CN107205977A - 用于促进能量消耗的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于促进能量消耗和/或生热作用的结构式(1)的化合物、其盐。
Description
技术领域
本发明提供了用于促进能量消耗和/或生热作用的化合物。本发明还涉及用于实现或维持体重减轻的化合物。
背景技术
肥胖是一种慢性代谢疾病,在世界上的许多地区已达到了流行病程度,并且是诸如2型糖尿病、心血管疾病、血脂异常和某些类型的癌症等严重并存病的主要风险因素(World Health Organ Tech Rep Ser.2000;894:i-xii,1-253(世界卫生组织技术报告系列2000,894:i-xii,1-253))。
肥胖是指从碳水化合物、脂肪等摄入的能量以脂肪形式过量蓄积在皮肤下方或内脏周围而导致个体体重超过正常值的病症。
经验数据表明,初始体重的至少10%的体重减轻导致肥胖相关并存病的风险的显著降低(World Health Organ Tech Rep Ser.2000;894:i-xii,1-253(世界卫生组织技术报告系列2000,894:i-xii,1-253))。然而,体重减轻能力显示出较大的受试者间波动性。
由于肥胖是在能量摄入量超过能量消耗量时引起的,为了减轻肥胖,需要减少来自脂肪、碳水化合物等的能量摄入量的方法,或通过促进体内代谢来增加能量消耗量的方法。因此,饮食习惯和运动的改善被视为预防和减轻肥胖和肥胖相关疾病的有效方法。
运动激活主要在肌肉中的能量代谢并增加能量消耗,因此是预防和减轻肥胖的有效方法。然而,实际上通常很难进行定期运动,尤其是因为时间限制。
天然产品诸如植物物种的健康益处(包括体重减轻特性)备受关注。绿原酸是羟基肉桂酸诸如咖啡酸、阿魏酸和/或对香豆酸与奎宁酸形成的酯,它们具有共同的性质和多种膳食来源(Clifford et al.,J.Sci.Food Agric.1999,79,362-372(Clifford等人,《食品与农业科学杂志》,1999年,第79卷,第362-372页);Clifford et al.,J.Sci.FoodAgric.2000,80,1033-1043(Clifford等人,《食品与农业科学杂志》,2000年,第80卷,第1033-1043页))。绿原酸对体重管理的作用与氧化应激的减少存在关联,并且据推测,此类作用与绿原酸分子有关。
由于已知自由基(如过氧亚硝酸根)的过量产生可带来若干疾病(包括肥胖),因此已研究了多种已知富含绿原酸的提取物的自由基清除作用。这些提取物包括以下植物的提取物:草绿盐角草(Salicorna herbacea)(Hwang et al.,Chem.-Biol.Interact.2009,181,366-376(Hwang等人,《化学与生物的相互作用》,2009年,第181卷,第366-376页))和韩国山地蔬菜(Nugroho et al.,Arch.Pharmacal Res.2009,32,1361-1367(Nugroho等人,《药物研究文献》,2009年,第32卷,第1361-1367页);Nugroho et al.,Nat.Prod.Sci.2010,16,80-87(Nugroho等人,《天然产物科学》,2010年,第16卷,第80-87页))。
马黛茶是南美洲的流行饮料,并且已研究了其抗肥胖作用。最近的研究聚焦于马黛茶对GLP-1水平的作用,其中绿原酸和马黛茶皂苷受到特别关注,所依据的事实是它们为该饮料的主要成分(Hussein et al.,Biol.Pharm.Bull.2011,34,1849-185(Hussein等人,《生物学与药学通报》,2011年,第34卷,第1849-185页))。在旨在探查桑树(Morus alba)果实提取物的抗肥胖作用的研究中,酚类和多酚类再次受到关注,它们是该提取物中唯一分析的成分(Peng et al.,J.Agric.Food Chem.2011,59,2663-2671(Peng等人,《农业与食品化学杂志》,2011年,第59卷,第2663-2671页))。
已表明,蒲公英可预防代谢疾病。最近证实,蒲公英提取物抑制了3T3-L1脂肪细胞中的脂肪生成和脂质代谢。该提取物的主要酚类化合物再次受到关注,这些化合物包括咖啡酸和绿原酸,依据是此前的研究已表明这两种化合物抑制了3T3-L1细胞中的脂肪生成(Gonzalez-Castejon et al.,Phytother.Res.2014,28,745-752(Gonzalez-Castejon等人,《植物疗法研究》,2014年,第28卷,第745-752页))。
Chellan等人2012年评估了南非灌木茶(Athrixia phylicoides)水性提取物对体外葡萄糖代谢的作用。基于与植物酚类化合物对2型糖尿病和肥胖的益处相关的大量文献,仅分析了该提取物的酚类特征谱。推测这些酚类化合物(包括多种绿原酸)在该提取物的活性中起着一定作用(Chellan et al.,Phytomedicine 2012,19,730-736(Chellan等人,《植物医药学》,2012年,第19卷,第730-736页))。
