CN107149696B - 一种新型的含铜生物玻璃纳米涂层涂敷的鸡蛋膜及其制备方法和应用 - Google Patents

一种新型的含铜生物玻璃纳米涂层涂敷的鸡蛋膜及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新型的含铜生物玻璃纳米涂层涂敷的鸡蛋膜及其制备方法和应用，所述含铜生物玻璃纳米涂层涂覆的鸡蛋膜包括具有纤维多孔结构的鸡蛋膜以及沉积于所述鸡蛋膜的表面的含铜生物玻璃纳米涂层，所述含铜生物玻璃纳米涂层中铜是以Cu2+的形式均匀分布在Si‑Ca‑P生物玻璃中，所述Cu2+的摩尔百分含量为0‑5 mol%。本发明制备的新型的含铜生物玻璃纳米涂层涂覆的鸡蛋膜在皮肤组织工程敷料材料的应用上具有很强的实用意义。

Description

一种新型的含铜生物玻璃纳米涂层涂敷的鸡蛋膜及其制备方 法和应用
技术领域
本发明涉及一种新型的含铜生物玻璃纳米涂层涂敷的鸡蛋膜及其制备方法和应用，属生物材料领域。
背景技术
皮肤作为人体最大的器官，承担保护身体内部器官和组织免受病原微生物和物理化学性、机械性侵袭的重要功能。在外界致伤因子如外科手术、外力、火灾以及机体内在因素如局部血液供应障碍等作用下会形成创面。创面一旦形成，皮肤的完整性破坏，造成组织丢失，其正常功能受损甚至将会威胁生命。传统的皮肤修复通常采用自体组织移植和异体组织移植的方法。自体组织和器官移植虽然具有良好的修复效果，但面临供体来源缺乏、第二次手术等条件的制约；异体、异种移植不仅面临供体来源少的限制，而且存在引起免疫排斥反应、传播病原等风险[1]。近些年兴起的皮肤组织工程为解决这些问题提供了一种优越的方法，这种方法的核心是利用人工合成的皮肤敷料，结合皮肤组织细胞及生长因子来构建工程化皮肤，有效治疗和修复大面积皮肤缺损。因此，设计新型创面敷料，提高创面修复质量成为研究者们的关注热点。
设计创面敷料的基本原则包括预防和控制伤口感染，具有适当的通透性以便气体流通和渗出液的排出，同时具有促进伤口处成血管的能力以提高创面修复的质量[2]。伤口组织处的新生血管有利于氧气等营养物质和废物代谢物的运输和传递，有利于肉芽组织的形成和保持[3]。防止细菌等微生物的入侵，保持伤口处的清洁和湿润的微环境是创面治疗与修复过程中的必要条件[4]。因此，设计同时具备成血管能力和抗菌能力的创面敷料成为一大挑战。
无机材料铜离子Cu2+可以通过稳定低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF-1α)的表达，模拟体内低氧环境，提高内皮细胞生长因子(vascular endothelialgrowth factor,VEGF)的表达，进而调控内皮细胞与成血管因子之间的相互作用，促进成血管化[5]。同时，Cu2+具有明显的抗菌效果，易在菌膜表面沉积并改变菌膜的通透性，使细菌内部的膜蛋白质、脂多糖等生物分子外流，从而造成细菌损伤[6]。研究人员已经发现Cu2+对大肠杆菌、耐甲基西林金黄色葡萄球菌、艰难梭状芽孢杆菌等细菌的活性有明显抑制作用[7]。生物活性玻璃(Bioactive glass,BG)具有优良的生物活性、生物相容性和化学稳定性，在硬组织修复中应用广泛。同时，生物玻璃能够与皮肤等软组织形成良好的结合，促进内皮细胞、成纤维细胞增殖的增殖与粘附，以及刺激血管内皮生长因子的表达和蛋白分泌，因此，越来越多的研究人员将生物活性玻璃用于皮肤、心脏、血管等软组织修复中[8]。
天然生物材料鸡蛋膜(Eggshell membrane,ESM)是介于鸡蛋壳与蛋清之间的一层膜，厚度约为60-70μm，其主要成分为蛋白质，富含胶原蛋白(I,V和X型)。鸡蛋膜具有纤维多孔结构，比表面积大，气体通透性高，具有良好的抗菌性，材料便宜等优势[9]，有望用于创面敷料的基体材料。脉冲激光沉积(Pulsed laser deposition,PLD)技术利用高功率的脉冲激光聚焦于靶材表面，产生烧蚀等离子体，等离子体定向局域膨胀在衬底上沉积形成薄膜[10]。因其可在室温下，原位制备均匀稳定的纳米涂层得到广泛应用。
参考文献
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[7]Chatterjee A K,Chakraborty R,Basu T.Mechanism of antibacterialactivity of copper nanoparticles.Nanotechnology,2014,25(13):135101.
