CN107209192B - 用于确定血液样本中的纤维蛋白原水平的装置、系统和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于确定样本(22)中的纤维蛋白原水平(20)的装置(10)，包括：第一输入装置，其用于获得指示所述样本(22)的纤维蛋白聚合的随时间推移的衰减信号(24)；第二输入装置，其用于获得指示所述样本(22)中的反应物浓度的随时间推移的反应物浓度信号(28)，其中所述反应物是导致纤维蛋白原裂解成纤维蛋白的任何物质；仿真单元(16)，其使用所述反应物浓度信号(28)作为输入来运行模型(32)，以提供随时间推移的仿真衰减信号(34)；和估算单元(18)，其被配置成通过将随时间推移的所述衰减信号(24)与随时间推移的所述仿真衰减信号(34)进行比较来推断所述样本(22)的纤维蛋白原水平(20)。
Description
技术领域
本发明涉及用于使用纤维蛋白聚合模型来确定血液样本中的纤维蛋白原水平的设备、系统和方法，其中该模型能够基于反应物浓度的时变输入在凝血过程期间仿真浊度累积。该模型与校准血浆和标准曲线无关。
背景技术
止血是身体阻止从血管损伤处失血的能力；止血中所涉及的主要过程是响应于损伤形成止血栓，通常称为初级止血和次级止血。在健康的情形下，止血栓快速并准确地覆盖血管系统中的伤口，并且由此在不过多地中断血管中的血流的情况下阻止从伤口漏血。在病态的情形下，这种止血平衡可能受干扰，从而一方面导致过多的凝血，或另一方面导致过量出血。血栓形成的示例是静脉血栓形成/血栓栓塞、肺栓塞、缺血性中风，并且出血的示例是颅内出血、血友病。止血不平衡可以是以下三个因素的结果：凝固性过高/凝固性过低、血液动力学变化或内皮损伤或机能障碍，历史上亦称为魏克氏三特征(Virchow's triad)。
纤维蛋白原是凝血中所涉及的重要蛋白质。在正常的血流期间，纤维蛋白原是可溶解的；然而在凝血系统激活后，纤维蛋白原最终由凝血酶转换成纤维蛋白。纤维蛋白随后与(激活的)血小板一起聚合成不可溶的纤维蛋白纤维，形成凝块。纤维蛋白原的正常水平是近似2.5g/L(约1.5g/L至3g/L的范围)。然而，在许多情况下，纤维蛋白原水平可超出正常范围之外，这可能与病理障碍相关联。例如，在遗传性血纤维蛋白原过少的情况中，具有异常低水平的纤维蛋白原的患者产生出血倾向。另外，外伤或手术患者会由于持续出血而发展成低水平的纤维蛋白原，从而产生可通过添加血液产品来对抗的危险情形。在频谱的另一侧上，发现纤维蛋白原水平升高与心肌梗死、血栓形成和长期炎性过程(如类风湿性关节炎)的风险升高相关联。
由于这些变化的纤维蛋白原水平和相关联的病理学，纤维蛋白原水平检查是有价值的临床检查。许多方法已被开发出来以精确地检测血浆或血液样本中的纤维蛋白原的水平，例如参见Palarati等，以便概览可用的技术。遗憾的是，所有给出的方法都是非常劳动密集型的，如凝块恢复方法，或需要从具有已知纤维蛋白原水平的血浆样本得出的标准曲线，以推断样本的纤维蛋白原水平，如Clauss测定法或得出凝血酶原时间的方法。鉴于前者按时涉及大量专业人员并且因此难以自动化，后者需要包括在检查试剂盒中的校准血浆，所以使这些方法不太适合于并入例如手持式床边(POC)系统中以检测纤维蛋白原的水平。
因为可靠的床边纤维蛋白原检查是不可用的，并且中心实验室检查规则通常对于时间紧要的情形费时太久，所以需要改良的系统和方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种更可靠、容易使用并且与外部基准无关的用于确定样本中的纤维蛋白原水平的装置。此外，将提供对应的系统和方法。
根据本发明的第一方面，给出一种用于确定样本中的纤维蛋白原水平的装置，所述装置包括：第一输入装置，所述第一输入装置用于获得指示所述样本的纤维蛋白聚合的随时间推移的衰减信号；第二输入装置，所述第二输入装置用于获得指示所述样本中的反应物浓度的随时间推移的反应物浓度信号，其中所述反应物是导致纤维蛋白原裂解成纤维蛋白的任何物质；仿真单元，所述仿真单元使用所述反应物浓度信号作为输入来运行模型，以提供随时间推移的仿真衰减信号；和估算单元，所述估算单元被配置成通过将随时间推移的所述衰减信号与随时间推移的所述仿真衰减信号进行比较来推断所述样本的所述纤维蛋白原水平。
