CN107158086A

CN107158086A - 具有缓解瘙痒功效的皮肤养护/治疗组合物

Info

Publication number: CN107158086A
Application number: CN201710420375.7A
Authority: CN
Inventors: 黄静; 王建忠; 刘显波
Original assignee: Chengdu Huaxi Ipharma Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Chengdu Huaxi Ipharma Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2017-06-06
Filing date: 2017-06-06
Publication date: 2017-09-15
Anticipated expiration: 2037-06-06
Also published as: CN107158086B

Abstract

具有缓解瘙痒功效的皮肤养护/治疗组合物，以桂花净油形式的提取物为活性成分，重量组成包括：桂花净油形式提取物0.01%~0.2%，余量为皮肤外用制剂中可以接受的辅料成分。其中，所述桂花净油形式提取物中作为标志性成分的芳樟醇衍生物、β‑紫罗兰酮衍生物、γ‑癸内酯衍生物、α‑亚麻酸和亚麻酸酯的气相色谱‑质谱的色谱离子峰的面积之和，至少应为桂花净油形式提取物液相色谱全部峰面积总和的15%。实验表明，以本发明的该皮肤养护/治疗组合物制成的药物和/或化妆品制剂，对各种原因的皮肤搔痒及伴有皮肤瘙痒皮肤疾患，都能显著缓解瘙痒感，并可有助于其疾患皮肤局部的养护和治疗。

Description

具有缓解瘙痒功效的皮肤养护/治疗组合物

技术领域

本发明涉及一种可具有缓解瘙痒功效的皮肤养护/治疗组合物，可作为对有瘙痒症状或疾患的皮肤具有养护/治疗作用的外用药物或化妆品。

背景技术

瘙痒是人体皮肤产生的一种引起搔抓欲望的不愉快感觉，是人或动物的一种主观感觉。搔痒不仅是许多局部性皮肤疾患的一种共性的症状表现，也可能是身体其他某些部位或器官/组织的疾病表现于皮肤上的一种外在症状，其具体机制目前尚不明确。

根据搔痒部位的皮肤是否表现出异样状态，皮肤瘙痒可分为有皮损的皮肤瘙痒和无皮损的皮肤瘙痒两类。

第一类有皮损的皮肤瘙痒，大多数伴有皮肤性疾病，如各种皮炎、寄生虫感染、蚊虫叮咬或长期接触腐蚀性化学品等导致的皮肤瘙痒，并伴随着皮肤瘙痒部位不同程度皮肤异样状的皮损。

第二类无皮损的皮肤瘙痒，则是在皮肤某处或不确定性的多处产生瘙痒，但瘙痒部位并无肉眼可见的明显皮肤异样变化。导致无皮损的皮肤瘙痒的因素比较复杂，大致可有以下几种：

1）神经精神因素：各种神经功能性障碍或器质性病变等神经因素，以及情绪紧张、焦虑、恐惧、激动和忧郁等精神因素；

2）疾病因素：如尿毒症、胆汁性肝炎、甲状腺功能亢进或减退、糖尿病、淋巴瘤、白血病、慢性肾病、肾衰竭、痛风、B族维生素缺乏以及恶性肿瘤等因素；

3）药物或化学因素：如长期服用降血糖、降血压、类固醇激素等药物，或长期外用含有超标准激素的化妆品或长期接触化学品等因素；

4）生理因素：妊娠、过敏、心脏应激等因素。

皮肤瘙痒的临床表现常常为阵发性瘙痒，自觉的程度不尽相同，有的可以忍受，有的则自觉剧痒难忍，甚至需剧烈搔抓瘙痒部位，至皮肤感觉疼痛及灼痛，甚至直至皮肤出血时，瘙痒感才暂时减轻。另外，皮肤瘙痒的程度常常在夜间加重，可严重影响患者睡眠。而剧烈搔抓可引起继发性抓痕、皮肤破损出血等皮损现象，甚至出现湿疹样皮肤改变和苔癣样皮肤改变，存在继发各种皮肤感染，如毛囊炎、疖、淋巴管炎和淋巴结炎等危险。

目前临床上对皮肤搔痒的处理，可有以口服或注射等方式的全身给药方式，和以涂、洗、敷、贴等外用方式对搔痒局部的皮肤进行治疗。例如，对第一类有皮损的皮肤瘙痒的治疗，主要是针对皮肤性疾病本身，即针对产生搔痒的病因进行的药物治疗，而基本不对皮肤瘙痒的症状予以解决。对第二类无皮损的皮肤瘙痒的治疗，虽然可较多使用了对病患皮肤局部的外用方式治疗，但可供使用和有效的药物和/或其他外用治疗手段却十分匮乏。对于较严重的皮肤瘙痒，临床上常采用抗组胺制剂或类固醇类激素药物。实践中发现，抗组胺制剂对一部分由组织胺介导的皮肤瘙痒有一定缓解外，对大部分皮肤瘙痒则并没能创产生有效的缓解作用；而类固醇类激素制剂则有时虽能在短时间内暂时缓解搔痒，但不能有效减少可能存在的皮肤炎症及导致搔痒的病因，且也不能长期使用，以免产生甚至可能会十分严重的副作用。

发明内容

鉴于此，本发明提供了一种具有缓解瘙痒功效的皮肤养护/治疗组合物，可作为在皮肤病患局部外用的药物和/或化妆品等制剂形式使用，至少能对局部的皮肤搔痒有显著的止痒效果，并对引致搔痒的病因也有辅助的治疗作用。

本发明具有缓解瘙痒功效的皮肤养护/治疗组合物中的基本活性成分，是含有桂花芳香性挥发成分的桂花净油形式的提取物；特别是在无其它特殊需要而主要为缓解皮肤瘙痒症状时，所述的桂花净油形式的提取物，可以作为本发明所述组合物中的唯一活性成分。

