CN107151231A - 具有抗病毒活性的一类吲哚类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种通式(I)所示的吲哚类化合物，以及其药学上可接受的盐，并公开了该类化合物的制备方法、以及其药物组合物。该类化合物具有明显的抗HIV活性和抗流感病毒活性，可用于制备抗HIV或抗流感病毒的药物或保健品。

Description

具有抗病毒活性的一类吲哚类化合物
技术领域
本发明涉及一种吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐、它们的制备方法、含有这类化合物的药物组合物，以及这类化合物在抗HIV病毒以及抗流感病毒方面的应用，属于医药技术领域。
背景技术
人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)通过感染人体免疫细胞，破坏人体免疫系统，使患者最终死于严重感染或继发性肿瘤等并发症。由该病毒所导致的疾病称为获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immunodeficiency Syndrome)，即艾滋病[1]。
联合国艾滋病规划署(UNAIDS)报告显示，截至2012年底，全球艾滋病病毒感染人数共为3500万[3220万-3880万]，其中包括330万儿童[300万-370万]。2012年全球艾滋病新发感染者230万[190万-270万]，全年死亡人数160万[140万-190万][http://www.actoronto.org/home.nsf/pages/hivaidsstatsworld HIV and AIDS Statistics–Worldwide]。2012年数据统计显示，我国累计报告艾滋病病毒感染者和艾滋病病人43.4万，死亡8.8万人。截至2011年底，估计我国存活艾滋病病人15.4万人[http://www.avert.org/hiv-aids-china.htm]。报告还显示我国艾滋病感染人数逐年上升，部分地区疫情严重，因此对艾滋病的防治工作仍需深入展开。
HIV属于逆转录病毒科慢病毒属人类慢病毒组，分为Ⅰ型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)和Ⅱ型人类免疫缺陷病毒(HIV-2)，多数国家艾滋病患者是由于HIV-1型病毒感染所致，HIV-2主要分布在非洲西部[2]。艾滋病尚不能被治愈，且无预防性疫苗。现阶段主要采用高效抗逆转录病毒疗法(hi ghly active anti-retroviral therapy,HAART)，即同时服用几种(通常是3种或4种)抗逆转录病毒药物，其中联合使用两个核苷类逆转录酶抑制剂与一种非核苷类逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂是常规用药方案[3]。截至2013年底，已有26种药物批准上市用于艾滋病的治疗，这些药物按作用机制分为6类：7个核苷类逆转录酶抑制剂；5个非核苷类逆转录抑制剂(Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors,NNRTIs)；10个蛋白酶抑制剂；2个整合酶抑制剂；1个融合抑制剂；1个CCR5抑制剂。通过联合用药可有效降低病毒复制速度，恢复患者免疫功能，达到延长患者生命的目的。但是由于无法彻底清除病毒，并且病人需要终生服药，耐药病毒必然产生，导致HAART治疗效果显著下降。因此研发高效抗耐药HIV-1病毒的新药是艾滋病治疗领域重要课题。
HIV-1逆转录酶(reverse transcriptase，RT)是完成单链RNA逆转录为双链DNA所必须的功能基团，在HIV-1生命周期中发挥至关重要的作用，因此RT成为治疗艾滋病药物的经典靶点[4]。RT是由p66亚基和p51亚基组成的异源二聚体，p66是功能亚基，具有RNA依赖DNA聚合酶活性、DNA依赖DNA聚合酶活性和核糖核酸酶H(RNase H)活性。p66亚基分为聚合酶活性区域和RNase H活性区域，其中聚合酶活性区域序列高度保守，形似人的右手，包括“手指”(1-85和118-155残基)、“手掌”(86-117残基)、“拇指”(238-318残基)和连接区(319-426残基)区，聚合酶活性中心位于“手掌”中心，是一段高度保守的区域(包括D110,D185和D186)。非核苷类逆转录酶抑制剂作用于距逆转录酶活性中心位点1nm处的疏水性“口袋”(non-nucleoside inhibitor bindin g pocket,NNIBP)，该类药物与逆转录酶结合后，通过改变逆转录酶催化活性区的有效构象，从而抑制酶与底物结合[5]。目前已上市的非核苷类逆转录酶抑制剂分别是地拉韦啶、奈韦拉平、依法韦仑、依曲伟林和利匹韦林。
非核苷类逆转录酶抑制剂是高效抗逆转录病毒疗法中重要组成部分，通常与核苷类逆转录酶抑制剂联合应用。随着HAART长期广泛应用，耐药病毒随之产生，并且具有多药耐药的特点，从而导致治疗失败。据统计，临床至少50％患者体内存在一种耐药病毒。奈韦拉平和依法韦仑经临床十余年应用，已出现稳定的耐药毒株[6]。临床研究发现，依曲韦林和利匹韦林服用48周后，体内会产生针对这两种药物的耐药病毒。因此研发新型非核苷类逆转录酶抑制剂是抗艾滋病领域的重点。
表1：临床常见NNRTIs耐药突变位点，发病几率及耐药倍数
病毒性疾病是人类的主要传染病，由病毒引起的常见疾病有：(1)流行性疾病，如流行性感冒、麻疹、腮腺炎等；(2)慢性感染疾病，如艾滋病、乙型肝炎等；(3)潜伏感染疾病，如疱疹性角膜炎等；(4)某些肿瘤，如鼻咽癌，宫颈癌等。病毒性疾病的防治是当前医学及药学领域的重要研究课题，治疗病毒性疾病，尤其是同时治疗多种病毒性疾病的药物研究和发明具有重要的潜在应用价值。
流感病毒是引起流行性感冒的病原体，是引起人类死亡的主要病因之一。流感病毒属于正粘病毒科，根据内部蛋白抗原性的不同分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三种类型，与人类关系最密切的是甲型流感病毒，其基因组由8个单链负链RNA组成，编码至少10种蛋白：血凝素蛋白(Hemagglutinin,HA)、神经氨酸酶(Neuraminidase,NA)、聚合酶(Polymerase basic protein1,PB1；Polymerase basic protein 2,PB2；Polymerase acidic protein 3,PA)、核蛋白(Nucleoprotein,NP)、基质蛋白(Matrix protein 1,M1；Matrix protein 2,M2)、非结构蛋白(Non-structural protein1,NS1；Non-structural protein 2,NS2)。流感病毒株系众多，根据病毒包膜蛋白血凝素HA和神经氨酸酶NA抗原性的不同将甲型流感病毒分为多种亚型，目前已发现17种HA和10种NA，HA和NA亚型可形成不同组合，例如H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N9亚型等。
目前临床应用的抗流感药物，按作用机理主要分为两类：一类是抑制M2离子通道蛋白的金刚烷胺和金刚乙胺；另一类是抑制流感病毒释出的神经氨酸酶抑制剂，奥司他韦、扎纳米韦和帕拉米韦。统计数据显示，目前所有已上市的抗流感药物均出现了耐药病毒株，由于耐药性过于严重，美国疾病控制与预防中心已建议金刚烷胺、金刚乙胺类药物不作为临床治疗使用。除了上述抗流感药物外，多种单味和复方中药制剂，如板蓝根颗粒、双黄连口服液等，也是抗流感病毒的有效治疗药物。
板蓝根为十字花科植物菘蓝(Isatis tinctoria L.)和草大青(I.indi gotica Fort.)的根，全国各地均有栽培，资源丰富，也是我国传统常用中药，具有清热解毒、凉血利咽之功效，临床上多用于治疗流行性感冒、流行性腮腺炎、流行性乙型肝炎、单疱病毒性角膜炎、咽炎、扁平疣、红眼病、泪囊炎、水痘、麻疹等病毒性感染疾病[7，8]。2010年版《中国药典》明确板蓝根具有清热解毒，凉血利咽功效，用于温疫时毒，发热咽痛，温毒发斑，痄腮，烂喉丹痧，大头瘟疫，丹毒和痈肿。尤其是板蓝根及其制剂在SARS和禽流感防治中，作为我国推荐应急的中药品种之一发挥了重要作用。
以往板蓝根的药理学研究主要集中在其水或醇提取物及其制成的注射液和分离得到部位的活性评价方面，相关研究结果显示板蓝根注射液对甲型流感病毒、乙型脑炎病毒和腮腺炎病毒等有抑制感染和抑制增殖作用，对出血热病毒、单疱病毒有明显的杀病毒作用[7]，对乙型肝炎表面抗原(HBsA g)、乙型肝炎病毒抗原(HBeA g)、乙型肝炎病毒核心抗原(HBcA g)及HBV-DNA有显著抑制作用[9]；板蓝根提取物或分离得到的部位具有抑制人单纯性疱疹病毒HSV-I及HSV-Ⅱ型病毒、抑制TK基因转录[10,11]、抑制HSV-I对Hep-2细胞感染、HSV-I灭活[12]、抑制狗肾细胞(MDCK)接种人甲1型流感病毒PR8株(A/PR/8/34,H1N1)复制[13,14]、抑制人巨细胞病毒HCMV[15]、抑制Hela细胞系转染流行性腮腺炎病毒[16]和抑制猪肾脏细胞感染假性狂犬病毒前及后细胞病变[17]等作用。并且在一些评价中显示板蓝根提取物的活性与阳性对照阿昔洛韦(Aciclovir)、齐多夫定(Zidovudine，AZT)或聚肌胞的活性相当或更强。另外，板蓝根乙醇提取物及其分离部位对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌有抑制作用，对二甲苯致小鼠耳廓肿胀和角叉菜胶引起的足肿胀有显著抑制作用，效果与阳性对照药吲哚美辛相当[18,19]。由此可见，板蓝根提取物的抗病毒作用确切肯定。
从上世纪80年代开始，国内外学者对板蓝根及其叶的化学成分也进行了持续研究，已分离鉴定了包括生物碱、木脂素、神经酰胺和黄酮，以及表告依春和2-羟基-3-丁烯基硫氰酸等结构多样的近80余个化合物。尽管在研究中也发现吲哚生物碱类成分如靛玉红衍生物、色胺酮类、2,4(1H,3H)-喹唑二酮、腺苷等成分分别具有一定的抗肿瘤、抗菌和抗病毒等药理活性[20～22]；丁香酸、水杨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸和4(3H)-喹唑酮等成分有显著的抗内毒素、抑制TNFα和NO释放等作用[23-30]，以及抑制5-脂氧化酶的活性或降低细胞分泌白三烯B(4)水平的作用[31～33]。然而由于样品量和药理评价模型的限制，绝大多数化合物并未进行活性测定评价，特别是已报道化合物的含量和活性强度等难以与板蓝根提取物和分离部位显示出的抗多种病毒的强活性相对应。由此可见板蓝根提取物中的抗病毒活性成分目前尚不完全清楚。
基于以上背景，结合以往板蓝根化学成分研究中，多数用乙醇或甲醇进行提取，而板蓝根的传统应用和药理评价多以水煎煮为主的情况，我们开展了板蓝根水煎煮提取物的研究，已从从化学成分分离、抗病毒活性评价、结构转化关联和衍生化以及构效关系等方面，进行系统深入的研究[34～36]。在研究中发现了一个具有显著抑制HIV-1复制活性的N-烷氧基吲哚类衍生物，甲基-2-[2-(1-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺]苯甲酸酯{Methyl 2-[2-(1-methoxy-1H-indol-3-yl)acetamido]benzoate，1}。因此，以该化合物为先导结构，通过结构修饰优化，获得了本发明的创造性结果。
吲哚类衍生物不但在植物中广泛存在，而且很多临床上使用的药物含有吲哚结果单元，它们具有很多种多样的生物活性，例如抗炎、抗肿瘤、抗病毒、抗菌等。同时，也有文献报道一些吲哚类衍生物具有良好的抗HIV-1活性[37,38]。然而，这些文献所示化合物不但均属吲哚N上无取代的衍生物，而且整体结构与本发明化合物的结构之间存在显著不同。
另外，也有文献报道了吲哚氮原子为烷基取代的复杂结构衍生物[39]，但未发现它们具有抗HIV以及抗流感病毒活性。
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发明内容
本发明解决的技术问题是提供一类吲哚类化合物及其药学上可接受的盐，以及其制备方法，药物组合物和该类化合物在制备抗HIV或抗流感病毒药物或保健品中的应用。
本发明的技术方案第一方面是提供了一类吲哚类化合物及其药学上可接受的盐，其结构式如通式(I)所示：
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
X选自取代或未取代的C1-16烷基；其中所述的取代基任选被以下基团取代：OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NH2、NO2、氰基、羧基、苯基、C1-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧酰基；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基；
Z选自碳原子或氮原子。
优选的式(I)化合物及其药学上可接受的盐包括但不限定于式(IA)所示的化合物及其药学上可接受的盐
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
X选自取代或未取代的C1-16烷基；其中所述的取代基任选被以下基团取代：OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NH2、NO2、氰基、羧基、苯基、C1-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧酰基；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
优选的式(I)化合物及其药学上可接受的盐包括但不限定于式(IA1)所示的化合物及其药学上可接受的盐
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
优选的式(I)化合物及其药学上可接受的盐包括但不限定于式(IA2)所示的化合物及其药学上可接受的盐
其中，
