CN107158467A - 一种具有定向引导功能的双层多孔神经导管及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种具有定向引导功能的双层多孔神经导管及其制备方法。所述神经导管的内层是RGD接枝改性的天然生物高分子并掺杂钙磷纳米粒子的电纺纳米纤维膜，外层是由可降解聚酯制备的多孔薄膜。其制备方法为：1)制备具有纵向凹槽和多孔结构的外层薄膜；2)将RGD生物多肽接枝到天然生物高分子中，掺杂钙磷纳米粒子配成纺丝溶液，将其电纺到外层薄膜具有纵向凹槽结构的内壁，形成内层纳米纤维膜；3)用芯棒将双层薄膜卷制成管。所述神经导管具有良好的生物相容性和细胞亲和性，能促进神经细胞生长并改善神经再生的“微环境”，具有优良的力学支撑，可阻止疤痕组织的长入，保证营养物质的传输，并能定向引导神经再生，适用外周神经缺损的再生修复。

Description

一种具有定向引导功能的双层多孔神经导管及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种具有定向引导功能的双层多孔神经导管及其制备方法。
背景技术
近年来，世界每年约超过100万人会遭遇周围神经损伤，由于周围神经损伤后病理过程复杂，神经再生速度缓慢等多种因素，损伤神经的功能恢复受到制约。目前临床上主要通过断端吻合和神经移植法来治疗周围神经损伤，断端吻合法难以实现神经束的准确吻合，影响神经纤维的再生速度，缝合线的存在又会造成进一步的损伤和神经瘤的形成，而金标准—自体神经移植却又存在来源受限，供体神经支配区永久性丧失、结缔组织增生等不可克服的缺陷。
针对上述外周神经损伤修复手段存在的各种缺陷，以及长期以来，临床对粗大、长段神经缺损和多发性神经损伤无计可施的局面，组织工程神经导管应运而生。研究采用组织工程学的方法和理论，利用外周神经再生的生物机制，结合材料学、生物学、医学等学科知识，制备具有良好生物相容性的生物材料来构建修复周围神经损伤的神经导管已是神经修复领域的热点和难点。严琼娇等制备并评估了一种PRGD/PDLLA/β-TCP/NGF复合神经导管，该复合神经导管中RGD成分提高了复合材料对神经细胞的粘附和增殖，β-TCP和NGF促进了神经生长并改善神经再生的“微环境”，桥接大鼠坐骨神经10mm缺损的实验表明，该复合神经导管有良好的组织相容性，能够有效促进周围神经再生，效果接近自体神经移植(严琼姣.PRGD/PDLLA/β-TCP/NGF复合神经导管的制备及其在周围神经修复中的应用[D].武汉理工大学,2008.)。
目前尽管有部分可生物降解类神经导管已投入市场，但依然存在材料细胞亲和性不佳，韧性较差，难有良好的导管构型来引导神经再生修复长段缺损等问题。理想的神经导管，一方面应该兼备良好的力学性能，良好的细胞亲和性，可线性调控的降解性，使损伤的周围神经在一个适宜的“微环境”中自我修复和再生，另一方面可以防止纤维瘢痕组织的侵入，抑制神经瘤形成，又可定向引导轴突准确对接，从而达到修复长段和大范围的周围神经损伤的效果。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种具有定向引导功能的双层多孔神经导管及其制备方法。所述双层多孔神经导管具有较好的力学性能和良好的细胞亲和性，能促进神经生长并改善神经再生的“微环境”，通过双层多孔和凹槽结构保证营养物质传输的同时，能定向引导神经再生，大幅提高周围神经损伤的修复效果，并可用于外周神经损伤修复和取代自体神经移植等领域。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种具有定向引导功能的双层多孔神经导管，其特征在于：所述双层多孔神经导管包括由可降解聚酯制备的外层薄膜和由RGD接枝改性的天然生物高分子并掺杂钙磷纳米粒子制备的内层电纺纳米纤维膜；所述外层薄膜具有多孔结构，其孔径大小为10μm～50μm；所述外层薄膜的内壁具有纵向凹槽结构，所述内层电纺纳米纤维膜是在所述外层薄膜的内壁上通过电纺形成的。所述具有定向引导功能的双层多孔神经导管的模拟结构图如图1所示。