桂花是木樨科木犀属下众多树木的习称，代表物种木犀（Osmanthus fragrans(Thunb.) Lour.），又名桂花、岩桂、九里香等，常绿乔木或灌木，花冠合瓣四裂，形小。由于桂花显著的甜美芳香的气味和味道，其作为食品加工领域中的添加成分已有广泛的应用和悠久的历史。经过长期的人工栽培和自然杂交，目前已形成了多种栽培品种，如四季桂、金桂、丹桂和银桂等。我国现已登录的桂花栽培品种达150余个（刘玉莲：桂花品种资源及其分类研究，江苏林业科技，2000，(S1):26-31；臧德奎等：中国桂花的研究历史、现状与桂花品种国际登录，植物资源与环境学报，2003，(04):49-53；臧德奎等：桂花品种研究(英文)，南京林业大学学报(自然科学版)，2004(S1):7-13）。

桂花的花卉中含有一定量的净油成分，是一类非挥发性脂溶性成分为主的油状物质，是其所含的一类重要次生代谢产物，目前主要作为香料使用。净油一般可由精油进一步提取得到，因此净油是纯度高于精油的提取物。净油的化学成分一般较复杂，根据其结构可分为萜类化合物、芳香族化合物、脂肪族化合物、含硫含氮杂环化合物、有巨环内酯结构的特殊化合物。植物净油一般可具有多种生理活性，包括抗菌、消炎、抗病毒、镇痛、抗肿瘤、驱蚊虫、促渗透、抗氧化等。桂花的特征性气味主要来源于桂花中净油的各种化学成分。现有研究显示，尽管目前的桂花品种繁多，但至少在构成其特征性芳香成分的组成上实际并无本质差异。

桂花净油的制备方法，是目前已有许多研究和文献报道的成熟技术，所用的原料包括桂花的鲜花、盐渍桂花和干桂花等。制备方式主要有溶剂法和超临界二氧化碳萃取法。如公开号CN106221938A的中国发明专利提供一种以桂花鲜花为原料的提取方法，在桂花中喷洒入0.3-0.5%的携带剂，用超临界二氧化碳流体进行连续循环萃取后，经油水分离得到桂花精油。其所称的桂花精油，实际上是可作为进一步提取桂花净油用的一种原料提取物（浸膏）。以盐渍桂花为原料制备桂花净油的方法也有很多，如采用超临界二氧化碳萃取法制备桂花提取物（浸膏），再经脱蜡而得到桂花净油（施云海等：超临界二氧化碳提取桂花浸膏的研究，香料香精化妆品，1993，(04):5-8）；采用超临界二氧化碳萃取法得到桂花提取物（浸膏），再经无水乙醇溶解等处理后，得浅黄色净油（巫华美等：贵州桂花净油的化学成分，云南植物研究，1997，(02):113-116）；用石油醚浸泡并回收溶剂，得到粘稠黄色的浸膏，再用无水乙醇脱去浸膏中的腊质，得到桂花净油（丁成斌等：贵州桂花净油的成分研究，贵州科学，1993，(03):40-45）。以干桂花为原料，对采用超临界二氧化碳提取桂花油的工艺，比较了不同温度、不同压力以及加入夹带剂萃取桂花油的方法，（陶清等：超临界CO₂萃取桂花油的工艺研究，食品研究与开发，2007，(07):57-60），其所称的桂花油实际应为桂花提取物（浸膏）。

对桂花净油的化学成分，已有不少的深入的分析和研究报道。如，施云海等报道，对用超临界二氧化碳萃取和石油醚浸取这两种方法从盐渍桂花中提取得到的桂花浸膏，使用微量同时蒸馏萃取装置将桂花浸膏中的挥发性成分提取出来后的化学成分分析显示，二氢-β-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮是挥发性成分中的主要成分（施云海等：超临界二氧化碳提取桂花浸膏的研究，香料香精化妆品，1993，(04):5-8）。巫华美等报道，通过气相色谱-质谱联用仪分析，由贵州产盐渍桂花采用超临界二氧化碳萃取法得到桂花净油中检出了61个组分，鉴定出己知化合物59个（巫华美等：贵州桂花净油的化学成分，云南植物研究，1997，(02):113-116）。文光裕等报道，采用气相色谱和质谱（电子轰击、化学电离）联用减压蒸馏、柱层析、薄板层析和红外光谱测定的方法鉴定了桂花净油中的26个化合物（文光裕等：桂花净油的成分研究，Journal of Integrative Plant Biology，1983，(05):468-471）。丁成斌等报道了盐渍桂花用溶剂法提取净油，采用GC/MS/DS定性、气相色谱定量方法，共检出54个成分（丁成斌等：贵州桂花净油的成分研究，贵州科学，1993，(03):40-45）。

在此基础上，本发明具有缓解瘙痒功效的皮肤养护/治疗组合物的重量组成包括：

桂花净油形式提取物活性成分 0.01%~0.2%，

皮肤外用制剂可以接受的辅料成分余量。

其中所述的活性成分，可以为上述各种品种的桂花为原料，采用目前已有报道和/或使用的各种方法制备得到的桂花净油形式的提取物。

进一步，上述组成中的桂花净油形式提取物活性成分重量含量可优选为0.06%~0.18%；更好的比例可以为0.08%~0.16%。

作为本发明上述组合物中活性成分的桂花净油形式提取物，一般情况下多为呈淡黄色至黄褐色的油状液体（颜色的深浅主要与制备方法及条件、过程有关，例如提取的温度高，则颜色较深；温度低，则颜色可较浅），具有桂花的特征香气，相对密度20℃/20℃通常可为0.85～0.95。其中，作为本发明所述活性成分桂花净油提取物质量控制的标志性成分的芳樟醇衍生物、β-紫罗兰酮衍生物、γ-癸内酯衍生物、α-亚麻酸和亚麻酸酯的气相色谱-质谱峰的离子峰面积之和，至少应为桂花净油气相色谱-质谱峰的的离子峰面积总和的15%，这是保证其具有桂花特定芳香气味和有效性所必需的。所述活性成分桂花净油形式提取物中标志性成分的芳樟醇衍生物、β-紫罗兰酮衍生物、γ-癸内酯衍生物、α-亚麻酸和亚麻酸酯的气相色谱-质谱峰的的离子峰的面积之和，一般控制为桂花净油气相色谱-质谱峰的离子峰面积总和的15%~40%范围都是较为理想的。

