CN107205901B - 氨基酸衍生物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了由式I描述的化合物：

其中：R₁为具有5至22个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团；R₂选自由以下官能团组成的组：‑NH₂，

及其盐；n为0至4；并且R₃为具有1至6个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团。本发明还提供了包含本发明化合物的组合物及其使用方法。

Description

氨基酸衍生物及其用途

相关申请的交叉引用

本专利申请要求2014年11月11日提交的美国临时申请序列号62/078,187的权益。

背景技术

在现有技术中已知各种氨基酸衍生物用于各种用途。例如，美国专利5,874,068、WO2003/013454和US2010/0330136公开了月桂基精氨酸乙酯(“LAE”)和某些相关化合物用于口腔组合物中的用途。此外，LAE目前用于水醇漱口液中以预防细菌附着。然而，申请人已经认识到LAE往往缺乏足够的稳定性以用于低醇或无醇的漱口液。

此外，诸如WO2008/137758A2和WO2000/011022的其它文献分别公开了广泛类别的化合物，其可以分别包括用于诸如药物递送或抗肿瘤最终益处的某些氨基酸衍生物。

附图说明

图1是[氨基({[4-十二酰胺基-4-(乙基氨基甲酰基)丁基]氨基})亚甲基]铵的HPLC色谱图和质谱图。

图2是[氨基({[4-十二酰胺基-4-(乙基氨基甲酰基)丁基]氨基})亚甲基]铵的化学结构和质谱图的图。

图3是[氨基({[4-十二酰胺基-4-(乙基氨基甲酰基)丁基]氨基})亚甲基]铵的¹H-NMR图。

具体实施方式

本发明涉及由式I描述的申请人开发的新的氨基酸衍生物：

其中：

R₁为具有5至22个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团；

R₂选自由游离碱和相应的以下官能团的盐形式组成的组：

-NH₂；

所述盐型，其具有优选地选自由乙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、氯茶碱盐(chlortheophyllinate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、马尿酸盐、碘化物、氟化物、乳酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、laeate、甲磺酸盐、甲硫酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐组成的组的阴离子X^-；

n为0至4；并且

R₃为具有1至6个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团。

式I的组合物可具有任何合适的直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，其中R₁具有5至22个碳。具有5至22个碳的直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团的示例包括C₅至C₂₂直链或支链烷基基团，诸如戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、至多达二十二烷基等；以及C₅至C₂₂直链或支链亚烷基基团，诸如肉豆蔻酰、至多达二十二碳六烯酸等。

在某些实施方案中，R₁为具有5至22个碳原子的碳链的直链或支链烷基基团，包括例如戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、至多达二十二烷基。在某些其它实施方案中，R₁为具有7至18个碳原子的碳链的直链或支链烷基基团，包括例如庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基和十八烷基。在其它实施方案中，R₁为具有9至14个碳原子的直链或支链烷基基团，包括例如癸基、十一烷基、十二烷基、至多达十四烷基。在某些实施方案中，R₁为十一烷基基团。在某些实施方案中，R₁为庚基基团。在某些实施方案中，R₁为十七烷基基团。

在某些实施方案中，R₁为具有5至22个碳原子的碳链的直链或支链烯基基团，包括例如9-十六碳烯基、9-十八烯基、11-癸烯基、9,12-十八碳二烯基、9,12,15-十八碳三烯基、6,9,12-十八碳三烯基、9-二十碳烯基、5,8,11,14-二十碳四烯基、13-二十二碳烯基和4,7,10,13,16,19-二十二碳烯基。在某些其它实施方案中，R₁为具有16至20个碳原子的碳链的直链或支链烯基基团，包括例如9-十六碳烯基、9-十八碳烯基、11-癸烯基、9,12-十八碳二烯基、9,12,15-十八碳三烯基和6,9,12-十八碳三烯基。

在某些实施方案中，R₁为具有5至22个碳原子的碳链的支链烷基基团，包括例如2-癸基十二烷基、2-壬基十三烷基、2-辛基十四烷基、2-庚基十五烷基、2-己基十六烷基、2-戊基十五烷基、21-甲基二十烷基、18-乙基二十烷基、16-丙基十九烷基和14-丁基十八烷基。

式I的组合物可包含R₂基团，其为游离碱形式的胺基团(-NH₂)或其盐，或游离碱形式的胍基官能团(-NH(CNH)NH₂)或其盐。合适的胺盐和胍基盐的示例包括具有选自由乙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、马尿酸盐、碘化物、氟化物、乳酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、laeate、甲磺酸盐、甲硫酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐组成的组的阴离子(X-)的此类基团的盐。在某些实施方案中，本发明的组合物具有R₂基团，其为游离碱形式的胺基团(-NH₂)。在某些其它实施方案中，本发明的组合物具有R₂基团，其为游离碱形式的胍基团(-NH(CNH)NH₂)。在某些实施方案中，本发明的组合物具有R₂基团，其为具有选自由乙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、马尿酸盐、碘化物、氟化物、乳酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、laeate、甲磺酸盐、甲硫酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐组成的组的阴离子的胺盐。在某些其它实施方案中，R₂胺盐具有选自由乙酸盐、苯甲酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、碘化物、氟化物、乳酸盐、苹果酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、硫酸盐组成的组的阴离子，以及在某些其它实施方案中是选自由溴化物、氯化物、碘化物、氟化物、草酸盐和磷酸盐组成的组的阴离子。此外，在某些实施方案中，本发明的组合物具有R₂基团，其为具有阴离子的胍基盐，该阴离子选自由乙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、马尿酸盐、碘化物、氟化物、乳酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、laeate、甲磺酸盐、甲硫酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐组成的组。在某些其它实施方案中，R₂胍盐具有选自由乙酸盐、苯甲酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、碘化物、氟化物、乳酸盐、苹果酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、硫酸盐组成的组中的阴离子，并且在某些其它实施方案中是选自由溴化物、氯化物、碘化物、氟化物、草酸盐和磷酸盐组成的组的阴离子。

式I的组合物可具有任何合适的直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，其中R₃具有1至6个碳。具有1至6个碳的直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团的示例包括C₁至C₆直链或支链烷基基团，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、新戊基、异戊基、己基、异己基、新己基；以及C₂至C₆直链或支链烯基基团，诸如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。在某些实施方案中，R₃为具有1至4个碳原子的碳链的直链或支链烷基基团，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。在某些其它实施方案中，R₃为具有1至3个碳原子的碳链的直链或支链烷基基团，包括例如甲基、乙基、丙基和异丙基。在某些实施方案中，R₃为乙基基团。

在某些实施方案中，R₃为具有2至6个碳原子的碳链的直链或支链烯基基团，包括例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等，以及它们的混合物。在某些其它实施方案中，R₃为具有2至4个碳原子的碳链的直链或支链亚烷基基团，包括例如乙烯基、烯丙基、丙烯基和丁烯基。

在式I的化合物中，n可为0至4。在某些实施方案中，n为1至4，在某些实施方案中为2至4，在某些实施方案中为3至4。在某些特定实施方案中，n为0。在某些其它实施方案中，n为1，在其它实施方案中，n为2，在其它实施方案，n为3，并且在其它实施方案中，n为4。

根据本发明的某些实施方案，式I的化合物是其中R₂为游离碱形式的胍基官能团(-NH(CNH)NH₂)或其盐的化合物；n为3或4，优选地为3；R₃为具有约2个碳原子的碳链的脂族基团，例如乙基基团；并且R₁是直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，包括例如具有9至16个碳原子的烷基基团，包括约10至约16个碳原子、约10至约15个碳原子、约10至约14个碳原子、约10至约13个碳原子、约11至约14个碳原子、约11至约15个碳原子、约11至约16个碳原子，以及约11个碳原子和/或约13个碳原子。