本发明还提供上述具有定向引导功能的双层多孔神经导管的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)导管外层薄膜的制备：将可降解聚酯高分子完全溶解于有机溶剂中，再加入致孔剂颗粒，超声分散倒入模具中，自然风干成型，然后置于去离子水中除去致孔剂，并真空干燥除去有机溶剂即得外层薄膜；
2)导管内层的制备：将接枝RGD的天然生物高分子溶解于溶剂中，并加入钙磷纳米粒子和促纺剂配置成质量分数为2％～5％的纺丝溶液，将步骤1)制得的外层薄膜固定在静电纺丝装置的接收板上，然后在一定的纺丝参数下，电纺形成导管内层，得双层薄膜；
3)导管的成型：通过不同内径的芯棒，将步骤2)制得的双层薄膜卷制成管，再用有机溶剂溶解封口，即得所述的具有定向引导功能的双层多孔神经导管。
按上述方案，优选地，步骤1)中所述可降解聚酯高分子为聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PDLLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯-乙二醇嵌段共聚物(PCL-MPEG)、聚乳酸-乙二醇嵌段共聚物(PDLLA-MPEG)、聚乙丙交酯-乙二醇嵌段共聚物(PLGA-MPEG、PLGA-PEG-PLGA)中的一种或两种以上的混合物。
按上述方案，优选地，步骤1)中所述有机溶剂为冰醋酸、二氯甲烷、二甲亚砜、乙酸乙酯、丙酮中的一种或两种以上的混合溶剂。
按上述方案，优选地，步骤1)中所述模具的材质为聚四氟乙烯；所述模具呈凹槽状，凹槽的凸面形状为长方形、三角形或半圆柱形中任一种或几种，凹槽深度为0.5mm，宽度为1mm～5mm。所述聚四氟乙烯凹槽模具的3D效果图见图2，示意图的竖剖面图和俯视图分别见图3和图4。
按上述方案，优选地，步骤1)中所述致孔剂为氯化钠、蔗糖、果糖中的一种或两种以上的混合物，所述致孔剂颗粒的粒径大小为10μm～50μm。
按上述方案，优选地，步骤2)中所述接枝RGD的天然生物高分子由下述方法制备而成：
将RGD多肽溶解于质量分数为1％的醋酸钠-醋酸的缓冲溶液中，加入缩合活化剂，在4℃下活化12h，然后往溶液体系中缓慢滴加天然生物高分子溶液，在0℃～10℃下反应6h～24h，最后将反应完全的溶液透析3天，冷冻干燥即得接枝RGD的天然生物高分子。更优选地，所述RGD多肽为包含RGD序列的生物短肽，如GRGDY(甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-酪氨酸)、c-RGDyK(环-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-酪氨酸-赖氨酸)、GRGDSPC(甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸酸-脯氨酸-半胱氨酸)等。更优选地，所述缩合活化剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)/N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)。更优选地，所述EDC、NHS与所述RGD多肽的摩尔比为20:20:1。更优选地，所述天然生物高分子为壳聚糖、胶原、明胶、丝素蛋白中的一种或两种以上的混合。更优选地，所述RGD多肽与所述天然生物高分子的质量比为1：2～20。
按上述方案，优选地，步骤2)中所述溶剂为质量分数为70％～90％的醋酸水溶液或三氟乙酸。