根据本发明的第二方面，给出一种用于确定样本中的纤维蛋白原水平的系统，所述系统包括：测量单元，所述测量单元用于提供指示所述样本的纤维蛋白聚合的随时间推移的衰减信号；和装置，所述装置包括：第一输入装置，所述第一输入装置用于获得指示所述样本的纤维蛋白聚合的随时间推移的衰减信号；第二输入装置，所述第二输入装置用于获得指示所述样本中的反应物浓度的随时间推移的反应物浓度信号，其中所述反应物是导致纤维蛋白原裂解成纤维蛋白的任何物质；仿真单元，所述仿真单元使用所述反应物浓度信号作为输入来运行模型，以提供随时间推移的仿真衰减信号；和估算单元，所述估算单元被配置成通过将随时间推移的所述衰减信号与随时间推移的所述仿真衰减信号进行比较来推断所述样本的所述纤维蛋白原水平。
根据本发明的第三方面，给出一种用于确定样本中的纤维蛋白原水平的方法，所述方法包括：获得指示所述样本的纤维蛋白聚合的随时间推移的衰减信号；获得指示所述样本中的反应物浓度的随时间推移的反应物浓度信号，其中所述反应物是导致纤维蛋白原裂解成纤维蛋白的任何物质；使用所述反应物浓度信号作为输入来运行模型，以提供随时间推移的仿真衰减信号；和通过将随时间推移的所述衰减信号与随时间推移的所述仿真衰减信号进行比较来推断所述样本的所述纤维蛋白原水平。
在本发明的另一些方面中，提供了计算机程序，所述计算机程序包括程序代码工具，所述程序代码工具用于在所述计算机程序于计算机上执行时，致使计算机执行本文公开的方法的步骤；以及非暂时性计算机可读记录介质，所述非暂时性计算机可读记录介质中存储计算机程序产品，所述计算机程序产品在由处理器执行时致使本文公开的方法被执行。
本发明基于以下的大体构思：使用表示下层生化反应的模型，并且通过将仿真的结果与在凝血过程已通过将试剂添加至样本发起之后从样本取得的实际测量值进行比较，来仿真血浆或血液样本的凝血过程，尤其是随时间推移的浊度累积。该模型(例如计算模型)被设计成使用试剂的一个或多个反应物的时变浓度水平作为所述模型的输入，以仿真凝血过程的若干方面。在本文中，反应物是导致纤维蛋白原裂解成纤维蛋白的任何物质，从而导致纤维蛋白单体的聚合。优选地，反应物是凝血酶。
随后，可使用分析方法根据仿真数据和实际测量值的比较得出样本的纤维蛋白原水平。
有利地，本发明不需要额外的基准。具体来说，本发明不需要用以得出样本的纤维蛋白原水平的标准曲线或基准血浆。因此，本发明可用于独立的且优选地可移动的床边系统中，使得场外和耗时的中心实验室检查变得过时。因此，本发明可有利地用于时间紧要的情形中，例如用于手术环境或急诊室中。
最后，本发明提供了相较于等效检查更精确的结果，因为结果是围绕凝血过程的实际下层生化反应构建的。换句话说，该模型是基于分析数据而非凝血过程的经验得出的数据。另外，如果将来出现凝血过程的更多方面，则可进一步增强并优化该模型。
本发明的优选实施例定义在从属权利要求中。应理解，所要求保护的方法、处理器、计算机程序和介质具有与所要求保护的系统以及与从属权利要求中所述的类似和/或相同的优选实施例。
根据一实施例，所述仿真单元被配置成向所述估算单元提供用于一系列纤维蛋白原水平的随时间推移的多个仿真衰减信号。在这种情况下，所述样本的所述纤维蛋白原水平是从所述多个仿真衰减信号推断出的。为此，优选地，这些信号的特性特征被提取并且内插为纤维蛋白原水平的函数，使得从所述测量衰减信号提取的等效特征可映射到所述函数，以确定所述样本的所述纤维蛋白原水平。有利地，所述仿真仅运行一次以从所述模型产生必要的输出，并且可与测量并行地运行。此外，仿真数据可用于多个后续的测量。
根据另一实施例，所述估算单元被配置成从所述衰减信号提取一个或多个特性特征并且从所述仿真衰减信号提取另外的一个或多个特性特征，其中所述估算单元被进一步配置成使所述一个或多个特性特征与所述另外的一个或多个特性特征匹配。仅提取信号的具体特征有利于仿真信号和测量信号的较容易匹配，并且因此产生更可靠的结果，因为可消除测量或仿真中的某些不足。此外，可使用这种方案降低计算的复杂性，因为仅信号中的若干部分必须彼此进行比较，而非整个信号。
优选地，所述一个或多个特性特征中的至少一个和所述另外的一个或多个特性特征中的至少一个通过衰减信号和仿真衰减信号的初始衰减与在凝固过程(几乎)完全进行之后的最终衰减之间的差来定义。因为衰减信号通常具有S形形状，该S形形状带有在开始处的初始平台和在结束处的最终平台，所以初始衰减和最终衰减表示所述衰减信号的易于提取但高度区别的特征。
根据另一实施例，所述仿真单元被配置成使用由所述估算单元提供的参数至少再一次重新运行所述模型，使得所述衰减信号与所述仿真衰减信号之间的误差最小化。这种迭代方案可利用如单纯型算法、(拟)牛顿法、梯度下降、遗传算法或差分演化的众所周知的算法，并且因而可使用能用于普通仿真工具中的标准且优化的库和模块。可见，简单且高效地实施该模型是可行的。
