情况)到50mg/kg的患者体重，而不管一次或多次施用，例如，每日施用一次，使用的蛋白质的通常范围约为小于0.01ng/kg到20mg/kg，更好0.1mg/kg到15mg/kg。但是，其他剂量范围可以使用。该治疗的过程可通过常用技术容易监控。
本发明也包括增加干燥生物活性材料储存在升高温度时的“储存期”或储存稳定性的方法。增加的储存稳定性可以通过用加速老化试验重获生物活性来确定。本发明方法产生的干燥微粒组合物可储存在任何合适的温度。该组合物储存在约0℃到约80℃较佳。该组合物储存在约20℃到约60℃更佳。该组合物储存在室温最佳。
优选技术方案
1.一种稳定保存生物活性材料的组合物的制备方法，该制备方法包括(/包含)：
1)、制备包含高支化的多糖、生物活性材料、药学上可接受的基质组分及(水性)溶剂的混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)，上述高支化的多糖及基质组分可溶于或分散于上述(水性)溶剂形成真溶液或胶体溶液(溶液)，上述高支化的多糖对上述生物活性材料不具有活性抑制或杀灭作用,上述高支化的多糖的平均支化度以带有支化位点的失水单糖的摩尔百分比表示为30％至70％(，较佳地，(且)上述高支化的多糖的平均重均分子量Mw为10，000至800，000道尔顿)；
2)、制成上述的混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)与高压气体或近超临界液体的混合物(较佳地，上述高压气体含有一压力，该压力范围为250～15000psi)；
3)、降低混合物的压力，从而形成小滴的气态悬浮体；和
4)、用干燥气体与小滴的气态悬浮体交换把小滴干燥成粉状微粒。
2.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述的高支化的多糖的平均支化度以带有支化位点的失水单糖的摩尔百分比表示为30％至50％。
3.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述的高支化的多糖的平均支化度以带有支化位点的失水单糖的摩尔百分比表示为30％至45％。
4.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述的高支化的多糖的平均支化度以带有支化位点的失水单糖的摩尔百分比表示为35％至40％。
5.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述的高支化的多糖平均重均分子量Mw为10,000至 800,000道尔顿。
6.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述的高支化的多糖平均重均分子量Mw为40,000至 300,000道尔顿。
7.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述的高支化的多糖平均重均分子量Mw60,000至200, 000道尔顿。
8.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述的高支化的多糖平均重均分子量Mw90,000至200, 000道尔顿。
9.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述的高支化的多糖浓度为2％(质量/体积)时其溶液的粘度低于200mPa·s。
10.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述的高支化的多糖浓度为2％(质量/体积)时其溶液的粘度低于100mPa·s。
11.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述的高支化的多糖浓度为2％(质量/体积)时其溶液的粘度低于50mPa·s。
12.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述的高支化的多糖浓度为2％(质量/体积)时其溶液的粘度低于30mPa·s。
13.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述的高支化的多糖浓度为2％(质量/体积)时其溶液的粘度低于20mPa·s。
14.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述的高支化的多糖选自水溶性的高支化的多糖。
15.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述的高支化的多糖选自高支化的α-D-葡聚糖或/和β-D-葡聚糖。
16.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述的高支化的多糖选自高支化多糖中的高支化的支链淀粉、高支化的动物糖原、高支化的植物糖原、高支化植物β-D-葡聚糖、高支化真菌β-D-葡聚糖、高支化植物杂多糖、高支化真菌杂多糖或它们的降解的产物，及其混合物。
17.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述的高支化的多糖分子结构中可包含肽基、蛋白质基、核酸基、脂质基。
18.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述的高支化的多糖已降解、硫酸化、磺酰化、乙酰化、烷基化、磷酸酯化、硫酸酯化、硬脂酰化、棕榈酰化、二乙基氨基乙基化、羧甲基化、羧乙基化、碘化、氮化、氨基酸化。
19.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述的高支化的多糖选自高支化的茶杂多糖(酸性多糖)、裂褶菌葡聚糖、硬葡聚糖、香茹多糖、木聚糖、霉菌多糖、凝胶多糖、竹荪多糖、竹节参杂多糖、虎奶菇菌核多糖、虎奶菇菌核糖蛋白，或它们的降解的产物，及其混合物。
20.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述的高支化的多糖选自DB为30％～50％的香菇多糖、 DB为30％～33％的裂褶菌多糖，DB为31％～36％的灰树花多糖，DB为35％～46％的竹节参水溶性多糖，DB为 40％的虎乳灵芝葡聚糖,DB为57.6％、67.5％的虎奶菇菌核水溶性多糖，DB为67％的来源于Pestalotia sp.815 的Pestalotan，DB为50％的来源于Sclerotinia sclerotiorum的简称SSG的β-(1，3)-D-葡聚糖，DB为 50％的来源于Saccharomyces cerevisiae的简称PGG的β-(1，3)-D-葡聚糖，DB为75％的黑木耳β-D-葡聚糖(Ⅰ)，DB为30％～75％的牡蛎糖原，或它们的降解的产物，及其混合物。
21.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述的高支化的多糖选自下列结构式中所示的水溶性高支化多糖(Ⅰ)，其重均分子量Mw范围为6.5×103～6.4×105，其DB为0.38～0.44，
22.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述的高支化的多糖高支化的多糖在所述制备方法中的用量为0.5％(wt/wt)至80％(wt/wt)。
23.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述的生物活性材料为允许生物活性的微生物或成分；或者其中所述的生物活性材料主要或基本成分或基本组成或构成成分的分子结构中包含肽链或蛋白链或核酸链。
24.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述的生物活性材料选自活性肽、活性蛋白质、酶、激素、核酸、抗体、疫苗、微生物(如酵母、真菌、细菌(益生菌或其它)、病毒、土壤微生物)、脂质体、血清(如人血清、牛血清)或细胞悬液，及它们的混合物。
25.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述的生物活性材料在所述制备方法中的用量为最低有效量或0.001％或更少(wt/wt)至80％(wt/wt),该用量以所述制备方法整体重量为基础计算。
26.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述的药学上可接受的基质组分选自药学上可接受的单糖、双糖、寡糖(3～20糖)、糖醇、无生物活性的多糖、环糊精、氨基酸(及其盐)、可食用或药用肽、聚氨基酸、聚烯吡酮(PVP)、糖胺(如葡甲胺)、室温25℃下为固体的羧酸、羧酸盐、药用无机盐，及它们的混合物。