在某些其它实施方案中，式I的化合物是其中R₂为游离碱形式的胍基官能团(-NH(CNH)NH₂)或其盐的化合物；n为3；R₁是直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，包括例如具有约11个碳原子的烷基基团；并且R₃是直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，包括例如具有约1至11个碳原子的碳链长度的烷基基团，包括约2至约10个碳原子、约2至约9个碳原子、约2至约8个碳原子、约3至约11个碳原子、约3至约10个碳原子、约3至约9个碳原子、约3至约8个碳原子，以及约2个碳原子、约6个碳原子，和/或约8个碳原子。

在某些其它实施方案中，式I的化合物是其中R₂为游离碱形式的胍基官能团(-NH(CNH)NH₂)或其盐的化合物；n为3；R₁是直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，包括例如具有约7个碳原子的烷基基团；并且R₃是直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，包括例如具有约7至16个碳原子的碳链长度的烷基基团，包括约7至约15个碳原子、约7至约14个碳原子、约7至约13个碳原子、约7至约12个碳原子、约7至约11个碳原子，以及约7和/或约11个碳原子。

在某些其它实施方案中，式I的化合物是其中R₂是游离碱形式的胺基(-NH₂)或其盐的化合物；并且n为1、3或4。此类化合物的示例包括以下化合物，其中n为3；R₁是直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，包括例如具有约7个碳原子的烷基基团；并且R₃是直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，包括例如具有约1至11个碳原子的碳链长度的烷基基团，包括约2至约10个碳原子、约2至约9个碳原子、约2至约8个碳原子、约3至约11个碳原子、约3至约10个碳原子、约3至约9个碳原子、约3至约8个碳原子，以及约8个碳原子和/或约11个碳原子。其它示例包括以下化合物，其中n为3；R₁是直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，包括例如具有约11个碳原子的烷基基团；并且R₃是直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，包括例如具有约1至11个碳原子的碳链长度的烷基基团，包括约1至约10个碳原子、约1至约9个碳原子、约1至约8个碳原子、约1至约7个碳原子、约1至约6个碳原子、约2至约11个碳原子、约2至约10个碳原子、约2至约9个碳原子、约2至约8个碳原子、约2至约7个碳原子、约2至约6个碳原子，以及约2和/或约6个碳原子。

本发明式I的化合物的一个示例是如下所示的[氨基({[4-十二酰胺基-4-(乙基氨基甲酰基)丁基]氨基})亚甲基]铵(化合物9)。

如上式所示，化合物9表示式I的化合物，其中R₁为十一烷基基团，R₂为游离碱形式的胍基基团，R₃为乙基基团，并且n为3。

本发明化合物的其它示例包括但不限于由下式所示的化合物：

化合物5

[氨基({[4-(甲基羰基)-4-辛酰胺基丁基]氨基})亚甲基]铵

化合物8

[氨基({[4-(乙基羰基)-4-辛酰胺基丁基]氨基})亚甲基]铵

化合物11

[氨基({[4-(己基羰基)-4-辛酰胺基丁基]氨基})亚甲基]铵

化合物6

[氨基({[4-十二酰胺基-4-(甲基羰基)丁基]氨基})亚甲基]铵

化合物12

[氨基({[4-十二酰胺基-4-(己基羰基)丁基]氨基})亚甲基]铵

化合物7

[氨基({[4-(甲基羰基)-4-十八烷酰胺基丁基]氨基})亚甲基]铵

化合物10

[氨基({[4-(乙基羰基)-4-十八烷酰胺基丁基]氨基})亚甲基]铵

化合物13

[氨基({[4-(己基羰基)-4-十八烷烯酰胺基丁基]氨基})亚甲基]铵

化合物4

[氨基({[5-十二酰胺基-5-(乙基羰基)戊基]氨基})亚甲基]铵

化合物3

N-[5-氨基-1-(乙基羰基)戊基]十二酰胺

化合物1

N-[4-氨基-1-(乙基羰基)丁基]十二酰胺

化合物2

N-[2-氨基-1-(乙基羰基)乙基]十二酰胺

化合物14

3-(十二酰胺基)-4-(乙基氨基)-4-氧代丁酸

化合物15

N-(1-(乙基氨基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)十二酰胺

化合物16

2-十二酰胺基-3-(乙基氨基)-3-氧代丙基二氢磷酸酯

化合物17

N-[5-氨基-1-(己基氨基)-1-氧代戊-2-基)十二酰胺

化合物18

N-[5-氨基-1-氧代-1-(十一烷基氨基)戊-2-基)辛酰胺

化合物19

N-[5-氨基-1-(辛基氨基)-1-氧代戊-2-基)辛酰胺

化合物20

N-(1-(乙基氨基)-5-胍基-1-氧代戊-2-基)十四酰胺

化合物21

N-(5-胍基-1-(辛基氨基)-1-氧代戊-2-基)辛酰胺

化合物22

N-(5-胍基-1-(辛基氨基)-1-氧代戊-2-基)十二酰胺

化合物23

N-(1-(癸基氨基)-5-胍基-1-氧代戊-2-基)十二酰胺

化合物24

N-(1-(乙基氨基)-5-胍基-1-氧代戊-2-基)癸酰胺

化合物25

N-(5-胍基-1-氧代-1-(十一烷基氨基)戊-2-基)十二酰胺

化合物26

N-(5-胍基-1-氧代-1-(十一烷基氨基)戊-2-基)辛酰胺

可以使用用于合成本发明化合物的各种合适的方法中的任一种。例如，在示例1中描述了用于合成[氨基({[4-十二酰胺基-4-(乙基氨基甲酰基)丁基]氨基})亚甲基]铵的具体方法。如本领域技术人员将认识到的，可以使用合适的起始原料以类似的方式合成式I的其它类似化合物，以在分子上实现适当的R₁、R₂、R₃和n取代而无需过多的实验。

申请人已经认识到，本发明的化合物提供了各种各样的益处，包括例如在用于保健应用的组合物中。因此，在某些实施方案中，本发明涉及包含至少一种式I的化合物的保健组合物。此类保健组合物可为任何合适的形式用作、用在或用于个人护理、化妆品、药物和医疗装置产物等。在某些优选实施方案中，本发明的组合物是用于口腔护理的组合物，包括例如溶液形式的口腔护理组合物、漱口水、漱口液、口喷剂、牙膏、牙胶、亚牙龈凝胶、摩丝、泡沫、义齿护理产品、洁牙剂、锭剂、咀嚼片、可溶性片剂、干粉等。口腔护理组合物还可以掺入到牙线、可溶解的条或膜中或其上，或整合到用于口服使用的装置或施用器中或其上。

在某些实施方案中，本发明的组合物包含至少一种式I和载体的组合物。任何合适的载体均可用于本发明的组合物中。优选地，载体选自由化妆品可接受的和药学上可接受的载体组成的组。如本文所使用，“化妆品可接受的”和“药学上可接受的”载体是液体、固体或其它适合用作用于包括人类的哺乳动物的产物中的载体的其它成分，而没有不适当的毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、过敏反应等。

对于液体组合物，载体可以是任何合适的水性或非水性液体载体。在某些实施方案中，液体载体包含水。例如，在许多组合物中，如由本领域技术人员将理解的，将适量(适量，拉丁语“所需要的”)水加入到组合物中。在某些实施方案中，组合物包含约60％至约99.99％的水，包括约70％至约95％的水、约80％至95％的水、约60％至约90％的水、约60％至约80％的水、或约60％至约75％的水。

在某些实施方案中，醇可以加入到组合物中。在本发明中可以使用由式R₄-OH表示的各种醇中的任一种，其中R₄为具有2至6个碳原子的烷基基团。合适的式R₄-OH的醇的示例包括乙醇；正丙醇、异丙醇；丁醇；戊醇；己醇，以及其两种或更多种的组合等。在某些实施方案中，醇是乙醇或包含乙醇。

在一些实施方案中，醇可以以总组合物的至少约10.0％v/v或总组合物的约10％至约35％v/v，或总组合物的约15％至约30％v/v的量存在于组合物中，并且可为总组合物的约20％至约25％v/v。