按上述方案，优选地，步骤2)中所述钙磷纳米粒子为纳米羟基磷灰石(HA)、β-磷酸三钙(β-TCP)、磷灰石、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸八钙、焦磷酸钙、磷酸四钙中的一种或两种以上混合纳米粒子。
按上述方案，优选地，步骤2)中所述促纺剂为聚乙烯醇(PVA)、聚氧化乙烯(PEO)中的一种或两种的混合。
按上述方案，优选地，步骤2)中所述接枝RGD的天然生物高分子和促纺剂质量比为1：0.1～2；所述钙磷纳米粒子的质量为所述接枝RGD的天然生物高分子和促纺剂质量之和的5％。
按上述方案，优选地，步骤2)中所述纺丝参数为：纺丝电压：12kv～20kv，接收距离：10cm～15cm，推速：0.01mm/min～0.1mm/min。
按上述方案，优选地，步骤3)中所述有机溶剂与步骤1)中所述有机溶剂相同。
本发明的有益效果为：
1)本发明将溶剂流延/粒子沥滤法与静电纺丝技术相结合，既保证了神经导管的力学性能，又使其具有良好的细胞亲和性。
2)本发明提供的双层多孔神经导管，内层为RGD接枝改性的天然生物高分子并掺杂钙磷纳米粒子的电访纳米纤维膜，利于神经细胞的粘附、增殖、生长，具有良好的生物相容性，钙磷纳米粒子中钙、磷离子的释放能促进神经细胞生长并改善神经再生的“微环境”，其纵向凹槽结构能够定向引导神经再生，达到修复外周神经长段缺损的效果。
3)本发明提供的双层多孔神经导管，外层具有可控孔径的多孔结构，既能有效防止纤维瘢痕组织的侵入，抑制神经瘤形成，又能保证营养物质的传输。
4)本发明提供的双层多孔神经导管，可大幅提高周围神经损伤的修复效果并有望取代自体神经移植，可用于外周神经损伤修复等领域。
附图说明
图1为具有定向引导功能的双层多孔神经导管的模拟结构图。
图2为聚四氟乙烯凹槽模具3D效果图。
图3为聚四氟乙烯凹槽模具示意图的竖剖面图。
图4为聚四氟乙烯凹槽模具示意图的俯视图。
图5为实施例1、2、3制备所得的神经导管与对照组MTT的细胞相容性评价实验结果。
图6为实施例2中内层电纺纤维膜的SEM图，左图放大倍率为10Kх，右图为20Kх。
图7为实施例3中内层电纺纤维膜的SEM图，左图放大倍率为10Kх，右图为20Kх。
图8为实施例3和实施例4中壳聚糖和接枝不同多肽RGD改性壳聚糖的红外图谱。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明不仅仅局限于下面的实施例。以下实施例如无具体说明，采用的试剂均为市售化学试剂或工业产品。
以下各实施例中所用的聚四氟乙烯凹槽模具的凹槽凸面形状均为长方形，凹槽宽度为1mm，凹槽深度为0.5mm，由深圳宜美五金塑料制品厂按照上述形状、尺寸和图2-4所示的3D效果图和示意图加工制备而成。
以下各实施例中所用的纳米β-磷酸三钙(β-TCP)由申请人所在实验室参照“戴红莲,吴艳增,曲坤楠,康海飞.一种纳米β-磷酸三钙的制备方法[P].湖北：CN105883742A,2016-08-24.，”中实施例1所述的方法制备而成。
实施例1
一种具有定向引导功能的双层多孔神经导管，其制备方法包括以下步骤：
1)制备外层薄膜：将1g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶于15ml的二氯甲烷中，完全溶解后加入6g粒径为10μm的氯化钠颗粒，超声分散完全后倒入聚四氟乙烯凹槽模具中，自然风干5天成型，然后置于去离子水中浸泡2天除去氯化钠，并真空干燥2天除去有机溶剂即得外层薄膜。