另一方面，本发明上述具有缓解瘙痒功效的皮肤养护/治疗组合物中所述活性成分中，所述桂花净油形式提取物活性成分中的标志性成分芳樟醇衍生物、β-紫罗兰酮衍生物和γ-癸内酯衍生的含量比例优选为（2~4）:（5~7）:（1~3），是保证所述活性成分具有桂花特定芳香气味和有效性的另一种可参考方式。

与目前各类药物/化妆品类似，为适应或满足不同使用对象的特点、实际情况、使用条件或环境等多方面的使用需求，上述皮肤养护/治疗组合物组成中所述的皮肤外用制剂可以接受的辅料成分，可以包括在外用药物和/或化妆品制剂中可以接受的各类辅料添加成分。例如，除作为最为普遍使用的水外，还可以分别选择如软化剂或润滑剂，增稠剂，表面活性剂或乳化剂，稳定剂或保存剂或防腐剂，皮肤渗透促进剂，角质蛋白溶解剂，防晒剂等常用辅料中的一种或几种成分的组合。其中，

软化剂或润滑剂，可包括常用的动物油、植物油或矿物油等油类物质，凡士林，石蜡，纯地蜡，天然地蜡，微晶蜡，全氢角鲨烯，二甲基聚硅氧烷，甲基苯基聚硅氧烷，硅氧烷-乙二醇共聚物，三酸甘油酯，乙酰化单酸甘油酯，乙氧化甘油酯，脂肪酸的烷基酯，脂肪酸和醇类，羊毛脂和羊毛脂衍生物，多元醇酯，甾醇，蜂蜡衍生物，多元醇和聚醚类，以及脂肪酸的酰胺等。可有助于软化皮肤角质层，滋润皮肤。

增稠剂，可以包括如黄原胶、黄原胶盐水耐受剂、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、水溶乙烯基聚合物（carbopol）和阿拉伯树胶，以及铝硅酸镁盐或铝硅酸镁等，可有助于提高制剂使用时的延展性，方便涂抹。

乳化剂或表面活性剂，可以有阳离子乳化剂、阴离子乳化剂、非离子乳化剂、两性乳化剂等，或是其不同形式的组合，其中可优选的是非离子乳化剂，如已得到广泛使用的聚山梨糖醇、脱水山梨糖醇、烷氧化脂肪醇和烷基聚糖苷等。阴离子乳化剂可以选择如皂、烷基硫酸盐、单烷基和双烷基磷酸盐、烷基磺酸盐和酰基异硫代硫酸盐等常用的品种。此类成分有利于使所述的有效成分形成水包油和/或油包水的乳化状态，使有效成分能更均匀地分散在制剂中。

湿润剂，可包括常用的尿素，吡咯烷酮羧酸（PCA，皮肤保湿成分），氨基酸，包括丙二醇，1,3-丁二醇，甘油、山梨醇等在内的常用多元醇类，以及如聚乙二醇，透明质酸等其他具有吸湿性的化合物，有利于提高所述活性成分的利用率。

保存剂（防腐剂）或稳定剂，可包括如烷醇，特别是乙醇和苯甲醇，以及羟苯甲酸酯、山梨酸酯、咪唑烷基脲衍生物、碘丙炔醇丁基胺甲酸酯和异噻唑啉酮等。能抑制制剂中微生物的繁殖，保障制剂在限定保质期限内的品质。

角质蛋白溶解剂或脱落剂，可包括水杨酸、过氧化苯甲酰、曲酸苯醌、甘草衍生物、抗坏血酸及其衍生物（如抗坏血酰基磷酸镁）、甘油酸(glycerhetinic acid)及其衍生物等化妆品中常用的有助于改善或提高皮肤光亮性的成分。

皮肤渗透促进剂可包括如氮酮（月桂氮䓬酮），二甲基亚砜，N-甲基-2-吡咯烷酮，1-丁基-3-十二烷基-2-吡咯烷酮，1-己基-2-吡咯烷酮，1-月桂酰-2-吡咯烷酮，丙二醇，油酸，吐温-80，吐温-60，司盘-60，卵磷脂，泊洛沙姆和卡波姆，冰片，薄荷脑等成分，有利于促进活性成分穿透皮肤，提高活性效果。

防晒剂可有如二氧化钛，氧化锌，对甲氧基肉桂酸异辛酯，二苯丙酮-1、二苯丙酮-2 和二苯丙酮-4，芦荟提取物，黄芩提取物等，有利于降低紫外线对皮肤的再损伤，保障活性成分的效果。

本发明上述皮肤养护/治疗组合物，可以制成目前已有报道/使用的不同类型/形式的皮肤外用药物和/或化妆品供使用，可包括乳液、乳霜、乳膏、乳条、凝胶、软膏、喷剂、胶布或贴布、巴布剂、脂质体调配物等形式的皮肤外用药物和/或化妆品制剂。例如，