[8]Miguez-Pacheco V,Hench L L,Boccaccini A R.Bioactive glasses beyondbone and teeth:emerging applications in contact with soft tissues.Actabiomater,2015,13:1-15.
[9]
Figure BDA0000934292420000021
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[10]Wu C,Zhai D,Ma H,et al.Stimulation of osteogenic and angiogenicability of cells on polymers by pulsed laser deposition of uniformakermanite-glass nanolayer.Acta biomater,2014,10(7):3295-3306.。
发明内容
本发明的目的为提供一种新型的含铜生物玻璃纳米涂层涂覆的鸡蛋膜及其制备方法。本发明的另一目的在于提供一种新型的含铜生物玻璃纳米涂层涂覆的鸡蛋膜在创面修复方面的应用。
为了达到这个目的，本发明提供了一种含铜生物玻璃纳米涂层涂覆的鸡蛋膜，所述含铜生物玻璃纳米涂层涂覆的鸡蛋膜包括具有纤维多孔结构的天然鸡蛋膜以及沉积于具有纤维多孔结构的天然鸡蛋膜表面的含铜生物玻璃纳米涂层，所述含铜生物玻璃纳米涂层中铜是以Cu2+的形式均匀分布在Si-Ca-P生物玻璃中，所述Cu2+的摩尔百分含量为0-5mol％，优选为大于0且为5mol％以下。
本发明采用脉冲激光沉积技术在鸡蛋膜表面制备具有结构稳定的含铜生物玻璃纳米涂层，提高了鸡蛋膜表面的生物活性及抗菌性能。含铜生物玻璃纳米涂层涂敷的鸡蛋膜能够利用该纳米涂层中所含Cu2+的成血管化作用及抗菌性能与鸡蛋膜的纤维多孔结构，刺激并促进皮肤组织细胞的生长以及成血管相关基因与蛋白质的表达，有效预防伤口处的细菌感染，提高创面修复材料的生物活性和创面愈合质量。这将对于促进大面积创面愈合具有很高的研究价值。
较佳地，所述Si-Ca-P生物玻璃的主相为SiO2和CaSiO3。
较佳地，所述Si-Ca-P生物玻璃中SiO2的相体积分数为50-80％，所述CaSiO3的相体积分数与SiO2的相体积分数的比为(0.1-0.25)：1。
较佳地，所述含铜生物玻璃纳米涂层的厚度为30-50nm，优选为40-50nm。
本发明还提供了一种含铜生物玻璃纳米涂层涂敷的鸡蛋膜的制备方法，包括：
采用正硅酸乙酯、磷酸三乙酯和四水合硝酸钙为原料，以三水合硝酸铜为铜源，经溶胶、凝胶、陈化、干燥后在800-1000℃下煅烧2-5小时得到含Cu的Si-Ca-P生物玻璃陶瓷粉体；
将所得含Cu的Si-Ca-P生物玻璃陶瓷粉体经压片后，并在1000-1400℃下煅烧2-5小时得到含Cu的Si-Ca-P生物玻璃陶瓷；
以所得的含Cu的Si-Ca-P生物玻璃陶瓷为靶材，以洗净并风干后的鸡蛋膜为衬底，采用脉冲激光沉淀法在衬底表面沉积含铜生物玻璃纳米涂层。
较佳地，所述脉冲激光沉淀法中使用KrF激光器，激光器频率1-5Hz；衬底与靶材之间的距离为5-10cm，激光束与靶材表面成30-60°角；脉冲激光沉积控制在室温下，氧气压强为20-40Pa，激光能量为120-180mJ，沉积时间5-40分钟。