27.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述的药学上可接受的基质组分选自水解蛋白(质)、水解明胶、聚明胶肽、氧化聚明胶肽、琥珀酰明胶。
28.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述的高支化的多糖与所述基质组分在制备方法中的比例为20∶1至1∶50；或者其中所述的高支化的多糖与所述生物活性材料在制备方法中的比例为2000∶ 1至1∶20。
29.根据优选技术方案1所述的制备方法，该制备方法包括进一歩把所述的组合物制成口服或外用制剂，或者注射用制剂。
30.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述气体或近超临界液体选自氮、氧、氦、二氧化碳、六氟化硫、氯氟烃、氟碳化合物、一氧化二氮、氙、丙烷、正戊烷、乙醇、氮和水。
31.根据优选技术方案30所述的制备方法，其中所述近超临界液体的压力范围约为流体临界压力的 90％至110％。
32.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中所述近超临界流体包含选自甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮的调节剂。
33.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中制成混合物包含使溶剂或悬浮液与高压气体或近超临界液体流动经过混合室。
34.根据优选技术方案33所述的制备方法，其中所述混合室包含在流动混合物中产生旋涡或湍流的通道结构。
35.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中降低压力包含混合物流过毛细管限流器。
36.根据优选技术方案35所述的制备方法，其中毛细管限流器包含范围约为50um到1000um的内径。
37.根据优选技术方案1所述的制备方法，还包括使混悬液或真溶液或胶体溶液(悬液或溶液)以约 0.5ml/分钟到约30ml/分钟的流速流动。
38.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中小滴范围的平均大小约为5um到50um。
39.根据优选技术方案38所述的制备方法，还包括通过调节近超临界流体的压力，调节混悬液或真溶液或胶体溶液(悬液或溶液)的压力，调节混悬液或真溶液或胶体溶液(悬液或溶液)的流动速度，调节喷嘴管道内径，调节干燥气体的温度，调节微粒形成室内的压力，或改变混悬液或真溶液或胶体溶液(悬液或溶液)的成分的浓度来调节小滴的平均大小。
40.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中干燥包括粉状微粒悬浮在流化床中。
41.根据优选技术方案1所述的制备方法，还包括把抗衡离子注入干燥室或干燥微粒室。
42.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中干燥气体是温度范围约在35℃到90℃的氮气。
43.根据优选技术方案1所述的制备方法，还包括再循环干燥气体。
44.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中粉状微粒平均大小范围约为1um到150um。
45.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中生物活性材料在储藏在约25℃保持稳定至少约九个月或储藏在约4℃保持稳定至少约1年。
46.根据优选技术方案1所述的制备方法，其中生物活性材料包括在粉状微粒中保留至少约一半原生存力的活病毒、活细菌，或活细胞。
47.根据优选技术方案1所述的制备方法，还包含收集粉状微粒。
48.根据优选技术方案47所述的制备方法，其中收集包括用气流传送粉状微粒到第二干燥室中。
49.根据优选技术方案48所述的制备方法，其中第二干燥室包括旋风旋涡室。
50.根据优选技术方案1所述的制备方法，还包括用保护性涂层包覆粉状微粒。
51.根据优选技术方案1所述的制备方法，还包括将粉状微粒重构成包含生物活性材料浓度超过该悬浮液和溶液的重构的混悬液或真溶液或胶体溶液(悬液或溶液)。
52.根据优选技术方案1所述的制备方法，还包括通过肌肉内、腹膜内、脑脊髓内、皮下、关节内、滑液内、鞘内、口服、体表、吸入鼻内，或肺部施用途径对哺乳动物施用粉状微粒。
53.一种制备稳定保存生物活性材料(一种根据优选技术方案1至52所述)的组合物中的粉状微粒的设备，该设备包含：
第一室，其包含高支化的多糖、生物活性材料、药学上可接受的基质组分及(水性)溶剂的混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)，上述高支化的多糖及基质组分可溶于或分散于上述(水性)溶剂形成真溶液或胶体溶液(溶液)，上述高支化的多糖对上述生物活性材料不具有活性抑制或杀灭作用,上述高支化的多糖的平均支化度以带有支化位点的失水单糖的摩尔百分比表示为30％至70％(，较佳地，(且)上述高支化的多糖的平均重均分子量Mw为10,000至800,000道尔顿)；
第二室，其包含高压气体和/或近超临界液体；
混合室，其通过第一管道与第一室进行流体传送，通过第二管道与第二室进行流体传送；
毛细管限流器，其在混合室和微粒形成容器之间提供受限的流体传送；和，
干燥气流；
由此使混悬液或真溶液或胶体溶液(悬液或溶液)与高压气体或近超临界流体在混合室内混合并喷到微粒形成容器中，从而用干燥气体干燥形成小滴的细雾，制备包含生物活性材料的粉状微粒。
54.根据优选技术方案53所述的设备，还包含连接到第一室和混合室之间的第一管道的第一流量控制设备。
55.根据优选技术方案53所述的设备，还包含连接到第二室和混合室之间的第二管道的第二流量控制设备。
56.根据优选技术方案53所述的设备，其中混合室包含内径超过毛细管限流器内径的管道。
57.根据优选技术方案56所述的设备，其中从第一管道或第二管道到混合室的进口包含与混合室轴小于90度的角度。
58.根据优选技术方案53所述的设备，其中微粒形成容器包括包含干燥气流的第二干燥室，或与包含干燥气流的第二干燥室有流体接触。
59.根据优选技术方案58所述的设备，其中干燥气体是氮。
60.根据优选技术方案58所述的设备，其中干燥气体包含低于粉状微粒的玻璃转化温度的温度。
61.根据优选技术方案58所述的设备，还包含冷凝器或干燥器，由此在干燥气体再循环到第二干燥室以前，从干燥气体中除去水分。
62.根据优选技术方案58所述的设备，其中第二干燥室还包含微粒收集容器或与微粒收集容器有流体接触，在其中微粒被收集或干燥。
63.根据优选技术方案58所述的设备，其中第二干燥室还包含旋风旋涡室。
64.根据优选技术方案58所述的设备，其中第二干燥室还包含粉状微粒流化床。
65.根据优选技术方案64所述的设备，还包含保护性涂覆材料的喷雾，由此用保护性涂层包覆粉状微粒。
66.根据优选技术方案58所述的设备，其中粉状微粒在第二干燥室内按大小分离。
67.根据优选技术方案66所述的设备，其中按大小分离包括差异沉降、表面冲击或过滤。
68.根据优选技术方案53所述的设备，其中粉状微粒的平均大小范围约为1um到150um。
69.根据优选技术方案53所述的设备，还包含离子发生器，由此中和静电电荷。
70.一种用来与高压气体或近超临界液体(较佳地，上述高压气体含有一压力，该压力范围为250～ 15000psi)组成混合物形成有改善稳定性的喷雾干燥粉状微粒的混悬液或真溶液或胶体溶液(悬液或溶液)，该混悬液或真溶液或胶体溶液(悬液或溶液)包含高支化的多糖、生物活性材料、药学上可接受的基质组分、表面活性剂及(水性)溶剂，上述高支化的多糖及基质组分可溶于或分散于上述(水性)溶剂形成真溶液或胶体溶液(溶液)，上述高支化的多糖对上述生物活性材料不具有活性抑制或杀灭作用,上述高支化的多糖的平均支化度以带有支化位点的失水单糖的摩尔百分比表示为30％至70％(，较佳地，(且)上述高支化的多糖的平均重均分子量Mw为10,000至800,000道尔顿)。
71.根据优选技术方案70所述的混悬液或真溶液或胶体溶液(悬液或溶液)，其中生物活性材料是选自活性肽、活性蛋白质、酶、激素、核酸、抗体、疫苗、微生物(如酵母、真菌、细菌(益生菌或其它)、病毒、土壤微生物)、脂质体、血清(如人血清、牛血清)或细胞悬液，及它们的混合物。