根据另一实施例，所述仿真单元被配置成运行所述模型，所述模型使用指示纤维蛋白聚合的化学反应的至少一个常微分方程。常微分方程(ODE)已证明非常适于对下层化学反应的反应速率进行建模。呈形式的化学反应可通过构造ODE或ODE组而直接转换成计算机可解释的(代数)方程。在纤维蛋白聚合中发生的酶催过程和复合物组装过程可通过呈以上提到的形式的一组化学反应来表示。
优选地，所述至少一个常微分方程的状态变量是反应物浓度信号。具有如样本中的随时间推移的反应物浓度的时变输入产生非常精确和可靠的结果，因为下层化学反应由该输入较好地并且更实际地反映。
根据另一实施例，所述仿真单元被配置成运行所述模型，所述模型使用各自指示纤维蛋白聚合的化学反应的一组耦合常微分方程，并且所述一组通过所述仿真单元以数值方式进行求解。ODE形成的组可有利地使用能用于普通仿真工具中的标准ODE解算机以数值方式进行求解。这样，使用普通仿真工具的容易且稳健地实施所述模型是可行的。
根据另一实施例，所述仿真单元被配置成运行所述模型，所述模型使用至少第一算法来确定蛋白质复合物的浓度、使用第二算法来根据所述浓度确定纤维蛋白分子的平均质量/长度比和使用第三算法来根据所述质量/长度比确定所述样本的衰减。这种模型直接连接输入信号(即反应物浓度信号)与输出(即衰减仿真信号)。
根据另一实施例，随时间推移的所述反应物浓度信号使用反应物特定的内插公式将时间离散的信号内插成连续信号。如果反应物浓度通过测量确定，则测量信号将通常是时间离散的信号，时常示出较高的变化。有利地，通过使用已证明的内插函数对这种信号进行内插，可得出用于该模型的更合适的输入，所述更合适的输入较好地反映了样本中的实际浓度水平。
根据另一实施例，所述反应物浓度是凝血酶浓度。凝血酶是优选的凝固触发物，因为其直接将样本中的可溶解纤维蛋白原转换成不可溶的纤维蛋白链，并且附加地催化许多其它凝血有关的反应。此外，样本中的凝血酶浓度可通过测量确定。
根据另一实施例，所述系统包括另一测量单元以提供所述样本的反应物浓度的实际测量值。通过测量所述样本的实际反应物浓度，可提供用于模型的更实际的输入，使得可执行更精确的仿真。
优选地，所述另一测量单元被配置成监视荧光底物的裂解并且将所述裂解与并行的非凝固样本中恒定的已知反应物活性进行比较。尤其用于确定凝血酶浓度的这种测量提供了非常精确的结果并且导致更精确的仿真。
附图说明
参照下文描述的实施例，本发明的这些和其它方面将变得明显并得以阐明。在以下附图中
图1示出根据本发明第一方面的装置的实施例的示意图，
图2示出测量时间离散信号的示例，其示出随时间推移的高变化的反应物浓度信号(细线)和充当模型输入的随时间推移的内插反应物浓度信号(粗线)，
图3示出在增加的纤维蛋白原值导致衰减逐步增加的情况下用于随时间推移的同一反应物浓度信号的随时间推移的多个仿真衰减信号的示例，
图4示出作为纤维蛋白原水平的函数的仿真衰减信号的提取特征的示例，
图5示出从测量衰减信号和作为纤维蛋白原水平的函数的仿真衰减信号的比较得出的误差信号示例，
图6示出根据本发明第二方面的系统的实施例，并且
图7示出根据本发明第三方面的方法。
具体实施方式
图1示出根据本发明的装置的第一实施例。该装置整体上以附图标记10表示。该装置包括第一输入装置12、第二输入装置14、仿真单元16和用以确定样本22的纤维蛋白原水平20的估算单元18。
样本22优选是血液的血浆样本，替代性地该样本可以是优选地通过静脉穿刺获得的全血样本，或替代性地结合毛细血管力使用例如采血针获得的毛细血管血液的样本。
第一输入装置12可被配置成获得表示样本22在凝固触发物26已施加至该样本之后聚合的衰减信号24。衰减信号24表示在血液凝固期间发生的纤维蛋白网络的形态。简单地说，称为凝血因子的人血浆中的蛋白质在作为凝固触发物的结果的复合物级联中响应，该凝固触发物最终导致纤维蛋白单体的形成，该纤维蛋白单体聚合以形成纤维蛋白链。这些纤维蛋白链是高度连接的，并且因此具有凝胶状结构。
凝固血浆或血液样本的衰减由于在样本凝固期间形成的纤维蛋白网络而随时间推移改变。纤维蛋白纤维是在凝固触发物添加至样本之后形成的。这些纤维蛋白纤维导致入射光的散射，从而导致较少的光子到达检测器处。光子的实际吸收率和例如由于干扰造成的光子损失的其它原因在凝固期间被认为是随时间推移恒定的，因此作为透射率的以10为底的对数的衰减以及由此降低透射率和增加光学密度被视为仅归因于入射光通过形成于样本中的纤维蛋白纤维的散射。材料的衰减是log10(P0/P)，其中P0是入射在样本上的辐射功率，并且P是由样本传输的功率。这个数量也是–log10(T)，其中T是透射率。衰减在文献中通常由比如“光学密度”、“浊度”或“消光”的术语指代。另外，名称“吸收率”(符号：A)通常用于这个数量，但这对于辐射的衰减归因于散射而非吸收时的数量是明显不适当的。该数量自身被称为衰减(符号：D)，其中注意，当存在可忽略的散射或反射时，衰减降低至吸收率。应注意，在衰减降低至散射的情况下，科学家可使用通常被认为是–ln(T)的术语“浊度”。在后者的情况下，“浊度”可通过测量透射率来估计。为实际上测量由于溶液中的颗粒造成的散射，专门技术是可用的，比如小角散射或浊度测定法。本领域专业人员能够将本文中所要求的转换成样本中的浊度、透射率、光学密度、吸收率和光衰减的可能的其它测量，或更优选地归因于溶液中颗粒的散射。