申请人已经发现，与先前已知的氨基酸衍生物化合物相比，本发明的化合物在低醇或无醇制剂中表现出增加的稳定性，同时保持其它口腔护理益处。因此，在一些实施方案中，组合物可以包含降低含量的醇。术语“降低含量的”醇是指以总组合物的体积计，约10％v/v或更低、任选地约5％v/v或更低、任选地约1％v/v或更低、任选地约0.1％v/v或更低的R₄-OH醇的量。在某些实施方案中，本发明的组合物不含R₄-OH醇。

另选地，可将本发明的组合物配制成可溶性片剂、干粉、口香糖、膜、半固体、固体或液体浓缩物形式。在此类实施方案中，例如，就液体可溶性片剂、浓缩物或粉末状制剂而言，在必要时添加适量的水，或者可用本领域已知的标准蒸发工序除去水以制备干粉形式的组合物。脱水的或冻干的形式对储存和运输有利。

在本发明的组合物中可以使用任何合适量的一种或多种式I的化合物。在某些实施方案中，基于组合物的总重量计，组合物包含式I的化合物的总量(无论组合物是否仅包含一种式I的化合物或其两种或更多种的组合)为约0.0001％至约50％w/w的活性/固体量的式I的总化合物。在某些实施方案中，基于组合物的总重量计，式I的一种或多种总化合物的百分比为式I的总化合物的约0.001％至约10％、或约0.01％至约1％、或约0.05％至约0.5％w/w的活性/固体量。

在某些实施方案中，如本领域技术人员将认识到的，根据本发明制备的化合物可以被纯化和/或可以包含两种或更多种式I的化合物的混合物。在某些实施方案中，本发明的组合物包含至少两种式I的化合物的组合。在某些实施方案中，本发明的组合物包含至少三种式I的化合物的组合。

本发明的组合物还可包含在其中的多种任选成分中的任一种，包括但不限于油性组分、活性成分、附加的表面活性剂、保湿剂、溶剂、风味剂、甜味剂、着色剂、防腐剂、pH调整剂、pH缓冲剂等。

在本发明的组合物中可以使用多种油性组分中的任一种。油性组分可以包含任一种或多种油，或其它水不溶性或基本上不溶于水的材料，这意味着其在25℃下的水中的溶解度小于约1％重量，或任选地小于约0.1％。在某些实施方案中，本发明的油性组分包含至少一种精油、至少一种风味油，或其两种或更多种的组合，基本上由或由至少一种精油、至少一种风味油，或其两种或更多种的组合组成，该至少一种精油即为通常含有挥发性化合物的植物来源的天然或合成(或其组合)浓缩疏水性材料。合适的精油、风味油及其用量的示例如下所述。在某些实施方案中，组合物包含油性组分的总量的约0.05％w/w或更高、约0.1％w/w或更高、或约0.2％w/w或更高的油性组分。

在某些实施方案中，本发明的组合物包含精油。精油是挥发性芳香油，其可为合成的或可通过蒸馏、压榨或提取从植物衍生，并且通常携带从其获得的植物的气味或风味。可用的精油可提供防腐活性。这些精油中的一些还充当风味剂。可用的精油包括但不限于柠檬醛(citra)、百里酚、薄荷醇、水杨酸甲酯(冬青油)、桉油脑、香芹酚、樟脑、茴香脑、香芹酮、丁子香酚、异丁子香酚、柠檬烯、奥辛(osimen)、正癸醇、香茅醛、a-salpineol、乙酸甲酯、乙酸香茅酯、甲基丁子香酚、桉树脑、芳樟醇、乙内酯醇、safrola香草醛、留兰香油、薄荷油、柠檬油、橙油、鼠尾草油、迷迭香油、肉桂油、甜椒油、月桂油、雪松叶油、龙胆油、马鞭草烯酮、茴香油、桂花油、苯甲醛、香柠檬油、苦杏仁、氯代百里酚、肉桂醛、香茅油、丁香油、煤焦油、桉树油、愈创木酚、诸如扁柏油酚的托酚酮衍生物、薰衣草油、芥子油、苯酚、水杨酸苯酯、松油、松针油、黄樟油、穗薰衣草油、苏合香、百里香油、妥卢香脂、松节油、丁香油及其组合。

在某些实施方案中，精油选自由百里酚((CH₃)₂CHC₆H₃(CH₃)OH，也称为异丙基间甲酚)、桉油脑(C₁₀H₁₈O，也称为桉树脑))、薄荷醇(CH₃C₆H₉(C₃H₇)OH，也称为六氢化百里酚)、水杨酸甲酯(C₆H₄OHCOOCH₃，也称为冬青油))，这些化合物中的每一种的异构体，以及它们中的两种或更多种的组合组成的组。在一些实施方案中，本发明的组合物含有百里酚。在一些实施方案中，本发明的组合物含有薄荷醇。在一些实施方案中，组合物含有所有四种这些精油。

在某些实施方案中，百草酚以组合物的约0.0001％至约0.6％w/v，或约0.005％至约0.07％w/v的量使用。在某些实施方案中，桉油脑可以组合物的约0.0001％至约0.51w/v，或约0.0085％至约0.10％w/v的量使用。在某些实施方案中，薄荷醇以组合物的约0.0001％至约0.25％w/v，或约0.0035％至约0.05％w/v的量使用。在某些实施方案中，水杨酸甲酯以组合物的约0.0001％至约0.28％w/v，或约0.004％至约0.07％w/v的量使用。在某些实施方案中，所公开的组合物中存在的所有此类精油的总量可为组合物的约0.0004％至约1.64％w/v，或约0.0165％至约0.49％w/v。

在某些实施方案中，提供氟化物的化合物可存在于本发明的漱口液组合物中。这些化合物可微溶于水或可完全溶于水，特征在于其在水中释放氟离子或含氟离子的能力。典型的提供氟化物的化合物是无机氟化盐诸如可溶性碱金属盐、碱土金属盐和重金属盐，例如氟化钠、氟化钾、氟化铵、氟化铜、氟化锌、氟化锡、氟化亚锡、氟化钡、六氟硅酸钠、六氟硅酸铵、氟锆酸钠、单氟磷酸钠、单氟磷酸铝和二氟磷酸铝以及氟化焦磷酸钠钙。还可使用氟化胺类，诸如N'-十八烷基三亚甲基二胺-N,N,N'-三(2-乙醇)-二氢氟化物和9-十八烯胺-氢氟化物)。在某些实施方案中，提供氟化物的化合物通常以足以释放按组合物的重量计至多约5％、或约0.001％至约2％、或约0.005％至约1.5％的氟化物的量存在。

在某些实施方案中，可以将灵敏度降低剂，诸如组合物的约0.1％至约5.0％w/v的量的硝酸盐和草酸盐的钾盐掺入本发明中。其它钾释放化合物也是可行的(例如KCl)。高浓度的磷酸钙还可提供某些额外的灵敏度减轻效果。这些试剂据信通过在牙齿表面上形成封闭表面的矿物沉积或通过为牙齿内的神经提供钾以使神经去极化来发挥作用。关于合适的灵敏度降低剂的更详细的讨论可以参见US 2006/0013778(Hodosh)和美国专利6,416,745(Markowitz等人)，所述专利均以引用方式全文并入本文。

在某些实施方案中，具有抗牙结石益处的化合物(例如各种羧酸盐、聚天冬氨酸等)可以并入本发明中。也可用作抗牙结石剂的是阴离子聚合物型聚羧酸盐。此类材料是本领域所熟知的，以它们的游离酸形式或者部分中和的或优选完全中和的水溶性碱金属(例如钾，优选钠)盐或铵盐的形式采用。优选的是分子量(M.W.)为约30,000至约1,000,000的马来酸酐或马来酸与另一种可聚合的烯键式不饱和单体(优选甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯))的以重量计1:4至4:1的共聚物。这些共聚物是可用的，例如作为GAF化学公司(GAFChemicals Corporation)的Gantrez 25AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.25,000)，和优选地S-97药品等级(M.W.70,000)。