X选自取代或未取代的C1-16烷基；其中所述的取代基任选被以下基团取代：OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NH2、NO2、氰基、羧基、苯基、C1-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧酰基；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
优选的式(I)化合物及其药学上可接受的盐包括但不限定于式(IA3)所示的化合物及其药学上可接受的盐
其中，
X选自取代或未取代的C1-16烷基；其中所述的取代基任选被以下基团取代：OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NH2、NO2、氰基、羧基、苯基、C1-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧酰基；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
优选的式(I)化合物及其药学上可接受的盐包括但不限定于式(IB)所示的化合物及其药学上可接受的盐
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
X选自取代或未取代的C1-16烷基；其中所述的取代基任选被以下基团取代：OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NH2、NO2、氰基、羧基、苯基、C1-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧酰基；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
优选的式(I)化合物及其药学上可接受的盐包括但不限定于式(IB1)所示的化合物及其药学上可接受的盐
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
优选的式(I)化合物及其药学上可接受的盐包括但不限定于式(IB2)所示的化合物及其药学上可接受的盐
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
优选的式(I)化合物及其药学上可接受的盐包括但不限定于式(IB3)所示的化合物及其药学上可接受的盐
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
优选的式(I)化合物及其药学上可接受的盐包括但不限定于式(IB4)所示的化合物及其药学上可接受的盐
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
优选的式(I)化合物及其药学上可接受的盐包括但不限定于式(IB5)所示的化合物及其药学上可接受的盐
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
优选的式(I)化合物及其药学上可接受的盐包括但不限定于式(IB6)所示的化合物及其药学上可接受的盐
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
优选的式(I)化合物及其药学上可接受的盐包括但不限定于式(IB7)所示的化合物及其药学上可接受的盐
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
优选的式(I)化合物及其药学上可接受的盐包括但不限定于式(IB8)所示的化合物及其药学上可接受的盐
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
优选的式(I)化合物及其药学上可接受的盐包括但不限定于式(IB9)所示的化合物及其药学上可接受的盐
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
优选的式(I)化合物及其药学上可接受的盐包括但不限定于式(IB10)所示的化合物及其药学上可接受的盐
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
优选的式(I)化合物及其药学上可接受的盐包括但不限定于式(IB11)所示的化合物及其药学上可接受的盐
其中，
X选自取代或未取代的C1-16烷基；其中所述的取代基任选被以下基团取代：OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NH2、NO2、氰基、羧基、苯基、C1-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧酰基；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
优选的式(I)化合物及其药学上可接受的盐包括但不限定于式(IB12)所示的化合物及其药学上可接受的盐
其中，
X选自取代或未取代的C1-16烷基；其中所述的取代基任选被以下基团取代：OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NH2、NO2、氰基、羧基、苯基、C1-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧酰基；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
优选的式(I)化合物及其药学上可接受的盐包括但不限定于式(I)、(IA)、(IA2)、(IA3)、(IB)、(IB11)、(IB12)所示的化合物及其药学上可接受的盐，
其中X选自取代或未取代的C1-6烷基；其中所述的取代基任选被以下基团取代：OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NH2、NO2、氰基、羧基、苯基、C1-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧酰基；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
本发明技术方案第二方面是提供第一方面所述化合物的制备方法，其可以通过以下步骤和方法合成得到：
其中R、X、Y、Z的定义如本发明第一方面所述
取代的3-吲哚羧酸(式1)在碱性条件下进行N-取代反应，得到N-烷基化产物式2，式2再与不同的胺进行酰胺化反应得到目标产物式3。
本发明技术方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的本发明的吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐，以及任选的含有药用载体。其中所述的药用载体指药学领域常用的药用载体；该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物及其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂组合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物及其药学上可接受的盐在其药物组合物中的含量通常为0.1-95％重量百分比。
本发明化合物及其药学上可接受的盐或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物及其药学上可接受的盐可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物及其药学上可接受的盐与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物及其药学上可接受的盐先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐的胶囊剂。
为将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
因此，本发明的另一目的是提供了本发明吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐在制药和保健品领域中的应用，特别是本发明吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐在制备用于抗病毒的药物中的应用，本发明的吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐可用于制备治疗由病毒引起的疾病，特别是抗HIV病毒以及抗流感病毒的药物和保健品。
在将本发明的吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐或本发明的组合物用于治疗上述疾病时，其用药量可参照使用吲哚类衍生物进行治疗时的用量；在将本发明的吲哚类衍生物或本发明的组合物用作保健品，或将其加入保健品时，其用量应少于通常的治疗量。
本发明人进行了大量的药物实验，证明了本发明的吲哚类衍生物具有抑制HIV病毒以及抗流感病毒复制的作用，对由HIV病毒以及抗流感病毒引起的疾病具有良好的治疗作用，并可用作或加入保健品，有利于改善身体状况，提高免疫力。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明技术方案的第四方面是提供第一方面所述化合物及其药学上可接受的盐和第三方面所述药物组合物在制备抗HIV药物或保健品中的应用。
本发明技术方案的第五方面是提供第一方面所述化合物及其药学上可接受的盐和第三方面所述药物组合物在制备抗流感病毒药物或保健品中的应用。
发明详述：
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。下面是本发明所用多种术语的定义，这些定义适用于本申请整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作说明。
如本发明所提及的，术语“卤”、“卤素”、“卤素原子”、“卤代”等表示氟、氯、溴或碘，优选氯或溴。
以下提供本发明化合物各种基团的定义，除另行定义外，它们在说明书和权利要求书中统一使用。
如本发明所提及的，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其可以为直链或支链的烷基，例如提及的“C1-16烷基”时，其指碳原子数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16的烷基，可以包括C2-16烷基、C2-10烷基、C3-8烷基、C2-6烷基、C3-5烷基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团例如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、仲丁基、叔丁基，进一步优选正丁基；例如提及的“C1-6烷基”时，其指碳原子数为1、2、3、4、5、6的烷基，可以包括C1-5烷基、C1-4烷基、C2-5烷基、C2-4烷基、C2-3烷基、C3-5烷基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。
如本发明所提及的，术语“C3-6环烷基”，其指碳原子数为3、4、5、6的环烷基，可以包括C3-5环烷基、C3-4环烷基、C4-6环烷基、C4-5环烷基、C5-6环烷基、等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团例如环丙烷基、环戊烷基以及环己烷基。
如本发明所提及的，术语“C1-6烷氧基”，其指碳原子数为1、2、3、4、5、6的烷氧基，可以包括C1-5烷氧基、C1-2烷氧基、C2-4烷氧基、C2-3烷氧基、C3-4烷氧基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团例如甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基；
如本发明所提及的，术语“C1-6烷氧酰基”，其指碳原子数为1、2、3、4、5、6的烷氧酰基，可以包括C1-5烷氧酰基、C1-3烷氧酰基、C2-5烷氧酰基、C2-3烷氧酰基、C3-4烷氧酰基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团例如甲氧酰基、乙氧酰基；
如本发明所提及的，术语“C1-6不饱和烷基”，其指碳原子数为1、2、3、4、5、6的不饱和烷基，可以包括C1-5的不饱和烷基、C1-4的不饱和烷基、C2-5的不饱和烷基、C2-4的不饱和烷基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团例如乙烯基、乙炔基、异丙烯基、异丙炔基、异丁烯基、异戊烯基、1,4-二丁烯基。
有益技术效果：
本发明的发明人在对传统中药板蓝根的活性成分研究过程中，通过活性跟踪的方法从板蓝根中分离得到了具有显著抗HIV病毒以及抗流感病毒作用的甲基-2-[2-(1-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺]苯甲酸酯。在此基础上进行了甲基-2-[2-(1-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺]苯甲酸酯的合成和衍生化修饰，并对这类化合物的抗病毒活性进行了进一步的评价，确证了它们的抗HIV病毒以及抗流感病毒的作用，该类化合物对野生及耐药HIV病毒以及流感病毒复制具有强抑制活性。其中对HIV病毒抑制活性最高的化合物的IC50值可以达到0.03μM，而且该类化合物对奈韦拉平和依法韦仑耐药型HIV病毒也有较好的活性；对流感病毒A/PuertoRico/8/1934(H1N1)抑制活性最高的化合物的IC50值可以达到0.64μM，优于临床一线药物利巴韦林，在抗甲型流感病毒A/湖北洪山/50/2005(H1N1)、甲型A/京防262/95(H1N1)、甲型A/京防/359/95(H3N2)和乙型B/江西新建/BV/39/2008感染活性方面优于临床一线药物达菲。
具体实施方式