衰减信号24可以是指示归因于样本22中光的散射或吸收的被传输的光强度衰减的模拟或数字信号，样本的浊度或吸收率特性可从该模拟或数字信号得出。
第二输入装置14可被配置成获得指示样本22中的反应物浓度的反应物浓度信号28。反应物浓度信号28可以是表示添加至样本作为凝固触发物26的试剂的浓度或在凝血过程中所涉及的中间反应物的任何其它浓度的模拟或数字信号。应注意，第二输入装置14不限于获得单个信号，而是还可以接收指示凝血过程中所涉及的试剂浓度或其它过程变量的另外的信号。第二输入装置14可直接从添加至样本22的凝固触发物26的量获得反应物浓度信号28，例如作为手动输入，或通过在凝固触发物26已添加之后从样本22取得的实际测量值，其中后者是优选的。
在优选实施例中，反应物浓度信号28可指示对于样本22来说可用作凝固触发物26的凝血酶的浓度，如关于图2更详细地描述的。应注意，凝血不需要从添加凝血酶开始。而是，可添加其它组织因子，并且随时间推移测量凝血酶的浓度以得出反应物浓度信号28。在优选实施例中，所添加的凝血酶浓度大于1NIH U/mL。
替代性地，在另一实施例中，蛇毒类凝血酶(SVTLE)，比如巴曲酶(batroxobin)或蛇毒凝血酶可用来触发凝血，其中有利地，SVTLE不受血浆样本中的天然抑制剂的抑制。
反应物浓度信号28和衰减信号24表示输入至仿真单元16和估算单元18的输入，该仿真单元和该估算单元以组合方式能够确定样本22中的纤维蛋白原水平20。在优选实施例中，仿真单元16和估算单元18被组合在如在这里通过计算机30例示的单个计算装置中。计算装置可以是独立PC、工作站、临床决策支持(CDS)系统中的一个或多个模块、专用计算装置或设置成例如网页服务的分布式计算装置。
仿真单元16被配置成使用一个或多个反应物浓度信号28作为输入而执行和运行模型32。优选地，该模型是计算模型。仿真单元16的输出尤其可包括用于一系列不同纤维蛋白原水平的一个或多个仿真衰减信号，如在这里以附图标记34表示的。
估算单元18被配置成从测量衰减信号24和由仿真单元16提供的一个或多个仿真衰减信号34推断出样本22的实际纤维蛋白原水平20。
在下文中，模型32由仿真单元16运行，并且分别参照图2和图3以及图4和图5更详细地解释由估算单元18进行的实际纤维蛋白原水平20的推断。
模型32可以是纤维蛋白聚合的数学表示，其中纤维蛋白的聚合是酶催反应和聚合反应的组合，该组合可描述为呈形式的化学反应。
模型32并入这些化学反应作为计算机可解释的(代数)方程式，以便仿真纤维蛋白聚合。优选地，化学反应在这里表示为描述化学反应的反应速率的一组耦合常微分方程(ODE)。以一般形式，ODE通过以下公式给出：
y(t＝0)＝y0
其中θ是包含所有反应速率参数的m维向量，y是状态(在这里是不同酶的浓度和包括于模型中的聚合元素)的n维向量，t是时间，并且y0是用于t＝0处的y的数字值向量。函数f是给定向量函数，其表示并入模型中的反应。
并入模型中的单独反应的示例可以是下面的：
表示纤维蛋白肽A从失活纤维蛋白原单体的裂解。首先F2a结合至A部位，并且随后F2a和纤维蛋白原可解离或F2a可裂解纤维蛋白原单体：
为r1，但现在血纤维蛋白肽B裂解：
为r2，但现在血纤维蛋白肽B从部分活化的desAA纤维蛋白单体裂解(该desAA纤维蛋白单体可以是原细纤维的一部分)：
为r1，但现在纤维蛋白肽A被从部分活化的纤维蛋白单体裂解出：
另一F2a结合至Fn-F2a(A)复合物的未占用B部位。这个复合物可解离或F2a可从复合物裂解开FpA：
为r5，但这里F2a结合至未占用A部位并且FpA裂解开：
原细纤维形成/生长其中P1是desAA Fn或Fn：
纤维起始，F1为一定长度的原纤维，其中F1＝Pn，且
纤维生长
这些化学反应可转换成表示所涉及分子的浓度变化速率的反应速率方程。对于分子A和B至分子C的可逆转换(即)，反应速率v可给出为v＝k+[A][B]-k_[C]，其中方括弧表示浓度。相关联的ODE可表达为：