附加的抗牙结石剂可选自由多磷酸酯(包括焦磷酸酯)及其盐，聚氨基丙磺酸(AMPS)及其盐；聚烯烃磺酸酯及其盐；聚乙烯基磷酸酯及其盐；聚烯烃磷酸酯及其盐；二膦酸酯及其盐；膦酰基烷基羧酸及其盐；聚膦酸酯及其盐；聚乙烯基膦酸酯及其盐；聚烯烃膦酸酯及其盐；多肽；及其混合物；羧基取代的聚合物；及其混合物。在一个实施方案中，所述盐是碱金属盐或铵盐。多磷酸盐通常用作其全部或部分中和的水溶性碱金属盐，诸如钾、钠、铵盐及其混合物。无机多磷酸盐包括碱金属(例如钠)三聚磷酸盐、四聚磷酸碱金属盐、二酸二烷基金属(例如二钠)盐、一元酸三烷基金属(例如三钠)盐、磷酸氢钾、磷酸氢钠和六偏磷酸碱金属(例如钠)盐，以及混合物。大于四聚磷酸盐的多磷酸盐通常作为无定形玻璃状材料发生。在一个实施方案中，多磷酸盐是由FMC公司(FMC Corporation)制造的多磷酸盐，其商业上称为Sodaphos(n≈6)、Hexaphos(n≈13)和Glass H(n≈21，六偏磷酸钠)及其混合物。可用于本发明的焦磷酸盐包括焦磷酸碱金属盐、焦磷酸二钾、焦磷酸三钾、焦磷酸钾或焦磷酸钠、二碱金属焦磷酸盐、四碱金属焦磷酸盐及其混合物。在一个实施方案中，焦磷酸盐选自由焦磷酸三钠、焦磷酸二氢二钠(Na₂H₂P₂O₇)、焦磷酸二钾、焦磷酸四钠(Na₄P₂O₇)、焦磷酸四钾(K₄P₂O₇)及其混合物组成的组。聚烯烃磺酸盐包括其中烯烃基团含有2个或更多个碳原子的那些，及其盐。聚烯烃膦酸酯包括其中烯烃基团含有2个或更多个碳原子的那些。聚乙烯基膦酸酯包括聚乙烯基膦酸。二膦酸酯及其盐包括：氮杂环烷-2,2-二膦酸及其盐、氮杂环烷-2,2-二膦酸的离子及其盐、氮杂环己烷-2,2-二膦酸、氮杂环戊烷-2,2-二膦酸、N-甲基-氮杂环戊烷-2,3-二膦酸、EHDP(乙烷-1-羟基-1,1,-二膦酸)、AHP(氮杂环庚烷-2,2-二膦酸)、乙烷-1-氨基-1,1-二膦酸、二氯甲烷-二膦酸酯等。膦酰烷基羧酸或其碱金属盐包括PPTA(膦酰丙烷三羧酸)、PBTA(膦酰基丁烷-1,2,4-三羧酸)、各自为酸或碱金属盐。聚烯烃磷酸酯包括其中烯烃基团含有2个或更多个碳原子的那些。多肽包括聚天冬氨酸和聚谷氨酸。

在某些实施方案中，可添加锌盐诸如氯化锌、醋酸锌或柠檬酸锌作为“消毒清洁”感觉的收敛剂、作为呼吸保护增强剂或作为抗牙结石剂，用量为组合物的约0.0025％w/v至约0.75％w/v。

在本发明中可以使用多种附加的表面活性剂中的任一种。合适的表面活性剂可包括阴离子、非离子、阳离子、两性、两性离子表面活性剂，以及它们中两种或更多种的组合。合适的表面活性剂的示例被公开，例如在授予Fevola等人的美国专利7,417,020，其全文以引用方式并入本文。

在某些实施方案中，本发明的组合物包含非离子表面活性剂。本领域技术人员将认识到，各种一种或多种非离子表面活性剂中的任一种包括但不限于通过烯化氧基团(亲水性质)与在本质上是脂族或烷基-芳族的有机疏水性化合物的缩合产生的化合物。合适的非离子表面活性剂的示例包括(但不限于)烷基多葡糖苷；烷基葡萄糖胺，嵌段共聚物诸如环氧乙烷和环氧丙烷共聚物，例如泊洛沙姆；乙氧基化的氢化蓖麻油，例如可以商品名CRODURET新泽西州爱迪生的禾大公司(Croda Inc.,Edison,NJ)商购获得；烷基聚环氧乙烷，例如聚山梨酸酯，和/或；脂肪醇乙氧基化物；烷基酚的聚环氧乙烷缩合物；环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物缩合而衍生的产物；脂肪醇的环氧乙烷缩合物；长链叔胺氧化物；长链叔膦氧化物；长链二烷基亚砜；以及它们的混合物。

示例性的非离子表面活性剂选自称为聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物的基团。此类共聚物在商业上已知为泊洛沙姆，并且以具有不同含量的环氧乙烷的结构和分子量的广泛范围制备。这些非离子泊洛沙姆是无毒的并且作为直接食品添加剂是可接受的。它们稳定且容易分散在水性体系中，并且与各种制剂和口服制备剂的其它成分相容。这些表面活性剂应具有介于约10和约30之间，并且优选地介于约10和约25之间的HLB(亲水-亲脂平衡)。举例来说，可用于本发明的非离子表面活性剂包括鉴定为泊洛沙姆105、泊洛沙姆108、泊洛沙姆124、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛沙姆215、泊洛沙姆217、泊洛沙姆234、泊洛沙姆235、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆284、泊洛沙姆288、泊洛沙姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407以及它们中两个或更多个的组合的泊洛沙姆。在某些优选的实施方案中，组合物包含泊洛沙姆407。

在某些实施方案中，受本发明权利要求保护的组合物包含小于约9％的非离子表面活性剂，小于5％，或小于1.5％、或小于1％、或小于0.8、小于0.5％、小于0.4％，或小于0.3％的非离子表面活性剂。在某些实施方案中，本发明的组合物不含非离子表面活性剂。

在某些实施方案中，本发明的组合物还含有至少一种烷基硫酸盐表面活性剂。在某些实施方案中，合适的烷基硫酸盐表面活性剂包括但不限于用合适的碱性盐诸如碳酸钠或氢氧化钠以及它们的混合物中和的硫酸化的C₈至C₁₈偶数碳链长度的醇，任选硫酸化的C₁₀至C₁₆偶数碳链长度的醇，使得烷基硫酸盐表面活性剂具有偶数C₈至C₁₈链长，任选偶数C₁₀至C₁₆链长。在某些实施方案中，烷基硫酸盐选自由月桂基硫酸钠、十六烷基硫酸盐以及它们的混合物组成的组。在某些实施方案中，使用可商购获得的烷基硫酸盐混合物。可商购获得的月桂基硫酸钠(SLS)中根据烷基链长度来划分的烷基磺酸盐的典型百分比如下：

在某些实施方案中，烷基硫酸盐表面活性剂在组合物中占组合物的约0.001％至约6.0％w/v，或任选地约0.1％至约0.5％w/v。

另一种合适的表面活性剂选自由肌氨酸盐表面活性剂、羟乙基磺酸盐表面活性剂和牛磺酸盐表面活性剂组成的组的表面活性剂。优选用于本文的是这些表面活性剂的碱金属或铵盐，诸如以下的钠盐和钾盐：月桂酰肌氨酸盐、肉豆蔻酰肌氨酸盐、棕榈酰肌氨酸盐、硬脂酰肌氨酸盐和油酰肌氨酸盐。肌氨酸盐表面活性剂可以按总组合物的重量计约0.1％至约2.5％，或约0.5％至约2％存在于本发明的组合物中。

可用于本发明的两性离子合成表面活性剂包括脂族季铵、膦和锍化合物的衍生物，其中脂族基团可为直链或支链的，并且其中脂族取代基之一含有约8至18个碳原子，并且一者含有阴离子水增溶性基团，例如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。