可通过使用延迟餐后多糖消化的α-淀粉酶抑制剂来减少葡萄糖摄取。多种天然酚类化合物是α-淀粉酶的抑制剂,并且绿原酸也表现出该特性。与咖啡酸和绿原酸相比,奎宁酸是不良抑制剂,这一事实证实该抑制与绿原酸的酚类部分相关联(Narita et al.,J.Agric.Food Chem.2009,57,9218-9225(Narita等人,《农业与食品化学杂志》,2009年,第57卷,第9218-9225页))。另一研究证实,奎宁酸对参与碳水化合物消化的酶(麦芽糖酶、蔗糖酶)和参与脂质消化的酶(脂肪酶)没有作用。相比之下,咖啡中所存在的奎宁酸的酚酸酯,尤其是二咖啡酰奎宁酸酯,表现出对这些消化酶的抑制活性。
纳图瑞克斯公司(Naturex SA)已开发了它是一种拥有专利的不含咖啡因的绿咖啡提取物,该提取物富含绿原酸并经标准化。已证实可引起超重志愿者体重减轻(Dellalibera et al.,Phytotherapie 2006,4,194-197(Dellalibera等人,《植物疗法》,2006年,第4卷,第194-197页))。研究表明,该机制涉及葡萄糖代谢(Blum et al.,Nutrafoods 2007,6,13-1(Blum等人,《营养食品》,2007年,第6卷,第13-1页)),该葡萄糖代谢自身与绿原酸对肝葡萄糖-6-磷酸酶的抑制相关(Henry-Vitrac et al.,J.Agric.FoodChem.2010,58,4141-4144(Henry-Vitrac等人,《农业与食品化学杂志》,2010年,第58卷,第4141-4144页);Schindler et al.,Drug Dev.Res.1998,44,34-40(Schindler等人,《药物开发研究》,1998年,第44卷,第34-40页);Hemmerle et al.,J.Med.Chem.1997,40,137-145(Hemmerle等人,《药物化学杂志》,1997年,第40卷,第137-145页);Arion et al.,Arch.Biochem.Biophys.1997,339,315-32(Arion等人,《生物化学与生物物理文献》,1997年,第339卷,第315-32页))。Thom研究了Coffee(一种富集的速溶咖啡)对葡萄糖吸收的作用。与普通速溶咖啡相比,Coffee使体重和脂肪百分比显著减少,这同样归因于提取物所带来的绿原酸(Thom,J.Int.Med.Res.2007,35,900-908(Thom,《国际医学研究杂志》,2007年,第35卷,第900-908页))。
咖啡的生热作用和脂解作用很大程度上归因于咖啡因(Greenberg et al.,Am.J.Clin.Nutr.2006,84,682-693(Greenberg等人,《美国临床营养学杂志》,2006年,第84卷,第682-693页);George et al.,Crit.Rev.Food Sci.Nutr.2008,48,464-486(George等人,《食品科学与营养评论》,2008年,第48卷,第464-486页))。在咖啡的非咖啡因代表之中,绿原酸因具有酚类特征而受到最广泛的关注。为了理解咖啡组分对人能量代谢的作用,研究了富含绿原酸的咖啡酚类级分。摄入绿原酸饮料4周引起了比对照饮料显著更高的餐后能量消耗(Soga et al.,Biosci.,Biotechnol.,Biochem.2013,77,1633-1636(Soga等人,《生物科学、生物技术及生物化学》,2013年,第77卷,第1633-1636页))。
研究表明,食用咖啡酚类级分(其中咖啡酰奎宁酸和阿魏酰奎宁酸的量已经定量)可提高人的脂肪利用率(Ota et al.,J.Health Sci.2010,56,745-751(Ota等人,《健康科学杂志》,2010年,第56卷,第745-751页))。Murase等人(2011)已证实,烘培咖啡的酚类级分(大部分为咖啡酰奎宁酸酯和阿魏酰奎宁酸酯)在C57BL/6J小鼠中增强了能量代谢并减少了脂肪生成(Murase et al.,Am.J.Physiol.2011,300,E122-E133(Murase等人,《美国生理学杂志》,2011年,第300卷,第E122-E133页))。
因此,虽然已广泛研究了绿原酸,但主要关注点一直是该分子的酚类组分。相比之下,很少关注该分子的奎宁酸组分。
发明内容
我们惊讶地发现,奎宁酸能够提高以普通饲料饮食为食的小鼠的氧气消耗和碳水化合物代谢。还发现,奎宁酸可减少体重增加和减少脂肪沉积,改善体能和改善运动效果。
因此,在第一方面,本发明提供了一种用于促进能量消耗和/或生热作用的结构式1的化合物或其盐:
根据本发明第一方面的所用化合物可用于促进碳水化合物燃烧。
根据本发明第一方面的所用化合物可用于实现或维持受试者的体重减轻。
根据本发明第一方面的所用化合物可用于治疗或预防肥胖或肥胖相关疾病。
该化合物可用于减少脂肪量并基本上维持瘦体量。
根据本发明第一方面的所用化合物可用于维持受试者的体温。
根据本发明第一方面的所用化合物可用于改善受试者的体能。
根据本发明第一方面的所用化合物可用于改善运动效果。
根据本发明第一方面的所用化合物可具有结构式1a:
在另外一个方面,本发明提供了一种组合物,该组合物包含用作活性剂的如本文所定义的式1或1a的化合物。
该组合物可选自食物产品、食物提取物、饮品、食品添加剂、营养补充剂、医疗食物、宠物食物产品以及可在乳或水中重构的粉末状营养配制物。
本发明还提供了一种包含式1或1a的化合物的药物或营养组合物。
本发明还提供了一种富集式1或1a的化合物的食物或食物提取物。
该组合物或食物提取物可源自咖啡、沙棘、覆盆子、越橘、蓝莓、猕猴桃、树番茄、西梅、岩高兰、蔓越莓、桃子、苹果、向日葵、夏花山楂、茶、葡萄、黑加仑、枸杞、山木瓜、黑莓、巴氏梨、橙子、柠檬、柑橘、可可、榅桲、菊苣、斐济果、梨子、甘薯、日本柿、番茄、香蕉、菠萝、橄榄、樱桃、香瓜茄、仙人掌果、胡芦巴、苦瓜或红菊苣。
该食物提取物可源自发酵产品。例如,发酵产品可为醋或茶。
在另外一个方面,本发明提供了一种用作用于减轻体重的低卡路里饮食的一部分的饮食产品,其中该饮食产品包含式1或1a的化合物。
在一个方面,本发明提供了式1或1a的化合物用于促进能量消耗、促进生热作用、实现或维持体重减轻、治疗或预防肥胖或肥胖相关疾病、改善体能和/或改善运动效果的用途。
在另一个方面,本发明提供了一种用于促进能量消耗、促进生热作用、实现或维持体重减轻、治疗或预防肥胖或肥胖相关疾病、改善体能和/或改善运动效果的式1或1a的化合物。
在另一个方面,本发明提供了式1或1a的化合物在制备促进能量消耗、促进生热作用、实现或维持体重减轻、治疗或预防肥胖或肥胖相关疾病、改善体能和/或改善运动效果的产品中的用途。
在另一个方面,本发明提供了式1或1a的化合物在制备饮食产品中的用途。
在另外一个方面,本发明涉及一种用于促进能量消耗、促进生热作用、实现或维持体重减轻、治疗或预防肥胖或肥胖相关疾病、改善体能和/或改善运动效果的方法,该方法包括向受试者施用式1或1a的化合物。
附图说明
图1。以普通饲料饮食为食的小鼠耐受低剂量和高剂量的奎宁酸。图形示出了在6个不同周过程中6个独立测量值的平均值。结果以每组n=8-10只小鼠的平均值+/-SEM表示。*指示相对于溶媒组的统计意义上的显著性差异,P<0.05
图2。以高脂肪饮食为食的小鼠耐受低剂量和高剂量的奎宁酸。图形示出了在6个不同周过程中6个独立测量值的平均值。结果以每组n=8-10只小鼠的平均值+/-SEM表示。
图3。奎宁酸在低脂肪饮食或高脂肪饮食中预防体重增加。结果以每组n=8-10只小鼠的平均值+/-SEM表示。*指示相对于各溶媒处理组的统计意义上的显著性差异,P<0.05
图4。奎宁酸预防脂肪沉积。结果以每组n=8-10只小鼠的平均值+/-SEM表示。*指示相对于各溶媒组的统计意义上的显著性差异,P<0.05。
图5。奎宁酸未改变小鼠的日常活动。结果以每组n=8-10只小鼠的平均值+/-SEM表示。
图6。奎宁酸增强黑暗阶段期间的氧气消耗和碳水化合物代谢。结果以每组n=8-10只小鼠的平均值+/-SEM表示。*指示相对于溶媒组的统计意义上的显著性差异,P<0.05。使用以下公式计算总碳水化合物氧化:碳水化合物氧化=(4.55*VO2-3.21*VCO2),其中VO2是所消耗的氧气的体积,并且VCO2是所产生的CO2的体积。
图7。奎宁酸适度增强葡萄糖耐受性。结果以每组n=8-10只小鼠的平均值+/-SEM表示。*指示相对于溶媒组的统计意义上的显著性差异,P<0.05
图8。奎宁酸未改变普食饲养的小鼠的胰岛素反应。结果以每组n=8-10只小鼠的平均值+/-SEM表示。
图9。奎宁酸降低基础血糖,但未显著影响高脂肪饲养的小鼠的胰岛素反应。结果以每组n=8-10只小鼠的平均值+/-SEM表示。*指示相对于溶媒组的统计意义上的显著性差异,P<0.05
图10。奎宁酸增强产热功能。结果以每组n=8-10只小鼠的平均值+/-SEM表示。*指示相对于溶媒组的统计意义上的显著性差异,P<0.05
图11。奎宁酸加强高脂肪饲养的小鼠的耐力性能。结果以每组n=8-10只小鼠的平均值+/-SEM表示。*指示相对于溶媒组的统计意义上的显著性差异,P<0.05
具体实施方式
奎宁酸
奎宁酸具有通式C7H12O6。
如本文所用,奎宁酸是指结构式1的化合物:
奎宁酸可为结构式1a的化合物:
奎宁酸的盐的示例包括与碱金属诸如钠和钾所成的盐,与碱土金属诸如镁和钙所成的盐,与铵或有机胺诸如单乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺所成的盐,与碱性氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸、组氨酸和鸟氨酸所成的盐,与属于例如生物碱类的含氮分子或其它含氮天然产物诸如1-甲基吡啶或葫芦巴碱所成的盐。
奎宁酸可从多种多样的天然来源获得。
含有相对较高量的奎宁酸的来源的示例包括沙棘、覆盆子、越橘、蓝莓、猕猴桃、树番茄、西梅、岩高兰、蔓越莓、桃子、苹果、向日葵、咖啡、夏花山楂和茶。
在一个实施方案中,奎宁酸从烘培咖啡获得。
含有中间量的奎宁酸的来源的示例包括葡萄、黑加仑、枸杞、山木瓜、黑莓、巴氏梨、橙子、柠檬、柑橘、可可、榅桲、菊苣、斐济果、梨子、甘薯、日本柿、番茄和香蕉。