72.一种制造制品，其包含装有通过喷雾干燥高压气体或近超临界液体(较佳地，上述高压气体含有一压力，该压力范围为250～15000psi)与高支化的多糖、生物活性材料、药学上可接受的基质组分、表面活性剂(及(水性)溶剂)的混悬液或真溶液或胶体溶液(悬液或溶液)组成的混合物制备的干燥粉状微粒的容器，上述高支化的多糖及基质组分可溶于或分散于上述(水性)溶剂形成真溶液或胶体溶液(溶液)，上述高支化的多糖对上述生物活性材料不具有活性抑制或杀灭作用,上述高支化的多糖的平均支化度以带有支化位点的失水单糖的摩尔百分比表示为30％至70％(，较佳地，(且)上述高支化的多糖的平均重均分子量Mw为10,000至800,000道尔顿)。
73.一种成套装备，它包含按照干燥微粒组合物的制备方法制备粉状微粒的设备元件，该方法包括：制备包含高支化的多糖、生物活性材料、药学上可接受的基质组分、表面活性剂(及(水性)溶剂)的混悬液或真溶液或胶体溶液(悬液或溶液)与高压气体或近超临界流体(较佳地，上述高压气体含有一压力，该压力范围为250～15000psi)制成混合物，上述高支化的多糖及基质组分可溶于或分散于上述(水性)溶剂形成真溶液或胶体溶液(溶液)，上述高支化的多糖对上述生物活性材料不具有活性抑制或杀灭作用,上述高支化的多糖的平均支化度以带有支化位点的失水单糖的摩尔百分比表示为30％至70％(，较佳地，(且) 上述高支化的多糖的平均重均分子量Mw为10,000至800,000道尔顿)；降低混合物的压力，从而形成小滴的气态悬浮液；和用干燥气体与小滴的气态悬浮液交换把小滴干燥成粉状微粒。
实施例
实施例1-1
配方或配比(100支)：30g下式中所示的水溶性高支化多糖(Ⅰ)(其重均(Mw)分子量范围为1×105～ 2×105，其DB为0.42～0.44)、1mg重组乙型肝炎疫苗、150mg苯酚，172mg间甲酚、0.9g氯化钠、适量无菌注射用水，共制成100ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支，
其中，水溶性高支化多糖(Ⅰ)(制备方法见说明书)结构式:
实施例1-2
实施例1-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的水溶性高支化多糖(Ⅰ)(其重均(Mw)分子量范围为1×105～2×105，其DB为0.30～0.31)(结构式见上式，制备方法见说明书)代替，其他均(含制法) 不变。
实施例1-3
实施例1-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的水溶性高支化多糖(Ⅰ)(其重均(Mw)分子量范围为1×105～2×105，其DB为0.72～0.75)(结构式见上式，制备方法见说明书)代替，其他均(含制法) 不变。
对照例1-1
实施例1-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的水溶性高支化多糖(Ⅰ)(其重均(Mw)分子量范围为1×105～2×105，其DB为0.23～0.25)(结构式见上式，制备方法见说明书)代替，其他均(含制法) 不变。
对照例1-2
实施例1-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的水溶性高支化多糖(Ⅰ)(其重均(Mw)分子量范围为1×105～2×105，其DB为0.85～0.95)(结构式见上式，制备方法见说明书)代替，其他均(含制法) 不变。
实施例2-1
配方或配比(100支)：5g阿魏菇多糖(其DB为0.38～0.40)、15g人抗白介素-1β单克隆抗体、20g 蔗糖，5g L-组氨酸、5g L-组氨酸HCL单水化物、150mg苯酚，172mg间甲酚、1g聚山梨醇80和适量无菌注射用水，共制成100ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
实施例2-2
实施例2-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的阿魏菇多糖(其DB为0.30～0.32)代替，其他均(含制法)不变。
对照例2-1
实施例2-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的阿魏菇多糖(其DB为0.15～0.23)代替，其他均(含制法)不变。
对照例2-2
实施例2-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的阿魏菇多糖(其DB为0.01～0.05)代替，其他均(含制法)不变。
实施例3-1
配方或配比(100支)：30g高支化的支链淀粉(其DB为0.33～0.36)、30g核酸((编码)免疫调节基因：干扰素基因)、150g甘露醇、5g亚硫酸氢钠和适量无菌注射用水，共制成500ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例3-1
实施例3-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的阿魏菇多糖(其DB为0.21～0.24)代替，其他均(含制法)不变。
实施例4-1
配方或配比(100支)：10g高支化的动物糖原(其DB为0.43～0.46)、0.6g薄芝糖肽(0.1g多肽(以多肽计)，0.5g多糖)、15g D-甘露庚酮糖、0.5g甲硫氨酸和适量无菌注射用水，共制成200ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例4-1
实施例4-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的高支化的动物糖原(其DB为0.80～0.90)代替，其他均(含制法)不变。
实施例5-1
配方或配比(100支)：1g虫草多糖(其DB为0.31～0.34)、10mg A群脑膜炎球菌多糖疫苗、9g乳糖、 13.5mg磷酸二氢钾(KH2PO4)、71mg磷酸氢二钠(Na2HPO4)、0.5g焦亚硫酸钠和适量无菌注射用水，共制成50ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例5-1
实施例5-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的虫草多糖(其DB为0.21～0.23)代替，其他均 (含制法)不变。
实施例6-1
配方或配比(100支)：5g灵芝多糖(其DB为0.34～0.38)、800mg小牛脾多肽(以多肽计，多肽分子量少于6000)(免疫调节药，对机体免疫机能有双向调节作用，可用于原发性和继发性细胞免疫缺陷病、呼吸道及肺部感染、可在治疗放化疗引起的白细胞减少症、白血病、再生性障碍贫血、淋巴瘤及其他恶性肿瘤、改善肿瘤患者恶变质、改善术后或重症患者身体虚弱时辅助使用。)、15g海藻糖和适量无菌注射用水，共制成200ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干 (详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例6-1
实施例6-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的灵芝多糖(其DB为0.18～0.22)代替，其他均 (含制法)不变。
实施例7-1
配方或配比(100支)：0.5g高支化的植物糖原(其DB为0.41～0.42)、7mg狂犬病疫苗(以活性蛋白计)、10g异麦芽糖醇、0.5g甲硫氨酸、0.2g Tween80、0.2g EDTA-Na和适量无菌(50mM，)pH7.2磷酸(/ 氢)钾盐缓冲剂，共制成100ml，溶液按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
实施例7-2
实施例7-1配方中的排序首位的高支化多糖由高支化的植物糖原(其DB为0.31～0.32)代替，其他均(含制法)不变。
实施例7-3
实施例7-1配方中的排序首位的高支化多糖由高支化的植物糖原(其DB为0.73～0.75)代替，其他均(含制法)不变。
对照例7-1
实施例7-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的高支化的植物糖原(其DB为0.20～0.24)代替，其他均(含制法)不变。
对照例7-2
实施例7-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的高支化的植物糖原(其DB为0.85～0.95)代替，其他均(含制法)不变。
实施例8-1
配方或配比(100支)：0.1g云芝多糖(其DB为0.43～0.45)、3mg森林脑炎灭活疫苗(以活性蛋白计)、 5g拉克替醇、0.5g甲硫氨酸和适量无菌注射用水，共制成100ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51) 或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例8-1