除此之外，本发明还提供了一种含铜生物玻璃纳米涂层涂敷的鸡蛋膜在创面修复中的应用。
本发明通过脉冲激光沉积方法制备了含铜生物玻璃纳米涂层涂覆的鸡蛋膜，提高了鸡蛋膜表面的生物活性及抗菌性能。通过脉冲激光沉积方法制备了含Cu生物玻璃涂敷的鸡蛋膜，具有工艺简单，操作条件易于控制等优点。含Cu生物玻璃纳米涂层涂敷的鸡蛋膜能够有效释放Cu2+，促进创面区域的血管新生，用于创面修复材料具有良好的生物活性和抗菌性能，可显著促进创面修复质量。因此，本发明制备的新型的含铜生物玻璃纳米涂层涂覆的鸡蛋膜在皮肤组织工程敷料材料的应用上具有很强的实用意义。
附图说明
图1为不同Cu含量的Si-Ca-P生物玻璃陶瓷及不含Cu的生物玻璃喷涂的鸡蛋膜(0Cu-BG/ESM)，含2mol％Cu的生物玻璃喷涂的鸡蛋膜(2Cu-BG/ESM)，含5mol％Cu的生物玻璃喷涂的鸡蛋膜(5Cu-BG/ESM)外表面(贴近蛋壳)的XRD图；
图2为纯鸡蛋膜(ESM)，0Cu-BG/ESM，2Cu-BG/ESM，5Cu-BG/ESM薄膜的扫描电镜照片；
图3为5Cu-BG/ESM薄膜表面的元素mapping图；
图4为0Cu-BG/ESM与5Cu-BG/ESM薄膜的透射电镜照片；
图5为ESM，xCu-BG/ESM薄膜的表面硬度和接触角图片；
图6为ESM，xCu-BG/ESM薄膜材料对大肠杆菌存活率的影响情况；
图7为人脐静脉内皮细胞(HUVECs)在ESM，xCu-BG/ESM薄膜表面的粘附情况；
图8为ESM，xCu-BG/ESM薄膜对HUVECs的细胞增殖情况；
图9为7天后，ESM，xCu-BG/ESM薄膜对HUVECs成血管基因(VEGF,HIF-1α,KDR,eNos)表达的情况；
图10为7天后，ESM，xCu-BG/ESM薄膜对HUVECs成血管蛋白质(VEGF,HIF-1α)表达的情况；
图11为将ESM，xCu-BG/ESM修复材料分别植入实验鼠背部创伤区域，创伤面积随时间的变化情况；
图12为7天后，分别经过ESM，xCu-BG/ESM修复材料处理后的创伤区域组织的组织荧光染色(CD31)观察情况；
图13为7天后，分别经过ESM，xCu-BG/ESM修复材料处理后的Masson’s三色染色情况，反应伤口处上皮组织的形成情况。
具体实施方式
以下结合实施方式进一步说明本发明，应理解，下述实施方式仅用于说明本发明，而非限制本发明。
本发明通过脉冲激光沉积技术制备了新型的含铜生物玻璃纳米涂层涂敷的鸡蛋膜，所述新型的含铜生物玻璃纳米涂层涂覆的鸡蛋膜包括具有纤维多孔结构的天然鸡蛋膜以及沉积于具有纤维多孔结构的天然鸡蛋膜表面的含铜生物玻璃纳米涂层。
上述含铜生物玻璃纳米涂层中铜是以Cu2+的形式均匀分布在Si-Ca-P生物玻璃中。具体来说，本发明中铜是以Cu3(PO4)2的形式存在含Cu的Si-Ca-P生物玻璃陶瓷中。其中，所述Cu2+的摩尔百分含量为的0-5mol％。合适的含铜量可以通过稳定低氧诱导因子的表达，模拟体内低氧环境，提高内皮细胞生长因子的表达，进而调控内皮细胞与成血管因子之间的相互作用，促进成血管化。同时，Cu2+具有明显的抗菌效果，易在菌膜表面沉积并改变菌膜的通透性，使细菌内部的膜蛋白质、脂多糖等生物分子外流，从而造成细菌损伤。