乳霜膏形式的制剂，可以由所述比例的桂花净油形式提取物活性成分，与0.5~50(w)%（以下未特别说明时均为w%）的软化剂，0.1~6%的增稠剂，及余量部分的水共同组成；或者由所述比例的桂花净油形式提取物活性成分，与0.5~50%软化剂，0.1~30%的乳化剂，0.1~6%的增稠剂及余量部分的水共同组成。

微乳液形式的制剂，可以由所述比例的桂花净油形式提取物活性成分，与0.5~20%的凡士林等外用制剂中常用烃类成分，0.5~20%的霍霍巴油、橄榄油、大米油、玉米胚芽油等外用制剂中常用的一种或多种油类成分及余量部分的水共同组成；或由所述比例的桂花净油形式提取物活性成分，与0.5~15%的烃，1~15%的油，0.1~10%的甘油、1,3-丁二醇、丙二醇等外用制剂中常用的一种或多种脂肪醇成分，30%的吐温-80，吐温-60，司盘-60，卵磷脂等非离子表面活性剂，及余量部分的水共同组成。

乳液形式的制剂，可包括如常用的水包油型或油包水型乳液，以及如水/油/水型、油/水/硅氧烷流体型三重乳液等形式的多相乳液（可参照美国专利No.4254105、No.4960764等文献）。

脂质体调配物形式的制剂，可以将所述比例的桂花净油形式提取物活性成分的液滴包埋在以磷脂或其他适宜脂质（如皮脂）外壳的脂质体囊内，形成如脂质体、纳米粒、乳剂或微球形式的组合物，或可将所述的桂花净油形式提取物活性成分包埋在由明胶、交联明胶、聚酰胺、聚丙烯酸酯等适当聚合物外壳的聚合囊内，形成囊后再掺入所述该组合物中。具体方法可参照《药剂学》第450页-475页（陆彬主编，药剂学，中国医药科技出版社，北京，2003年出版）。

由上述内容还可以理解，作为本发明上述皮肤养护/治疗组合物中的活性成分，除直接使用上述的桂花净油形式提取物外，作为其替代物使用的活性成分，也可以为含有上述相应比例量净油成分提取物的桂花其它形式的提取物，例如作为可用于进一步制备上述净油提取物的原料的“精油”形式的提取物，或其它形式的提取物成分。由于在该“替代物”中的实际活性成分仍是其中所含有的桂花净油形式提取物，因此所述的含有上述相应比例量的相应净油成分提取物，是指作为所述活性成分“替代物”的使用量中经折算，仍应含有上述同样组成形式和比例量的桂花净油形式提取物，以保证在所获得的制剂中能含有足够有效量的实际活性成分。根据目前文献的报道及实验结果显示，所述“精油”等形式的桂花提取物中实际含有的所述桂花净油提取物的比例通常可为40%-80%。

由于瘙痒是诸多皮肤病患的一个共性症状表现，除瘙痒外，不少皮肤疾患还可能伴有不同形式/程度的皮肤损伤或其他症状。因此，在本发明上述形式的组合物基础上，根据综合治疗或缓解其他方面症状的需要，还可以根据中国药典规定允许使用的成分和/或用量范围，进一步含有其他适当的辅助活性成分，包括抗生素类成分，抗/杀菌或真菌性成分，营养性成分（维生素、氨基酸），类视黄醇(retinoids)成分，抗过敏成分，H1和/或H2抗组胺成分，激素类成分，麻醉性成分等中的至少一种。例如，

抗生素类成分，可包括如红霉素、四环素、多西霉素、头孢菌素、青霉素、大环内酯类等；肽化合物中的新生霉素、万古霉素、竹桃霉素、巴龙霉素、桂晶白霉素等；带大环内酯分子的安福霉素、喹诺酮衍生物等；以及具有干扰细菌等微生物的细胞壁合成、膜功能、RNA代谢、嘌呤、嘧啶和蛋白质合成、呼吸或磷酸化作用等功能的化合物。

抗/杀真菌类成分，包括如克霉唑、酮康唑、咪康唑、萘替芳、托萘酯、两性霉素B、制霉菌素、5-氟胞嘧啶、灰黄霉素、卤普罗近等。

维生素类成分，包括如维生素B6、维生素B12、维生素D3、1，25-二羟基维生素D3、维生素B1、维生素B2、维生素K、维生素E、生育三烯酚类及其衍生物、烟酸及其酯类、泛酸及其酯类、泛醇、叶酸及其衍生物、胆碱、肉碱以及无正式维生素状态的物质，酶辅因子，以及如视黄醇、视黄酸、棕榈酸视黄基酯、丙酸视黄基酯、乙酸视黄基酯、异视黄酸及合成的类视黄素模拟物等可具有促进修复修复作用的类视黄醇化合物。

激素类成分，包括雌三醇、雌二醇、雌酮或缀合的雌激素组合成组合物；氢化可的松、羟基曲安西龙(hydroxytriamcilone）、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸氯地米松(beclamethasone dipropionate）、戊酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、泼尼松龙及其混合物（可优选泼尼松龙和氢化可的松）等皮质酮成分。在所述组合物中用量的比例范围一般可为0.025~10%，优选的范围是0.5-1%（重量%）。

氨基酸类成分，包括如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、丝氨酸、硫堇、蛋氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、组氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、色氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、瓜氨酸、肌酸、脯氨酸、3-或4-羟脯氨酸、5-羟赖氨酸、鸟氨酸及其衍生物、3-氨基丙酸，以及如氨基羧酸中的刀豆氨酸、副刀豆氨酸、高精氨酸、牛磺酸、氨基醛糖酸和氨基糖、氨基糖醛酸、氨基醛糖二酸、脱乙酰透明质酸、玻璃二糖醛酸(hyalobiuronic acid)、软骨胶素、脱硫肝素、神经氨酸或唾液酸、蛋氨酸砜、甘氨酰甘氨酸、软骨素、D，L-鞘氨醇、鞘磷脂、蛇肉肽、胰高血糖素、高肌肽、磷脂酰丝氨酸、可可基两性甘氨酸 (cocoamphoglycine)、磷脂酰乙醇胺、半胱亚磺酸、谷胱甘肽、两性无机氧化物、聚酰氨基胺、基于聚酰氨基胺的树枝状物、羟甲基甘氨酸钠和聚乙烯胺等，可以增强本发明上述组合物对皮肤的一般活性和温和性。