实施例8-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的云芝多糖(其DB为0.23～0.25)代替，其他均 (含制法)不变。
实施例9-1
配方或配比(100支)：300mg DB为30％～33％的裂褶菌多糖、1.5mg流感裂解疫苗(以流感病毒株血凝素计)、2g赤藻糖醇、440mg氯化钠、19.5μg磷酸二氢钠、130mg磷酸氢二钠、2.75mg聚山梨醇20(20) 和适量无菌注射用水，共制成50ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例9-1
实施例9-1配方中的排序首位的高支化多糖由DB为22％～25％的裂褶菌多糖等量代替，其他均(含制法)不变。
实施例10-1
配方或配比(100支)：0.5g硬葡聚糖(其DB为0.46～0.51)、2.5g重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(免疫调节、抗炎)、2g聚果寡糖、4g甘露醇、1g蔗糖、120mg三羟甲基氨基甲烷和适量无菌注射用水，共制成100ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例10-1
实施例10-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的硬葡聚糖(其DB为0.24～0.26)代替，其他均 (含制法)不变。
实施例11-1
配方或配比(100支)：200mg山药多糖(其DB为0.31～0.33)、4mg双价人乳头瘤病毒吸附疫苗(HPV-16 L1蛋白和HPV-18L1蛋白各2mg)、1g麦芽寡糖和适量无菌注射用水，共制成50ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成 100支。
对照例11-1
实施例11-1配方中的排序首位的高支化多糖由山药多糖(其DB为0.21～0.24)等量代替，其他均(含制法)不变。
实施例12-1
配方或配比(100支)：5g DB为40％的黑木耳β-D-葡聚糖(Ⅰ)、1ml流感病毒悬液(病毒效价 108.8TCID50/ml)、15g菊粉、0.5g甲硫氨酸、0.2g Tween20和适量无菌(50mM，)pH7.2磷酸(/氢)钾盐缓冲剂，共制成100ml混悬(/溶)液，按本发明优选技术方案或CN101287449B/A中所揭示的方法喷干(采用近超临界液体CO2)(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支
实施例12-2
实施例12-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的DB为30％的黑木耳β-D-葡聚糖(Ⅰ)代替，其他均(含制法)不变。
实施例12-3
实施例12-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的DB为75％的黑木耳β-D-葡聚糖(Ⅰ)代替，其他均(含制法)不变。
对照例12-1
实施例12-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的DB为21％的黑木耳β-D-葡聚糖(Ⅰ)代替，其他均(含制法)不变。
对照例12-2
实施例12-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的DB为5％的黑木耳β-D-葡聚糖(Ⅰ)代替，其他均(含制法)不变。
实施例13-1
配方或配比(100支)：3g DB为40％～46％的竹节参水溶性多糖、2.5g重组抗CD25人源化单克隆抗体 (免疫抑制)、10g葡聚糖(平均分子量1万)、1.8g磷酸二氢钠一水合物，5.5g磷酸氢二钠七水合物，2.3g 氯化钠，100mg聚山梨酯-80和适量无菌注射用水，共制成500ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51) 或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例13-1
实施例13-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的DB为24％～26％的竹节参水溶性多糖代替，其他均(含制法)不变。
实施例14-1
配方或配比：1g DB为31％～36％的灰树花多糖、1ml青春双歧杆菌悬液(5.2×109CFU/ml)、5g果胶(分子量小于3万)、0.5g甲硫氨酸、0.2g Tween80、0.2g EDTA-Na和适量无菌(50mM，)pH7.2磷酸(/氢) 钾盐缓冲剂，共制成100ml混悬(/溶)液，按本发明优选技术方案或CN101287449B/A中所揭示的方法喷干(采用近超临界液体丙烷)(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例14-1
实施例14-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的DB为23％～25％的灰树花多糖代替，其他均(含制法)不变。
实施例15-1
配方或配比：10g木聚糖(其DB为0.35～0.36)、0.5ml干酪乳杆菌悬液(2.1×109CFU/ml)、0.5g甲硫氨酸、0.2g Tween80、0.2g EDTA-Na、1g羟乙基-蜜寡糖和适量无菌(50mM，)pH7.2磷酸(/氢)钾盐缓冲剂，共制成100ml混悬(/溶)液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例15-1
实施例15-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的木聚糖(其DB为0.22～0.25)代替，其他均(含制法)不变。
实施例16-1
配方或配比：3g菇精多糖(其DB为0.31～0.32)、1ml干细胞悬液(活细胞3.2×108/ml)、15g普鲁兰多糖(分子量小于10万)、0.5g甲硫氨酸、0.2g Tween80、0.2g EDTA-Na和适量无菌(50mM，)pH7.2 磷酸(/氢)钾盐缓冲剂，共制成100ml混悬(/溶)液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A 中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例16-1
实施例16-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的菇精多糖(其DB为0.23～0.24)代替，其他均 (含制法)不变。
实施例17-1
配方或配比(100支)：5g褐藻多糖(其DB为0.31～0.32)、100ml小牛血清(去蛋白,含120mg多肽、 100mg游离AA)、15g低聚果糖(FOS)(分子量小于1万)和适量无菌注射用水，共制成500ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例17-1
实施例17-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的褐藻多糖(其DB为0.22～0.24)代替，其他均 (含制法)不变。
实施例18-1
配方或配比(100支)：1g牡蛎糖原(其DB为0.41～0.42)、7500IU尿促卵泡成熟激素、6g麦芽糖基 -(α-/或β-/或γ-)环糊精和适量无菌注射用水，共制成100ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51) 或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例18-1
实施例18-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的牡蛎糖原(其DB为0.25～0.28)代替，其他均 (含制法)不变。
实施例19-1
配方或配比：5g高支化的支链淀粉(其DB为0.33～0.35)、10ml人红细胞悬液(3×108亿个/ml)、8g 羟乙基淀粉(平均分子量为130000±20000(重均分子量)，取代度为0.4±0.05)、0.5g甲硫氨酸、0.2g Tween80、0.2g EDTA-Na和适量无菌注射用水，共制成100ml混悬(/溶)液，按本发明优选技术方案(1 至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例19-1