上述Si-Ca-P生物玻璃的主相为SiO2和CaSiO3。Si-Ca-P生物玻璃具有优良的生物活性、生物相容性和化学稳定性，在硬组织修复中应用广泛。同时，生物玻璃能够与皮肤等软组织形成良好的结合，促进内皮细胞、成纤维细胞增殖的增殖与粘附，以及刺激血管内皮生长因子的表达和蛋白分泌。其中，所述Si-Ca-P生物玻璃中SiO2的相体积分数为50-80％，所述CaSiO3的相体积分数与SiO2的相体积分数的比为(0.1-0.25)：1。此外除了主相外，所述Si-Ca-P生物玻璃中还有Ca3(PO4)2。
上述新型的含铜生物玻璃纳米涂层的厚度为30-50nm，优选为40-50nm。
上述所述新型的含铜生物玻璃纳米涂层涂敷的鸡蛋膜中所述鸡蛋膜介于鸡蛋壳与蛋清之间的一层膜，厚度约为60-70μm，其主要成分为蛋白质，富含胶原蛋白(I、V和X型)。鸡蛋膜具有纤维多孔结构，比表面积大，气体通透性高，具有良好的抗菌性，材料便宜等优势。
以下示例性的说明本发明提供的新型的含铜生物玻璃纳米涂层涂敷的鸡蛋膜的制备方法。
靶材的制备。本发明中用于脉冲激光沉积薄膜的靶材可为含Cu的Si-Ca-P生物玻璃陶瓷。本发明采用正硅酸乙酯、磷酸三乙酯和四水合硝酸钙为原料，以三水合硝酸铜为铜源，经溶胶、凝胶、陈化、干燥后在800-1000℃下煅烧2-5小时得到含Cu的Si-Ca-P生物玻璃陶瓷粉体。再将所得含Cu的Si-Ca-P生物玻璃陶瓷粉体经压片后，并在1000-1400℃下煅烧2-5小时得到含Cu的Si-Ca-P生物玻璃陶瓷。作为一个更详细示例，实验采用正硅酸乙酯(TEOS)、四水合硝酸钙(Ca(NO3)2·4H2O)和磷酸三乙酯(TEP)为原料，以三水合硝酸铜(Cu(NO3)2·3H2O)为铜源，经溶胶、凝胶、陈化、干燥等过程，在800℃下煅烧得到含Cu的Si-Ca-P生物玻璃陶瓷粉体；后经压片(Φ＝25mm)，并在1250℃下烧结得到含Cu的Si-Ca-P生物玻璃陶瓷。
衬底的制备。本发明中实验用脉冲激光沉积薄膜的衬底材料可为鸡蛋膜。作为一个示例，取新鲜鸡蛋，洗净，小心揭下鸡蛋膜，剪裁成大小为15×15mm的正方形，完全去除残余蛋壳与蛋清，室温下风干。
本发明以含Cu的Si-Ca-P生物玻璃陶瓷为靶材，以洗净并风干后的鸡蛋膜为衬底，采用脉冲激光沉淀法衬底表面沉积含Cu的Si-Ca-P生物玻璃纳米涂层。本发明中实验可采用KrF激光器(波长248nm，脉冲宽度20ns)，激光器频率1-5Hz，鸡蛋膜与含Cu的Si-Ca-P生物玻璃陶瓷靶材之间的距离可为5-10cm，激光束与靶材表面可成30-60°角。为提高沉积生物玻璃薄膜的均匀性以及防止靶材被击穿，沉积过程中含Cu的Si-Ca-P生物玻璃陶瓷以2400r/hr的速度旋转。采用分子泵对沉积室抽真空至20-40Pa，并使用机械泵控制其压强。本实验主要通过调节沉积温度(室温10-30℃)，氧气压强(20-40Pa)、靶基距(5-10cm)、激光能量(120-180mJ)以及沉积时间(5-40min)来控制涂层的厚度、结晶度及晶粒大小。
本发明制备的新型的含铜生物玻璃纳米涂层涂敷的鸡蛋膜可应用于创面的修复。本发明系统的研究新型的含铜生物玻璃纳米涂层涂敷的鸡蛋膜的表面理化性质、抗菌性能，成血管化能力及促创面愈合质量，确定其能够用作新型的创面修复敷料。