2)制备接枝RGD的壳聚糖(CS-RGD)：将0.1g(0.176mmol)生物多肽GRGDY溶解于20mL醋酸钠-醋酸的缓冲溶液(质量分数1％)中，加入缩合活化剂0.677g(3.530mmol)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.406g(3.530mmol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，在4℃下活化12h；量取0.2g壳聚糖溶于20ml醋酸溶液(质量分数1％)，待其完全溶解后滴加至上述反应体系中，在0℃下反应6h，最后将反应完全的溶液透析3天，冷冻干燥即得接枝RGD的壳聚糖(CS-GRGDY)。
3)称量0.1g步骤2)中制得的CS-RGGDY溶于15mL的70％的醋酸溶液中，完全溶解后加入0.2g聚乙烯醇，混合均匀再加入0.015g纳米β-磷酸三钙(β-TCP，实验室自制)，超声分散后即得2％(溶质质量分数)的纺丝溶液。
4)以步骤1)制得的外层薄膜为接收装置，将上述纺丝溶液在工艺参数：纺丝电压：12kv，接收距离：10cm，推速：0.01mm/min的条件下进行静电纺丝，即得双层薄膜。
5)导管的成型：最后通过芯棒，将双层薄膜卷制成管，再用有机溶剂二氯甲烷溶解封口，即得所述具有定向引导功能的双层多孔神经导管。
对本实施例制备的具有定向引导功能的双层多孔神经导管进行下述性能测试：
1、力学性能测试(按照国标GBT 1040-2006中薄膜样品拉伸测试标准)
具体步骤如下：将所述神经导管的外层薄膜样品制成标准试样，然后采用美特斯E44.104型万能试验机对标准试样进行拉伸力学测试，测定不同复合膜的断裂拉伸强度和断裂伸长率。测试条件为：拉伸速度为100mm/min，试验厚度0.5mm，标距5cm，每个不同薄膜试样测量5次，取其平均值。
经测定，本实施例制得的具有定向引导功能的双层多孔神经导管的外层薄膜的拉伸强度和断裂伸长率分别为9.876Mpa、293.43％，具有良好的力学强度和韧性。
2、静态水接触角测试
具体步骤如下：分别将所述神经导管的外层薄膜样品和内层电纺纤维膜样品裁剪成载玻片大小，然后使用双面胶平整地固定在载玻片表面，再采用FACE CA-XP150型水接触角测定仪，通过液滴法测试复合膜的静态水接触角，每个复合膜样品在膜的不同位置测量5次，取5次的平均值作为复合膜的接触角。
经测定，本实施例制得的具有定向引导功能的双层多孔神经导管的外层薄膜的水接触角为75.65°，内层电纺纤维膜的水接触角为60.70°，显示其具有较好的亲水性。
3、细胞相容性评价
具体步骤如下：将所述神经导管浸提液与雪旺细胞(RSC96)共培养，并以DMEM培养液作为对照组，将实验组和对照组置于37℃，5％CO2细胞培养箱孵育1、3、5天后通过MTT实验检测细胞增殖情况。实验结果如图5所示，该实施例组与对照组OD值无明显统计学差异，本实施例神经导管材料具有良好细胞相容性。
实施例2
一种具有定向引导功能的双层多孔神经导管，其制备方法包括以下步骤：
1)制备外层薄膜：将1g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶于15ml的二氯甲烷中，完全溶解后加入6g粒径为50μm的氯化钠颗粒，超声分散完全后倒入聚四氟乙烯凹槽模具中，自然风干5天成型，然后置于去离子水中浸泡2天除去氯化钠，并真空干燥2天除去有机溶剂即得外层薄膜。
2)制备接枝RGD的壳聚糖(CS-RGD)：将0.1g(0.176mmol)生物多肽GRGDY溶解于20mL醋酸钠-醋酸的缓冲溶液(质量分数1％)中，加入缩合活化剂0.677g(3.530mmol)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.406g(3.530mmol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，在4℃下活化12h；量取0.2g壳聚糖溶于20ml醋酸溶液(质量分数1％)，待其完全溶解后滴加至上述反应体系中，在10℃下反应24h，最后将反应完全的溶液透析3天，冷冻干燥即得接枝RGD的壳聚糖(CS-GRGDY)。