下面的实施例可进一步说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：甲基2-[2-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺基]苯甲酸酯的制备
第一步，称取吲哚乙酸(1.05g)，加入DMF(5mL)中搅拌溶解，降温至0～5℃搅拌；加入60％氢化钠(0.72g)，搅拌10min，加入溴乙烷(0.98g)，0～5℃反应0.5h，缓慢升至室温反应2h；加入乙酸乙酯(40mL)，水(40mL)；快速搅拌，2mim内滴加6N盐酸溶液10mL，搅拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入饱和食盐水(30mL)快速搅拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃减压除去溶剂得到第一步产物粗品2-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)乙酸。
第二步，第一步产物2-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)乙酸加入二氯甲烷(20mL)中搅拌，室温下加入EDCI(1.27g)，搅拌溶解；加入邻氨基苯甲酸甲酯(1g)，DMAP(0.15g)，室温搅拌反应3h；加入2N盐酸快速搅拌10min，分相；有机相加入饱和食盐水(10mL)搅拌10min，分相；有机相经柱色谱分离，用乙酸乙酯-石油醚(1:5)洗脱，得到浅黄色固体甲基-2-(2-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)乙酰氨基)苯甲酸酯(1.1g)。1H NMR(400MHz,acetone-d6):δ10.89(1H,brs,N-H),8.75(1H,d,J＝7.6Hz,H-3’),7.89(1H,d,J＝8.0Hz,H-6’),7.55(2H,m,H-4,4’),7.42(2H,m,H-2,7),7.15(1H,t,J＝7.6Hz,H-6),7.04(2H,m,H-5,5’),4.27(2H,m,H-10),3.87(2H,s,H-8),3.70(3H,s,H-8’),1.49(3H,t,J＝7.2Hz,H-11)；13C NMR(400MHz,acetone-d6):δ171.2(C-9),168.5(C-7’),142.3(C-2’),137.3(C-7a),135.0(C-4’),131.5(C-6’),129.0(C-3a),128.4(C-2),123.0(C-5’),122.3(C-6),120.6(C-4),119.8(C-3’),119.5(C-5),116.0(C-1’),110.3(C-7),107.8(C-3),52.5(C-8’),41.4(C-10),35.9(C-8),15.8(C-11)；(+)-HR-ESIMS m/z 337.1546[M+H]+(calcd for C20H20N2O3,337.1507)。
实施例2：甲基2-[2-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺基]苯甲酸酯的制备
第一步，称取吲哚乙酸(1.05g)，加入DMF(5mL)中搅拌溶解，降温至0～5℃搅拌；加入60％氢化钠(0.72g)，搅拌10min，加入溴丙烷(1.1g)，0～5℃反应0.5h，缓慢升至室温反应2h；加入乙酸乙酯(40mL)，水(40mL)；快速搅拌，2mim内滴加6N盐酸溶液10mL，搅拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入饱和食盐水(30mL)快速搅拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃减压除去溶剂得到第一步产物粗品2-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)乙酸。
第二步，第一步产物2-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)乙酸加入二氯甲烷(20mL)中搅拌，室温下加入EDCI(1.27g)，搅拌溶解；加入邻氨基苯甲酸甲酯(1g)，DMAP(0.15g)，室温搅拌反应3h；加入2N盐酸快速搅拌10min，分相；有机相加入饱和食盐水(10mL)搅拌10min，分相；有机相经柱色谱分离，用乙酸乙酯-石油醚(1:5)洗脱，得到浅黄色固体甲基-2-(2-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)乙酰氨基)苯甲酸酯(1.15g)。1H NMR(400MHz,acetone-d6):δ10.90(1H,s,N-H),8.76(1H,d,J＝8.4Hz,H-3’),7.89(1H,d,J＝8.0Hz,H-6’),7.54(2H,m,H-4,4’),7.44(1H,d,J＝8.0Hz,H-7),7.39(1H,s,H-2),7.15(1H,t,J＝7.6Hz,H-6),7.04(2H,m,H-5,5’),4.19(2H,t,J＝7.2Hz,H-10),3.92(2H,s,H-8),3.70(3H,s,H-8’),1.92(2H,m,H-11),0.96(3H,t,J＝7.2Hz,H-12)；13C NMR(400MHz,acetone-d6):δ171.2(C-9),168.5(C-7’),142.4(C-2’),137.7(C-7a),135.0(C-4’),131.5(C-6’),129.0(C-3a),128.9(C-2),123.0(C-5’),122.3(C-6),120.6(C-4),119.7(C-3’),119.5(C-5),116.0(C-1’),110.5(C-7),107.7(C-3),52.5(C-8’),48.3(C-10),36.0(C-8),24.4(C-11),11.7(C-12)；(+)-HR-ESIMS m/z 351.1713[M+H]+(calcd for C21H22N2O3,351.1664)。
实施例3：N-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺的制备
第一步，称取吲哚乙酸(1.05g)，加入DMF(5mL)中搅拌溶解，降温至0～5℃搅拌；加入60％氢化钠(0.72g)，搅拌10min，加入溴乙烷(0.98g)，0～5℃反应0.5h，缓慢升至室温反应2h；加入乙酸乙酯(40mL)，水(40mL)；快速搅拌，2min内滴加6N盐酸溶液10mL，搅拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入饱和食盐水(30mL)快速搅拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃减压除去溶剂得到第一步产物粗品2-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)乙酸。
第二步，第一步产物2-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)乙酸加入二氯甲烷(20mL)中搅拌，室温下加入EDCI(1.27g)，搅拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，DMAP(0.15g)，室温搅拌反应3h；加入水(10mL)快速搅拌10min，分相；有机相加入饱和食盐水(10mL)搅拌10min，分相；有机相经柱色谱分离，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脱，得到浅黄色固体N-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(1.1g)。1H NMR(500MHz,acetone-d6):δ8.62(1H,brs,N-H),8.36(3H,m,H-2’,5’,6’),7.63(1H,d,J＝8.0Hz,H-4),7.45(2H,m,H-2,7),7.20(1H,t,J＝7.5Hz,H-6),7.07(1H,t,J＝7.5Hz,H-5),4.25(2H,m,H-1”),3.99(2H,s,H-8),1.42(3H,t,J＝6.4Hz,H-2”)；13C NMR(500MHz,acetone-d6):δ171.2(C-9),149.81(C-2’),149.78(C-6’),142.4(C-4’),137.2(C-7a),128.6(C-3’),128.1(C-6),122.7(C-2),120.1(C-5’),120.0(C-3a),119.6(C-4),114.7(C-5),110.5(C-7),107.7(C-3),41.4(C-1”),34.9(C-8),15.8(C-2”)；(+)-HR-ESIMSm/z 313.0984[M+H]+(calcd for C17H16ClN3O,313.0982)。
实施例4：N-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺的制备
第一步，称取吲哚乙酸(1.05g)，加入DMF(5mL)中搅拌溶解，降温至0～5℃搅拌；加入60％氢化钠(0.72g)，搅拌10min，加入溴丙烷(1.1g)，0～5℃反应0.5h，缓慢升至室温反应2h；加入乙酸乙酯(40mL)，水(40mL)；快速搅拌，2min内滴加6N盐酸溶液10mL，搅拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入饱和食盐水(30mL)快速搅拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃减压除去溶剂得到第一步产物粗品2-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)乙酸。
第二步，第一步产物2-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)乙酸加入二氯甲烷(20mL)中搅拌，室温下加入EDCI(1.27g)，搅拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，DMAP(0.15g)，室温搅拌反应3h；加入水(10mL)快速搅拌10min，分相；有机相加入饱和食盐水(10mL)搅拌10min，分相；有机相经柱色谱分离，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脱，得到浅黄色固体N-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(1.2g)。1H NMR(400MHz,acetone-d6):δ8.58(1H,brs,N-H),8.37(3H,m,H-2’,5’,6’),7.63(1H,d,J＝8.0Hz,H-4),7.47(1H,d,J＝8.4Hz,H-7),7.42(1H,s,H-2),7.19(1H,t,J＝7.6Hz,H-6),7.07(1H,t,J＝7.6Hz,H-5),4.18(2H,t,J＝6.8Hz,H-1”),3.99(2H,s,H-8),1.86(2H,m,H-2”),0.90(3H,t,J＝7.2Hz,H-3”)；13C NMR(400MHz,acetone-d6):δ171.2(C-9),149.8(C-2’,6’),142.4(C-4’),137.6(C-7a),128.8(C-2),128.5(C-3a),122.6(C-6),120.1(C-5),120.0(C-3’),119.6(C-4),114.7(C-5’),110.7(C-7),107.4(C-3),48.3(C-1”),34.9(C-8),24.3(C-2”),11.6(C-3”)；(+)-HR-ESIMS m/z 327.114[M+H]+(calcd forC18H19ClN3O,327.1138)。
实施例5：N-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺的制备
第一步，称取吲哚乙酸(1.05g)，加入DMF(5mL)中搅拌溶解，降温至0～5℃搅拌；加入60％氢化钠(0.72g)，搅拌10min，加入2-溴丙烷(1.1g)，0～5℃反应0.5h，缓慢升至室温反应2h；加入乙酸乙酯(40mL)，水(40mL)；快速搅拌，2min内滴加6N盐酸溶液10mL，搅拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入饱和食盐水(30mL)快速搅拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃减压除去溶剂得到第一步产物粗品2-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)乙酸。
第二步，第一步产物2-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)乙酸加入二氯甲烷(20mL)中搅拌，室温下加入EDCI(1.27g)，搅拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，DMAP(0.15g)，室温搅拌反应3h；加入水(10mL)快速搅拌10min，分相；有机相加入饱和食盐水(10mL)搅拌10min，分相；有机相经柱色谱分离，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脱，得到浅黄色固体N-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(1.2g)。1H NMR(500MHz,acetone-d6):δ8.56(1H,brs,N-H),8.36(3H,m,H-2’,5’,6’),7.62(1H,d,J＝8.0Hz,H-4),7.57(1H,s,H-2),7.50(1H,d,J＝8.0Hz,H-7),7.19(1H,t,J＝7.5Hz,H-6),7.07(1H,t,J＝7.5Hz,H-5),4.81(1H,m,H-1”),3.99(2H,s,H-8),1.53(6H,d,J＝6.5Hz,H-2”,3”)；13C NMR(500MHz,acetone-d6):δ171.2(C-9),149.81(C-2’),149.78(C-6’),142.3(C-4’),137.1(C-7a),128.5(C-3’),124.7(C-2),122.6(C-6),120.2(C-5’),120.0(C-3’),119.5(C-4),114.6(C-5),110.7(C-7),107.9(C-3),47.8(C-1”),35.1(C-8),22.9(C-2”,3”)；(+)-HR-ESIMS m/z 327.1144[M+H]+(calcd for C18H19ClN3O,327.1138)。