实施例19-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的高支化的支链淀粉(其DB为0.23～0.25)代替，其他均(含制法)不变。
实施例20-1
配方或配比：5g实施例1中所示的水溶性高支化多糖(Ⅰ)(其重均(Mw)分子量范围为1×104～1×105，其DB为0.38～0.40)、3ml青霉(属)菌悬液(2.3×109CFU/ml)、5g海藻酸钠(分子量小于1万)、10g甘氨酸、15g蔗糖、1g甲硫氨酸、0.5g Tween80、0.3g EDTA-Na和适量无菌(50mM，)pH7.2柠檬酸盐缓冲剂，共制成200ml混悬(/溶)液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支，
其中，水溶性高支化多糖(Ⅰ)(制备方法见说明书)结构式见实施例1。
对照例20-1
实施例20-1配方中的排序首位的高支化多糖由实施例1中所示的水溶性高支化多糖(Ⅰ)(其重均(Mw) 分子量范围为1×104～1×105，其DB为0.25～0.27)等量代替，其他均(含制法)不变。
实施例21-1
配方或配比：1g蘑菇多糖(其DB为0.32～0.33)、5ml单纯疱疹病毒悬液(病毒效价107.8TCID50/ml)、 20g羟乙基纤维素(商品名：WP02)、0.5g Vit-C Na、0.5g Pluronic F68、0.2g EDTA-Na和适量无菌(50mM，) pH7.2柠檬酸盐缓冲剂，共制成200ml混悬(/溶)液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A 中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例21-1
实施例21-1配方中的排序首位的高支化多糖由蘑菇多糖(其DB为0.22～0.25)等量代替，其他均(含制法)不变。
实施例22-1
配方或配比(100支)：3g DB为31％～33％的裂褶菌多糖、1000万单位抑肽酶(不超过20℃)保存)、15g(2-/ 或3-)羟丙基-(α-/或β-/或γ-)环糊精和适量无菌注射用水，共制成300ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100 支。
对照例22-1
实施例22-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的DB为22％～24％的裂褶菌多糖代替，其他均(含制法)不变。
实施例23-1
配方或配比：15g虎奶菇菌核糖蛋白(多糖链DB为0.32～0.33)、5ml巨细胞病毒悬液(病毒效价 108.8TCID50/ml)、3g羟丙基纤维素(商品名：Klucel JF)、10g蔗糖、4g海藻糖、1g甲硫氨酸、0.3g Tween80、 0.3g EDTA-Na和适量无菌(50mM，)pH7.2柠檬酸盐缓冲剂，共制成200ml混悬(/溶)液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例23-1
实施例23-1配方中的排序首位的高支化多糖由虎奶菇菌核糖蛋白(多糖链DB为0.22～0.24)等量代替，其他均(含制法)不变。
实施例24-1
配方或配比：25g竹荪多糖(其DB为0.32～0.33)、5ml黑曲霉悬液(5.1×109CFU/ml)、5g甘氨酸、 10g海藻糖、2g甲硫氨酸、0.5g Tween80、0.3g EDTA-Na和适量无菌(50mM，)pH7.2柠檬酸盐缓冲剂，共制成500ml混悬(/溶)液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例24-1
实施例24-1配方中的排序首位的高支化多糖由竹荪多糖(其DB为0.22～0.24)等量代替，其他均(含制法)不变。
实施例25-1
配方或配比(100支)：1.2g桦褐孔菌核多糖(其DB为0.38～0.39)、15mg利西拉肽(降糖)、20g甘露醇、1.05g乙酸钠三水合物，0.9g甲硫氨酸，0.81g间甲酚和适量无菌注射用水，共制成300ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例25-1
实施例25-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的桦褐孔菌核多糖(其DB为0.28～0.29)代替，其他均(含制法)不变。
实施例26-1
配方或配比(100支)：5g虎奶菇菌核多糖(其DB为0.576)、5g结合TNFa的抗体(该抗体包括：a) 重链可变结构域，所述重链可变结构域的氨基酸序列是SEQ ID NO：1；和b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域的氨基酸序列是SEQ ID NO：2。参见专利CN102037012B)、25g甘氨酰谷氨酰胺(Gly—Gln)、 0.5g甲硫氨酸、0.2g Tween80、0.2g EDTA-Na和适量无菌注射用水，共制成300ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例26-1
实施例26-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的虎奶菇菌核多糖(其DB为0.29)代替，其他均 (含制法)不变。
实施例27-1
配方或配比(100支)：5g猴头菇多糖(其DB为0.44)、400mg鹿瓜多肽(以牛血清白蛋白计)(适用于风湿、类风湿性关节炎、骨折的早期愈合、骨关节炎、腰腿疼痛及创伤恢复等)、20g丙甲甘肽和适量无菌注射用水，共制成300ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例27-1
实施例27-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的猴头菇多糖(其DB为0.24)代替，其他均(含制法)不变。
实施例28-1
配方或配比：5g(水溶性)竹笋多糖猴头菇多糖(其DB为0.34)、2ml两歧双歧杆菌(B.bifidum)悬液(4.8×109CFU/ml)、5g水解明胶(相对分子质量30000～40000)、25g蔗糖、10g海藻糖、1.5g硫代硫酸钠、0.5g Tween80、0.5g EDTA-Na和适量(50mM，)pH7.2柠檬酸盐缓冲剂，共制成500ml混悬(/溶) 液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例28-1
实施例28-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的竹笋多糖猴头菇多糖(其DB为0.24)代替，其他均(含制法)不变。
实施例29-1
配方或配比(100支)：2g(水溶性)DB为50％的来源于Saccharomyces cerevisiae的简称PGG的β -(1，3)-D-葡聚糖、400mg肿瘤免疫核糖核酸(抗肠癌、抗肺癌、抗肝癌、抗乳腺癌或抗胃癌)、15g右旋糖酐40和适量无菌注射用水，共制成200ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A 中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例29-1
实施例29-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的DB为25％的来源于Saccharomyces cerevisiae 的简称PGG的β-(1，3)-D-葡聚糖代替，其他均(含制法)不变。
实施例30-1
配方或配比(100支)：1g(水溶性)荞麦多糖(其DB为0.32)、200mg抗乙肝免疫核糖核酸、8g乳蛋白水解肽(相对分子质量1000～5000)和适量无菌注射用水，共制成200ml溶液，按本发明优选技术方案 (1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例30-1
实施例30-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的荞麦多糖(其DB为0.24)代替，其他均(含制法)不变。
实施例31-1
配方或配比(100支)：100mg(水溶性)酵母多糖(其DB为0.32)、200mg重组人生长激素、200mg花生白水解肽(相对分子质量1000～10000)、200mg甘氨酸、290mg无水磷酸二氢钠、280mg无水磷酸氢二钠、300mg间甲酚、4.1g甘露醇和适量无菌注射用水，共制成100ml溶液，按本发明优选技术方案(1至 51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例31-1