本发明制备的含铜生物玻璃纳米涂层可通过广角X射线衍射(XRD)、扫描电镜(SEM)、元素Mapping及透射电镜(TEM)等手段对该纳米涂层材料的物相组成、表面微观机构与元素组成、涂层厚度进行分析与表征。通过对该纳米涂层进行纳米压痕分析与接触角测试，进一步分析涂层的表面硬度和亲疏水性能。
下面进一步例举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
实施例1：含Cu生物玻璃纳米涂层涂敷的鸡蛋膜的制备
实验采用正硅酸乙酯(TEOS)、Ca(NO3)2·4H2O和磷酸三乙酯(TEP)为原料，Cu(NO3)2·3H2O为铜源，经溶胶、凝胶、陈化、干燥等过程，在800℃下煅烧得到含Cu的Si-Ca-P生物玻璃陶瓷粉体；后经压片(Φ＝25mm)，并在1250℃下烧结得到含Cu的Si-Ca-P生物玻璃陶瓷块体。取新鲜鸡蛋，洗净，小心揭下鸡蛋膜，剪裁成大小为15×15mm的正方形，完全去除残余蛋壳与蛋清，室温下风干。实验采用KrF激光器(波长248nm，脉冲宽度20ns)。激光器频率5Hz，鸡蛋膜衬底与生物玻璃靶材之间的距离设为5.5cm，激光束与靶材表面成45°角。为提高沉积薄膜的均匀性以及防止靶材被击穿，沉积过程中含xCu-BG以2400r/hr的速度旋转。采用分子泵对沉积室抽真空到20Pa，并使用机械泵控制其压强。本实验主要通过调控沉积温度(室温)、氧气压强(20Pa)、靶基距(5.5cm)、激光能量(160mJ)以及沉积时间(40min)来控制涂层的厚度、结晶度及晶粒大小。
检测所得生物玻璃纳米涂层的效果。
所获得的生物玻璃纳米涂层通过广角X射线衍射(XRD)、扫描电镜(SEM)、元素Mapping及透射电镜(TEM)等手段对该纳米涂层材料的物相组成、表面微观机构与元素组成、涂层厚度进行分析与表征。通过对该纳米涂层进行纳米压痕分析与接触角测试，进一步分析涂层的表面硬度和亲疏水性能。图1为不同Cu含量的Si-Ca-P生物玻璃陶瓷及不含Cu的生物玻璃喷涂的鸡蛋膜(0Cu-BG/ESM)，含2mol％Cu的生物玻璃喷涂的鸡蛋膜(2Cu-BG/ESM)，含5mol％Cu的生物玻璃喷涂的鸡蛋膜(5Cu-BG/ESM)外表面(贴近蛋壳)的XRD图。附图1中(a)为不同Cu含量的Si-Ca-P生物玻璃陶瓷及(b)为鸡蛋膜和xCu-BG/ESM薄膜的XRD图，其中，该Si-Ca-P生物玻璃陶瓷的主相是SiO2和CaSiO3，经脉冲激光沉积(PLD)技术在鸡蛋膜表面喷涂的生物玻璃纳米涂层为无定型。图2、图3和图4分别为ESM、xCu-BG/ESM薄膜的扫描电镜、元素分析和透射电镜照片。图2为(a)(b)纯鸡蛋膜外表面(贴近蛋壳)，(c)(d)0Cu-BG/ESM，(e)(f)0Cu-BG/ESM，(g)(h)5Cu-BG/ESM的扫描电镜照片。图3为(a)Si元素，(b)Ca元素，(c)P元素，(d)Cu元素的元素分布照片。图4为(a)(b)0Cu-BG/ESM，(c)(d)5Cu-BG/ESM的透射电镜照片。从图2、图3和图4中可知纯鸡蛋膜表面十分光滑，具有纤维多孔结构。经PLD处理后，纤维表面形成了颗粒十分均匀的生物玻璃纳米涂层。纳米涂层中Si、Ca、P、Cu各元素分布均匀。纳米涂层的厚度约为40nm。图5为ESM、xCu-BG/ESM薄膜的纳米压痕与接触角测试结果，其中(a-d)分别为纯鸡蛋膜、0Cu-BG/ESM、2Cu-BG/ESM和5Cu-BG/ESM薄膜的接触角照片，(e)为纯鸡蛋膜和xCu-BG/ESM薄膜的纳米压痕硬度数据。从图5中可知，生物玻璃纳米涂层显著提高了鸡蛋膜的表面硬度与亲水性。