实施例6：N-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-丁基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺的制备
第一步，称取吲哚乙酸(1.05g)，加入DMF(5mL)中搅拌溶解，降温至0～5℃搅拌；加入60％氢化钠(0.72g)，搅拌10min，加入溴丁烷(1.2g)，0～5℃反应0.5h，缓慢升至室温反应2h；加入乙酸乙酯(40mL)，水(40mL)；快速搅拌，2min内滴加6N盐酸溶液10mL，搅拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入饱和食盐水(30mL)快速搅拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃减压除去溶剂得到第一步产物粗品2-(1-丁基-1H-吲哚-3-基)乙酸。
第二步，第一步产物2-(1-丁基-1H-吲哚-3-基)乙酸加入二氯甲烷(20mL)中搅拌，室温下加入EDCI(1.27g)，搅拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，DMAP(0.15g)，室温搅拌反应3h；加入水(10mL)快速搅拌10min，分相；有机相加入饱和食盐水(10mL)搅拌10min，分相；有机相经柱色谱分离，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脱，得到浅黄色固体N-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-丁基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(1.3g)。1H NMR(400MHz,acetone-d6):δ8.57(1H,brs,N-H),8.37(3H,m,H-2’,5’,6’),7.62(1H,d,J＝8.0Hz,H-4),7.47(1H,d,J＝8.4Hz,H-7),7.43(1H,s,H-2),7.19(1H,t,J＝7.6Hz,H-6),7.07(1H,t,J＝7.6Hz,H-5),4.22(2H,t,J＝6.8Hz,H-1”),3.99(2H,s,H-8),1.82(2H,m,H-2”),1.32(2H,m,H-3”),0.91(3H,t,J＝7.6Hz,H-4”)；13C NMR(400MHz,acetone-d6):δ171.2(C-9),149.8(C-2’,6’),142.4(C-4’),137.5(C-7a),128.8(C-2),128.5(C-3a),122.6(C-6),120.1(C-5),120.0(C-3’),119.5(C-4),114.7(C-5’),110.8(C-7),107.4(C-3),46.4(C-1”),34.9(C-8),33.2(C-2”),20.7(C-3”),14.0(C-4”)；(+)-HR-ESIMS m/z 341.1294[M+H]+(calcd for C19H21ClN3O,341.1295)。
实施例7：N-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-异丁基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺的制备
第一步，称取吲哚乙酸(1.05g)，加入DMF(5mL)中搅拌溶解，降温至0～5℃搅拌；加入60％氢化钠(0.72g)，搅拌10min，加入2-甲基溴丙烷(1.2g)，0～5℃反应0.5h，缓慢升至室温反应2h；加入乙酸乙酯(40mL)，水(40mL)；快速搅拌，2min内滴加6N盐酸溶液10mL，搅拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入饱和食盐水(30mL)快速搅拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃减压除去溶剂得到第一步产物粗品2-(1-异丁基-1H-吲哚-3-基)乙酸。
第二步，第一步产物2-(1-异丁基-1H-吲哚-3-基)乙酸加入二氯甲烷(20mL)中搅拌，室温下加入EDCI(1.27g)，搅拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，DMAP(0.15g)，室温搅拌反应3h；加入水(10mL)快速搅拌10min，分相；有机相加入饱和食盐水(10mL)搅拌10min，分相；有机相经柱色谱分离，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脱，得到浅黄色胶状物N-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-异丁基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(1.3g)。1H NMR(400MHz,acetone-d6):δ8.57(1H,brs,N-H),8.37(3H,m,H-2’,5’,6’),7.62(1H,d,J＝7.6Hz,H-4),7.47(1H,d,J＝8.4Hz,H-7),7.41(1H,s,H-2),7.19(1H,t,J＝7.2Hz,H-6),7.07(1H,t,J＝7.2Hz,H-5),4.01(2H,m,H-8,1”),2.21(1H,m,H-2”),0.92(6H,d,J＝6.4Hz,H-3”,4”)；13C NMR(400MHz,acetone-d6):δ170.5(C-9),149.0(C-2’,6’),141.6(C-4’),137.2(C-7a),128.6(C-2),127.7(C-3a),121.9(C-6),119.34(C-5),119.26(C-3’),118.8(C-4),114.0(C-5’),110.2(C-7),106.6(C-3),53.4(C-1”),34.2(C-8),29.7(C-2”),19.6(C-3”,4”)；(+)-HR-ESIMS m/z 341.1298[M+H]+(calcd for C19H20ClN3O,341.1295)。
实施例8：2-[1-(仲丁基)-1-氢-吲哚-3-基]-N-(3-氯吡啶-4-基)乙酰胺的制备
第一步，称取吲哚乙酸(1.05g)，加入DMF(5mL)中搅拌溶解，降温至0～5℃搅拌；加入60％氢化钠(0.72g)，搅拌10min，加入2-溴丁烷(1.2g)，0～5℃反应0.5h，缓慢升至室温反应2h；加入乙酸乙酯(40mL)，水(40mL)；快速搅拌，2min内滴加6N盐酸溶液10mL，搅拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入饱和食盐水(30mL)快速搅拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃减压除去溶剂得到第一步产物粗品2-(1-仲丁基-1H-吲哚-3-基)乙酸。
第二步，第一步产物2-(1-仲丁基-1H-吲哚-3-基)乙酸加入二氯甲烷(20mL)中搅拌，室温下加入EDCI(1.27g)，搅拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，DMAP(0.15g)，室温搅拌反应3h；加入水(10mL)快速搅拌10min，分相；有机相加入饱和食盐水(10mL)搅拌10min，分相；有机相经柱色谱分离，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脱，得到浅黄色胶状物2-[1-(仲丁基)-1-氢-吲哚-3-基]-N-(3-氯吡啶-4-基)乙酰胺(1.2g)。1H NMR(500MHz,acetone-d6):δ8.53(1H,brs,N-H),8.37(3H,m,H-2’,5’,6’),7.61(1H,d,J＝8.0Hz,H-4),7.55(1H,s,H-2),7.52(1H,d,J＝8.0Hz,H-7),7.19(1H,t,J＝7.5Hz,H-6),7.06(1H,t,J＝7.5Hz,H-5),4.56(1H,m,H-1”),4.00(2H,s,H-8),1.91(2H,m,H-2”),1.52(3H,d,J＝6.5Hz,H-4”),0.82(3H,t,J＝6.5Hz,H-3”)；13C NMR(500MHz,acetone-d6):δ171.2(C-9),149.9(C-2’),149.8(C-6’),142.4(C-4’),137.8(C-7a),128.3(C-3a),125.2(C-2),122.6(C-6),120.2(C-5’),120.0(C-3’),119.5(C-4),114.6(C-5),110.8(C-7),108.0(C-3),53.8(C-1”),35.1(C-8),30.7(C-4”),21.3(C-2”),11.2(C-3”)；(+)-HR-ESIMS m/z341.1304[M+H]+(calcd for C19H20ClN3O,341.1295)。
实施例9：N-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙酰胺的制备
第一步，称取吲哚乙酸(1.05g)，加入DMF(5mL)中搅拌溶解，降温至0～5℃搅拌；加入60％氢化钠(0.72g)，搅拌10min，加入溴甲基环丙烷(1.2g)，0～5℃反应0.5h，缓慢升至室温反应2h；加入乙酸乙酯(40mL)，水(40mL)；快速搅拌，2min内滴加6N盐酸溶液10mL，搅拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入饱和食盐水(30mL)快速搅拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃减压除去溶剂得到第一步产物粗品2-(1-环丙甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸。
第二步，第一步产物2-(1-环丙甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸加入二氯甲烷(20mL)中搅拌，室温下加入EDCI(1.27g)，搅拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，DMAP(0.15g)，室温搅拌反应3h；加入水(10mL)快速搅拌10min，分相；有机相加入饱和食盐水(10mL)搅拌10min，分相；有机相经柱色谱分离，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脱，得到浅黄色固体N-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙酰胺(1.2g)。1H NMR(500MHz,acetone-d6):δ8.60(1H,brs,N-H),8.37(3H,m,H-2’,5’,6’),7.63(1H,d,J＝8.0Hz,H-4),7.49(2H,m,H-2,7),7.20(1H,t,J＝7.5Hz,H-6),7.07(1H,t,J＝7.5Hz,H-5),4.07(2H,d,J＝7.0Hz,H-1”),4.00(2H,s,H-8),1.29(1H,m,H-2”),0.54(2H,m,H-3”),0.41(2H,m,H-4”)；13C NMR(500MHz,acetone-d6):δ171.2(C-9),149.78(C-2’),149.76(C-6’),142.4(C-4’),137.7(C-7a),128.54(C-2),128.50(C-3a),122.7(C-6),120.11(C-5),120.06(C-3’),119.5(C-4),114.7(C-5’),110.7(C-7),107.5(C-3),50.8(C-1”),35.0(C-8),12.2(C-2”),4.3(C-3”,4”)；(+)-HR-ESIMS m/z 339.1141[M+H]+(calcd for C19H18ClN3O,339.1138)。
实施例10：2-(1-丁基-2-甲基-1-氢-吲哚-3-基)-N-(3-氯吡啶-4-基)乙酰胺的制备
第一步，称取2-甲基吲哚乙酸(1.13g)，加入DMF(5mL)中搅拌溶解，降温至0～5℃搅拌；加入60％氢化钠(0.72g)，搅拌10min，加入溴丁烷(1.2g)，0～5℃反应0.5h，缓慢升至室温反应2h；加入乙酸乙酯(40mL)，水(40mL)；快速搅拌，2min内滴加6N盐酸溶液10mL，搅拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入饱和食盐水(30mL)快速搅拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃减压除去溶剂得到第一步产物粗品2-(1-丁基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸。