实施例31-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的(水溶性)酵母多糖(其DB为0.24)代替，其他均(含制法)不变。
实施例32-1
配方或配比(100支)：7g(水溶性)凝胶多糖(其DB为0.42)，750mg siRNA、5g高F值寡肽和适量无菌注射用水，共制成200ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例32-1
实施例32-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的凝胶多糖(其DB为0.28)代替，其他均(含制法)不变。
实施例33-1
配方或配比(100支)：0.5g裂褶菌葡聚糖(其DB为0.37)、10mg纤溶酶(抗凝)、2g蛋白钙肽(CCP) 和适量无菌注射用水，共制成100ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例33-1
实施例33-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的裂褶菌葡聚糖(其DB为0.25)代替，其他均(含制法)不变。
实施例34-1
配方或配比(100胶囊)：100mg荨麻多糖(其DB为0.31)(抗炎、镇痛及抑制前列腺增生)、500mg舍雷肽酶(片，缓解疼痛和抗炎)、5g聚丙氨酸(平均分子量(Mw)为10000～30000)、0.5g PEG(40)硬脂酸酯和适量无菌注射用水，共制成200ml混悬(/溶)液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A 中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装入胶囊(100个，等量)。
对照例34-1
实施例34-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的荨麻多糖(其DB为0.23)代替，其他均(含制法)不变。
实施例35-1
配方或配比(100支)：0.5g(红)茶多糖(DB为0.34至0.36)、4g门冬酰胺酶(治疗急性淋巴性白血病)、0.5g乳酸钠、0.5g葡萄糖一水合物、0.5g氯化钠和适量无菌注射用水，共制成100ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例35-1
实施例35-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的(DB为0.21至0.24)代替，其他均(含制法) 不变。
实施例36-1
配方或配比(100支)：15g黑木耳多糖(DB为75％)(抗凝血活性,抗血小板聚集及抗血栓)、2g阿替普酶(抗凝)、15g柠檬酸、85g精氨酸、5g吐温80和适量无菌注射用水，共制成500ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例36-1
实施例36-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的黑木耳多糖(DB为25％)代替，其他均(含制法) 不变。
实施例37-1
配方或配比(100支)：1g巴氏蘑菇多糖(其DB为0.33)(降血糖、免疫调节)、1万单位德谷胰岛素 (降血糖)、7g葡糖酸钠、150mg苯酚，172mg间甲酚，3.27mg锌(葡糖酸锌)和适量无菌注射用水，共制成100ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例37-1
实施例37-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的巴氏蘑菇多糖(其DB为0.23)代替，其他均(含制法)不变。
实施例38-1
配方或配比(100支)：1g香茹多糖(其DB为0.33)、20g免疫球蛋白、10g甘氨酸和适量无菌注射用水，共制成300ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干 (详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例38-1
实施例38-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的香茹多糖(其DB为0.24)代替，其他均(含制法)不变。
实施例39-1
配方或配比(100支)：1g(水溶性)平菇多糖(其DB为0.35)、3g胸腺蛋白(po.增强胃黏膜Na+-K+-ATP 酶活力和提高胃黏液细胞功能、增加胃黏膜前列腺素合成及降低血浆内皮内皮素水平，达到保护和营养胃黏膜、促进其损伤修复的作用,治疗胃、十二指肠溃疡，20℃下存)、5g聚精氨酸-谷氨酸(相对分子质量 5000～10000)、50g蔗糖、20g海藻糖和适量无菌注射用水，共制成1000ml溶液，按本发明优选技术方案 (1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例39-1
实施例39-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的平菇多糖(其DB为0.25)代替，其他均(含制法)不变。
实施例40-1
配方或配比(100支)：10mg(水溶性)竹节参杂多糖(其DB为0.36)、100mg质粒形式的DNA((编码) 共同刺激基因)、8g甘露醇、0.36g磷酸二氢钠一水合物，1.1g磷酸氢二钠七水合物和适量无菌注射用水，共制成100ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例40-1
实施例40-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的竹节参杂多糖(其DB为0.25)代替，其他均(含制法)不变。
实施例41-1
配方或配比(100支)：2g DB为40％的虎乳灵芝葡聚糖、500mg RNA、5g甘氨酸、0.5gTween80和适量无菌注射用水，共制成100ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支，每支含5μg艾塞那肽。
对照例41-1
实施例41-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的DB为26％的虎乳灵芝葡聚糖代替，其他均(含制法)不变。
实施例42-1
配方或配比(100支)：1g螺旋藻多糖(其DB为0.32)(抗肿瘤、抗辐射、促进DNA合成及免疫增强作用)、1g甘露聚糖肽(用于免疫功能低下、反复呼吸道感染、白细胞减少症和再生障碍性贫血及肿瘤的辅助治疗，减轻放、化疗对造血系统的副作用，20℃下存)、5g谷氨酸钠和适量无菌注射用水，共制成100ml 溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例42-1
实施例42-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的螺旋藻多糖(其DB为0.24)代替，其他均(含制法)不变。
实施例43-1
配方或配比(100胶囊)：25g DB为50％的香菇多糖、12.5g云芝胞内糖肽(增强人体免疫功能，选择性抑制肿瘤，明显升高白细胞和血小板，具有抗病毒，抗感染，抗衰老，抗辐射，抗疲劳，降血脂等作用。适用于慢性乙型肝炎、肝硬化、肝损伤，恶性肿瘤，放、化疗和手术后白细胞减少，尿路感染，免疫功能低下，体质虚弱、头晕、乏力、纳呆、精神不佳等，20℃下存)、2g大豆水解蛋白肽、2g硫代硫酸钠、1.5g Tween80、0.5g EDTA-Na和适量无菌注射用水，共制成500ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或 CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装入胶囊，每胶囊含0.25g云芝胞内糖肽。
对照例43-1
实施例43-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的DB为28％的香菇多糖代替，其他均(含制法) 不变。
实施例44-1