对于不可逆反应，项k-[C]可被设为零。具体分子的ODE是所涉及的分子的所有反应速率的总和。
在优选实施例中，模型可产生144个ODE/状态，其中12个属于酶催部分，并且132个属于原细纤维和纤维形成。这样的一组耦合ODE可使用能用于例如MATLAB(MathWorks公司，Natick,MA,USA)或其他数值计算工具中的标准ODE解算机进行数值求解。
根据随时间推移通过ODE获得的分子浓度，可得出样本的仿真衰减。在聚合纤维蛋白的样本中，大多数的光衰减是在所形成的纤维表面上的光散射的结果。因此，光强度的衰减可定义为在所有散射角上的积分。由于细杆状颗粒(如纤维)造成的散射可使用瑞利散射理论来估计，该理论描述了通过比光的波长小得多的颗粒进行的光或其它电磁辐射的弹性散射。
为了能够将从ODE获得的蛋白质(复合物)浓度的仿真时间分布连接至衰减，可确定仿真纤维蛋白分子的质量/长度。仿真纤维蛋白分子(以任何构造，例如单体、原细纤维、纤维)的平均质量/长度比是通过其浓度加权的每一颗粒的质量/长度比：
其中ci是颗粒i的浓度，c总为所有颗粒的浓度，并且μi是通过与单个单体的重量和长度结合使用颗粒(例如单体、原细纤维、纤维等)中的单体的数目和单体的位置计算出的颗粒i的质量/长度比。对于每个颗粒，可在仿真期间监视纵向方向和横向方向上的单体的平均数目，由此使得可以在每个时间点处计算质量/长度比。此外，包含超过一个纤维蛋白单体的颗粒的长度可使用以下公式进行近似：
Lp＝1/2(N纵向+1)L单体
其中N纵向是纤维纵向方向上的单体的(平均)数目，并且L单体是单个单体的长度，即45nm。因子1/2是纤维半交错形态的结果。明显地，纤维蛋白原和纤维蛋白单体被赋予45nm的长度。
为计算衰减而需要的颗粒平均半径r可通过与纤维的形状通过近似法等于圆柱形体积的假设结合而使用纤维蛋白网络的已知密度估计溶液中的颗粒平均半径来得出，该纤维蛋白网络的已知密度为0.28g/cm3。
最后，考虑以上估计，可使用以下公式计算仿真衰减：
其中NA是用以将密度变换成Da/cm3的阿伏伽德罗数，μ是以道尔顿/厘米为单位的纤维的平均质量/长度比，并且A和B是可在分离实验中或通过在不同波长下测量已知溶质浓度的固定质量/长度比的衰减而确定的集总参数。在优选实施例中，用于在632.8nm的波长处的A和B的值可分别是6.76x1022和1.41x1024。
图2在图表中绘示出可用作输入至仿真单元16的模型32的输入的反应物浓度信号28的示例。在这里，反应物浓度信号28表示样本22中的凝血酶浓度36(纵坐标轴)。凝血酶可被用作优选的凝固触发物26。其充当将样本22中的可溶解纤维蛋白原转换成不可溶的纤维蛋白链并且催化许多其它凝血有关的反应的丝氨酸蛋白酶。纤维蛋白链随后通过形成纤维蛋白网络而聚合，从而导致可尤其通过如以上解释的确定衰减来测量血浆的凝胶化。应注意，本系统不限于如这里所例示的凝血酶作为试剂；具有朝向纤维蛋白原的类似活性的其它蛋白质或甚至不同试剂的组合也是可设想到的。
图2中绘示的凝血酶浓度36产生于样本中的凝血酶浓度随时间40(横坐标轴)推移的实际测量值38。在另一实施例中，样本的凝血酶浓度可通过作为凝固触发物26添加至样本22的凝血酶的量而得出。替代性地，凝血酶浓度可通过其初始浓度值进行估计并且随时间推移被视为恒定值。通常，样本中的反应物浓度的随时间推移的实际测量值38是优选的。这种测量可与衰减信号24的测量并行地、串行地或同时进行。
此外，可通过例如使用以下内插公式(Wagenvoord等人J Thromb Haem 4:1331-1338)的内插法来对凝血酶浓度的实际时间离散测量值38进行近似：
其中t是时间，并且a、b、c和t0是已拟合至实验确定的凝血酶浓度数据的正常数。
在优选实施例中，该内插法可通过使用指数拟合的交叉拟合(与以上所述的W函数组合)的时间离散衰减信号38的混合内插法进一步增强。混合拟合将遵循拟合指数曲线，直到其与拟合W函数相交，其中如果两个函数不相交，则可任意地在20nM的凝血酶浓度处做出过渡。内插法的结果是连续信号42，该连续信号随后被用作输入至模型32的输入。换句话说，输入至模型32的输入优选是从时间离散或连续的测量值38得出的内插连续信号42。
参照图3，描述了模型32的输出的示例。该图表示出用于一系列不同纤维蛋白原水平的随时间推移的多个仿真衰减信号34的线图44。衰减46在这里绘于竖直轴上，并且时间40绘于水平轴上。附图标记48例如表示用于2g/L的纤维蛋白原水平的仿真衰减信号。由线图44表示的仿真衰减信号通常特征在于是具有开始平台、结束平台和中间斜坡的S形形状，其中相应地，开始平台定义初始衰减50并且结束平台定义最终衰减52。初始衰减50与最终衰减52之间的差定义如在这里以附图标记54表示的用于2g/L的纤维蛋白原水平的示例性衰减信号48的Δ衰减。Δ衰减54表示仿真衰减信号44的优选特征，该优选特征容易提取并且也非常有特性。仿真衰减信号44的Δ衰减和从测量衰减信号24提取的Δ衰减可用于比较仿真衰减和测量衰减，以推断样本的纤维蛋白原水平，如在下文中参照图4和图5更详细地解释的。