3)称量0.1g步骤2)中制得的CS-GRGDY溶于10mL的80％的醋酸溶液中，完全溶解后加入0.1g聚乙烯醇，混合均匀再加入0.01g纳米β-磷酸三钙(β-TCP，实验室自制)，超声分散后即得2％(溶质质量分数)的纺丝溶液。
4)以步骤1)制得的外层薄膜为接收装置，将上述纺丝溶液在工艺参数：纺丝电压：20kv，接收距离：15cm，推速：0.05mm/min的条件下进行静电纺丝，即得双层薄膜。
5)导管的成型：最后通过芯棒，将双层薄膜卷制成管，再用有机溶剂二氯甲烷溶解封口，即得所述具有定向引导功能的双层多孔神经导管。
经测定，本实施例制得的具有定向引导功能的双层多孔神经导管的外层薄膜的拉伸强度和断裂伸长率分别为7.157Mpa、278.34％，具有良好的力学强度和韧性。所述神经导管的外层薄膜水接触角为60.4°，显示其具有较好的亲水性；其内层电纺纤维膜的水接触角为50.42°，显示其具有良好的亲水性。
通过扫描电镜(SEM)在不同倍率下观察本实施例制得的具有定向引导功能的双层多孔神经导管的内层电纺纤维膜：将所述电纺纤维膜表面进行喷金处理，然后用TESCAN生产的VEGA 3LM型扫描电镜(SEM)在不同倍率下观察电纺纤维膜的表面形貌，结果如图6所示，显示其具有良好的纤维形貌，纤维直径为70nm～200nm。
对本实施例制得的具有定向引导功能的双层多孔神经导管进行细胞相容性评价，实验结果如图5所示，该实施例组与对照组OD值无明显统计学差异，本实施例神经导管材料具有良好细胞相容性。
实施例3
一种具有定向引导功能的双层多孔神经导管，其制备方法包括以下步骤：
1)制备外层薄膜：将1g聚乙丙交酯-乙二醇嵌段共聚物(PLGA-MPEG)溶于15ml的二氯甲烷中，完全溶解后加入6g粒径为30μm的氯化钠颗粒，超声分散完全后倒入聚四氟乙烯凹槽模具中，自然风干5天成型，然后置于去离子水中浸泡2天除去氯化钠，并真空干燥2天除去有机溶剂即得外层薄膜。
2)制备接枝RGD的壳聚糖(CS-RGD)：将0.1g(0.161mmol)生物多肽c-RGDyK溶解于20mL醋酸钠-醋酸的缓冲溶液(质量分数1％)中，加入缩合活化剂0.618g(3.227mmol)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.371g(3.227mmol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，在4℃下活化12h；量取0.2g壳聚糖溶于20ml醋酸溶液(质量分数1％)，待其完全溶解后滴加至上述反应体系中，在0℃下反应12h，最后将反应完全的溶液透析3天，冷冻干燥即得接枝RGD的壳聚糖(CS-c-RGDyK)。
3)称量0.1g步骤2)中制得的CS-RGDyK溶于7.5mL的80％的醋酸溶液中，完全溶解后加入0.05g聚氧化乙烯，混合均匀再加入0.0075g纳米β-磷酸三钙(β-TCP，实验室自制)，超声分散后即得2％(溶质质量分数)的纺丝溶液。
4)以步骤1)制得的外层薄膜为接收装置，将上述纺丝溶液在工艺参数：纺丝电压：16kv，接收距离：13cm，推速：0.03mm/min的条件下进行静电纺丝，即得双层薄膜。
5)导管的成型：最后通过芯棒，将双层薄膜卷制成管，再用有机溶剂二氯甲烷溶解封口，即得所述具有定向引导功能的双层多孔神经导管。
对本实施例所得CS-c-RGDyK进行红外光谱测试：取适量干燥完全的CS-c-RGDyK研磨成粉，与KBr混合均匀后压片，用Bruker Vertex 80V型傅里叶变换红外光谱仪进行测试，结果如图8所示(见曲线1#)。将其谱图与壳聚糖(CS)的红外谱图(见图8中曲线3#)对比发现，在1561cm-1处明显出现新的吸收峰，此为CS-c-RGDyK仲酰胺Ⅱ带的特征吸收峰，表明CS-c-RGDyK成功合成。