含有低量的奎宁酸的来源的示例包括菠萝、橄榄、樱桃、香瓜茄、仙人掌果、胡芦巴、苦瓜和红菊苣。
奎宁酸也可以合成方式产生,例如通过水解绿原酸和其它含奎宁酸的酯来产生。
在某些实施方案中,本发明不包括联合使用奎宁酸及游离支链氨基酸和/或其代谢物。在一个实施方案中,支链氨基酸和/或其代谢物可为亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、4-羟基异亮氨酸、酮异己酸(KIC)、α-羟基异己酸或β-羟基-β-甲基丁酸酯(HMB)。
在一个实施方案中,本发明不包括联合使用奎宁酸及亮氨酸和/或其代谢物。
在一个实施方案中,本发明不包括联合使用奎宁酸及HMB。
促进能量消耗
能量消耗是指代谢生物组织中的能量源并转换为化学能或热能的过程。能量消耗可指在该过程中产生的生理化学能的量。
促进能量消耗可指促进个体所产生的生理化学能的量。
能量消耗量可由氧气消耗量计算。能量消耗也可通过测量个体所释放的二氧化碳的量和所消耗的氧气的量来确定(例如,通过测量受试者呼吸中的氧气和二氧化碳的量来确定)。一次呼吸中产生的二氧化碳的量和消耗的氧气的量之间的比率称为呼吸换气率(RER)。可通过测量该比率来估计呼吸商(RQ),该呼吸商是个体所释放的二氧化碳的量/所消耗的氧气的量的函数。RQ是碳水化合物或脂肪是否被代谢而为机体供给能量的指标。
计算RER和RQ值是本领域的标准作法,例如参见Simonson和DeFonzo(Am.J.Physiol.1990;258:E399-12(《美国生理学杂志》,1990年,第258卷,第E399–12页))以及Pendergast等人(J.Am.Coll Nutr.2000;19:345-50(《美国营养学会志》,2000年,第19卷,第345-50页))。
个体所释放的二氧化碳和所消耗的氧气的量可使用本领域熟知的方法和装置确定。例如,可使用标准气体分析仪测量吸气和呼气中的氧气和二氧化碳的百分比。
促进能量消耗包括促进碳水化合物燃烧和/或脂肪燃烧。
碳水化合物燃烧意指碳水化合物在生物组织中代谢并转换为化学能或热能。所燃烧的碳水化合物的量可由该过程中所消耗的氧气的量和所释放的二氧化碳的量计算,具体通过使用例如Peronnet等人(Can.J.Sport.Sci.,1991,vol.16,23-29(《加拿大体育科学杂志》,1991年,第16卷,第23-29页))所述的下列公式来计算:
所燃烧的碳水化合物的量=(4.585×RQ-3.226)×所消耗的氧气的量。
该值指示个体所产生的碳水化合物源能量的量。促进碳水化合物燃烧可指增加如上所定义的所燃烧的碳水化合物的量。
根据本发明第一方面的所用化合物可用于促进脂肪燃烧。
脂肪燃烧意指脂肪酸在生物组织中代谢并转换为化学能或热能。所燃烧的脂肪的量由在脂肪氧化代谢过程中所消耗的氧气的量和所释放的二氧化碳的量计算,具体通过使用例如Peronnet等人(如上所述)的下列公式来计算:
所燃烧的脂肪的量=1.695×(1-1.701/1.695×RQ)×所消耗的氧气的量。
该值指示在个体水平上产生的脂肪源能量的量。促进脂肪燃烧可指增加如上所定义的所燃烧的脂肪的量。
生热作用
生热作用是代谢率的组成部分。其是指生物体中(特别是温血动物中)的产热过程。产热方法可被归类为运动相关生热作用(EAT)、非运动型活动生热作用(NEAT)或饮食诱导生热作用。
生热作用可通过身体战栗或通过非战栗机制实现。非战栗生热作用可通过涉及解偶联蛋白-1的机制发生于褐色脂肪组织中,该机制允许沿其线粒体梯度向下移动的质子与ATP合成解偶联,从而允许能量以热量形式耗散(Cannon et al.;2004;Phys.Rev;84(1);277-359(Cannon等人,2004年,《物理评论》,第84卷,第1期,第277-359页))。因此生热作用是能量消耗的机制。
已知各种物质可促进生热作用。此类物质的示例包括咖啡因、麻黄碱、麻黄、苦橙、辣椒、姜、瓜尔胶和丙酮酸盐。
本发明人已确定奎宁酸是热源性物质。因此用于如本文所述所用化合物可用于促进生热作用。
维持体温是指在环境温度迥然不同时受试者能够将其体温保持在特定边界内。例如,健康成人的平均口腔温度通常在36.3-37.3℃之间。例如,维持体温可指在外部环境的温度低于受试者的最适体温时维持体温。
本发明人已确定,奎宁酸的施用改善了受试者在低温环境中维持其体温的能力。因此用于如本文所述所用化合物可用于维持受试者的体温。
体重减轻
实现如本文所定义的体重减轻可以指诸如体重(例如,单位为千克)、身体质量指数(kgm-2)、腰臀比(例如,单位为厘米)、脂肪量(例如,单位为千克)、臀围(例如,单位为厘米)或腰围(例如,单位为厘米)等参数的降低。
体重减轻可通过以下方式计算:将干预结束时上述参数中一个或多个的值从干预开始时所述参数的值中减去(例如,根据本发明的用途)。
体重减轻的程度可表示为上述体重表型参数之一的百分比变化(例如,受试者体重(例如,单位为千克)或身体质量指数(kgm-2)的百分比变化)。例如,受试者可减轻其初始体重的至少10%,其初始体重的至少8%,或其初始体重的至少5%。仅以举例说明的方式,受试者可减轻其初始体重的5%至10%。
在一个实施方案中,体重减轻程度为初始体重的至少10%可导致肥胖相关并存病的风险显著降低。