实施例2：研究生物玻璃纳米涂层中所含Cu2+及鸡蛋膜对大肠杆菌活性的影响情况
实验通过检测不同类型的材料对大肠杆菌活性的抑制情况，研究生物玻璃纳米涂层中Cu含量对材料抗菌性能的影响。将ESM，xCu-BG/ESM四组材料剪裁成Φ＝10mm的圆形片状，于75％的酒精中浸泡30min，彻底灭菌后，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)清洗2次。无菌环境下，将新鲜大肠杆菌菌株稀释至浓度约为2×108CFU/mL。将每组6片材料于4℃温度下，在大肠杆菌悬浮液中浸泡4天。随后，将细菌悬浮液稀释6×104倍，取15μL涂平板，并在37℃下培养12h。最后，对各组大肠杆菌菌落数量进行计数，并计算细菌存活率；
图6为各组材料对大肠杆菌存活率的影响情况，(a)为空白组、纯ESM组和5Cu-BG/ESM组大肠杆菌存活率的数据统计。(b)为0Cu-BG/ESM组、2Cu-BG/ESM和5Cu-BG/ESM组大肠杆菌存活率的数据统计。结果显示，5Cu-BG/ESM薄膜的抗菌效果显著，同时，随Cu含量在生物玻璃纳米涂层中的增加，抗菌效果明显增加。
实施例3：研究创面修复材料中含Cu生物玻璃纳米涂层对体外人脐静脉内皮细胞(HUVECs)粘附、增殖和成血管基因与蛋白质的影响。
3.1细胞粘附与增殖
将ESM，xCu-BG/ESM四组材料剪裁成Φ＝10mm的圆形片状，于75％的酒精中浸泡30min，PBS清洗2次。将灭菌后的样品在加有10％胎牛血清(FCS)的DMEM培养基中浸泡，为种植细胞做准备。每个样品表面种植6×103个细胞，使用的培养基为加有10％FCS的DMEM，培养温度为37℃，湿度95％，培养气氛为含5％CO2的空气，培养基每两天更换一次。培养1天后，样品从培养基中取出，用浓度为4％的多聚甲醛溶液固定，PBS清洗后，用鬼笔环肽和DAPI染料分别对细胞骨架和细胞核染色。材料表面的细胞形貌通过共聚焦显微镜观察。
用MTT法来测试HUVECs在材料表面的增殖。细胞培养1，3，7天后，从48孔板中完全移除培养基，每孔加入300μL MTT溶液(5mg/mL)，在37℃下再培养4h。移除上清液同时加入二甲亚砜(DMSO)溶解紫甲臜。用分光光度计在波长为590nm处测试溶液的吸光值。MTT值用吸光度表示，吸光度与材料表面活细胞的数量成正比。
图7为HUVECs细胞在不同类型材料表面的粘附情况，分别为(a-c)为纯鸡蛋膜，(d-f)0Cu-BG/ESM，(g-i)2Cu-BG/ESM，(j-l)5Cu-BG/ESM的细胞粘附照片。结果显示，细胞在鸡蛋膜表面数量少，且铺展形态不理想。在xCu-BG/ESM各组材料表面，细胞数量多，铺展形态较好。图8为培养1，3，7天后，HUVECs细胞在各组材料表面的增殖情况。结果显示，在3天和7天时，xCu-BG/ESM各组的细胞增殖水平明显高于ESM组。7天时，2Cu-BG/ESM和5Cu-BG/ESM组增殖水平高于0Cu-BG/ESM组。
3.2成血管基因与蛋白质的表达
实验各组中，成血管相关基因(VEGF,HIF-1α,KDR,eNos)的表达采用实时-定量聚合酶链反应(RT-qPCR)检测。成血管相关蛋白质(VEGF，HIF-1α)的表达采用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测。