可用于本发明的两性表面活性剂包括但不限于脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂族基团可为直链或支链的，并且其中脂族取代基之一含有约8至约18个碳原子，并且一者含有阴离子水增溶性基团，例如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。合适的两性表面活性剂的示例包括但不限于烷基亚氨基-二丙酸盐、烷基两性甘氨酸盐(一甘氨酸盐或二甘氨酸盐)、烷基两性丙酸盐(一丙酸盐或二丙酸盐)、烷基两性醋酸盐(一醋酸盐或二醋酸盐)、N-烷基3-氨基丙酸、烷基聚氨基羧酸盐、磷酰化的咪唑啉、烷基甜菜碱、烷基酰胺基甜菜碱、烷基酰胺丙基甜菜碱、烷基磺基甜菜碱、烷基酰胺基磺基甜菜碱以及它们的混合物。在某些实施方案中，两性表面活性剂选自烷基酰胺丙基甜菜碱、两性乙酸盐诸如二羟基乙酰乙酸钠及它们的混合物。也可采用任何上述表面活性剂的混合物。阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂和两性表面活性剂的更详细的描述可参见授予Lennon的美国专利7,087,650；授予Martin等人的美国专利7,084,104；授予Sekiguchi等人的美国专利5,190,747；和授予Gieske等人的美国专利4,051,234，这些专利中的每个全文以引用方式并入本文。

在某些实施方案中，受本发明权利要求保护的组合物包含小于约9％的两性表面活性剂，小于5％，或小于1.5％、或小于1％、或小于0.8、小于0.5％、小于0.4％或小于0.3％的两性表面活性剂。在某些实施方案中，本发明的组合物不含两性表面活性剂。

可将附加的表面活性剂与烷基硫酸盐表面活性剂一起加入以帮助精油的溶解，前提条件是此类表面活性剂不会影响精油的生物利用率。合适的示例包括附加的阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂以及它们的混合物。然而，在某些实施方案中，用于本发明的漱口液的总表面活性剂浓度(包括单独的或与其它表面活性剂组合的烷基硫酸盐表面活性剂)不应超过或应为按组合物的重量计约9％或更少，任选地，总表面活性剂浓度应为约5％或更少，任选地约1％或更少，任选地约0.5％或更少w/w％的活性表面活性剂。

在某些实施方案中，也将糖醇(湿润剂)添加到本发明的口腔组合物中。一种或多种糖醇溶剂可选自常规用于口腔用产物和可摄入产物中的那些多羟基官能团化合物。在某些实施方案中，一种或多种糖醇应该是一种或多种非代谢性糖醇和一种或多种非发酵性糖醇。在具体的实施方案中，糖醇包括但不限于山梨醇、木糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、肌醇、蒜糖醇、阿卓糖醇、卫矛醇、半乳糖醇、葡糖醇、己糖醇、艾杜糖醇、戊糖醇、核糖醇、赤藓醇以及它们的混合物。任选地，糖醇选自由山梨醇和木糖醇或它们的混合物组成的组。在一些实施方案中，糖醇是山梨醇。在某些实施方案中，添加用于有效帮助漱口液或其它成分分散或溶解的一种或多种糖醇的总量应不超过总组合物的约50％w/v。或者，糖醇的总量应不超过总组合物的约30％w/v。或者，糖醇的总量应不超过总组合物的25％w/v。糖醇的量可为总组合物的约1.0％至约24％w/v，或者约1.5％至约22％w/v，或者约2.5％至约20％w/v。

在某些实施方案中，将多元醇溶剂添加到组合物中。多元醇溶剂包含多元醇或多羟基醇，所述多元醇或多羟基醇选自由多羟基烷烃(诸如丙二醇、甘油、丁二醇、己二醇、1,3-丙二醇)；多羟基烷烃酯(双丙甘醇、乙氧基二甘醇)；聚亚烷基二醇(如聚乙二醇、聚丙二醇)以及它们的混合物组成的组。在某些实施方案中，多元醇溶剂可以组合物的0％至约40％w/v，或者约0.5％至约20％w/v，或者约1.0％至约10％w/v的量存在。

在某些实施方案中，本发明的组合物具有约11或更低的pH。在一些实施方案中，组合物具有约3至约7、或约3.5至约6.5、或约3.5至约5.0的pH。

如本领域技术人员将认识到的，组合物的pH可以使用缓冲液进行调整或维持，该缓冲液的量可以有效地提供组合物的pH处于11或低于11。组合物可任选地包含至少一种pH调节剂，在本文中有用的调节剂包括降低pH的酸化剂，提高pH的碱化剂，以及将pH维持在所需范围内的缓冲剂。例如，可以包括一种或多种选自酸化、碱化和缓冲剂的化合物以提供约2至约7的pH，或在各种实施方案中约3至约6或约4至约5的pH。可以使用任何口服可接受的pH调节剂，包括但不限于盐酸、羧酸和磺酸、酸盐(例如柠檬酸单钠、柠檬酸二钠、苹果酸一钠等)、碱金属氢氧化物诸如氢氧化钠、硼酸盐、硅酸盐、咪唑及其混合物。一种或多种pH调节剂任选以有效地将组合物维持在口服可接受的pH范围内的总量存在。在某些实施方案中，无机酸可以用作加入到组合物中的缓冲液。

在某些实施方案中，有机酸可以用作加入到组合物中的缓冲液。适用于本发明组合物的有机酸包括但不限于抗坏血酸、山梨酸、柠檬酸、乙醇酸、乳酸和乙酸、苯甲酸、水杨酸、邻苯二甲酸、苯酚磺酸以及它们的混合物，任选地，有机酸选自由苯甲酸、山梨酸、柠檬酸以及它们的混合物组成的组，或者任选地，有机酸为苯甲酸。

通常缓冲化合物的量为组合物的约0.001％至约20.0％。在某些实施方案中，有机酸缓冲剂以组合物的约0.001％w/v至约10％w/v，或组合物的约0.01％w/v至约1％w/v的量存在。

在某些实施方案中，可添加附加的现有技术的漱口水和漱口液中的常规组分。然而某些含醇漱口液具有约7.0的pH，降低醇水平可需要添加酸性防腐剂，诸如山梨酸或苯甲酸，这降低了pH水平。那么需要缓冲液体系来控制组合物的pH处于最佳水平。这一般是通过添加弱酸及其盐或弱碱及其盐来实现的。在一些实施方案中，发现可用的体系为用量为组合物的0.01％(或约0.01％w/v)至1.0％w/v(或约1.0％w/v)的苯甲酸钠和苯甲酸，以及用量为组合物的0.001％(或约0.001％w/v)至1.0％w/v(或约1.0％w/v)的柠檬酸钠和柠檬酸、用量为按组合物的重量计0.01％(或约0.01％)至1.0％(或约1.0％)的磷酸和磷酸钠/钾。在某些实施方案中，将缓冲剂以可保持pH处于3.0(或约3.0)至8.0(或约8.0)、任选3.5(或约3.5)至6.5(或约6.5)、任选3.5(或约3.5)至5.0(或约5.0)的水平的量掺入。

附加的缓冲剂包括碱金属氢氧化物、氢氧化铵、有机铵化合物、碳酸盐、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸盐、磷酸盐、咪唑及它们的混合物。特定缓冲剂包括磷酸一钠、磷酸三钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属碳酸盐、碳酸钠、咪唑、焦磷酸盐、葡糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸和柠檬酸钠。

为了更好的味道，甜味剂诸如天冬甜素、糖精钠(糖精)、三氯蔗糖、甜菊糖、乙酰舒泛钾等可以约0.0001％w/v至约1.0％w/v的量加入。在某些优选的实施方案中，甜味剂包含三氯蔗糖。