如本文所定义的维持体重减轻可以指在干预后诸如体重(例如,单位为千克)、身体质量指数(kgm-2)、腰臀比(例如,单位为厘米)、脂肪量(例如,单位为千克)、臀围(例如,单位为厘米)或腰围(例如,单位为厘米)等参数的维持。
通常,体重减轻的维持在实现体重减轻的时间段之后发生。
在一个方面,本发明提供了式1或1a在体重减轻时间段之后维持健康身体组成的非治疗性用途。
体重维持的程度可通过以下方式来计算:确定在一段时间内一种或多种上述参数的变化。该段时间可为例如至少12、15、20、26、30、36、40、46或50周。
体重维持的程度可表示为在实现体重减轻后的一段时间期间恢复的体重,例如表示为在实现体重减轻期间减轻的体重的百分比。
在一个方面,本发明提供了一种用于实现或维持受试者的体重减轻的结构式1或1a的化合物。
肥胖症
“超重”被定义为成人的BMI介于25和30之间。“身体质量指数”或“BMI”是指体重(千克)除以身高(米)的平方所得的比值。“肥胖症”是指储存在动物(尤其是人和其他哺乳动物)脂肪组织中的天然能量储备增至与某些健康状况或死亡率上升有关的程度的一种病症。“肥胖”被定义为成人的BMI大于30。成人的“正常体重”被定义为BMI达到18.5至25,而“体重不足”可被定义为BMI小于18.5。
肥胖是一种慢性代谢疾病,在世界上的许多地区已达到了流行病程度,并且是诸如2型糖尿病、心血管疾病、血脂异常和某些类型的癌症等严重并存病的主要风险因素(World Health Organ Tech Rep Ser.2000;894:i-xii,1-253(世界卫生组织技术报告系列2000,894:i-xii,1-253))。
肥胖相关疾病是指肥胖个体有增高的发病风险的任何病症。
肥胖相关疾病可为糖尿病(例如,2型糖尿病)、中风、高胆固醇、心血管疾病、胰岛素抗性、冠心病、代谢综合征、高血压或脂肪肝。
在一个实施方案中,肥胖相关疾病不是糖尿病。
在一个实施方案中,肥胖相关疾病不是胰岛素抗性。
在一个方面,本发明提供了一种用于治疗或预防肥胖或肥胖相关疾病的结构式1或1a的化合物。
用于如本文所述所用化合物可用于在受试者中减少脂肪量并基本上维持瘦体量。
脂肪量是指由脂肪构成的受试者身体部分。脂肪量可使用多种多样的方法进行确定,例如皮褶厚度的基于卡尺的测量、双能X线吸收测量法、CT或MRI扫描或生物电阻抗分析。
减少脂肪量可意指脂肪量减少至少1%、至少2%、至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%或至少50%。
维持瘦体量对于最佳新陈代谢、正常体力活动和身体健康很重要。
基本上维持瘦体量可意指在干预之后或期间瘦体量改变例如小于7%、小于5%、小于4%、小于3%、小于2%或小于1%。
优选地,大部分体重减轻是由于非瘦体量的减轻而不是瘦体量的减轻。
体能
体能是指个体在延长时间段内维持体力的能力。
改善受试者的体能可指延长受试者可进行给定水平的体力活动的时间长度。改善受试者的体能可意指提高受试者在给定时间段内的体力或脑力活动方面所实现的性能。
在一个方面,本发明涉及结构式1或1a的化合物用于改善受试者的体能的用途。
运动效果
改善运动效果是指与单独进行运动时相比增强由运动固有地获得的有利效果。换句话讲,改善运动效果意指通过使用根据结构式1或1a的化合物来增强有利的运动效果。
有利的运动效果可为例如促进运动所带来的体重减轻、促进能量消耗、促进碳水化合物燃烧、促进脂肪燃烧和/或抗肥胖作用。
组合物
本发明还提供了一种组合物,该组合物包含用作活性剂的如本文所述的式1或1a的化合物。
该组合物可选自食物产品、食物提取物、饮品、食品添加剂、营养补充剂、医疗食物、宠物食物产品以及可在乳或水中重构的粉末状营养配制物。
一般来讲,该组合物的施用可经口服途径。
在一个实施方案中,式1或1a的化合物在药物或营养组合物中施用。药物组合物包含式1或1a的化合物以及一种或多种药学或营养学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。一般来讲,药物组合物是通过将化合物或组合物与赋形剂、缓冲剂、粘合剂、增塑剂、着色剂、稀释剂、压缩剂、润滑剂、风味剂、润湿剂等,包括本领域技术人员已知可用于制备药物以及可用于配制适于作为药物施用给动物的组合物的其他成分混合而制成的。
富集
在一个方面,本发明提供了一种富集式1或1a的化合物的组合物、食物或食物提取物。
术语“食物”或“食物提取物”或“食物组合物”或“食物产品”意指旨在供动物(包括人)摄食并向动物提供营养的产品或组合物。
“富集”意指式1或1a的化合物已添加到食物或食物产品中。例如,该化合物可掺加(即,添加)到食物或食物提取物之内或之中。
在一个实施方案中,在食物或食物提取物天然含有奎宁酸的情况下,富集式1或1a的化合物意指富集的食物或食物提取物包含比食物或食物提取物中天然存在的化合物更大量的化合物。
例如,与尚未富集的等效天然组合物、食物或食物提取物相比,富集的组合物、食物或食物提取物可包含至少1.5倍、至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍或至少100倍奎宁酸。