抗过敏剂和H1和/或H2抗组胺类成分，可包括如二苯基醇胺、克立咪唑(clomisole)、安他唑啉、噻苯哌胺、苄苯醇胺柠檬酸盐，以及三环抗过敏剂的酮替芬，二硫庚啶和硫庚啶(thiadene)中的3-噻吩基硫化物，H2受体阻滞剂，特别是布立马胺、甲硫米特和西咪替丁(cimetidien)、色甘酸(cromolic acid)及其盐等。

本发明上述皮肤养护/治疗组合物，可以采用目前对相应制剂形式的皮肤外用药物或化妆品中现有的成熟技术制备得到。以常用的乳霜型制剂为例，可通过目前化妆品生产中的常规方式，将所用的水相和油相等各种物料在高压均质器中混合均质化，形成50-200纳米大小乳液粒子的乳霜膏制品；或也可采用微流化方法，且无需使用传统乳化剂和表面活性剂，即可制备得到相应的精美且稳定的乳霜膏制品。

对比实验结果显示，本发明上述形式的皮肤养护/治疗组合物，对多种皮肤疾患导致的皮肤瘙痒症状，都能具有显著的缓解止痒效果，并对皮肤疾患的综合治疗产生直接或间接的积极作用。

以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

具体实施方式

下述各实施例中所使用的桂花净油提取物，如非特别说明，均为以四川成都地区产的金桂干花为原料，按照巫华美等人在“贵州桂花净油的化学成分”（云南植物研究，1997，(02):113-116）中报道的方法，采用超临界二氧化碳萃取法制备得到的桂花净油形式的提取物作为有效成分（黄褐色油状液体，具有桂花的特征气味，相对密度20℃/20℃为0.9，气相色谱-质谱分析，含芳樟醇衍生物1.67%，β-紫罗兰酮衍生物5.32%、γ-癸内酯衍生物1.13%、α-亚麻酸7.58%和亚麻酸酯17.36%）。

实施例1：止痒修复霜（药物制剂）

组成：

组成	克
		桂花净油提取物	0.02
甘油（厦门星鲨制药有限公司，批号：140901）	7.0
		硬脂酸（天津市鼎盛鑫化工有限公司，生产日期：2016年3月10日）	8.0
羊毛脂（天津市致远化学试剂有限公司，生产日期：2016年4月10日）	2.0
		乳化剂（聚山梨醇-80，成都科龙化工试剂厂，批号：151201）	1.5
防腐剂（杰马BP，上海同顶实业有限公司，批号：20160301）	0.1
		去离子水	加至100

制备方法：按常规化妆品制备方法，将上述组成中的桂花净油提取物、硬脂酸、羊毛脂和聚山梨醇-80混合，70-80℃水浴加热熔化成液态（油相）。另将甘油、防腐剂加入到去离子水中，搅拌溶解均匀后，水浴加热至70-80℃（水相）。在保持70-80℃温度，并在搅拌下，缓慢将水相加入到油相中至乳化形成。待冷却后，即制得所述产品。

实施例2：止痒修复乳剂（化妆品制剂）

组成：

组成	克
		桂花净油提取物	0.04
甘油（同实施例1）	6.0
		硬脂酸（同实施例1）	2.0
1,3-丁二醇（美国OXEA，上海同顶实业有限公司，批号：20160115）	1.0
		木糖醇（山东福田药业有限公司，批号：116032307）	0.5
乳化剂（同实施例1）	1.5
		防腐剂（同实施例1）	0.1
去离子水	89

制备方法：按常规化妆品制备方法，将上述组成中的桂花净油提取物、硬脂酸、木糖醇和乳化剂混合，70-80℃水浴加热熔化成液态，在保持70-80℃温度，并在搅拌下，加入20克的去离子水，搅拌至乳化完成，放冷。另将甘油，1,3-丁二醇和防腐剂加入到剩余的去离子水中，搅拌溶解均匀。将乳化完成的乳化液，加入到溶解了甘油，1,3-丁二醇和防腐剂的水中，搅拌均匀，即制得所述产品。

实施例3：止痒修复乳（化妆品制剂）组成：

组成	克
		桂花净油提取物	0.06
甘油（同实施例1）	5.0
		聚丙烯酸钠（河南思远生物科技有限公司，批号：20151206）	0.3
1,3-丁二醇（美国OXEA，上海同顶实业有限公司，批号：20160115）	2.5
		维生素B₅（广州广惠生物科技有限公司，批号：20160322）	0.5
EDTA-Na₂（成都科龙化工试剂厂，批号：151101）	0.05
		乳化剂（同实施例1）	0.1
防腐剂（同实施例1）	0.1
		去离子水	加至100

制备方法：将聚丙烯酸钠0.30克溶入70ml水中，搅拌，充分溶胀。缓缓加入甘油、1,3-丁二醇、EDTA-Na₂和防腐剂，不断搅拌，得到水相液；另取去离子水10ml，加入聚山梨醇-80乳化剂和桂花净油提取物，搅拌使其成乳液。将乳液加入到水相液中，搅拌均匀，补加去离子水至100克，高温灭菌后，即得到所述产品。