在某些实施方案中，组合物还包含风味剂或香料以调节或放大组合物的味道，或者减少或掩盖诸如百里酚的成分的尖锐的“刺激”或“灼烧”。可掺入的合适的风味剂包括但不限于风味油，诸如茴香油、茴香脑、苄醇、留兰香油、柑橘油、香草醛等。可以掺入其它风味剂诸如柑橘油、香草醛等以提供进一步的味道变化。在这些实施方案中，添加到组合物中的风味油的量可为总组合物的约0.001％至约5％w/v，或者约0.01％至约0.3％w/v。取决于所需的具体味道和口感，所采用的具体风味剂或香料以及其它改善味道的成分将有所变化。本领域的技术人员可选择和定制这些类型的成分来提供所需的结果。

在某些实施方案中，可使用可接受地认可的食品染料来为本发明的组合物提供令人愉快的颜色。这些可选自但不限于一系列可接受的食品染料。适用于该目的的染料包括FD&C黄色5号、FD&C黄色10号、FD&C蓝色1号和FD&C绿色3号。添加了常规量的这些物质，通常各量为组合物的约0.00001％w/v至约0.0008％w/v，或约0.000035％w/v至约0.0005％w/v。

本发明的液体或漱口液组合物可使用其它常规的成分，包括本领域已知和使用的那些。此类成分的示例包括增稠剂、助悬剂和软化剂。可用于本发明组合物中的增稠剂和悬浮剂可参见授予Pullen等人的美国专利5,328,682，其全部内容全文以引用方式并入本文。在某些实施方案中，可将这些物质以组合物的约0.1％w/v至约0.6％w/v、或约0.5％w/v的量掺入。

在一些实施方案中，抗微生物防腐剂可加入到组合物中。可使用的一些抗微生物防腐剂包括但不限于阳离子抗菌剂，诸如苯甲酸钠、聚季铵盐聚阳离子聚合物(即聚季铵盐-42：聚[氧乙烯(二甲基亚氨基)乙烯(二甲基亚氨基)二氯乙烯])、季铵盐或季铵化合物、对羟基苯甲酸酯(即对羟基苯甲酸酯或对羟基苯甲酸的酯)、羟基苯乙酮、1,2-己二醇、辛酰基乙二醇、洗必泰、双胍啶、海克替啶、苯扎氯铵、溴化度米芬、氯化十六烷基吡啶(CPC)、氯化十四烷基吡啶(TPC)、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶(TDEPC)、奥替尼啶、双双胍、锌或亚锡离子剂、葡萄柚提取物以及它们的混合物。其它抗菌和抗微生物剂包括但不限于：5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)-苯酚，通常称为三氯生；8-羟基喹啉及其盐、铜II化合物，包括但不限于氯化铜(II)、硫酸铜(II)、乙酸铜(II)、氟化铜(II)和氢氧化铜(II)；邻苯二甲酸及其盐，包括但不限于在美国专利4,994,262中公开的那些，包括邻苯二甲酸镁一钾；血缘碱；水杨酰苯胺；碘；磺酰胺类；酚类；地莫匹醇、辛哌乙醇和其它哌啶子基衍生物；烟酸制备剂；制霉菌素；苹果提取物；百里香油；百里酚；抗生素诸如奥格门汀、阿莫西林、四环素、多西环素、米诺环素、甲硝唑、新霉素、卡那霉素、氯化十六烷基吡啶和克林霉素；上述类似物和盐类；水杨酸甲酯；过氧化氢；亚氯酸金属盐；吡咯烷酮乙基椰油酰精氨酸酯；月桂酰乙基精氨酸一氯水合物；以及所有上述的混合物。在另一个实施方案中，组合物包含酚类抗微生物化合物及其混合物。抗微生物组分的含量可为按口腔护理组合物的重量计约0.001％至约20％。在另一个实施方案中，抗微生物剂通常占本发明的口腔护理组合物的约0.1重量％至约5重量％。

其它抗菌剂可为碱性氨基酸和盐。其它实施方案可包含精氨酸。

其它可用的口腔护理活性物质和/或非活性成分及其进一步的示例可见于授予Majeti等人的美国专利6,682,722和授予Nair等人的美国专利6,121,315，上述文献中的每个全文以引用方式并入本文。

本发明的组合物可以根据本文所公开和本领域已知的各种方法来制备。特别地，申请人已经发现某些口腔护理组合物可以将本发明化合物掺入到口腔护理组合物中以产生倾向于比现有组合物相对更稳定的组合物，包括例如包含LAE的类似组合物。

根据某些实施方案，本发明的组合物可以根据以下一种或多种方法制备。

本发明的化合物和组合物可用于治疗哺乳动物体的各种方法。此类方法通常包括将本发明的化合物或组合物引入到待治疗的哺乳动物体内或之上。例如，本发明的某些方法包括通过将受本发明权利要求保护的化合物或组合物分别施用于皮肤、粘膜、毛发、眼睛或哺乳动物身体的其它部分，或者将其注射到哺乳动物体内，来治疗皮肤、粘膜、毛发、眼睛或哺乳动物身体的其它部分的病症或疾病。本发明的某些方法包括通过将受本发明权利要求保护的化合物或组合物施用于口腔或将其注射到口腔中或以其它方式进入哺乳动物体内，来治疗口腔，包括牙齿、粘膜/牙龈等的病症或疾病。

本发明的化合物和组合物可用于治疗哺乳动物体的各种方法，特别是用于破坏口腔表面上的生物膜。根据某些实施方案，本发明包括通过使包含生物膜的表面与本发明的组合物接触来破坏表面上的生物膜。在某些实施方案中，本发明包括通过使包含生物膜的表面与本发明的组合物接触来从表面除去生物膜。在某些实施方案中，本发明包括通过使表面与本发明的组合物接触来减少细菌附着于表面。在某些实施方案中，本发明的方法包括通过使口腔的表面与本发明的化合物或组合物接触来抑制斑块。

口腔的任何合适的表面可以根据本发明的方法接触，包括一个或多个选自由以下组成的组的表面：一个或多个牙齿的表面、牙龈的表面、它们中两个或更多个的组合等。

在上述方法的每种方法中，受权利要求保护的方法的组合物可以通过各种方法中的任一种方法引入待接触的表面。在某些实施方案中，将组合物引入口腔并由使用者作为漱口水或漱口液施用于该表面。在某些实施方案中，将组合物引入口腔并在用于清洁牙齿的制品(例如牙刷)上作为牙膏施用于表面。本发明的组合物可进一步通过口引入并作为口香糖、锭剂、可溶性条带等施用于表面。

此外，本发明方法的接触步骤可包括将表面与组合物接触任何合适量的时间。在某些实施方案中，接触步骤包括使表面接触少于30秒。在某些实施方案中，接触步骤包括将表面与组合物接触30秒或更多，例如约30秒、约40秒、约1分钟或大于1分钟。

实施例

实施例1：[氨基({[4-十二酰胺基-4-(乙基氨基甲酰基)丁基]氨基})亚甲基]铵 (化合物9)

用于合成化合物9的反应方案

按照以下工序合成[氨基({[4-十二酰胺基-4-(乙基氨基甲酰基)丁基]氨基})亚甲基]铵：

受保护的精氨酸与乙胺的缩合：将质量为19.72g的N-α-(9-芴基甲氧基羰基)-N-ω',N-ω”-双-叔丁氧基羰基-L-精氨酸(Fmoc-Arg(Boc)₂-OH；0.033050；1.0当量)和12.80g的-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐1(HATU；0.033663摩尔；1.0当量)溶解在120mL的二氯甲烷(DCM)中。至此，将19.0mL(0.038000摩尔；1.1当量)2.0M乙胺的四氢呋喃(THF)溶液加入到反应混合物中。为了促进缩合反应，向反应混合物中加入18.0mL二异丙基乙胺(DIEA；0.10334摩尔；3.0当量)，并使其在氩气(Ar(g))下于室温下搅拌24小时。反应之后是薄层色谱法，通过监测反应物的消耗和产物1的产生进行。完成后，将反应混合物在真空下浓缩，并且产物1采用甲醇(MeOH)与DCM的梯度在硅胶上纯化。产物1的纯化质量为16.5g，收率为80％。