可通过以下方式实现富集:将式1或1a的化合物添加到组合物、食物或食物提取物,例如在其上喷洒该化合物或在其中掺加该化合物。
组合物、食物或食物提取物可包含浓度为至少0.5、至少1、至少2、至少5、至少10、至少20、至少50或至少100g/kg的式1或1a的化合物。
食物提取物可源自沙棘、覆盆子、越橘、蓝莓、猕猴桃、树番茄、西梅、岩高兰、蔓越莓、桃子、苹果、向日葵、咖啡、夏花山楂、茶、葡萄、黑加仑、枸杞、山木瓜、黑莓、巴氏梨、橙子、柠檬、柑橘、可可、榅桲、菊苣、斐济果、梨子、甘薯、日本柿、番茄和香蕉、菠萝、橄榄、樱桃、香瓜茄、仙人掌果、胡芦巴、苦瓜或红菊苣。
食物提取物可源自含有较高水平的奎宁酸的来源,例如沙棘、覆盆子、越橘、蓝莓、猕猴桃、树番茄、西梅、岩高兰、蔓越莓、桃子、苹果、向日葵、咖啡、夏花山楂或茶。
食物提取物可源自咖啡、茶、覆盆子、猕猴桃、沙棘、树番茄、西梅、蔓越莓、桃子、苹果或岩高兰。
食物提取物可源自发酵产品,例如醋或茶。
饮食产品
如本文所用,饮食产品可为膳食替代产品或补充剂产品。饮食产品可例如抑制受试者的食欲。饮食产品可包括食物产品、饮品、宠物食物产品、食品补充剂、营养品、食品添加剂或营养配方产品。
饮食产品可以是任意形式,例如固体、液体、凝胶、片剂、胶囊、粉末等。饮食产品可以具有任意合适的形式,例如肉汁、饮用水、饮料、酸奶、粉末、颗粒、糊、悬浮液、咀嚼物、小块、犒赏物、小吃、食丸、丸剂、胶囊、片剂、小袋或任意其它合适的输送形式。优选地,它们以方便的剂型提供,例如以小袋的形式提供。饮食产品可以零售散包装(诸如散装粉末、液体、凝胶或油)的形式提供。在软胶囊剂中,活性成分优选地溶解或悬浮在合适的液体中,例如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇。可任选地添加稳定剂。可批量提供饮食产品以包括在其它食物类中,诸如小吃、犒赏物、补充剂棒、饮料等。
饮食产品可以包含任选的化合物,诸如维生素、防腐剂、益生菌、益生元和抗氧化剂。该产品可以少量施用,或者可以在施用之前稀释。饮食产品可能需要在施用之前与食物组合物或与水或其它稀释剂混合。
在一个实施方案中,饮食产品可包括诸如或之类的产品。
在另一个实施方案中,饮食产品可包括例如含46.4%碳水化合物、32.5%蛋白和20.1%脂肪、维生素、矿物质及微量元素(热量为2.1MJ/天(510千卡/天))的组合物。
用途
本发明提供了式1或1a的化合物在制备促进能量消耗、促进生热作用、改善体能和/或改善运动效果的产品中的用途。
该产品可为如本文所述的任意产品,例如如本文所述的组合物或饮食产品。
本发明还提供了式1或1a的化合物在制备如本文所定义的饮食产品中的用途。
方法
在一个方面,本发明涉及一种用于促进能量消耗、促进生热作用、改善体能和/或改善运动效果的方法,该方法包括向受试者施用式1或1a的化合物。
该化合物可以如本文所述的组合物或产品的形式施用。
该方法包括向受试者施用有效量的式1或1a的化合物。有效量是指能够例如实现或维持体重减轻、治疗或预防肥胖或肥胖相关疾病、促进能量消耗、促进生热作用、改善体能和/或改善运动效果的量。
有效量可视受试者的体重、年龄或性别而有所不同。
受试者
受试者可以是但不限于哺乳动物如牛、犬、山羊、鹿、马、猫、人、绵羊、猪和灵长类。受试者可以是伴侣动物。受试者可以是人。
在各种实施方案中,受试者可患有肥胖或肥胖相关疾病,或疑似患有肥胖或肥胖相关疾病,或处于肥胖或肥胖相关疾病的风险中。
本领域的技术人员将理解,在不脱离本文所公开的本发明范围的前提下,他们可以自由地组合本文所述的本发明的所有特征。
现将通过非限制性实施例来描述本发明的各优选特征和实施方案。
除非另外指明,本发明的实践将采用常规化学、分子生物学、微生物学、重组DNA和免疫学技术,这些技术均在本领域普通技术人员的能力范围之类。此类技术在文献中有所阐述。参见例如J.Sambrook,E.F.Fritsch,and T.Maniatis,1989,Molecular Cloning:ALaboratory Manual,Second Edition,Books 1-3,Cold Spring Harbor LaboratoryPress(J.Sambrook、E.F.Fritsch和T.Maniatis,1989年,《分子克隆:实验室手册》,第二版,第1-3册,冷泉港实验室出版社);Ausubel,F.M.et al.(1995and periodic supplements;Current Protocols in Molecular Biology,ch.9,13,and 16,John Wiley&Sons,NewYork,N.Y.)(Ausubel,F.M.