实施例4：止痒修复凝胶（化妆品制剂）

组成：

组成	克
		桂花净油提取物	0.16
甘油（同实施例1）	6.0
		丙二醇（湖南尔康制药有限公司，批号：20160302）	6.0
卡波姆940（广州美懿生物科技有限公司，批号:160415）	0.5
		维生素B₅（广州广惠生物科技有限公司，批号：20160322）	0.5
EDTA-Na₂（成都科龙化工试剂厂，批号：151101）	0.05
		聚山梨醇-80（同实施例1）	2.0
杰马BP（上海同顶实业有限公司，批号:20160301）	0.1
		去离子水	加至100

制备方法：将甘油加入卡波姆，再加入70克去离子水，搅匀，使其充分溶胀，待用。另取丙二醇及去离子水，加入160mg的桂花净油提取物和聚山梨醇-80，超声乳化均匀后，加入到待用的卡波姆液中，搅拌均匀后，高温灭菌。冷却后，加入杰马BP，补加去离子水至100克，搅拌均匀，用三乙胺调节pH值至凝胶形成，研磨均匀，即得所述凝胶产品。

实施例5：止痒修复软膏（药物制剂）

组成：

组成	克
		桂花提取物（折算后的净油提取物量）	0.08
丙二醇（同实施例1）	6.0
		十四酸异丙酯（广州美懿生物科技有限公司，批号：151205）	4.0
十六醇（广州美懿生物科技有限公司，批号：151108）	2.0
		十八醇（广州美懿生物科技有限公司，批号：151221）	1.5
失水山梨醇单硬脂酸酯（广州美懿生物科技有限公司，批号：151118）	1.2
		聚山梨醇80（同实施例1）	1.0
无水亚硫酸钠（成都科龙化工试剂厂，批号：151016）	0.8
		防腐剂（同实施例1）	0.2
纯化水	加至100

制备方法：按常规的皮肤外用药制备方法，将桂花提取物（净油）和聚山梨醇80加入到10ml纯化水中，超声乳化后备用。另取丙二醇，十四酸异丙酯，十六醇，十八醇，失水山梨醇单硬脂酸酯混合，加热至70-80℃，即得油相，备用。另取无水亚硫酸钠，防腐剂加入到余量的纯化水中，溶解后，加入乳化液，加热至70-80℃，即得水相。将同温的水相缓慢加入到油相中，边价边搅拌至冷凝，即得所述的外用药膏。

实施例6：止痒修复膜剂（药物制剂）

组成：

组成	克
		桂花提取物（折算后的净油提取物量）	0.02
聚乙烯醇	20.0
		甘油（同实施例1）	5.0
纯化水	加至150

制备方法：按常规的皮肤外用药制备方法，将聚乙烯醇，加入纯化水浸泡溶胀后，于80-90^oC水浴上加热溶解，加入1克甘油，搅拌均匀，趁热过80目筛网，备用。另取桂花提取物（净油），甘油4克和纯化水10克，搅拌乳化，得到乳化液。将乳化液加入到聚乙烯醇液中，搅拌均匀后，于80-90^oC水浴上保温30分钟除去气泡。趁热将上述液体倒在以保鲜膜为垫材的玻璃板上，用刮板将液体刮成厚度约为0.3mm的液膜，静置至冷却后，即得所述的药膜。

实施例7：止痒修复巴布剂（药物制剂）

组成：

组成	克
		桂花提取物（折算后的净油提取物量）	0.10
甘油（南京化学试剂有限公司，批号：14072610893）	14.0
		1,3-丙二醇（上海凌峰化学试剂有限公司，批号：130815）	3.0
聚丙烯酸钠（北京国人逸康科技有限公司，批号：20150227）	1.8
		卡波姆940（北京国人逸康科技有限公司，批号：20141205）	0.3
甘羟铝（山西西岳制药有限公司，批号：150901）	0.16
		柠檬酸（南京化学试剂厂）	0.32
明胶（国药集团化学试剂有限公司，批号：F20150713）	1.5
		高岭土（国药集团化学试剂有限公司，批号：F20150420）	1.6
纯化水	加至150

制备方法：取处方量卡波姆加适量水静置，使其充分溶胀，作为I相。取处方量明胶加入适量水，自然溶胀，60^oC水浴溶解，加入溶解好的甘羟铝和柠檬酸溶液，混匀，作为II相。取处方量甘油和丙二醇，将聚丙烯酸钠和高岭土分散其中，作为III相。取桂花提取物（净油），加入甘油5克，水3克，超声震荡乳化，作为IV相。将IV相加入到I相中混匀后，加入III相混匀，再加入II相充分搅搅拌均匀后，用三乙醇胺调 pH 6-8，低速搅拌，至黏稠状半固态流体后立即涂布于无纺布上，干燥，加聚乙烯膜覆盖，即得所述的止痒修复巴布剂。

实施例8：止痒修复氟康唑软膏（药物制剂）

组成：

组成	克
		桂花提取物（折算后的净油提取物量）	0.16
氟康唑	2.0
		丙二醇（同实施例1）	6.0
十四酸异丙酯（广州美懿生物科技有限公司，批号：151205）	4.0
		十六醇（广州美懿生物科技有限公司，批号：151108）	2.0
十八醇（广州美懿生物科技有限公司，批号：151221）	1.5
		失水山梨醇单硬脂酸酯（广州美懿生物科技有限公司，批号：151118）	1.2
聚山梨醇80（同实施例1）	1.0
		无水亚硫酸钠（成都科龙化工试剂厂，批号：151016）	0.8
防腐剂（同实施例1）	0.2
		纯化水	加至100