产物1的Fmoc-脱保护：将质量为16.5g的产物1(0.026453摩尔；1.0当量)溶解在80mL的DCM中。之后向反应混合物中加入20mL哌啶(0.23488摩尔；8.9当量)，并使其在Ar(g)下于室温下搅拌。通过TLC监测反应直到完成。将产物2在真空下浓缩并在硅胶上尝试进行纯化。产物2的不纯质量为10.83g。

产物2与月桂酸的缩合：将质量为10.83g的产物2(0.026973摩尔；1.0当量)和11.29g的HATU(0.029692摩尔；1.1当量)溶解在120mL的DCM中。至此，向该反应混合物中加入质量为5.95g的月桂酸(0.029702摩尔；1.1当量)。为了促进缩合反应，向反应混合物中加入14.0mL的DIEA(0.080377摩尔；3.0当量)，并使其在Ar(g)下于室温下搅拌24小时。反应之后是薄层色谱法，通过监测反应物的消耗和产物3的产生进行。完成后，将反应混合物在真空下浓缩，并且产物3采用乙酸乙酯(EtOAc)与庚烷的梯度在硅胶上纯化。产物3的纯化质量为7.0g，收率为44％。

产物3的Boc-基团脱保护：将质量为7.0g的产物3(0.011990摩尔；1.0当量)溶解在二氧杂环己烷中。至此，将50mL的12.1M浓度的盐酸(HCl；0.60500摩尔；50.1当量)加入到反应混合物中。在Ar(g)下，将反应在室温下搅拌2小时。反应完成后，相对于产物4残留显著量的产物3。因此，将反应混合物浓缩并将反应重复30分钟，以确保产物3完全转化成产物4。观察到接近完全转化后，将反应在真空下浓缩，并采用MeOH与DCM的梯度在硅胶上纯化。产物4(所需产物)的最终纯化质量为2.77g，收率为60％。完成¹H-NMR、LC/MS和流动注射阳性模式ESI-MS，以确认产物的身份。

通常可以采用的反应方案如下。这里，Fmoc保护氨基酸可以与各种偶联剂中的任一种偶联至任何伯胺(或仲胺)以酰胺化羧酸。在用哌啶脱保护Fmoc-基团后，氨基酸上的胺可以采用任一种过多的偶联剂与任何羧酸乙酰化。最后，任何侧链保护基团的脱保护可通过使用强酸进行。

广泛氨基酸表面活性剂反应方案

如图1至图3进一步所示，使用监测在220nm波长处的吸光度的HPLC、质谱和使用具有16次扫描的400MHz Bruker仪器在D₂O中的质子NMR测量所得纯化产物，并鉴定为[氨基({[4-十二酰胺基-4-(乙基氨基甲酰基)丁基]氨基})亚甲基]铵。图1所示是纯化的化合物9的LC/MS。(A)监测220nm波长处的吸光度的HPLC色谱图。(B)红色虚线框中突出显示的主峰的相应阳性模式电喷射离子化质谱。化合物9的[M+H]⁺的计算的m/z计算为384.58727。图2所示是：(A)化合物9的化学结构和相应的[M+H]⁺m/z。(B)化合物9最终产物的阳性模式ESI-MS。图3所示是：化合物9在具有16次扫描的400MHz Bruker仪器上于D₂O中的¹H-NMR。

实施例2：化合物9预防细菌附着的剂量反应

包含不同浓度的化合物9在水中的组合物A-F示于表1中。

表1：实施例2中使用的制剂组合物

组合物	A	B	C	D	E	F
							化合物9(w/w％)	0.4	0.3	0.15	0.1	0.05	0.01
纯化水(w/w％)	99.6	99.7	99.85	99.9	99.95	99.99

初步研究评估了化合物9在简单水溶液(表1组合物)中对预防细菌附着于薄膜涂覆的HA钉的浓度影响。化合物9在水中展示出剂量依赖性反应，并且最有效的浓度被确定为0.3重量％(表2)。然而，0.15重量％的化合物9也展示出在预防细菌附着方面的功效，并且以该浓度进一步评估与当前商品Listerine Advanced Defense Gum Health(阳性对照)中的LAE浓度的匹配。

表2：表1中组合物的预防测定功效结果

实施例3：化合物9预防相当于LAE的细菌附着

当配制成简单的水或醇溶液时，将化合物9的最佳浓度(0.15重量％)与用于预防细菌附着的相同浓度的LAE进行比较(表3)。

表3：实施例3中使用的制剂组合物

组合物	G	H	I	J
					化合物9(w/w％)	0.00	0.15	0.00	0.15
LAE(w/w％)	0.15	0.00	0.15	0.00
					醇，190proof(w/w％)	18.2	18.2	0	0
纯化水(w/w％)	81.65	81.65	99.85	99.85

表4表明化合物9(0.15重量％)在21.6％酒精和水基溶液两者中在预防细菌附着方面与LAE(0.15重量％)同样有效。Listerine Advanced Defense Gum Treatment(LAGDT)中的LAE浓度为0.15重量％，其为阳性对照，其中水为阴性对照。

表4：LAE和化合物9之间在预防细菌附着方面的比较

实施例4：化合物9预防细菌附着在全配方中

在确认LAE通过相同的作用机制预防细菌附着于与LAE的相同程度后，对化合物9的全配方进行优化。化合物9的组合物K-R包括在无醇碱中的0.15重量％的化合物9(表5)。

表5：实施例3中使用的制剂组合物。

表6中的结果表明，精油(EO)的存在对化合物9(0.15wt％)预防细菌附着没有影响。然而，带有0.645重量％的Mackam的表面活性剂具有主要影响，和无表面活性剂能够最好地预防附着。Listerine Advanced Defense Gum Treatment(LAGDT)中的LAE浓度为0.15重量％，其为阳性对照，其中水为阴性对照。

表6：在表5中制剂的预防功效。

实施例5：化合物9在不含醇的制剂中保持稳定性，而LAE不保持

进一步评估选择制剂(表7)在50℃下通过HPLC温育4周后的稳定性。

表7：用于实施例5的制剂组合物。

表8显示，当在50℃下储存时，与LAE相反，含有化合物9的制剂能够将至少90％的化合物9保持在8周，而LAE在该长度的储存(由HPLC测定)后仅显示分子的46和73％稳定性。

表9：化合物9在无醇制剂组合物中是稳定的。

实施例6：化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物6、化合物9、化合物11、化合 物12、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22、化合物23、 化合物24、化合物25和化合物26预防细菌附着。

评估了更广泛的一组化合物(化合物1至化合物26)预防细菌附着在薄膜涂覆的羟基磷灰石钉上的能力。表10中的结果表明，化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物6、化合物9、化合物11、化合物12、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22、化合物23、化合物24、化合物25和化合物26具有预防细菌附着的能力，其中化合物1、化合物2、化合物3、化合物6、化合物9、化合物12、化合物17、化合物18、化合物19、化合物21、化合物22和化合物26最好地预防细菌附着。所有的测试都在简单溶液溶剂基础配方中进行(表11)。Listerine Advanced Defense Gum Treatment(LAGDT)为阳性对照，其中水为阴性对照。

表10：在表11中制剂的预防功效。

表11：实施例6中使用的制剂组合物

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实施例7：化合物1和化合物3至化合物13在简单溶液制剂中是稳定的(表13)，并且 化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物6、化合物7、化合物9、化合物11和化合物12不 引起变形链球菌中多于一个对数级的减少

在体外单种变形链球菌生物膜模型中评估化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物6、化合物7、化合物9、化合物11和化合物12(表12第2行)。测试的所有化合物不引起变形链球菌中多于一个对数级的减少。Listerine Cool Mint为阳性对照，其中水为阴性对照。在50℃下储存4周和8周后，通过HPLC评估化合物1至化合物13的结构稳定性(表12第3行和第4行)。测试的所有化合物保持稳定性，其中仅化合物2显示峰面积显著降低。所有测试都在简单溶液溶剂基础配方中进行(表13)。