根据模型输出和测量衰减信号24，估算单元18可通过将两个输入进行彼此比较来推断样本22的实际纤维蛋白原水平20。这可以用许多方式来进行，例如，通过将来自测量衰减信号的具体提取特征(如Δ衰减54)与从仿真衰减信号34提取的相同特征进行比较。优选地，根据从多个仿真衰减信号44提取的特征，得出在纤维蛋白原水平上的所述特征的函数。随后，将测量衰减信号24的提取的Δ衰减映射到所述函数以确定纤维蛋白原水平20。
应注意，这种方法不限于Δ衰减作为特征。其他特征，如整个曲线、衰减信号的最大斜率(最大速率)、延迟时间、到最大斜率的时间、到平台的时间和到较低平台的时间等，可类似地用来推断纤维蛋白原水平。也可设想到的是，多个特征可以组合方式用来实现更可靠的结果。此外，比较也可以基于纤维蛋白聚合模型的其它输出，例如，在聚合过程期间形成的纤维蛋白纤维的平均质量/长度比的时间演化。
参照图4，例示出使用Δ衰减54作为有关特征的这种比较的示例。图4示出作为纤维蛋白原水平58的函数的仿真Δ衰减54的线图56。根据线图56，可通过将从测量衰减信号提取的Δ衰减60映射到这个函数56来得出样本的纤维蛋白原水平20。在这里，例如，0.83的实际观察到的Δ衰减60与3.14159g/L的纤维蛋白原水平20有关。
参照图5，例示出用以根据测量衰减信号和仿真衰减信号推断纤维蛋白原水平的替代性方法。在这里，通过以使衰减信号与仿真衰减信号之间的差最小化的方式调适用于仿真运行的纤维蛋白原水平的输入参数来使测量衰减信号与仿真衰减信号之间的差最小化。换句话说，估算单元使用调适的参数，尤其是不同的纤维蛋白原水平，至少再一次通过仿真单元重新运行仿真，使得测量衰减信号与仿真衰减信号之间的差或由该差得出的特征保持在某一阈值以下。应注意，调适的参数不限于不同的纤维蛋白原水平。其它参数也是可设想到的。用于这种操作的已知算法是例如单纯型算法、(拟)牛顿法、梯度下降、遗传算法和差分演化。
图5例示出这种操作的结果，其中观察衰减信号与仿真衰减信号之间的误差通过随每一次仿真运行而改变用于纤维蛋白原水平的参数来最小化。图5的线图62示出作为纤维蛋白原水平62的函数的均方差64的和，其中在这里作为最小转折点66的反映最小误差的点标记了样本的纤维蛋白原水平。在这里，例如，3.14159g/L的纤维蛋白原水平被确定，如由开圆指示的。在给定示例中，已比较了完整的信号。替代性地，而是仅信号的特征可用于比较。
图6示出根据本发明的系统的示例性实施例。该系统在这个实施例中包括如参照图1详细地解释的装置10、测量单元13和信令单元15。
测量单元13可以是被配置成获得表示样本22的纤维蛋白聚合的衰减信号24的任何装置。优选地，测量单元13包括光源和用以确定穿过样本的光强度(作为随时间推移的函数)的对应的光检测器。测量值优选地被提供为模拟或数字信号并且传送给装置10的第一输入装置12以用于处理。
另外，系统可包括信令单元15，该信令单元可以是被配置成提供指示样本22中的反应物浓度的反应物浓度信号28的任何装置。在一个实施例中，信令单元15可以是用于手动地提供作为单个恒定值的初始反应物浓度的简易输入单元。在优选实施例中，信令单元15包括被配置成提供指示随时间推移的反应物浓度的实际连续测量值的另一测量单元。为此，该另一测量单元可连续地测量添加至样本22的凝固触发物26的量，如由附图标记68表示，或优选地，该另一测量单元直接从样本确定实际反应物浓度。这可以例如使用校准自动化凝血酶测量(CAT-TGA)来进行，如在这里以附图标记70表示。
应注意，信令单元15不限于提供单个系统。可设想到的是，信令单元15将另外的信号提供给待由仿真单元16使用的输入装置14。此外，应注意，输入装置12和输入装置14可以仅是逻辑层次上的分离单元。输入装置12和14也可组合在能够获得有关信号的单个接口中。输入装置12和输入装置14因此可被实现为单个网络适配器或实现为USB端口。
根据由测量单元13和信令单元15提供的信号，装置10确定纤维蛋白原水平，如参照图1至图5详细地解释的。
在另一实施例中，该系统可优选地划分成包括盒、试剂等以执行必要的实验室试验来获得所需要的输入信号的检查试剂盒，和装置10，该装置接收所述输入信号并且执行仿真和估算以确定样本的纤维蛋白原水平。检查试剂盒可以是在使用之后丢弃的单向试剂盒，而装置10优选地是可再次使用的。