制备方法：按常规的皮肤外用药制备方法，将桂花提取物（净油）和聚山梨醇-80（吐温-80）加入到10克纯化水中，超声乳化后备用。另取酮康唑，丙二醇，十四酸异丙酯，十六醇，十八醇，失水山梨醇单硬脂酸酯混合，加热至70-80^oC，即得油相，备用。另取无水亚硫酸钠，防腐剂加入到余量的纯化水中，溶解后，加入乳化液，搅拌均匀后，加热至70-80^oC，即得水相。将同温的水相缓慢加入到油相中，边价边搅拌至冷凝，即得所述的外用药膏。

实施例9：本发明所述组合物对皮肤刺激性/腐蚀性的试验

材料和方法：

1. 受试物：健康日本大耳白兔4只，普通级，雌雄均可，由四川省实验动物管委会养殖场提供（生产许可证号：SCXK(川)2.13-14）。由四川省实验动物管委会养殖场在温度20-22⁰C，相对湿度40-70%，12/12小时明暗交替照明。单笼饲养，自主饮水，全价颗粒饲料喂养。试验前适应3天。

2. 试验样品：按实施例3方式，分别制备成桂花净油提取物的含量分别为0.02%，0.04%，0.08%，0.16%，0.32%和0.64%的止痒修复乳剂；试样用量：0.5ml/2.5cm*2.5cm/只。

3. 试验方法：试验前约24小时，将实验动物背脊两侧毛减掉，不可损伤表皮，去毛范围左右各约为3×3cm。将试样0.5ml直接涂抹在皮肤上（面积约为2.5×2.5cm），每天涂抹1次，连续涂抹14天。从第2天开始，每次涂抹前剪毛，用温水清除残留受试物。1小时后观察结果，按《化妆品卫生规范》（2007年版）皮肤刺激性/腐蚀性试验表1评分，对照区和试验区同样处理。按照相应公式计算每天每只动物平均积分，以表2判定皮肤刺激强度。

4. 试验结果：见表1

试验结论：桂花净油提取物含量不超过0.2%的受试物对家兔的皮肤刺激性试验为无刺激性；0.32%~0.64%浓度试样的受试物对家兔的皮肤刺激性试验为有轻微刺激性。

实施例10：对无皮损的皮肤瘙痒缓解功效试验1

1. 试验样品：按实施例4方式制备成桂花净油提取物的含量分别为0.02%，0.04%，0.08%，0.16%和0.32%的止痒修复凝胶制剂，空白对照物：为同样按实施例4方式制备的不含桂花净油提取物的凝胶制剂。

2. 试验对象：年龄为18岁~24岁的无皮损女性皮肤瘙痒者24人。皮肤瘙痒的原因分别为使用化妆品16人，皮肤过敏8人。

3. 试验方法、分组与观察时间：将24人随机分为2组，实验组20人，对照组4人。将试验样品直接涂敷在皮肤瘙痒部位，观察30分钟。使用次数为1次，观察时间2小时。

试验结果判断标准：由患者对患部的瘙痒程度进行打分（0-10分）：

不痒：0分；

轻度瘙痒：1-3分，患者在日常活动中没有瘙痒感，在安静状态下，有轻微瘙痒感；

中度瘙痒：4-6分，患者在日常活动中有一定瘙痒感，多数可以忍受；

重度瘙痒：7-10分，患者瘙痒难耐，会不自主抓挠。

为便于判断，要求患者在使用前的瘙痒程度进行打分，然后在使用后5分钟打分，使用后30分钟后再次打分。

4. 试验结果：见表2

试验结论：桂花净油提取物含量低于0.02%时的试样有一定缓解皮肤瘙痒的作用，含量为0.04%~0.32%的试样缓解皮肤瘙痒的作用明显。

实施例11：对无皮损的皮肤瘙痒缓解功效试验2

1. 试验对象：30名无皮损的皮肤瘙痒患者，男性14人，女性16人；实验对象的年龄分布为20岁~30岁4人，30岁~40岁8人；40岁~50岁12人，50岁~60岁6人。

皮肤瘙痒的原因：因使用化妆品7人，皮肤过敏6人，风团4人，接触化学品但无皮损2人，药物3人，皮肤干燥4人，妊娠性瘙痒2人，原因不明2人。

2. 试验样品：将实施例2（含桂花净油提取物0.04%）、实施例3（含桂花净油提取物0.08%）、实施例4（含桂花净油提取物0.16%）和实施例5（含桂花净油提取物0.32%）的制剂样品分别分成6份，随机发给实验组人员。

对照品：复方醋酸地塞米松乳膏（皮炎平，华润三九医药股份有限公司，批号：151203）。

3. 试验方法、分组与观察时间：将30人随机分为2组，实验组24人，对照组6人。使用次数为1次，观察时间30分钟。

试验结果判断标准：同实施例7方法。

为了便于判断，试验中要求患者在使用前对瘙痒程度进行打分，然后在使用后5分钟后打分，使用30分钟后再次打分。

4. 实验结果：见表3。

实施例12：对有皮损的皮肤瘙痒缓解功效的试验

1. 试验对象：有皮损的皮肤瘙痒患者30名，其中男性12人，女性18人；年龄分布：20岁~30岁2人，30岁~40岁9人；40岁~50岁13人，50岁~60岁6人。皮肤瘙痒的原因：神经性皮炎3人，风团性痒疹4人，痱子4人，夏季皮炎4，接触化学品有皮损2人，日光性皮炎3人，摩擦性苔癣样疹3人，银屑病3人，荨麻疹2人，接触性皮炎2人。

2. 实验样品：将实施例2（含桂花净提取物0.04%）、实施例3（含桂花净油提取物0.08%）、实施例4（含桂花净油提取物0.16%）和实施例5（含桂花净油提取物0.32%）的制剂分别分成6份，随机发给实验组人员。