等人,1995年和定期增补;《分子生物学实验指南》,第9、13和16章,纽约州纽约约翰·威利父子公司);B.Roe,J.Crabtree,and A.Kahn,1996,DNAIsolation and Sequencing:Essential Techniques,John Wiley&Sons(B.Roe,J.Crabtree和A.Kahn,1996年,《DNA分离和测序:基本技术》,约翰·威利父子公司);J.M.Polak and James O’D.McGee,1990,In Situ Hybridization:Principles andPractice;Oxford University Press(J.M.Polak和James O’D.McGee,1990年,《原位杂交:原理和实践》,牛津大学出版社);M.J.Gait(Editor),1984,Oligonucleotide Synthesis:APractical Approach,Irl Press(M.J.Gait编,1984年,《寡核苷酸合成:实用方法》,Irl出版社);D.M.J.Lilley and J.E.Dahlberg,1992,Methods of Enzymology:DNA StructurePart A:Synthesis and Physical Analysis of DNA Methods in Enzymology,AcademicPress(D.M.J.Lilley和J.E.Dahlberg,1992年,《酶学方法:DNA结构A部分:DNA合成及物理分析》,《酶学方法》,学术出版社);以及E.M.Shevach and W.Strober,1992and periodicsupplements,Current Protocols in Immunology,John Wiley&Sons,New York,NY(E.M.Shevach和W.Strober,1992年和定期增补,《免疫学实验指南》,纽约州纽约约翰·威利父子公司)。这些一般性文本中的每一个以引用的方式并入本文。
实施例
实施例1-以普通饲料饮食为食的小鼠和以高脂肪饮食为食的小鼠耐受低剂量和
高剂量的奎宁酸
用补充有水(Veh)或者低剂量(25mg/(kg*天))或高剂量(HD,100mg/(kg*天))的奎宁酸的低脂肪饮食饲喂小鼠。通过以下方式在12与18周龄之间计算食物摄入量:在该周开始时称量放在笼子托盘上的食物,并在5天后称量剩余的量。
高剂量的奎宁酸造成以普通饲料饮食为食的小鼠厌食(图1)。
用补充有水(Veh)或者低剂量(25mg/(kg*天))或高剂量(HD,100mg/(kg*天))的奎宁酸的高脂肪饮食(60%脂肪)饲喂小鼠。按照与以普通饲料饮食为食的小鼠相同的方式进行食物摄入量的计算。
奎宁酸并未造成以高脂肪饮食为食的小鼠厌食(图2)。
实施例2-奎宁酸在低脂肪饮食和高脂肪饮食中预防体重增加
计算了以补充有水(Veh)或奎宁酸(25mg/(kg*天))的普通饲料饮食或高脂肪饮食为食的小鼠的体重发展。
奎宁酸减少了以低脂肪饮食或高脂肪饮食为食的小鼠的体重增加(图3)。
实施例3-奎宁酸预防脂肪酸沉积
使用回波磁共振成像(Echo-MRI)系统(Echo医疗系统公司(Echo Medical SystemLCC))通过核磁共振测量以补充有水(Veh)或奎宁酸(25mg/(kg*天))的普通饲料饮食或高脂肪饮食为食的18周龄小鼠的瘦体量和脂肪量组成。
奎宁酸减少了以普通饲料饮食为食的小鼠和以高脂肪饮食为食的小鼠的脂肪沉积(图4)。
实施例4-奎宁酸未改变小鼠的日常活动
在对综合实验动物监测系统(CLAMS;哥伦布仪器公司(Columbus InstrumentsInc.))笼子适应24小时之后,将18周龄小鼠放在CLAMS上24小时。通过以下方式测量以补充有水(Veh)或奎宁酸(25mg/(kg*天))的普通饲料饮食为食的小鼠的总步行活动:如制造商所指示的那样,检查小鼠有多少次跨越笼子中的多样激光束。
奎宁酸未改变小鼠的日常活动(图5)。
实施例5-奎宁酸增强黑暗阶段期间的能量消耗和碳水化合物代谢
在小鼠对CLAMS笼子适应24小时之后的24小时期间,使用CLAMS系统测量以补充有水(Veh)或奎宁酸(25mg/(kg*天))的普通饲料饮食为食的18周龄小鼠的氧气消耗和呼吸换气率(RER)。
奎宁酸增强了黑暗阶段期间的能量消耗和碳水化合物代谢(图6)。使用以下公式计算总碳水化合物氧化:碳水化合物氧化=(4.55*VO2-3.21*VCO2),其中VO2是所消耗的氧气的体积,并且VCO2是所产生的CO2的体积。这些公式基于Even和Nadkarny:“Indirectcalorimetry in laboratory mice and rats:principles,practical considerations,interpretation and perspectives”;Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 303:R459-R476,2012(“实验室小鼠和大鼠的间接测热法:原理、实际考虑、解读和观点”;《美国生理学杂志:调节、整合与比较生理学》,第303卷,第R459-R476页,2012年)。
实施例6-奎宁酸适度增强葡萄糖耐受性
使以补充有水(Veh)或奎宁酸(25mg/(kg*天))的普通饲料饮食或HFD为食的20周龄小鼠禁食12小时后,进行葡萄糖(2g/kg)的腹膜内注射,之后确定葡萄糖波动曲线。
奎宁酸适度增强了葡萄糖耐受性(图7)。
实施例7-奎宁酸未改变普食饲养的小鼠的胰岛素反应