第二步，第一步产物2-(1-丁基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸加入二氯甲烷(20mL)中搅拌，室温下加入EDCI(1.27g)，搅拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，DMAP(0.15g)，室温搅拌反应3h；加入水(10mL)快速搅拌10min，分相；有机相加入饱和食盐水(10mL)搅拌10min，分相；有机相经柱色谱分离，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脱，得到浅黄色胶状物2-(1-丁基-2-甲基-1-氢-吲哚-3-基)-N-(3-氯吡啶-4-基)乙酰胺(1.4g)。1H NMR(500MHz,acetone-d6):δ8.39(1H,brs,N-H),8.35(3H,m,H-2’,5’,6’),7.55(1H,d,J＝8.0Hz,H-4),7.41(1H,d,J＝8.0Hz,H-7),7.14(1H,t,J＝7.5Hz,H-6),7.04(1H,t,J＝7.5Hz,H-5),4.20(2H,t,J＝7.5Hz,H-1”),3.94(2H,s,H-8),2.50(3H,s,H-2a),1.74(2H,m,H-2”),1.39(2H,m,H-3”),0.94(3H,t,J＝7.5Hz,H-4”)；13C NMR(500MHz,acetone-d6):δ171.1(C-9),149.8(C-2’),149.7(C-6’),142.3(C-4’),137.3(C-7a),135.9(C-3a),128.4(C-2),122.0(C-6),120.2(C-5’),119.8(C-3’),118.4(C-4),114.5(C-5),110.2(C-7),104.2(C-3),43.6(C-1”),34.2(C-8),33.1(C-2a),20.8(C-2”),14.1(C-3”),10.3(C-4”)；(+)-HR-ESIMS m/z 355.1458[M+H]+(calcd for C20H22ClN3O,355.1451)。
实施例11：N-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺的制备
第一步，称取吲哚乙酸(1.05g)，加入DMF(5mL)中搅拌溶解，降温至0～5℃搅拌；加入60％氢化钠(0.72g)，搅拌10min，加入溴戊烷(1.4g)，0～5℃反应0.5h，缓慢升至室温反应2h；加入乙酸乙酯(40mL)，水(40mL)；快速搅拌，2min内滴加6N盐酸溶液10mL，搅拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入饱和食盐水(30mL)快速搅拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃减压除去溶剂得到第一步产物粗品2-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)乙酸。
第二步，第一步产物2-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)乙酸加入二氯甲烷(20mL)中搅拌，室温下加入EDCI(1.27g)，搅拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，DMAP(0.15g)，室温搅拌反应3h；加入水(10mL)快速搅拌10min，分相；有机相加入饱和食盐水(10mL)搅拌10min，分相；有机相经柱色谱分离，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脱，得到浅黄色胶状物N-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(1.3g)。1H NMR(400MHz,acetone-d6):δ8.57(1H,brs,N-H),8.36(3H,m,H-2’,5’,6’),7.62(1H,d,J＝8.0Hz,H-4),7.46(2H,m,H-2,7),7.19(1H,t,J＝7.6Hz,H-6),7.07(1H,t,J＝7.6Hz,H-5),4.23(2H,t,J＝7.2Hz,H-1”),3.99(2H,s,H-8),1.85(2H,s,H-2”),1.32(4H,m,H-3”,4”),0.85(3H,t,J＝6.4Hz,H-5”)；13C NMR(400MHz,acetone-d6):δ171.3(C-9),149.8(C-2’,6’),142.4(C-4’),137.6(C-7a),128.8(C-2),128.5(C-3a),122.7(C-6),120.1(C-5,3’),119.6(C-4),114.7(C-5’),110.7(C-7),107.5(C-3),46.7(C-1”),35.0(C-8),30.8(C-2”),29.7(C-3”),23.0(C-4”),14.2(C-5”)；(+)-HR-ESIMS m/z 355.1458[M+H]+(calcd forC20H23ClN3O,355.1451)。
实施例12：N-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-异戊基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺的制备
第一步，称取吲哚乙酸(1.05g)，加入DMF(5mL)中搅拌溶解，降温至0～5℃搅拌；加入60％氢化钠(0.72g)，搅拌10min，加入3-甲基溴丁烷(1.4g)，0～5℃反应0.5h，缓慢升至室温反应2h；加入乙酸乙酯(40mL)，水(40mL)；快速搅拌，2min内滴加6N盐酸溶液10mL，搅拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入饱和食盐水(30mL)快速搅拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃减压除去溶剂得到第一步产物粗品2-(1-异戊基-1H-吲哚-3-基)乙酸。
第二步，第一步产物2-(1-异戊基-1H-吲哚-3-基)乙酸加入二氯甲烷(20mL)中搅拌，室温下加入EDCI(1.27g)，搅拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，DMAP(0.15g)，室温搅拌反应3h；加入水(10mL)快速搅拌10min，分相；有机相加入饱和食盐水(10mL)搅拌10min，分相；有机相经柱色谱分离，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脱，得到浅黄色胶状物N-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-异戊基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(1.4g)。1H NMR(500MHz,acetone-d6):δ8.65(1H,brs,N-H),8.45(3H,m,H-2’,5’,6’),7.71(1H,d,J＝8.0Hz,H-4),7.54(2H,m,H-2,7),7.28(1H,t,J＝7.5Hz,H-6),7.15(1H,t,J＝7.5Hz,H-5),4.34(2H,m,H-1”),4.07(2H,s,H-8),1.83(2H,m,H-2”),1.70(1H,m,H-3”),1.05(6H,d,J＝6.5Hz,H-4”,5”)；13C NMR(500MHz,acetone-d6):δ171.2(C-9),149.8(C-2’,6’),142.4(C-4’),137.5(C-7a),128.7(C-3a),128.6(C-2),122.7(C-6),120.1(C-5),120.0(C-3’),119.6(C-4),114.7(C-5’),110.6(C-7),107.6(C-3),45.0(C-1”),39.9(C-2”),35.0(C-8),26.4(C-3”),22.7(C-4”,5”)；(+)-HR-ESIMS m/z 355.1455[M+H]+(calcd forC20H22ClN3O,355.1451)。
实施例13：N-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(甲基丁基)-1H-吲哚-3-基]乙酰胺的制备
第一步，称取吲哚乙酸(1.05g)，加入DMF(5mL)中搅拌溶解，降温至0～5℃搅拌；加入60％氢化钠(0.72g)，搅拌10min，加入2-甲基溴丁烷(1.4g)，0～5℃反应0.5h，缓慢升至室温反应2h；加入乙酸乙酯(40mL)，水(40mL)；快速搅拌，2min内滴加6N盐酸溶液10mL，搅拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入饱和食盐水(30mL)快速搅拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃减压除去溶剂得到第一步产物粗品2-[1-(2-甲基丁基)-1H-吲哚-3-基]乙酸。
第二步，第一步产物2-[1-(2-甲基丁基)-1H-吲哚-3-基]乙酸加入二氯甲烷(20mL)中搅拌，室温下加入EDCI(1.27g)，搅拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，DMAP(0.15g)，室温搅拌反应3h；加入水(10mL)快速搅拌10min，分相；有机相加入饱和食盐水(10mL)搅拌10min，分相；有机相经柱色谱分离，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脱，得到浅黄色固体N-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(甲基丁基)-1H-吲哚-3-基]乙酰胺(1.4g)。1H NMR(400MHz,acetone-d6):δ8.61(1H,brs,N-H),8.42(3H,m,H-2’,5’,6’),7.67(1H,d,J＝7.6Hz,H-4),7.51(1H,d,J＝8.4Hz,H-7),7.45(1H,s,H-2),7.24(1H,t,J＝7.2Hz,H-6),7.12(1H,t,J＝7.2Hz,H-5),4.14(4H,m,H-8,1”),2.05(1H,m,H-2”),1.36(2H,m,H-3”),0.94(6H,m,H-4”,5”)；13C NMR(400MHz,acetone-d6):δ171.2(C-9),149.8(C-2’,6’),142.4(C-4’),137.9(C-7a),129.4(C-2),128.4(C-3a),122.7(C-6),120.1(C-5),120.0(C-3’),119.5(C-4),114.7(C-5’),110.9(C-7),107.3(C-3),52.7(C-1”),36.8(C-2”),35.0(C-8),27.6(C-5”),17.3(C-3”),11.5(C-4”)；(+)-HR-ESIMS m/z355.1458[M+H]+(calcd for C20H22ClN3O,355.1451)。
实施例14：N-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-异戊基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺的制备
第一步，称取2-甲基吲哚乙酸(1.13g)，加入DMF(5mL)中搅拌溶解，降温至0～5℃搅拌；加入60％氢化钠(0.72g)，搅拌10min，加入溴丁烷(1.2g)，0～5℃反应0.5h，缓慢升至室温反应2h；加入乙酸乙酯(40mL)，水(40mL)；快速搅拌，2min内滴加6N盐酸溶液10mL，搅拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入饱和食盐水(30mL)快速搅拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃减压除去溶剂得到第一步产物粗品2-(1-异戊基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸。
第二步，第一步产物2-(1-异戊基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸加入二氯甲烷(20mL)中搅拌，室温下加入EDCI(1.27g)，搅拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，DMAP(0.15g)，室温搅拌反应3h；加入水(10mL)快速搅拌10min，分相；有机相加入饱和食盐水(10mL)搅拌10min，分相；有机相经柱色谱分离，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脱，得到浅黄色胶状物N-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-异戊基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(1.4g)。1H NMR(500MHz,acetone-d6):δ8.35(4H,m,N-H,H-2’,5’,6’),7.55(1H,d,J＝7.0Hz,H-4),7.40(1H,d,J＝8.5Hz,H-7),7.14(1H,t,J＝7.5Hz,H-6),7.04(1H,t,J＝7.5Hz,H-5),4.21(2H,t,J＝8.0Hz,H-1”),3.94(2H,s,H-8),2.50(3H,s,H-2a),1.74(1H,m,H-3”),1.63(2H,m,H-2”),1.00(6H,d,J＝6.5Hz,H-4”,5”)；13C NMR(500MHz,acetone-d6):δ171.1(C-9),149.8(C-2’),149.7(C-6’),142.3(C-4’),137.1(C-7a),135.8(C-2),128.4(C-3’),122.0(C-6),120.2(C-5’),119.8(C-3a),118.5(C-4),114.5(C-4),110.0(C-7),104.3(C-3),42.3(C-1”),39.7(C-2a),34.1(C-8),26.8(C-3”),22.8(C-2”),10.3(C-4”,5”)；(+)-HR-ESIMS m/z 369.1608[M+H]+(calcd for C21H24ClN3O,369.1608)。