配方或配比(100胶囊)：400mg紫草多糖(其DB为0.31)(抗氧化、抗衰老、提高免疫力、抗炎、抑制人乳头瘤病毒、抗突变)、400mg胎盘多肽(增强细胞的免疫功能；抑制机体的过氧化反应，清除自由基；抑制化学致突变作用；促进骨髓造血细胞的生存、增殖、分化及提高生物活性。用于细胞免疫功能降低或失调引起的疾病、术后愈合、病毒性感染引起的疾病及各种原因所致的白细胞减少症。20℃下存)、4g蔗糖和适量无菌注射用水，共制成100ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例44-1
实施例44-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的紫草多糖(其DB为0.24)代替，其他均(含制法)不变。
实施例45-1
配方或配比(100支)：1g DB为50％的来源于Sclerotinia sclerotiorum的简称SSG的β-(1，3)-D- 葡聚糖)、600mg利拉鲁肽(降血糖)、142mg磷酸二钠二水、550mg苯酚、7g乳糖和适量无菌注射用水，共制成100ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例45-1
实施例45-1配方中的排序首位的高支化多糖由等量的DB为26％的来源于Sclerotinia sclerotiorum 的简称SSG的β-(1，3)-D-葡聚糖)代替，其他均(含制法)不变。
实施例46-1
配方或配比：300m DB为57.6％的虎奶菇菌核水溶性多糖、3mg甲型H1N1流感病毒裂解疫苗、850mg 氯化钠、0.36g磷酸二氢钠一水合物，1.1g磷酸氢二钠七水合物、100mg硫柳汞和适量无菌注射用水，共制成100ml溶液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例46-1
实施例46-1配方中的排序首位的高支化多糖由DB为28.6％的虎奶菇菌核水溶性多糖等量代替，其他均(含制法)不变。
实施例47-1
配方或配比：3g(水溶性)酵母多糖(其DB为0.31)(蛋白多糖，抗氧化,促长、抗病毒、免疫增强、减轻辐射损伤、抗肿瘤、吸附病原菌)、10ml嗜热链球菌悬液(6.2×109CFU/ml)、40g半乳甘露聚寡糖、2.5g Tween 80、0.5g EDTA-Na、2g N-乙酰半胱氨酸和适量无菌pH7.2磷酸(/氢)钾盐缓冲剂，共制成500ml 混悬(/溶)液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例47-1
实施例47-1配方中的排序首位的高支化多糖由酵母多糖(其DB为0.23)等量代替，其他均(含制法) 不变。
实施例48-1
配方或配比：5％DB为67％的来源于Pestalotia sp.815的Pestalotan、(每100ml加1ml)巴斯德氏芽胞杆菌悬液(5.3×108CFU/ml)、5％海藻糖、(75mM，)pH7.2磷酸(/氢)钾盐缓冲剂、0.03％Tween 20、2mM甲硫氨酸和适量无菌注射用水，共制成500ml混悬(/溶)液，按本发明优选技术方案(1至51)或 CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例48-1
实施例48-1配方中的排序首位的高支化多糖由DB为28％的来源于Pestalotiasp.815的Pestalotan 等量代替，其他均(含制法)不变。
实施例49-1
配方或配比：10g DB为38％的牡蛎糖原、5ml肠系膜状明串珠菌(Leuconostocmesenteroides)悬液 (6.1×109CFU/ml)、30g聚明胶肽(平均分子量(Mw)为27500～39500)、25g蔗糖、10g海藻糖、1g抗坏血酸钠、0.5g Pluronic F68和适量无菌(50mM，)pH7.2磷酸(/氢)钾盐缓冲剂，共制成500ml混悬(/溶) 液，按本发明优选技术方案(1至51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例49-1
实施例49-1配方中的排序首位的高支化多糖由DB为24％的牡蛎糖原等量代替，其他均(含制法)不变。
实施例50
配方或配比：0.5g DB为67.5％的虎奶菇菌核水溶性多糖、10ml Epstein-Bar病毒悬液(病毒效价 108.7TCID50/ml)、25g蔗糖、10g海藻糖、0.2g Pluronic F68、1g甲硫氨酸、0.3g EDTA-Na、10g精氨酸和适量无菌(50mM，)pH7.2柠檬酸盐缓冲剂，共制成500ml混悬(/溶)液，按本发明优选技术方案(1至 51)或CN101287449B/A中所揭示的任一方法喷干(详见其说明书)，粉未无菌分装，均分成100支。
对照例50-1
实施例50-1配方中的排序首位的高支化多糖由DB为28.5％的虎奶菇菌核水溶性多糖等量代替，其他均(含制法)不变。
测试例组合物稳定性测试
取实施例及其对照例同时置于同一封闭环境(温度30～40℃，相对湿度70％～90％)中，经历相同时间后(在此期间对照例样品中的生物活性材料的含量或效价或活性应降低15％～25％或更多)取出，并立刻测定实施例及其对照例样品中的生物活性材料的含量或效价或活力(性)，与放置前该生物活性材料的含量或效价或活力(性)对比,并计算出相对于放置前该含量或效价的降低量。
结果见表1。
表1-1样品中的生物活性材料相对于放置前含量或效价降低量(-％)
表1-2样品中的生物活性材料相对于放置前含量或效价降低量(-％)
表1-3样品中的生物活性材料相对于放置前含量或效价降低量(-％)
表1-4样品中的生物活性材料相对于放置前含量或效价降低量(-％)
实施例36-1 实施例36-2 对照例36-1 对照例36-2
降低量 -3.6％ -11.8％ -25.7％ -42.6％
实施例37-1 实施例37-2 对照例37-1 对照例37-2
降低量 -3.1％ -10.5％ -27.3％ -45.3％
实施例38-1 实施例38-2 对照例38-1 对照例38-2
降低量 -4.4％ -9.8％ -19.3％ -35.3％
实施例39-1 实施例39-2 对照例39-1 对照例39-2
降低量 -3.6％ -9.3％ -24.5％ -37.3％
实施例40-1 实施例40-2 对照例40-1 对照例40-2
降低量 -3.1％ -10.2％ -24.3％ -38.7％
实施例41-1 实施例41-2 对照例41-1 对照例41-2
降低量 -3.1％ -9.2％ -23.7％ -37.2％
实施例42-1 实施例42-2 对照例42-1 对照例42-2
降低量 -2.1％ -8.5％ -17.3％ -34.3％
实施例43-1 实施例43-2 对照例43-1 对照例43-2
降低量 -2.8％ -8.8％ -19.5％ -36.7％
实施例44-1 实施例44-2 对照例44-1 对照例44-2
降低量 -2.2％ -8.5％ -18.4％ -35.5％
实施例45-1 实施例45-2 对照例45-1 对照例45-2
降低量 -3.5％ -9.8％ -25.5％ -43.2％
表1-5样品中的生物活性材料相对于放置前含量或效价降低量(-％)
实施例8-1 实施例8-2 对照例8-1 对照例8-2
降低量 -4.1％ -11.2％ -32.4％ -56.5％
实施例9-1 实施例9-2 对照例9-1 对照例9-2
降低量 -3.3％(血凝素,HA) -9.1％(HA) -18.2％(HA) -37.7％(HA)
实施例11-1 实施例11-2 对照例11-1 对照例11-2
降低量 -2.5％ -8.3％ -17.7％ -37.4％
实施例26-1 对照例26-1 对照例26-2
降低量 -5.7％ -16.2％ -37.3％
实施例46-1 实施例46-2 对照例46-1 对照例46-2
降低量 -3.5％(血凝素,HA) -10.6％(HA) -27.6％(HA) -44.3％(HA)
表1-6样品中的生物活性材料放置前后活力测定结果
表1-7样品中的生物活性材料放置前后活力测定结果
实施例20-1 实施例20-2 对照例20-1 对照例20-2
细菌活力(前) 2.3×108CFU/g 2.3×108CFU/g 2.3×108CFU/g 2.3×108CFU/g
细菌活力(后) 8.1×107CFU/g 5.5×106CFU/g 6.4×104CFU/g 3.7×104CFU/g
实施例21-1 实施例21-2 对照例21-1 对照例21-2
病毒效价(前) 106.6TCID50/g 106.6TCID50/g 106.6TCID50/g 106.6TCID50/g
病毒效价(后) 106.1TCID50/g 104.6TCID50/g 102.8TCID50/g 102.3TCID50/g