经测定，本实施例制得的具有定向引导功能的双层多孔神经导管的外层薄膜的拉伸强度和断裂伸长率分别为6.405Mpa、408.69％，具有良好的力学强度和韧性。所述神经导管的外层薄膜水接触角为74.8°，显示其具有较好的亲水性；其内层电纺纤维膜水接触角为45.46°显示其具有优良的亲水性。
本实施例制得的具有定向引导功能的双层多孔神经导管的内层电纺纤维膜在不同倍率下的SEM图如图7所示，显示其具有良好的纤维形貌，纤维直径为50nm～270nm。
对本实施例制得的具有定向引导功能的双层多孔神经导管进行细胞相容性评价，实验结果如图5所示，该实施例组与对照组OD值无明显统计学差异，本实施例神经导管材料具有良好细胞相容性。
实施例4
一种具有定向引导功能的双层多孔神经导管，其制备方法包括以下步骤：
1)制备外层薄膜：将1g聚乙丙交酯-乙二醇嵌段共聚物(PLGA-MPEG)溶于15ml的乙酸乙酯中，完全溶解后加入6g粒径为30μm的氯化钠颗粒，超声分散完全后倒入聚四氟乙烯凹槽模具中，自然风干5天成型，然后置于去离子水中浸泡2天除去氯化钠，并真空干燥2天除去有机溶剂即得外层薄膜。
2)制备接枝RGD的壳聚糖(CS-RGD)：将0.1g生物多肽GRGDY(0.176mmol)溶解于20mL醋酸钠-醋酸的缓冲溶液(质量分数1％)中，加入缩合活化剂0.677g(3.530mmol)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.406g(3.530mmol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，在4℃下活化12h；量取0.2g壳聚糖溶于20ml醋酸溶液(质量分数1％)，待其完全溶解后滴加至上述反应体系中，在5℃下反应24h，最后将反应完全的溶液透析3天，冷冻干燥即得接枝RGD的壳聚糖(CS-GRGDY)。
3)称量0.1g步骤2)中制得的CS-RGGDY溶于5.5mL的90％的醋酸溶液中，完全溶解后加入0.01g聚乙烯醇，混合均匀再加入0.0055g纳米β-磷酸三钙(β-TCP，实验室自制)，超声分散后即得2％(溶质质量分数)的纺丝溶液。
4)以步骤1)制得的外层薄膜为接收装置，将上述纺丝溶液在工艺参数：纺丝电压：16kv，接收距离：13cm，推速：0.03mm/min的条件下进行静电纺丝，即得双层薄膜。
5)导管的成型：最后通过芯棒，将双层薄膜卷制成管，再用有机溶剂乙酸乙酯溶解封口，即得所述具有定向引导功能的双层多孔神经导管。
对本实施例所得CS-GRGDY冷冻干燥后的粉末进行红外光谱测试，结果如图8所示。将其谱图(见曲线2#)与CS的谱图对比发现，在1563cm-1处明显出现新的吸收峰，此为CS-GRGDY仲酰胺Ⅱ带的特征吸收峰，表明CS-GRGDY成功合成。
实施例5
一种具有定向引导功能的双层多孔神经导管，其制备方法包括以下步骤：
1)制备外层薄膜：将1g聚乙丙交酯-乙二醇嵌段共聚物(PLGA-MPEG)溶于15ml的乙酸乙酯中，完全溶解后加入6g粒径为10μm的氯化钠颗粒，超声分散完全后倒入聚四氟乙烯凹槽模具中，自然风干5天成型，然后置于去离子水中浸泡2天除去氯化钠，并真空干燥2天除去有机溶剂即得外层薄膜。
2)制备接枝RGD的壳聚糖(CS-RGD)：将0.01g(0.0176mmol)生物多肽GRGDY溶解于20mL醋酸钠-醋酸的缓冲溶液(质量分数1％)中，加入缩合活化剂0.0677g(0.353mmol)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.0406g(0.353mmol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，在4℃下活化12h；量取0.2g壳聚糖溶于20ml醋酸溶液(质量分数1％)，待其完全溶解后滴加至上述反应体系中，在5℃下反应24h，最后将反应完全的溶液透析3天，冷冻干燥即得接枝RGD的壳聚糖(CS-GRGDY)。