在另一实施例中，检查试剂盒可以是便携式装置，具有两个入口作为用于样本和试剂的保持固定装置。样本可被插入该入口中并且与插入另一入口中的适当试剂一起施加。优选地，试剂将被自动地施加至样本以避免任何手动误差。便携式装置可进一步包括测量单元，该测量单元从样本取得必要的测量值以获得仿真和估算所必需的信号。仿真和估算优选地并非由便携式装置自身来执行，而是由链接至便携式装置的计算装置来执行。为此，便携式装置可优选地以无线方式连接至工作站或医疗决策支持系统的终端，该医疗决策支持系统可执行所需要的计算。所计算的结果可被返回至便携式装置并且显示在该便携式装置上，或存储在CDS内。
参照图7，例示出根据本发明的方法100的单独的步骤。该方法从待分析的血浆或血液样本的输入开始。在第一步骤102中，优选地从传输穿过样本的光的强度衰减的连续测量值获得随时间推移的衰减信号。这种随时间推移的衰减信号可表示为穿过样本的光相对于用来照射样本的光源强度的强度。通常，所获得的衰减信号是具有时间离散值的时间离散信号。这种信号可进一步内插以表示为连续信号。
在接着的步骤104中，获得另外的输入信号，即指示在所述样本中的反应物浓度的随时间推移的反应物浓度信号。这种信号可通过试剂的给定初始浓度或通过样本中的反应物浓度的直接测量值获得。后者可在凝血酶为一个反应物的情况下通过所谓的校准自动化凝血酶测量(CAT-TGA)来实现。为此，荧光底物的裂解将被监视并且与并行的非凝固样本中的恒定的已知反应物活性进行比较。标准凝血酶生成分析每十秒进行荧光测量。
优选地，这种测量在相较于衰减信号的测量相同的条件下从所述样本进行的。甚至更优选地，两个测量相对于彼此同时发生。在替代性方案中，串行地进行测量。检索到的时间离散信号可被转换成连续信号，如参照图2详细地解释的。
已获得随时间推移的衰减信号和随时间推移的反应物浓度信号，在反应物浓度信号作为输入的情况下在步骤106下执行模型。仿真的输出包括至少一个仿真衰减信号，该至少一个仿真衰减信号随后可用于在步骤108下推断纤维蛋白原水平。
步骤108可以按照多种方式实施。仿真衰减信号可以是通过改变用于纤维蛋白原水平的输入参数以将仿真衰减信号拟合至先前的测量衰减信号迭代地调适的单个信号。为此，仿真可重新运行多次，如在这里由虚线箭头110所示，直到仿真信号与测量信号或其特征之间的误差已最小化。一旦误差已最小化，则用于纤维蛋白原水平的输入参数表示样本的纤维蛋白原水平20并且方法结束。
替代性地，存在在步骤106下通过仿真产生的多个仿真衰减信号。在这种情况下，在步骤108下，进行测量衰减信号或其特征与仿真衰减信号的比较，以得出样本的纤维蛋白原水平20。在优选示例性实施例中，衰减信号的初始值与最终值的差可被确定并且内插为纤维蛋白原水平的函数。根据所述函数和测量的初始衰减与最终衰减的差，可确定样本的纤维蛋白原水平20。替代性方式或除了优化纤维蛋白原水平20的确定之外，可以使用其它特征或整个信号。这类其它特征可以是信号的斜率(最大速率)、延迟时间、到最大斜率的时间、到平台的时间，或到较低平台的时间。
另外，应注意，在步骤106下仿真的其它输出可用于确定纤维蛋白原水平20。一个具体的替代性方案可以是在聚合过程期间形成的纤维蛋白纤维的平均质量/长度比的时间演化。
虽然单独的步骤102至108可手动地实施，但自动化或半自动化过程是优选的。此外，方法步骤或整个方法100可通过实现在计算设备(如普通PC或工作站)上的计算机程序实施。另外，方法步骤可以按照相较于图7中所描绘的不同顺序执行，或可相对于彼此并行地执行。提前执行一些仿真方面使得在时间紧要的情形下仅必须执行仿真的部分也是可行的。
此外，仿真数据可被存储并且重新用于后续测量，或用以优化模型自身的参数。
最后，应注意，方法100不限于如本文所公开的模型，而是也可与表示纤维蛋白聚合的其它模型一起使用。
尽管已经在附图和前文的描述中详细说明并描述了本发明，但这种说明和描述应被认为是说明性或示例性的，而非限制性的；本发明不限于所公开的实施方式。本领域技术人员通过研究附图、公开内容以及所附权利要求书，在实施要求保护的本发明时，能够理解并实现对所公开的实施例的其他变型。
在权利要求书中，词语“包括”不排除其他元件或步骤，并且不定冠词“一”或“一个”不排除多个。单个元件或其他单元可满足权利要求中记载的若干项目的功能。互不相同的从属权利要求中记载了某些措施的事实并不表示不能有利地使用这些措施的组合。