图9为7天后，ESM，xCu-BG/ESM材料对HUVECs成血管基因(VEGF,HIF-1α,KDR,eNos)表达的情况，其中(a)为基因VEGF，(b)为基因HIF-1α，(c)为基因KDR，(d)为基因eNos的表达情况。结果显示，2Cu-BG/ESM与5Cu-BG/ESM材料显著提高了成血管基因(VEGF,HIF-1α,KDR,eNos)的表达。图10为7天后，ESM，xCu-BG/ESM材料对HUVECs成血管蛋白质(VEGF,HIF-1α)表达的情况，其中(a)为蛋白质VEGF，(b)为蛋白质HIF-1α的表达情况。结果显示，随生物玻璃纳米图层中Cu含量的增加，VEGF，HIF-1α蛋白质表达越显著。
实施例4：研究创面修复材料中含Cu生物玻璃纳米涂层对小鼠体内的创面修复质量的影响及其相关机理。
4.1体内全层创伤修复实验
32只18g的雄性BALB/c实验鼠(国家啮齿类实验动物资源中心，中国上海分公司)，将老鼠背部区域的毛发去除后，建立一个完整的厚度伤口(直径为8mm)。将创面修复材料分别植入小鼠创伤区域，它们分别是：(1)空白对照组(Control)；(2)0Cu-BG/ESM；(3)2Cu-BG/ESM；(4)5Cu-BG/ESM，每组8只老鼠。实验前，各组材料用75％的酒精浸泡灭菌30min，后用PBS清洗2次。植入后老鼠背部创伤区域用医用胶带固定。手术后，老鼠被分别关在无菌环境下的装有充足水以及食物的笼子中。利用数码相机在固定的时间点(1，3，5，7，9，11天)、固定的距离以及角度记录创伤区域的变化情况；
另外，每组其中4只老鼠在7天时处死，取出创伤区域周围的组织标本(2mm左右)进行组织分析。
图11为将ESM，xCu-BG/ESM修复材料分别植入实验鼠背部创伤区域，创伤面积随时间的变化情况，其中(a)为植入不同材料后，实验鼠背部创伤区域随时间变化的数码照片，(b)为植入不同材料后，实验鼠创伤区域面积随时间变化的数据统计。与空白对照组(control)和ESM组相比，5Cu-BG/ESM组的伤口愈合较快。
4.2免疫组织荧光染色分析
将切片后的组织标本(5μm)在柠檬酸钠缓冲溶液中浸泡20min，冷却至室温1h，后在4℃下进行一抗(rabbit polyclonal to CD31 antibody(Abcam))孵化过夜。随后，将其浸泡在PBS中清洗，室温下进行2h小时的二抗孵化过程。最后，将DAPI添加到样品中(避光)。利用荧光显微镜(Leica Confocal microscope)进行观察分析。
图12为7天后，分别经过ESM，xCu-BG/ESM修复材料处理后的创伤区域组织的组织荧光染色(CD31)观察情况，其中(a)为CD31的染色图片，(b)为CD31的定量数据统计。结果显示，5Cu-BG/ESM组能够显著促进CD31的表达，即创伤区域血管的新生。
4.3创伤区域组织形态分析
将取得的组织标本用4％的多聚甲醛固定12h后，利用分级醇以及二甲苯脱水，并进行石蜡包埋，利用RM2155切片机切取5μm厚切片，采用苏木精和曙红对组织样本进行常规组织染色固定。Masson三色染色用作观察创伤组织处胶原网络的形成情况。采用奥林巴斯倒置显微镜观察创伤区域情况，Image Pro Plus version 6.0(Media Cybernetics,Rockville,MD,USA)进行拍照，其中蓝绿色表示胶原纤维。