使以补充有水(Veh)或奎宁酸(25mg/(kg*天))的普通饲料饮食为食的22周龄小鼠禁食6小时后,进行胰岛素(0.3U/Kg)的腹膜内注射,之后确定葡萄糖波动曲线。
奎宁酸未改变普食饲养的小鼠的胰岛素反应(图8)。
实施例8-奎宁酸降低基础血糖,但未显著影响高脂肪饲养的小鼠的胰岛素反应
使以补充有水(Veh)或奎宁酸(25mg/(kg*天))的高脂肪饮食为食的22周龄小鼠禁食6小时后,进行胰岛素(0.75U/Kg)的腹膜内注射,之后确定葡萄糖波动曲线。
奎宁酸降低了基础血糖,但未显著影响高脂肪饲养的小鼠的胰岛素反应(图9)。
实施例9-奎宁酸增强产热功能
在上午8点(t=0)测量以补充有水(Veh)或奎宁酸(25mg/(kg*天))的普通饲料饮食为食的24周龄小鼠的直肠温度。然后,将小鼠放在冷室(6℃)上,使之无法获取食物,并且每小时测量直肠温度。
这些数据证实奎宁酸增强了产热功能(图10)。
实施例10-奎宁酸加强高脂肪饲养的小鼠的耐力性能
将26周龄小鼠放在跑台上,并通过使用递增速度方案来评价耐力,如此前所述(Lagouge等人,2006年,PMID:17112576)。对补充有水(Veh)或奎宁酸(25mg/(kg*天))的低脂肪和高脂肪饲养的小鼠进行测试。
这些数据证实奎宁酸加强高脂肪饲养的小鼠的耐力性能(图11)。
材料和方法
食物制备
使用100mL水/kg食物将粉末低脂肪饮食(LFD;科研饲料公司(Research DietsInc.);参考号:D12450J)重构为约20克粒料。除了正常低脂肪饮食粒料之外,还通过将奎宁酸(QA)添加到用于重构的水中而制得两个附加组。形成第一组(低剂量),其中每Kg食物添加0.25g的QA(这意味着每100mL水有0.25克)。在第二组(高剂量)中,每Kg食物添加1g的QA(这意味着每200mL水有1克)。低剂量和高剂量分别被视为约25mg/(kg*天)和约100mg/(kg*天),假定小鼠在实验开始时平均30克并且每天进食大约3克食物。粒料一旦制成,就可置于层流罩下方干燥24小时,并在12小时后上下翻转。然后,将粒料储存在-20℃冰箱中。
就高脂肪饮食(HFD;科研饲料公司;参考号:D12492)而言,饮食制备是类似的,但有两个微小变化。第一,在粒料制备时每Kg食物使用20mL水,而非100mL。第二,在制备后将粒料冷冻1小时。
先在上午8点在室温下解冻所有粒料,再在上午10点更换笼子中的食物。
处理
在10周龄时,将60只雄性小鼠随机分布在6组中(n=10只/组),并为这些小鼠提供不同饮食:LFD(对照、低剂量和高剂量)或HFD(对照、低剂量和高剂量)。以其对应饮食维持小鼠8周,之后进行表型分析。在该时间期间,每周监测体重和食物摄入量。
Claims (20)
1.一种用于促进能量消耗和/或生热作用的结构式1的化合物或其盐:
2.根据权利要求1所述的化合物,其中所述化合物用于促进碳水化合物燃烧。
3.根据权利要求1或2所述的化合物,其中所述化合物用于实现或维持受试者的体重减轻。
4.根据权利要求1所述的化合物,其中所述化合物用于治疗或预防肥胖或肥胖相关疾病。
5.根据权利要求3或4所述的化合物,其中所述化合物用于减少脂肪量并基本上维持瘦体量。
6.根据权利要求1所述的化合物,其中所述化合物用于维持受试者的体温。
7.根据权利要求1所述的化合物,其用于改善受试者的体能。
8.根据权利要求1所述的化合物,其用于改善运动效果。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的所用化合物,其中所述化合物具有结构式1a:
10.一种组合物,所述组合物包含用作活性剂的根据前述权利要求中任一项所述的式1或1a的化合物。
11.根据权利要求10所述的组合物,其中所述组合物选自食物产品、食物提取物、饮品、食品添加剂、营养补充剂、医疗食物、宠物食物产品以及可在乳或水中重构的粉末状营养配制物。
12.一种富集式1或1a的化合物的食物或食物提取物。
13.根据权利要求11或12所述的食物或食物提取物,其中所述食物提取物源自咖啡、沙棘、覆盆子、越橘、蓝莓、猕猴桃、树番茄、西梅、岩高兰、蔓越莓、桃子、苹果、向日葵、夏花山楂、茶、葡萄、黑加仑、枸杞、山木瓜、黑莓、巴氏梨、橙子、柠檬、柑橘、可可、榅桲、菊苣、斐济果、梨子、甘薯、日本柿、番茄、香蕉、菠萝、橄榄、樱桃、香瓜茄、仙人掌果、胡芦巴、苦瓜或红菊苣。
14.根据权利要求13所述的食物或食物提取物,其中所述食物提取物源自发酵产品。
15.根据权利要求14所述的食物或食物提取物,其中所述发酵产品是醋或发酵茶。
16.一种包含式1或1a的化合物的药物或营养组合物。
17.一种用作用于减轻体重的低卡路里饮食的一部分的饮食产品,其中所述饮食产品包含式1或1a的化合物。
18.式1或1a的化合物在制备促进能量消耗、促进生热作用、改善体能和/或改善运动效果的产品中的用途。
19.式1或1a的化合物在制备饮食产品中的用途。
20.一种用于促进能量消耗、促进生热作用、改善体能和/或改善运动效果的方法,所述方法包括向受试者施用式1或1a的化合物。
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