实施例15：N-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吲哚-3-基]乙酰胺的制备
第一步，称取吲哚乙酸(1.05g)，加入DMF(5mL)中搅拌溶解，降温至0～5℃搅拌；加入60％氢化钠(0.72g)，搅拌10min，加入3,3-二甲基溴丁烷(1.5g)，0～5℃反应0.5h，缓慢升至室温反应2h；加入乙酸乙酯(40mL)，水(40mL)；快速搅拌，2min内滴加6N盐酸溶液10mL，搅拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入饱和食盐水(30mL)快速搅拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃减压除去溶剂得到第一步产物粗品2-[1-(2-叔丁基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙酸。
第二步，第一步产物2-[1-(2-叔丁基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙酸加入二氯甲烷(20mL)中搅拌，室温下加入EDCI(1.27g)，搅拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，DMAP(0.15g)，室温搅拌反应3h；加入水(10mL)快速搅拌10min，分相；有机相加入饱和食盐水(10mL)搅拌10min，分相；有机相经柱色谱分离，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脱，得到浅黄色固体N-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吲哚-3-基]乙酰胺(1.1g)。1H NMR(500MHz,acetone-d6):δ8.57(1H,brs,N-H),8.36(3H,m,H-2’,5’,6’),7.63(1H,d,J＝8.0Hz,H-4),7.45(2H,m,H-2,7),7.20(1H,t,J＝7.5Hz,H-6),7.07(1H,t,J＝7.5Hz,H-5),4.26(2H,m,H-1”),3.98(2H,s,H-8),1.76(2H,m,H-2”),1.04(9H,s,H-4”,5”,6”)；13C NMR(500MHz,acetone-d6):δ171.2(C-9),149.8(C-2’,6’),142.4(C-4’),137.4(C-7a),128.7(C-3a),128.6(C-2),122.7(C-6),120.1(C-5),120.0(C-3’),119.6(C-4),114.7(C-5’),110.6(C-7),107.7(C-3),44.6(C-1”),43.4(C-2”),34.9(C-8),30.5(C-3”),29.5(C-4”,5”,6”)；(+)-HR-ESIMS m/z 369.1611[M+H]+(calcd forC21H24ClN3O,369.1608)。
实施例16：N-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(2-乙基丁基)-1H-吲哚-3-基]乙酰胺的制备
第一步，称取吲哚乙酸(1.05g)，加入DMF(5mL)中搅拌溶解，降温至0～5℃搅拌；加入60％氢化钠(0.72g)，搅拌10min，加入2-乙基溴丁烷(1.5g)，0～5℃反应0.5h，缓慢升至室温反应2h；加入乙酸乙酯(40mL)，水(40mL)；快速搅拌，2min内滴加6N盐酸溶液10mL，搅拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入饱和食盐水(30mL)快速搅拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃减压除去溶剂得到第一步产物粗品2-[1-(2-乙基丁基)-1H-吲哚-3-基]乙酸。
第二步，第一步产物2-[1-(2-乙基丁基)-1H-吲哚-3-基]乙酸加入二氯甲烷(20mL)中搅拌，室温下加入EDCI(1.27g)，搅拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，DMAP(0.15g)，室温搅拌反应3h；加入水(10mL)快速搅拌10min，分相；有机相加入饱和食盐水(10mL)搅拌10min，分相；有机相经柱色谱分离，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脱，得到浅黄色晶体N-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(2-乙基丁基)-1H-吲哚-3-基]乙酰胺(1.2g)。1H NMR(500MHz,acetone-d6):δ8.54(1H,brs,N-H),8.37(3H,m,H-2’,5’,6’),7.62(1H,d,J＝8.0Hz,H-4),7.45(2H,m,H-2,7),7.19(1H,t,J＝7.5Hz,H-6),7.07(1H,t,J＝7.5Hz,H-5),4.12(2H,d,J＝7.5Hz,H-1”),3.99(2H,s,H-8),1.89(1H,m,H-2”),1.35(4H,m,H-3”,5”),0.91(6H,t,J＝7.5Hz,H-4”,6”)；13CNMR(500MHz,acetone-d6):δ171.3(C-9),149.8(C-2’,6’),142.4(C-4’),137.9(C-7a),129.4(C-2),128.5(C-3a),122.7(C-6),120.1(C-5),120.0(C-3’),119.6(C-4),114.7(C-5’),110.7(C-7),107.5(C-3),50.2(C-1”),42.5(C-2”),35.0(C-8),24.0(C-3”,5”),10.9(C-4”,6”)；(+)-HR-ESIMSm/z 369.1611[M+H]+(calcd for C21H24ClN3O,369.1608)。
实施例17：N-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(2-氰基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙酰胺的制备
第一步，称取吲哚乙酸(1.05g)，加入DMF(5mL)中搅拌溶解，降温至0～5℃搅拌；加入60％氢化钠(0.72g)，搅拌10min，加入溴丙氰(1.2g)，0～5℃反应0.5h，缓慢升至室温反应2h；加入乙酸乙酯(40mL)，水(40mL)；快速搅拌，2min内滴加6N盐酸溶液10mL，搅拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入饱和食盐水(30mL)快速搅拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃减压除去溶剂得到第一步产物粗品2-[1-(2-氰基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙酸。
第二步，第一步产物2-[1-(2-氰基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙酸加入二氯甲烷(20mL)中搅拌，室温下加入EDCI(1.27g)，搅拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，DMAP(0.15g)，室温搅拌反应3h；加入水(10mL)快速搅拌10min，分相；有机相加入饱和食盐水(10mL)搅拌10min，分相；有机相经柱色谱分离，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脱，得到浅黄色固体N-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(2-氰基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙酰胺(0.8g)。1H NMR(500MHz,acetone-d6):δ8.63(1H,brs,N-H),8.40(1H,s,H-2’),8.35(2H,s,H-5’,6’),7.66(1H,d,J＝8.0Hz,H-4),7.57(1H,d,J＝8.0Hz,H-7),7.51(1H,s,H-2),7.23(1H,t,J＝7.5Hz,H-6),7.11(1H,t,J＝7.5Hz,H-5),4.60(2H,t,J＝6.5Hz,H-1”),4.02(2H,s,H-8),3.04(2H,t,J＝6.5Hz,H-2”)；13C NMR(500MHz,acetone-d6):δ171.1(C-9),149.8(C-2’),149.7(C-6’),142.4(C-4’),137.3(C-7a),128.8(C-3”),128.5(C-2),123.1(C-6),120.6(C-5),120.2(C-3a),119.8(C-4),118.7(C-3’),114.9(C-5’),110.6(C-7),108.8(C-3),42.6(C-1”),34.8(C-8),19.5(C-2”)；(+)-HR-ESIMS m/z 338.0942[M+H]+(calcd for C18H16ClN4O,338.0934)。
实施例18：N-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙酰胺的制备
第一步，称取吲哚乙酸(1.05g)，加入DMF(5mL)中搅拌溶解，降温至0～5℃搅拌；加入60％氢化钠(0.72g)，搅拌10min，加入3-溴丙醇(1.2g)，0～5℃反应0.5h，缓慢升至室温反应2h；加入乙酸乙酯(40mL)，水(40mL)；快速搅拌，2min内滴加6N盐酸溶液10mL，搅拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入饱和食盐水(30mL)快速搅拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃减压除去溶剂得到第一步产物粗品2-[1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙酸。
第二步，第一步产物2-[1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙酸加入二氯甲烷(20mL)中搅拌，室温下加入EDCI(1.27g)，搅拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，DMAP(0.15g)，室温搅拌反应3h；加入水(10mL)快速搅拌10min，分相；有机相加入饱和食盐水(10mL)搅拌10min，分相；有机相经柱色谱分离，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脱，得到浅黄色固体N-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙酰胺(0.4g)。1H NMR(500MHz,acetone-d6):δ8.60(1H,brs,N-H),8.39(3H,m,H-2’,5’,6’),7.64(1H,d,J＝8.0Hz,H-4),7.52(1H,d,J＝8.0Hz,H-7),7.47(1H,s,H-2),7.21(1H,t,J＝7.5Hz,H-6),7.09(1H,t,J＝7.5Hz,H-5),4.38(2H,t,J＝7.0Hz,H-1”),4.01(2H,s,H-8),3.59(2H,m,H-2”),2.06(3H,m,H-3”,-OH)；13C NMR(500MHz,acetone-d6):δ171.2(C-9),149.8(C-2’,6’),142.4(C-4’),137.6(C-7a),129.0(C-3’),128.5(C-6),122.7(C-2),120.1(C-5),119.6(C-4),114.7(C-3a),110.7(C-7),107.5(C-3),59.1(C-1”),43.4(C-3”),34.9(C-8),34.1(C-2”)；(+)-HR-ESIMS m/z 343.1094[M+H]+(calcd forC18H18ClN3O2,343.1088)。
实施例19：2-[1-(丁基-3-烯-1-基)-1-氢-吲哚-3-基]-N-(3-氯吡啶-4-基)乙酰胺的制备
第一步，称取吲哚乙酸(1.05g)，加入DMF(5mL)中搅拌溶解，降温至0～5℃搅拌；加入60％氢化钠(0.72g)，搅拌10min，加入1-溴-3-丁烯(1.3g)，0～5℃反应0.5h，缓慢升至室温反应2h；加入乙酸乙酯(40mL)，水(40mL)；快速搅拌，2min内滴加6N盐酸溶液10mL，搅拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入饱和食盐水(30mL)快速搅拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃减压除去溶剂得到第一步产物粗品2-[1-(丁基-3-烯-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙酸。