3)称量0.1g步骤2)中制得的CS-RGGDY溶于5mL三氟乙酸中，完全溶解后加入0.2g聚氧化乙烯，混合均匀再加入0.015g纳米β-磷酸三钙(β-TCP，实验室自制)，超声分散后即得4％(溶质质量分数)的纺丝溶液。
4)以步骤1)制得的外层薄膜为接收装置，将上述纺丝溶液在工艺参数：纺丝电压：16kv，接收距离：13cm，推速：0.1mm/min的条件下进行静电纺丝，即得双层薄膜。
5)导管的成型：最后通过芯棒，将双层薄膜卷制成管，再用有机溶剂乙酸乙酯溶解封口，即得所述具有定向引导功能的双层多孔神经导管。
实施例6
一种具有定向引导功能的双层多孔神经导管，其制备方法包括以下步骤：
1)制备外层薄膜：将1g聚乙丙交酯-乙二醇嵌段共聚物(PLGA-MPEG)溶于15ml的二氯甲烷中，完全溶解后加入6g粒径为20μm的果糖颗粒，超声分散完全后倒入聚四氟乙烯凹槽模具中，自然风干5天成型，然后置于去离子水中浸泡2天除去氯化钠，并真空干燥2天除去有机溶剂即得外层薄膜。
2)制备接枝RGD的壳聚糖(CS-RGD)：将0.1g(0.161mmol)生物多肽c-RGDyK溶解于20mL醋酸钠-醋酸的缓冲溶液(质量分数1％)中，加入缩合活化剂0.618g(3.227mmol)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.371g(3.227mmol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，在4℃下活化12h；量取1g壳聚糖溶于100ml醋酸溶液(质量分数1％)，待其完全溶解后滴加至上述反应体系中，在5℃下反应24h，最后将反应完全的溶液透析3天，冷冻干燥即得接枝RGD的壳聚糖(CS-c-RGDyK)。
3)称量0.2g步骤2)中制得的CS-c-RGDyK溶于7.5mL的80％的醋酸溶液中，完全溶解后加入0.2g聚氧化乙烯，混合均匀再加入0.02g纳米羟基磷灰石(HA)，超声分散后即得5％(溶质质量分数)的纺丝溶液。
4)以步骤1)制得的外层薄膜为接收装置，将上述纺丝溶液在工艺参数：纺丝电压：15kv，接收距离：15cm，推速：0.05mm/min的条件下进行静电纺丝，即得双层薄膜。
5)导管的成型：最后通过芯棒，将双层薄膜卷制成管，再用有机溶剂二氯甲烷溶解封口，即得所述具有定向引导功能的双层多孔神经导管。
以上所述仅为本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，做出若干改进和变换，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种具有定向引导功能的双层多孔神经导管，其特征在于：所述双层多孔神经导管包括由可降解聚酯制备的外层薄膜和由RGD接枝改性的天然生物高分子并掺杂钙磷纳米粒子制备的内层电纺纳米纤维膜；所述外层薄膜具有多孔结构，其孔径大小为10μm～50μm；所述外层薄膜的内壁具有纵向凹槽结构，所述内层电纺纳米纤维膜是在所述外层薄膜的内壁上通过电纺形成的。
2.权利要求1所述的具有定向引导功能的双层多孔神经导管的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)导管外层薄膜的制备：将可降解聚酯高分子完全溶解于有机溶剂中，再加入致孔剂颗粒，超声分散倒入模具中，风干，然后置于去离子水中，真空干燥，得外层薄膜；
2)导管内层的制备：将接枝RGD的天然生物高分子溶解于溶剂中，并加入钙磷纳米粒子和促纺剂配置成质量分数为2％～5％的纺丝溶液，将步骤1)制得的外层薄膜固定在静电纺丝装置的接收板上，然后在一定的纺丝参数下，电纺形成导管内层，得双层薄膜；