实施例23-1 实施例23-2 对照例23-1 对照例23-2
病毒效价(前) 107.5TCID50/g 107.5TCID50/g 107.5TCID50/g 107.5TCID50/g
病毒效价(后) 106.7TCID50/g 105.6TCID50/g 103.7TCID50/g 103.1TCID50/g
实施例24-1 实施例24-2 对照例24-1 对照例24-2
细菌活力(前) 4.9×108CFU/g 4.9×108CFU/g 4.9×108CFU/g 4.9×108CFU/g
细菌活力(后) 8.8×107CFU/g 6.5×106CFU/g 5.3×104CFU/g 3.2×104CFU/g
实施例28-1 实施例28-2 对照例28-1 对照例28-2
细菌活力(前) 1.5×108CFU/g 1.5×108CFU/g 1.5×108CFU/g 1.5×108CFU/g
细菌活力(后) 8.4×107CFU/g 5.8×106CFU/g 4.5×104CFU/g 2.1×104CFU/g
实施例47-1 实施例47-2 对照例47-1 对照例47-2
细菌活力(前) 1.4×108CFU/g 1.4×108CFU/g 1.4×108CFU/g 1.4×108CFU/g
细菌活力(后) 7.5×107CFU/g 6.6×106CFU/g 7.4×104CFU/g 4.1×104CFU/g
实施例48-1 对照例48-1 对照例48-2
细菌活力(前) 4.5×108CFU/g 4.5×108CFU/g 4.5×108CFU/g
细菌活力(后) 7.4×107CFU/g 5.1×104CFU/g 7.2×103CFU/g
实施例49-1 实施例49-2 对照例49-1 对照例49-2
细菌活力(前) 2.8×108CFU/g 2.8×108CFU/g 2.8×108CFU/g 2.8×108CFU/g
细菌活力(后) 7.7×107CFU/g 5.6×106CFU/g 5.3×104CFU/g 3.1×104CFU/g
实施例50-1 实施例50-2 对照例50-1 对照例50-2
病毒效价(前) 107.9TCID50/g 107.9TCID50/g 107.9TCID50/g 107.9TCID50/g
病毒效价(后) 106.8TCID50/g 104.8TCID50/g 102.7TCID50/g 102.1TCID50/g

Claims (10)

1.一种稳定保存生物活性材料的组合物的制备方法，该制备方法包括(/包含)：
1)、制备包含高支化的多糖、生物活性材料、药学上可接受的基质组分及(水性)溶剂的混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)，上述高支化的多糖及基质组分可溶于或分散于上述(水性)溶剂形成真溶液或胶体溶液(溶液)，上述高支化的多糖对上述生物活性材料不具有活性抑制或杀灭作用,上述高支化的多糖的平均支化度以带有支化位点的失水单糖的摩尔百分比表示为30％至70％(，较佳地，(且)上述高支化的多糖的平均重均分子量Mw为10，000至800，000道尔顿)；
2)、制成上述的混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)与高压气体或近超临界液体的混合物(较佳地，上述高压气体含有一压力，该压力范围为250～15000psi)；
3)、降低混合物的压力，从而形成小滴的气态悬浮体；和
4)、用干燥气体与小滴的气态悬浮体交换把小滴干燥成粉状微粒。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述的高支化的多糖选自高支化多糖中的高支化的支链淀粉、高支化的动物糖原、高支化的植物糖原、高支化植物β-D-葡聚糖、高支化真菌β-D-葡聚糖、高支化植物杂多糖、高支化真菌杂多糖或它们的降解的产物，及其混合物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述的高支化的多糖选自高支化的茶杂多糖(酸性多糖)、裂褶菌葡聚糖、硬葡聚糖、香茹多糖、木聚糖、霉菌多糖、凝胶多糖、竹荪多糖、竹节参杂多糖、虎奶菇菌核多糖、虎奶菇菌核糖蛋白，或它们的降解的产物，及其混合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述的生物活性材料选自活性肽、活性蛋白质、酶、激素、核酸、抗体、疫苗、微生物(如酵母、真菌、细菌(益生菌或其它)、病毒、土壤微生物)、脂质体、血清(如人血清、牛血清)或细胞悬液，及它们的混合物。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述的药学上可接受的基质组分选自药学上可接受的单糖、双糖、寡糖(3～20糖)、糖醇、无生物活性的多糖、环糊精、氨基酸(及其盐)、可食用或药用肽、聚氨基酸、聚烯吡酮(PVP)、糖胺(如葡甲胺)、室温25℃下为固体的羧酸、羧酸盐、药用无机盐，及它们的混合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述气体或近超临界液体选自氮、氧、氦、二氧化碳、六氟化硫、氯氟烃、氟碳化合物、一氧化二氮、氙、丙烷、正戊烷、乙醇、氮和水。
7.一种制备稳定保存生物活性材料(一种根据权利要求1至52所述)的组合物中的粉状微粒的设备，该设备包含：
第一室，其包含高支化的多糖、生物活性材料、药学上可接受的基质组分及(水性)溶剂的混悬液或真溶液或胶体溶液(溶液)，上述高支化的多糖及基质组分可溶于或分散于上述(水性)溶剂形成真溶液或胶体溶液(溶液)，上述高支化的多糖对上述生物活性材料不具有活性抑制或杀灭作用,上述高支化的多糖的平均支化度以带有支化位点的失水单糖的摩尔百分比表示为30％至70％(，较佳地，(且)上述高支化的多糖的平均重均分子量Mw为10，000至800，000道尔顿)；
第二室，其包含高压气体和/或近超临界液体；
混合室，其通过第一管道与第一室进行流体传送，通过第二管道与第二室进行流体传送；
毛细管限流器，其在混合室和微粒形成容器之间提供受限的流体传送；和，
干燥气流；
由此使混悬液或真溶液或胶体溶液(悬液或溶液)与高压气体或近超临界流体在混合室内混合并喷到微粒形成容器中，从而用干燥气体干燥形成小滴的细雾，制备包含生物活性材料的粉状微粒。
8.一种用来与高压气体或近超临界液体(较佳地，上述高压气体含有一压力，该压力范围为250～15000psi)组成混合物形成有改善稳定性的喷雾干燥粉状微粒的混悬液或真溶液或胶体溶液(悬液或溶液)，该混悬液或真溶液或胶体溶液(悬液或溶液)包含高支化的多糖、生物活性材料、药学上可接受的基质组分、表面活性剂及(水性)溶剂，上述高支化的多糖及基质组分可溶于或分散于上述(水性)溶剂形成真溶液或胶体溶液(溶液)，上述高支化的多糖对上述生物活性材料不具有活性抑制或杀灭作用,上述高支化的多糖的平均支化度以带有支化位点的失水单糖的摩尔百分比表示为30％至70％(，较佳地，(且)上述高支化的多糖的平均重均分子量Mw为10，000至800，000道尔顿)。
9.一种制造制品，其包含装有通过喷雾干燥高压气体或近超临界液体(较佳地，上述高压气体含有一压力，该压力范围为250～15000psi)与高支化的多糖、生物活性材料、药学上可接受的基质组分、表面活性剂(及(水性)溶剂)的混悬液或真溶液或胶体溶液(悬液或溶液)组成的混合物制备的干燥粉状微粒的容器，上述高支化的多糖及基质组分可溶于或分散于上述(水性)溶剂形成真溶液或胶体溶液(溶液)，上述高支化的多糖对上述生物活性材料不具有活性抑制或杀灭作用,上述高支化的多糖的平均支化度以带有支化位点的失水单糖的摩尔百分比表示为30％至70％(，较佳地，(且)上述高支化的多糖的平均重均分子量Mw为10，000至800，000道尔顿)。
10.一种成套装备，它包含按照干燥微粒组合物的制备方法制备粉状微粒的设备元件，该方法包括：制备包含高支化的多糖、生物活性材料、药学上可接受的基质组分、表面活性剂(及(水性)溶剂)的混悬液或真溶液或胶体溶液(悬液或溶液)与高压气体或近超临界流体(较佳地，上述高压气体含有一压力，该压力范围为250～15000psi)制成混合物，上述高支化的多糖及基质组分可溶于或分散于上述(水性)溶剂形成真溶液或胶体溶液(溶液)，上述高支化的多糖对上述生物活性材料不具有活性抑制或杀灭作用,上述高支化的多糖的平均支化度以带有支化位点的失水单糖的摩尔百分比表示为30％至70％(，较佳地，(且)上述高支化的多糖的平均重均分子量Mw为10，000至800，000道尔顿)；降低混合物的压力，从而形成小滴的气态悬浮液；和用干燥气体与小滴的气态悬浮液交换把小滴干燥成粉状微粒。
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