第二步，第一步产物2-[1-(丁基-3-烯-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙酸加入二氯甲烷(20mL)中搅拌，室温下加入EDCI(1.27g)，搅拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，DMAP(0.15g)，室温搅拌反应3h；加入水(10mL)快速搅拌10min，分相；有机相加入饱和食盐水(10mL)搅拌10min，分相；有机相经柱色谱分离，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脱，得到浅黄色固体2-[1-(丁基-3-烯-1-基)-1-氢-吲哚-3-基]-N-(3-氯吡啶-4-基)乙酰胺(1.0g)。1H NMR(400MHz,acetone-d6):δ8.57(1H,brs,N-H),8.38(3H,m,H-2’,5’,6’),7.62(1H,d,J＝8.0Hz,H-4),7.49(1H,d,J＝8.0Hz,H-7),7.45(1H,s,H-2),7.20(1H,t,J＝7.2Hz,H-6),7.07(1H,t,J＝7.2Hz,H-5),5.85(1H,m,H-3”),5.03(2H,m,H-4”),4.31(2H,t,J＝7.2Hz,H-1”),3.98(2H,s,H-8),2.62(2H,m,H-2”)；13C NMR(400MHz,acetone-d6):δ171.2(C-9),149.9(C-2’),149.8(C-6’),142.4(C-4’),137.6(C-7a),136.0(C-2),128.8(C-3),128.6(C-3’),122.7(C-6),120.2(C-5),119.6(C-3’),119.6(C-4),117.4(C-5’),114.8(C-3a),110.7(C-7),107.7(C-3),46.3(C-1”),35.4(C-8),35.0(C-2”)；(+)-HR-ESIMS m/z 339.1145[M+H]+(calcd for C19H19ClN3O,339.1138)。
实施例20：N-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙酰胺的制备
第一步，称取吲哚乙酸(1.05g)，加入DMF(5mL)中搅拌溶解，降温至0～5℃搅拌；加入60％氢化钠(0.72g)，搅拌10min，加入溴丁氰(1.4g)，0～5℃反应0.5h，缓慢升至室温反应2h；加入乙酸乙酯(40mL)，水(40mL)；快速搅拌，2min内滴加6N盐酸溶液10mL，搅拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入饱和食盐水(30mL)快速搅拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃减压除去溶剂得到第一步产物粗品2-[1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙酸。
第二步，第一步产物2-[1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙酸加入二氯甲烷(20mL)中搅拌，室温下加入EDCI(1.27g)，搅拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，DMAP(0.15g)，室温搅拌反应3h；加入水(10mL)快速搅拌10min，分相；有机相加入饱和食盐水(10mL)搅拌10min，分相；有机相经柱色谱分离，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脱，得到浅棕色胶状物N-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙酰胺(0.8g)。1H NMR(500MHz,acetone-d6):δ8.61(1H,brs,N-H),8.40(1H,s,H-2’),8.35(2H,m,H-5’,6’),7.65(1H,d,J＝8.0Hz,H-4),7.52(1H,d,J＝8.0Hz,H-7),7.48(1H,s,H-2),7.22(1H,t,J＝7.5Hz,H-6),7.10(1H,t,J＝7.5Hz,H-5),4.40(2H,t,J＝7.0Hz,H-1”),4.01(2H,s,H-8),2.48(2H,t,J＝7.0Hz,H-3”),2.24(2H,m,H-2”)；13C NMR(500MHz,acetone-d6):δ171.2(C-9),149.9(C-2’),149.8(C-6’),142.5(C-4’),137.5(C-7a),128.7(C-4”),128.6(C-2),122.9(C-6),120.4(C-5),120.2(C-3a),119.8(C-4),114.9(C-5’),110.5(C-7),108.3(C-3),45.2(C-1”),34.8(C-8),27.1(C-3”),14.8(C-2”)；(+)-HR-ESIMSm/z 352.1093[M+H]+(calcd for C19H17ClN4O,352.1091)。
实施例21：N-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(3-戊基-4-烯-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙酰胺的制备
第一步，称取吲哚乙酸(1.05g)，加入DMF(5mL)中搅拌溶解，降温至0～5℃搅拌；加入60％氢化钠(0.72g)，搅拌10min，加入1-溴-4-戊烯(1.4g)，0～5℃反应0.5h，缓慢升至室温反应2h；加入乙酸乙酯(40mL)，水(40mL)；快速搅拌，2min内滴加6N盐酸溶液10mL，搅拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入饱和食盐水(30mL)快速搅拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃减压除去溶剂得到第一步产物粗品2-[1-(戊基-4-烯-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙酸。
第二步，第一步产物2-[1-(戊基-4-烯-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙酸加入二氯甲烷(20mL)中搅拌，室温下加入EDCI(1.27g)，搅拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，DMAP(0.15g)，室温搅拌反应3h；加入水(10mL)快速搅拌10min，分相；有机相加入饱和食盐水(10mL)搅拌10min，分相；有机相经柱色谱分离，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脱，得到红棕色胶状物N-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(3-戊基-4-烯-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙酰胺(1.3g)。1H NMR(500MHz,acetone-d6):δ8.57(1H,brs,N-H),8.36(3H,m,H-2’,5’,6’),7.63(1H,d,J＝8.0Hz,H-4),7.46(2H,m,H-2,7),7.20(1H,t,J＝7.5Hz,H-6),7.07(1H,t,J＝7.5Hz,H-5),5.84(1H,m,H-4”),4.98(2H,m,H-5”),4.25(2H,t,J＝7.0Hz,H-1”),3.99(2H,s,H-8),2.09(2H,m,H-2”),1.95(2H,m,H-3”)；13CNMR(500MHz,acetone-d6):δ171.2(C-9),149.8(C-2’,6’),142.4(C-4’),138.6(C-2),137.6(C-7a),128.8(C-4”),128.6(C-3a),122.7(C-6),120.2(C-5),120.0(C-4),119.8(C-3’),115.6(C-5”),114.7(C-5’),110.7(C-7),107.7(C-3),46.1(C-1”),35.0(C-8),31.5(C-2”)；(+)-HR-ESIMSm/z 353.13[M+H]+(calcd for C20H20ClN3O,353.1295)。
实施例22：N-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(己基-5-烯-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙酰胺的制备
第一步，称取吲哚乙酸(1.05g)，加入DMF(5mL)中搅拌溶解，降温至0～5℃搅拌；加入60％氢化钠(0.72g)，搅拌10min，加入1-溴-5-己烯(1.5g)，0～5℃反应0.5h，缓慢升至室温反应2h；加入乙酸乙酯(40mL)，水(40mL)；快速搅拌，2min内滴加6N盐酸溶液10mL，搅拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入饱和食盐水(30mL)快速搅拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃减压除去溶剂得到第一步产物粗品2-[1-(己基-5-烯-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙酸。
第二步，第一步产物2-[1-(己基-5-烯-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙酸加入二氯甲烷(20mL)中搅拌，室温下加入EDCI(1.27g)，搅拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，DMAP(0.15g)，室温搅拌反应3h；加入水(10mL)快速搅拌10min，分相；有机相加入饱和食盐水(10mL)搅拌10min，分相；有机相经柱色谱分离，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脱，得到红棕色胶状物N-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(己基-5-烯-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙酰胺(1.4g)。1H NMR(500MHz,acetone-d6):δ8.56(1H,brs,N-H),8.36(3H,m,H-2’,5’,6’),7.62(1H,d,J＝8.0Hz,H-4),7.48(1H,d,J＝8.0Hz,H-7),7.44(1H,s,H-2),7.19(1H,t,J＝7.5Hz,H-6),7.07(1H,t,J＝7.5Hz,H-5),5.76(1H,m,H-5”),4.96(2H,m,H-6”),4.25(2H,t,J＝7.0Hz,H-1”),3.99(2H,s,H-8),2.07(2H,m,H-4”),1.87(2H,m,H-2”),1.43(2H,m,H-3”)；13C NMR(500MHz,acetone-d6):δ171.2(C-9),149.8(C-2’,6’),142.4(C-4’),139.2(C-2),137.6(C-7a),128.8(C-6”),128.5(C-3a),122.7(C-6),120.1(C-5),120.0(C-4),119.6(C-3’),115.1(C-5”),114.7(C-5’),110.7(C-7),107.7(C-3),46.5(C-1”),35.0(C-8),34.0(C-4”),30.6(C-2”),26.9(C-3”)；(+)-HR-ESIMS m/z 367.1456[M+H]+(calcd forC21H22ClN3O,367.1451)。
药理实验
实验例1、抗HIV病毒活性
(1)重组病毒筛选原理
本模型应用VSV G/HIV重组病毒模型技术，将表达水泡性口膜炎病毒外壳蛋白(Vesicularstomatitis virus glycoprotein,VSV-G)和表达HIV-1核心基因(pNL4-3.可为野生株或含突变位点的耐药株)的质粒共转染至293T细胞，细胞表达的VSV-G与HIV-1核心可组装成重组病毒。该重组病毒的特点是将HIV基因组中env、vpr和nef基因敲除，因此重组病毒颗粒仅能单次感染细胞并且在细胞内能复制，不具有再次包装和繁殖的能力，可在常规实验室进行操作；在nef基因处引入表达荧光素酶基因，通过测定报告基因表达即可反应HIV的复制水平[曹颖莉郭颖.应用假病毒技术研究HIV-1复制抑制剂.药学学报，2008，43:253-258.]。
(2)实验方法
感染前一天，将293T细胞按细胞数5×104/孔接种到24孔板中。用DMSO溶解本实施例中的化合物或阳性药物(奈韦拉平或依法韦仑)。感染前15分钟加入待测化合物/阳性药物(DMSO终浓度为0.1％)，以DMSO为溶剂对照，以奈韦拉平和依法韦仑为阳性对照。再加入0.5mL重组病毒液(根据p24浓度将病毒原液稀释至0.1–0.5n g p24/mL)。感染后48h，去除培养基，每孔加入50μL细胞裂解液(Prome ga)裂解，取20μL细胞裂解产物加入至30μL荧光素酶底物中，混匀，用FB12荧光检测器测定细胞中荧光素酶的相对活性，其活性强弱反应HIV复制水平强弱，以DMSO为对照，结果见表1和表2。
(3)实验结果
1)、对野生HIV复制活性评价结果
本发明研究了实施例化合物1-22抗HIV-1活性，结果发现21个化合物有较强抑制野生HIV-1活性(半数抑制浓度30nM～9μM，表1)，其中实施例14、16活性与临床一线非核苷类逆转录酶抑制药物奈韦拉平相当，实施例12、13活性优于奈韦拉平，结果见表1和表2。
表1.部分化合物体外抑制野生HIV-1复制活性评价结果
实施例号 IC50(μM) 实施例号 IC50(μM)
1 8.3 14 0.05
3 1.2 15 0.15
4 0.6 16 0.05
5 5.8 17 0.6
6 0.5 18 9.0
7 0.2 19 0.3
8 0.7 20 0.5
9 0.3 21 0.14
10 0.3 22 0.09
11 0.1 奈韦拉平 0.05
12 0.04 依法韦仑 0.001
13 0.03
2)、对耐药HIV-1复制活性评价结果