3)导管的成型：用芯棒将步骤2)制得的双层薄膜卷制成管，再用有机溶剂溶解封口，得所述的具有定向引导功能的双层多孔神经导管。
3.根据权利要求2所述的具有定向引导功能的双层多孔神经导管的制备方法，其特征在于，
步骤1)中所述可降解聚酯高分子为聚己内酯、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯-乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸-乙二醇嵌段共聚物、聚乙丙交酯-乙二醇嵌段共聚物中的一种或两种以上的混合物；
步骤1)中所述有机溶剂为冰醋酸、二氯甲烷、二甲亚砜、乙酸乙酯、丙酮中的一种或两种以上的混合溶剂，且步骤3)中所述有机溶剂与步骤1)中所述有机溶剂相同；
步骤1)中所述致孔剂为氯化钠、蔗糖、果糖中的一种或两种以上的混合物，所述致孔剂颗粒的粒径大小为10μm～50μm。
4.根据权利要求2所述的具有定向引导功能的双层多孔神经导管的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述模具的材质为聚四氟乙烯；所述模具呈凹槽状，凹槽的凸面形状为长方形、三角形或半圆柱形中任一种或几种，凹槽深度为0.5mm，宽度为1mm～5mm。
5.根据权利要求2所述的具有定向引导功能的双层多孔神经导管的制备方法，其特征在于，
步骤2)中所述溶剂为质量分数为70％～90％的醋酸水溶液或三氟乙酸；
步骤2)中所述钙磷纳米粒子为纳米羟基磷灰石、β-磷酸三钙、磷灰石、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸八钙、焦磷酸钙、磷酸四钙中的一种或两种以上混合纳米粒子；
步骤2)中所述促纺剂为聚乙烯醇、聚氧化乙烯中的一种或两种的混合。
6.根据权利要求2所述的具有定向引导功能的双层多孔神经导管的制备方法，其特征在于，
步骤2)中所述接枝RGD的天然生物高分子和促纺剂质量比为1：0.1～2；
步骤2)中所述钙磷纳米粒子的质量为所述接枝RGD的天然生物高分子和促纺剂质量之和的5％。
7.根据权利要求2所述的具有定向引导功能的双层多孔神经导管的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述纺丝参数为：纺丝电压：12kv～20kv，接收距离：10cm～15cm，推速：0.01mm/min～0.1mm/min。
8.根据权利要求2所述的具有定向引导功能的双层多孔神经导管的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述接枝RGD的天然生物高分子由下述方法制备而成：
将RGD多肽溶解于质量分数为1％的醋酸钠-醋酸的缓冲溶液中，加入缩合活化剂，在4℃下活化12h，然后往溶液体系中缓慢滴加天然生物高分子溶液，在0℃～10℃下反应6h～24h，将反应完全的溶液透析、冷冻干燥，得接枝RGD的天然生物高分子。
9.根据权利要求8所述的具有定向引导功能的双层多孔神经导管的制备方法，其特征在于，
所述RGD多肽为包含RGD序列的生物短肽；
所述缩合活化剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐/N-羟基琥珀酰亚胺；
所述天然生物高分子为壳聚糖、胶原、明胶、丝素蛋白中的一种或两种以上的混合物。
10.根据权利要求9所述的具有定向引导功能的双层多孔神经导管的制备方法，其特征在于，
所述RGD多肽与所述天然生物高分子的质量比为1：2～20；
所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺与所述RGD多肽的摩尔比为20：20：1。
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