对照品：为999皮炎平（复方醋酸地塞米松乳膏，华润三九医药股份有限公司，批号：151203）。

3. 实验方法、观察时间与分组：试验对象随机分为2组，实验组24人，对照组6人。使用次数为1次，观察时间2小时。

缓解瘙痒的判断标准：同实施例10。

因试验验对象的患部有皮损，增加了观察实验样品的刺激性。刺激性的判断标准：

严重刺激性：有剧烈刺痛感，且继续时间60秒以上；

有刺激性：有刺痛感，且继续时间30秒以上；

低刺激性或无刺激性：没有刺痛感或有轻微刺痛感但快速消失（10秒以内）。

4. 试验结果：

（1）缓解瘙痒的试验验结果，见表4。

（2）刺激性的试验结果，见表5

实施例13：缓解神经性皮炎症状的功效试验

1. 实验对象：30名患有神经性皮炎（慢性单纯性苔藓）的患者，其中男性25人，女性15人；实验对象的年龄分布：20岁-30岁2人，30岁-40岁8人；40岁-50岁12人，50岁-60岁8人。

2. 实验样品：将实施例2（含桂花净油提取物0.04%）、实施例3（含桂花净油提取物0.08%）、实施例4（含桂花净油提取物0.16%）和实施例5（含桂花净油提取物0.32%）的制剂样品分别分成6份，随机发给实验组人员。

对照品：尤伯松丁酸氢化可的松软膏（湖南五洲通药业有限责任公司，批号：160512）。

3.实验方法、观察时间与分组：试验对象随机分为2组，实验组24人，对照组6人。

使用次数为每天2次，观察时间：开始使用时，使用1个月后和使用2个月后。

缓解瘙痒的判断标准：同实施例10。

因患者的患部有皮损，增加观察实验样品的刺激性。

刺激性的判断标准同实施例12。

神经性皮炎患部症状改善状况判断：

显效：患部症状消失，患部皮肤基本恢复正常；

有效：患部症状区域缩小30%以上好转；

无效：患部症状无明显变化，区域无明显缩小。

4. 试验结果：

（1）对患部瘙痒的缓解结果：见表6

（2）刺激性试验结果：见表7

（3）神经性皮炎患部症状改善的结果：见表8。

实施例14：缓解足廯症状的功效试验

1. 实验对象：12名患有足廯的患者，其中男性8人，女性4人；实验对象的年龄分布：20岁-30岁4人，30岁-40岁6人，40岁-50岁2人。

2. 实验样品：将实施例8（含桂花净油提取物0.16%）的制剂样品分成6份，随机发给实验组人员。

对照品：金达克宁软膏（西安杨森制药有限公司，批号：150913）。

3. 实验方法、观察时间与分组：试验对象随机分为2组，实验组6人，对照组6人。

使用次数为每天2次，观察时间：开始使用时，使用3天和7天。

缓解瘙痒的判断标准：同实施例10。

刺激性的判断标准：同实施例12。

足廯患部症状改善状况判断：同实施例13。

4. 试验结果：

（1）对患部瘙痒的缓解结果：见表9

（4）刺激性试验结果：见表10

（3）足廯患部症状改善的结果：见表11。

Claims

1.具有缓解瘙痒功效的皮肤养护/治疗组合物，其特征是以桂花净油形式的提取物为活性成分，其重量组成包括：

桂花净油形式提取物 0.01%~0.2%，

皮肤外用制剂可以接受的辅料成分余量，

其中，所述桂花净油形式提取物活性成分中作为标志性成分的芳樟醇衍生物、β-紫罗兰酮衍生物、γ-癸内酯衍生物、α-亚麻酸和亚麻酸酯的气相色谱-质谱的离子峰面积之和，至少应为桂花净油形式提取物的气相色谱-质谱的全部离子峰面积总和的15%。

2.如权利要求1所述的皮肤养护/治疗组合物，其特征是所述桂花净油形式提取物活性成分中所述标志性成分的芳樟醇衍生物、β-紫罗兰酮衍生物、γ-癸内酯衍生物、α-亚麻酸和亚麻酸酯的气相色谱-质谱的离子峰的面积之和，为桂花净油形式提取物的气相色谱-质谱的离子峰全部峰面积总和的15%~40%。

3.如权利要求1所述的皮肤养护/治疗组合物，其特征是所述组成中桂花净油形式提取物活性成分的重量含量为0.04%~0.18%。

4.如权利要求3所述的皮肤养护/治疗组合物，其特征是所述组成中桂花净油形式提取物活性成分的重量含量为0.08％~0.16%。

5.如权利要求1所述的皮肤养护/治疗组合物，其特征是所述桂花净油形式提取物中作为标志性成分的芳樟醇衍生物、β-紫罗兰酮衍生物和γ-癸内酯衍生物的含量比例为（2~4）:（5~7）:（1~3）。

6.如权利要求1所述的皮肤养护/治疗组合物，其特征是所述的辅助成分为软化剂或润滑剂，增稠剂，表面活性剂或乳化剂，稳定剂或保存剂或防腐剂，皮肤渗透促进剂，角质蛋白溶解剂，防晒剂中的至少一种。

7.如权利要求1至7之一所述的皮肤养护/治疗组合物，其特征是为包括乳液、乳霜、乳膏、乳条、凝胶、软膏、喷剂、胶布或贴布、巴布剂、脂质体调配物形式的皮肤外用药物和/或化妆品制剂。

8.如权利要求1至8之一所述的皮肤养护/治疗组合物，其特征是所述的活性成分允许替换为含有所述桂花净油形式提取物的其它形式桂花提取物。

9.如权利要求1至8之一所述的皮肤养护/治疗组合物，其特征是所述的组成中还含有辅助活性成分，所述的辅助活性成分包括抗生素类成分，抗/杀菌或真菌性成分，营养性成分，类视黄醇，抗过敏成分，H1和/或H2抗组胺成分，激素类成分，麻醉性成分中的至少一种。