HIV-1是RNA病毒，其逆转录酶缺乏校正功能，导致该病毒复制的保真度较低，在药物选择性压力下，突变耐药株得以生存，野生型则被抑制，从而使耐药株大量增殖，出现耐药现象，是艾滋病治疗的难点。抗艾滋病非核苷类逆转录酶抑制剂奈韦拉平(NVP)、地拉韦啶(DLV)和依法维纶(EFV)经十余年临床应用，患者体内已存在耐药毒株。ETR和RPV分别于2009年和2011年批准上市。临床研究显示，患者服用药物48周后，体内即会出现针对这两种药物的耐药病毒。因此持续研发针对耐药HIV-1毒株的药物仍是抗病毒药物研发领域的重要课题，本发明测定了2个目标化合物对临床出现几率最高的两种非核苷类逆转录酶抑制剂耐药突变毒株HIV-1RT-K103N(出现几率11％)和HIV-1RT-Y181C(出现几率3％)的抑制活性[曹颖莉,李少雄,陈虹,郭颖.非核苷类逆转录酶抑制剂耐药型HIV-1药理评价体系的建立,药学学报，2009，44:355-361.]，结果显示这两个化合物对两种耐药毒株的抑制活性及耐药倍数均优于奈韦拉平(表2)。
表2.部分化合物体外抑制耐药HIV-1复制活性评价结果
实验例2、抗流感病毒活性
(1)流感病毒的制备：
为检测化合物的抗流感作用，我们制备了人流感病毒甲型A/Puerto Rico/8/1934(H1N1)、甲型A/湖北洪山/50/2005(H1N1)、甲型A/京防262/95(H1N1)、甲型A/京防/359/95(H3N2)、甲型A/冀防/15/90(H3N2)和乙型B/江西新建/BV/39/2008，制备方法如下：将病毒储液接种9日龄鸡胚的尿囊腔和羊膜腔，35℃培养鸡胚2-3天后，收获尿囊液和羊水中的病毒，离心后分装，-70℃保存。选用适合流感病毒生长的敏感细胞株系MDCK细胞(犬肾细胞)为病毒感染细胞，DMEM+0.2％BSA+2μg/mlTPCK为病毒维持液，将病毒液作10倍梯度稀释接种于MDCK细胞，每个梯度设3个复孔，37℃培养3天后，观察细胞病变，并按照Reed-Muench方法计算病毒半数感染量(TCID50)。
(2)化合物抑制流感病毒感染宿主细胞的细胞病变
感染前一天，按每孔3×104个细胞的密度将MDCK细胞接种于96孔板，细胞培养基为DMEM+10％FBS(GIBCO)，细胞培养条件为37℃，5％CO2。感染当天，MDCK细胞长至90-100％满后弃去细胞培养液，将细胞用PBS溶液(pH7.4)洗涤2次，用无血清DMEM培养基洗涤1次(排除血清对流感病毒感染宿主细胞的干扰)。将流感病毒甲型A/PuertoRico/8/1934(H1N1)、甲型A/湖北洪山/50/2005(H1N1)、甲型A/京防262/95(H1N1)、甲型A/冀防/15/90(H3N2)和乙型B/江西新建/BV/39/2008病毒液分别稀释至100TCID50、316TCID50、100TCID50、100TCID50和43TCID50，加入细胞孔中，同时设不加病毒的正常细胞对照组和只加病毒、不加化合物的病毒对照组，37℃孵育2小时后弃去病毒溶液，用PBS溶液(pH7.4)洗涤2次，用无血清DMEM培养基洗涤1次。用病毒维持液稀释化合物，每孔100μl，每组设4个复孔，37℃，5％CO2培养3天后观察细胞病变(CPE)，并按照Reed-Muench方法计算化合物抑制病毒感染的半数抑制浓度(IC50)。
(3)实验结果
本发明研究了实施例化合物1-22抗流感病毒活性，结果发现18个化合物有较强抑制A/Puerto Rico/8/1934(H1N1)感染活性(半数抑制浓度0.64μM～65μM，表3)，其中实施例化合物6、12、15、16和21活性优于临床一线药物利巴韦林。发明人还测定了这5个化合物抗甲型流感病毒A/湖北洪山/50/2005(H1N1)、甲型A/京防262/95(H1N1)、甲型A/京防/359/95(H3N2)、甲型A/冀防/15/90(H3N2)和乙型B/江西新建/BV/39/2008感染活性，结果显示，它们的活性均优于临床一线药物达菲(表4)。此结果表明，此类化合物不仅对甲型流感病毒有良好的抑制作用，对乙型流感病毒复制的阻断效果也优于现有药物，即此类化合物具有广谱抗流感作用。
表3化合物对流感病毒A/Puerto Rico/8/1934(H1N1)感染活性评价结果
化合物 IC50(μM) 化合物 IC50(μM)
1 54.2 13 2.0
2 65.0 14 0.64
3 3.2 15 1.5
4 5.9 16 1.5
6 5.9 19 1.6
7 2.1 20 2.8
8 2.4 21 1.5
9 2.8 22 1.5
11 5.9 利巴韦林 15.0
12 5.9
表4化合物对流感病毒甲型A/湖北洪山/50/2005(H1N1)、甲型A/京防262/95(H1N1)、甲型A/京防/359/95(H3N2)、甲型A/冀防/15/90(H3N2)和乙型B/江西新建/BV/39/2008感染活性评价结果
ND:Not detect.

Claims (22)

1.式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐：
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
X选自取代或未取代的C1-16烷基；其中所述的取代基任选被以下基团取代：OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NH2、NO2、氰基、羧基、苯基、C1-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧酰基；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基；
Z选自碳原子或氮原子。
2.根据权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式(IA)所示
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
X选自取代或未取代的C1-16烷基；其中所述的取代基任选被以下基团取代：OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NH2、NO2、氰基、羧基、苯基、C1-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧酰基；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
3.根据权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式(IA1)所示
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
4.根据权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式(IA2)所示
其中，
X选自取代或未取代的C1-16烷基；其中所述的取代基任选被以下基团取代：OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NH2、NO2、氰基、羧基、苯基、C1-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧酰基；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
5.根据权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式(IA3)所示
其中，
X选自取代或未取代的C1-16烷基；其中所述的取代基任选被以下基团取代：OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NH2、NO2、氰基、羧基、苯基、C1-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧酰基；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
6.根据权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式(IB)所示
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
X选自取代或未取代的C1-16烷基；其中所述的取代基任选被以下基团取代：OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NH2、NO2、氰基、羧基、苯基、C1-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧酰基；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
7.根据权利要求4的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式(IB1)所示
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
8.根据权利要求4的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式(IB2)所示
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
9.根据权利要求4的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式(IB3)所示
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
10.根据权利要求4的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式(IB4)所示
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
11.根据权利要求4的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式(IB5)所示
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
12.根据权利要求4的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式(IB6)所示
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
13.根据权利要求4的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式(IB7)所示
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
14.根据权利要求4的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式(IB8)所示
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
15.根据权利要求4的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式(IB9)所示
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
16.根据权利要求4的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式(IB10)所示
其中，
R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
17.根据权利要求6的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式(IB11)所示
其中，
X选自取代或未取代的C1-16烷基；其中所述的取代基任选被以下基团取代：OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NH2、NO2、氰基、羧基、苯基、C1-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧酰基；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
18.根据权利要求6的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式(IB12)所示
其中，
X选自取代或未取代的C1-16烷基；其中所述的取代基任选被以下基团取代：OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NH2、NO2、氰基、羧基、苯基、C1-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧酰基；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
19.根据权利要求1、2、4、5、6、17、18任意一项所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：
X选自取代或未取代的C1-6烷基；其中所述的取代基任选被以下基团取代：OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NH2、NO2、氰基、羧基、苯基、C1-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧酰基；
Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。
20.根据权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下群组：
21.如权利要求1-20任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，
其中R、X、Y、Z的定义和权利要求1-20中任一项相同
取代的3-吲哚羧酸(式1)在碱性条件下进行N-取代反应，得到N-烷基化产物式2，式2再与不同的胺进行酰胺化反应得到目标产物式3。
22.一种药物组合物，其特征在于，含有治疗有效量的权利要求1-20中任一项的化合物及其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
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