图13为7天后，分别经过ESM，xCu-BG/ESM修复材料处理后的Masson’s三色染色情况，反应伤口处上皮组织的形成情况，其中(a)为空白组(Control)，(b)为0Cu-BG/ESM组，(c)为2Cu-BG/ESM组，(d)为5Cu-BG/ESM组的新上皮形成图片。结果显示，5Cu-BG/ESM组材料有利于促进伤口区域生成厚度均一且连续的上皮组织。

Claims (7)

1.一种含铜生物玻璃纳米涂层涂覆的鸡蛋膜，其特征在于，所述含铜生物玻璃纳米涂层涂覆的鸡蛋膜包括具有纤维多孔结构的鸡蛋膜以及沉积于所述鸡蛋膜的表面的含铜生物玻璃纳米涂层，所述含铜生物玻璃纳米涂层中铜是以Cu2+的形式均匀分布在Si-Ca-P生物玻璃中，所述Cu2+的摩尔百分含量为0-5 mol%且不为0；
所述含铜生物玻璃纳米涂层涂覆的鸡蛋膜的制备方法包括：以含Cu的Si-Ca-P生物玻璃陶瓷为靶材，以洗净并风干后的具有纤维多孔结构的鸡蛋膜为衬底，采用脉冲激光沉淀法在衬底表面沉积含铜的Si-Ca-P生物玻璃纳米涂层；所述脉冲激光沉淀法中使用KrF激光器，激光器频率1-5 Hz；衬底与靶材之间的距离为5-10 cm，激光束与靶材表面成30-60°角；脉冲激光沉积控制在室温下，氧气压强为20-40 Pa，激光能量为120-180 mJ，沉积时间5-40分钟。
2.根据权利要求1所述含铜生物玻璃纳米涂层涂覆的鸡蛋膜，其特征在于，所述Si-Ca-P生物玻璃的主相为SiO2和CaSiO3。
3.根据权利要求1所述含铜生物玻璃纳米涂层涂覆的鸡蛋膜，其特征在于，所述Si-Ca-P生物玻璃中SiO2的相体积分数为50-80%，所述CaSiO3的相体积分数与SiO2的相体积分数的比为（0.1-0.25）：1。
4.根据权利要求1-3中任一项所述含铜生物玻璃纳米涂层涂覆的鸡蛋膜，其特征在于，所述含铜生物玻璃纳米涂层的厚度为30-50 nm。
5.根据权利要求4所述含铜生物玻璃纳米涂层涂覆的鸡蛋膜，其特征在于，所述含铜生物玻璃纳米涂层的厚度为40-50nm。
6.一种如权利要求1-5中任一项所述含铜生物玻璃纳米涂层涂覆的鸡蛋膜的制备方法，其特征在于，包括：
采用正硅酸乙酯、磷酸三乙酯和四水合硝酸钙为原料，以三水合硝酸铜为铜源，经溶胶、凝胶、陈化、干燥后在800-1000℃下煅烧2-5小时得到含Cu的Si-Ca-P生物玻璃陶瓷粉体；将所得含Cu的Si-Ca-P生物玻璃陶瓷粉体经压片后，并在1000-1400℃下煅烧2-5小时得到含Cu的Si-Ca-P生物玻璃陶瓷；
以所得的含Cu的Si-Ca-P生物玻璃陶瓷为靶材，以洗净并风干后的鸡蛋膜为衬底，采用脉冲激光沉淀法在衬底表面沉积含铜生物玻璃纳米涂层；
所述脉冲激光沉淀法中使用KrF激光器，激光器频率1-5 Hz；衬底与靶材之间的距离为5-10 cm，激光束与靶材表面成30-60°角；脉冲激光沉积控制在室温下，氧气压强为20-40Pa，激光能量为120-180 mJ，沉积时间5-40分钟。
7.一种如权利要求1-5中任一项所述含铜生物玻璃纳米涂层涂覆的鸡蛋膜在制备创面修复材料中的应用。
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