表12：变形链球菌生物膜功效(第2行)，在50℃(第3行)储存4周后的化合物稳定性 以及表13中制剂在50℃(第4行)储存8周后的化合物稳定性。NT＝组合物未测试。

表13：实施例7中使用的制剂组合物

实施例8：化合物1、化合物2、化合物3、化合物6、化合物9、化合物11和化合物12在 无醇的全制剂中测试时预防细菌附着(表15)。

进一步优化了一些预防细菌附着时的主要候选者在以水作为唯一溶剂(表15)的无醇全制剂中，其预防具有和没有精油(EO)的细菌附着(表14：J2至Q2没有EOs并且Q2至W2具有EOs)的能力。当用EO配制时，所有测试的制剂都能更好地预防细菌附着。ListerineAdvanced Defense Gum Treatment(LAGDT)为阳性对照，其中水为阴性对照。

表14：在表15中制剂的预防功效。

表15：实施例8中使用的制剂组合物

表15(续)实施例8中使用的制剂组合物。

实施例9：化合物1、化合物2、化合物3、化合物6、化合物9、化合物11和化合物12在 无醇的全制剂中测试时预防细菌附着(表17)

进一步优化了预防细菌附着时的主要候选者在以水和丙二醇作为溶剂(表17)的无醇的全制剂中，其预防具有和没有精油(EO)的细菌附着(表16：X2至D3没有EOs并且E3至K3具有EOs)的能力。当用EO配制时，所有测试的制剂都能更好地预防细菌附着。ListerineAdvanced Defense Gum Treatment(LAGDT)为阳性对照，其中水为阴性对照。

表16：在表17中制剂的预防功效。

表17：实施例9中使用的制剂组合物

表17(续)实施例9中使用的制剂组合物

方法

制剂准备

使用常规混合技术制备来实施例2至实施例9中的制剂。简而言之，将苯甲酸和苯甲酸钠溶于丙二醇或水中。将风味剂和精油溶解在丙二醇或表面活性剂和水中(在一些组合物中不加入EO或风味剂)。将三氯蔗糖溶于水中。将表面活性剂溶解/混合到水中。将含苯甲酸钠和苯甲酸的溶液加入到混合容器中，然后加入精油和风味剂溶液，并且然后加入表面活性剂溶液和山梨醇。然后加入固体化合物。超声处理或温度升高可用于或不可用于加速化合物的溶解。用氢氧化钠或盐酸将制剂的pH调节至约pH4.2，然后将适量的水加入组合物。

预防测定方法

制备实施例2至实施例4、实施例6、实施例8和实施例9中的制剂，并使用预防测定法测试细菌附着的预防。在该测定中，将羟基磷灰石涂覆的聚苯乙烯钉板(96个钉，每组N＝8)暴露于唾液一分钟，以在35℃的温度下形成薄膜。然后，对于每种制剂，使用在室温下设定为500RPM的轨道振荡器用制剂预处理八个钉(N＝8)10分钟。作为阴性对照，用无菌水预处理八个钉(N＝8)10分钟。接下来，在35℃的温度下，在这些聚苯乙烯钉板上生长16小时的唾液生物膜。

所有处理完成后，将来自每个钉的生物膜中和并冲洗。使用具有431MP4-00微孔板喇叭阻尼器和0.5:1反向增益增强器(康涅狄格州纽敦的Q-Sonica公司(Q-Sonica，Newtown，CT))的Q-Sonica Q700超声波液体处理器通过超声处理收获生物膜。使用CelsisRapid Detection RapiScreen kit(伊利诺伊州芝加哥的Celsis国际公共有限公司(Celsis International PLC，Chicago，IL)，用Celsis Luminex裂解细菌，并且然后使用由伯托科公司(德国维尔德巴特)(Berthold Technologies(Wildbad，Germany))提供的生物发光标记物Celcis Luminate和Centro LB 960Microplate Luminometer测量来自裂解细菌的腺苷三磷酸(ATP)。数据以对数RLU(相对光单位)报告，其中降低的对数RLU指示残留在生物膜底物上的活细菌较少。用于预防测定的对数RLU显示在表2、表4、表6、表10、表14和表16上。

变形链球菌单株物种杀灭测定

使用体外单种变形链球菌生物膜模型制备和测试实施例7中列出的制剂。将变形链球菌生物膜在聚苯乙烯钉板上生长(96个钉，每个试验组N＝6)24小时。随后将钉用制剂H和制剂I以及阳性对照和阴性对照中的每一种处理三十秒。该处理被应用作为单三十(30)秒处理。阳性对照为可商购获得的精油漱口液。阴性对照为无菌水。处理后，中和生物膜并冲洗。使用Misonix超声波液体处理器(纽约法明代尔(Farmingdale，NY))通过超声处理收获生物膜。使用Celsis Rapid Detection RapiScreen kit(芝加哥的Celsis国际公共有限公司(Celsis International PLCChicago))，用Celsis Luminex裂解细菌，并且然后用由伯托科公司(德国维尔德巴特)(Berthold(Wildbad,Germany))提供的生物发光标记器LB960Microplate Luminometer测量来自裂解的细菌的三磷酸腺苷(ATP)。数据以对数RLU(相对光单位)报告，其中降低的对数RLU指示在生物膜底物上残留的活细菌较少。

HPLC定量化合物

简而言之，将含有LAE或26种化合物和标准物中的任一种的制剂稀释成50％乙腈和50％水的溶液。它们使用Zorbax离子交换柱在Agilent HPLC上进行评估。在该方法中，取出10μL样品并用40％磷酸钾(pH3.0的摩尔浓度)60％乙腈流动相进行HPLC。取决于分子，样品保留时间在4和12分钟之间变化。使用在线Agilent HPLC软件自动整合分子峰。与标准进行比较，以确定储存后剩余化合物的百分比。

Claims (5)

1.一种选自以下的化合物：

化合物1

N-[4-氨基-1-(乙基羰基)丁基]十二酰胺，

化合物2

N-[2-氨基-1-(乙基羰基)乙基]十二酰胺，

化合物3

N-[5-氨基-1-(乙基羰基)戊基]十二酰胺，

化合物6

[氨基({[4-十二酰胺基-4-(甲基羰基)丁基]氨基})亚甲基]铵，

化合物9

[氨基({[4-十二酰胺基-4-(乙基氨基甲酰基)丁基]氨基})亚甲基]铵，

化合物12

[氨基({[4-十二酰胺基-4-(己基羰基)丁基]氨基})亚甲基]铵，

化合物17

N-[5-氨基-1-(己基氨基)-1-氧代戊-2-基)十二酰胺，

化合物18

N-[5-氨基-1-氧代-1-(十一烷基氨基)戊-2-基)辛酰胺，

化合物19

N-[5-氨基-1-(辛基氨基)-1-氧代戊-2-基)辛酰胺，

化合物21

N-(5-胍基-1-(辛基氨基)-1-氧代戊-2-基)辛酰胺，

化合物22

N-(5-胍基-1-(辛基氨基)-1-氧代戊-2-基)十二酰胺，

化合物26

N-(5-胍基-1-氧代-1-(十一烷基氨基)戊-2-基)辛酰胺。

2.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求1所述的化合物和载体，其中所述组合物为选自由以下项组成的组的形式：漱口液、口喷剂、牙膏、牙胶、亚牙龈凝胶、摩丝、泡沫、义齿护理产品、洁牙剂、锭剂和咀嚼片。

3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物是漱口水，其包含根据权利要求1所述的化合物；包含水的载体；以及至少一种表面活性剂，所述至少一种表面活性剂选自由阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、甜菜碱表面活性剂以及它们中两种或更多种的组合组成的组。

4.根据权利要求3所述的组合物，所述组合物还包含至少一种精油，所述至少一种精油选自由薄荷醇、百里酚、桉油脑、水杨酸甲酯以及它们中两种或更多种的组合组成的组。

5.根据权利要求1所述的化合物在制备用于在口腔中抑制斑块的药物中的应用，所述应用包括使所述化合物接触所述口腔的表面。

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