计算机程序可以被存储/分布在合适的介质上，诸如与其他硬件一起提供或作为其他硬件的一部分提供的光学存储介质或固态介质，但是也可以被以其他形式分布，诸如经由因特网或其他的有线或无线电信系统。
权利要求书中的任何附图标记都不应解释为对范围的限制。
Claims (15)
1.一种用于确定样本(22)中的纤维蛋白原水平(20)的装置(10)，所述装置包括：
第一输入装置(12)，所述第一输入装置用于获得指示所述样本(22)的纤维蛋白聚合的随时间推移的衰减信号(24)；
第二输入装置(14)，所述第二输入装置用于获得指示所述样本(22)中的反应物浓度的随时间推移的反应物浓度信号(28)，其中所述反应物是导致纤维蛋白原裂解成纤维蛋白的任何物质；
仿真单元(16)，所述仿真单元使用所述反应物浓度信号(28)作为输入来运行模型(32)，以提供随时间推移的仿真衰减信号(34)；以及
估算单元(18)，所述估算单元被配置成通过将随时间推移的所述衰减信号(24)与随时间推移的所述仿真衰减信号(34)进行比较来推断所述样本(22)的纤维蛋白原水平(20)。
2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述仿真单元(16)被配置成向所述估算单元(18)提供用于一系列纤维蛋白原水平的随时间推移的多个仿真衰减信号(44)。
3.根据权利要求1所述的装置，其中，所述估算单元(18)被配置成从所述衰减信号(24)提取一个或多个特性特征并且从所述仿真衰减信号(34)提取另外的一个或多个特性特征，其中所述估算单元(18)被进一步配置成使所述一个或多个特性特征与所述另外的一个或多个特性特征匹配。
4.根据权利要求3所述的装置，其中，所述一个或多个特性特征中的至少一个和所述另外的一个或多个特性特征中的至少一个由所述衰减信号(24)的初始衰减(50)与最终衰减(52)之间的差定义。
5.根据权利要求1所述的装置，其中，所述仿真单元(16)被配置成使用由所述估算单元(18)提供的参数至少再一次重新运行所述模型(32)，使得所述衰减信号(24)与所述仿真衰减信号(34)之间的误差最小化。
6.根据权利要求1所述的装置，其中，所述仿真单元(16)被配置成运行所述模型(32)，所述模型使用指示纤维蛋白聚合的化学反应的至少一个常微分方程。
7.根据权利要求6所述的装置，其中，所述至少一个常微分方程的状态变量是所述反应物浓度信号(28)。
8.根据权利要求1所述的装置，其中，所述仿真单元(16)被配置成运行所述模型(32)，所述模型使用各自指示纤维蛋白聚合中所涉及的化学反应的一组耦合常微分方程，并且所述一组由所述仿真单元(16)以数值方式进行求解。
9.根据权利要求1所述的装置，其中，所述仿真单元(16)被配置成运行所述模型(32)，所述模型使用至少第一算法来确定随时间推移的蛋白质和蛋白质复合物的浓度、使用第二算法来根据所述浓度确定纤维蛋白分子的平均质量/长度比和使用第三算法来根据所述质量/长度比确定所述样本的衰减。
10.根据权利要求1所述的装置，其中，随时间推移的所述反应物浓度信号(34)使用反应物特定的内插公式从时间离散信号(38)内插成连续信号(42)。
11.一种用于确定样本(22)中的纤维蛋白原水平(20)的系统，所述系统包括：
测量单元(13)，所述测量单元用于提供指示所述样本(22)的纤维蛋白聚合的随时间推移的衰减信号(24)；以及
根据权利要求1所述的装置。
12.根据权利要求11所述的系统，其中，所述系统进一步包括：
另一测量单元，所述另一测量单元用于提供所述样本(22)的反应物浓度的实际测量值。
13.根据权利要求12所述的系统，其中，所述测量单元(13)和所述另一测量单元被配置成并行地产生所述样本(22)的测量值。
14.一种用于确定样本(22)中的纤维蛋白原水平(20)的方法，所述方法包括：
获得指示所述样本(22)的纤维蛋白聚合的随时间推移的衰减信号(24)；
获得指示所述样本(22)中的反应物浓度的随时间推移的反应物浓度信号(28)，其中所述反应物是导致纤维蛋白原裂解成纤维蛋白的任何物质；
使用所述反应物浓度信号(28)作为输入来运行模型(32)，以提供随时间推移的仿真衰减信号(34)；以及
通过将随时间推移的所述衰减信号(24)与随时间推移的所述仿真衰减信号(34)进行比较来推断所述样本(22)的所述纤维蛋白原水平(20)。
15.一种非暂时性计算机可读记录介质，所述非暂时性计算机可读记录介质中存储有计算机程序，在所述计算机程序于计算机上执行时，其致使所述计算机执行根据权利要求14所述的方法的步骤。
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