CN107145735B - 一种评估药物发生不良反应倾向的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出一种评估药物发生不良反应倾向的方法，根据药物的结构特征和发生不良反应倾向值的数量特征，排除干扰信息，建立药物结构特征与发生不良反应倾向值之间的评估定量关系模型。应用该模型对药物的安全性进行评价，能够有效提高评估药物发生不良反应倾向的准确性，减少科研资源的消耗；且本方法具有针对性，可显著降低评估药物发生不良反应倾向一般方法的盲目性；为药物的研究过程和药物上市后的安全监测提供评估药物安全性风险警示，且为药物发生不良反应提供预警，以提高药物监管的预见性和用药安全水平，并用以为个性化医疗提供参考。
Description
技术领域
本发明属于毒理学和信息处理领域，尤其是一种评估药物发生不良反应倾向的方法。
背景技术
目前，药品不良反应仍然是威胁人类用药健康的一大威胁。由于药物不良反应的机制复杂，很多严重的药物不良反应在上市前的临床试验研究过程中难以被发现，导致药物上市后造成人民生命和财产的严重损失。因此，药品不良反应的监测和预警越来越受到国内和国际医药监管机构的重视。不良反应的收集工作一般由医药监管机构进行，一般通过药物不良反应报告的主动上报的形式实现。国际上，美国食品药品监督管理局、加拿大健康局等机构十分重视药物不良反应信息的收集与整理工作，其收集的不良反应数据定期向公众公开。在中国，药物的不良反应相关信息会通过各种途径上报到各个省级药物不良反应监测中心，并汇总到国家药物不良反应监测中心，用于监测药物上市后的安全情况与用药安全预警。一般药物不良反应的研究主要是基于对药物不良反应报告信息的分析来实现。
人民生活水平的提高、国家对于人民用药安全保障的重视，都对药物不良反应监测与药物研发提出了更高的要求，这就要求能对某种药物发生某种不良反应的倾向能够做出较为精确的评估。
现有的评估药物发生不良反应的方法往往并没有对药物不良反应的发生机制的不确定性、偶发性，复杂性，以及信息收集、编码、传递的过程中引发的信息失真等因素加以考虑，将所有数据一并采纳，无法过滤不必要的信息干扰，如发明专利(申请公布号CN105787261 A)片面追求计算的简便性而忽略了药物不良反应实际发生特征的复杂性，将不良反应报告当中所有的信息均加以考虑并纳入模型，不对干扰信息进行过滤，并且不对各种药物不良反应的发生的主要数据特征进行进一步分析提取，仅仅采用分子指纹作为药物特征的唯一描述研究其和药物发生不良反应概率的关系，该方法极易受到不良反应报告数据当中异常信息的干扰导致错误的评估结果，从而影响了评估的最终准确性，可能导致错误的评估结果，降低了其实际应用的价值。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于提供一种评估药物发生不良反应倾向的方法，根据药物的结构特征和发生不良反应倾向值的数量特征，排除干扰信息，建立评估定量关系模型，用于药物的安全性评价，提高评估药物发生不良反应倾向的准确性，减少科研资源的消耗，为药物发生不良反应提供预警，以提高药物监管的预见性和用药安全水平。
实现本发明目的的技术解决方案为：
一种评估药物发生不良反应倾向的方法，包括以下步骤：
步骤1：测量并收集发生不良反应的患者的相关信息，形成不良反应报告；
步骤2：根据药物种类和不良反应种类，统计不良反应报告中的相关信息，计算不良反应的富集程度值和频数分布显著性值；
步骤3：根据不良反应的富集程度值、分布显著性值和相关报告频数，计算药物的发生不良反应倾向值；
步骤4：从药物结构数据库中提取与特定不良反应相关的药物的结构信息，并筛选最大的具有共同特征的药物子集；
步骤5：计算药物子集中的药物特征的定量数值，并根据该定量数值建立药物结构特征与发生不良反应倾向值之间的定量关系模型。
进一步的，本发明的评估药物发生不良反应倾向的方法，步骤1中收集的相关信息包括：患者个人基本信息、所发生不良反应和正在服用的治疗药物。
进一步的，本发明的评估药物发生不良反应倾向的方法，步骤2中计算不良反应的富集程度值和频数分布显著性值的具体步骤包括：
步骤2-1：根据药物种类和不良反应种类，对不良反应报告中的信息进行分类统计；
步骤2-2：对于特定的不良反应，统计所有与该不良反应相关的药物种类；
步骤2-3：根据与特定药物相关且与特定不良反应相关的报告数量、特定药物所有不良反应的报告数量、与特定药物不相关但与特定不良反应相关的报告数量以及与特定药物不相关的所有不良反应的报告数量，计算富集程度值；
步骤2-4：根据特定药物发生不良反应的报告数量、特定不良反应相关的报告数量以及收集到的所有不良反应报告数量，计算得到频数分布显著性值。
进一步的，本发明的评估药物发生不良反应倾向的方法，步骤3中计算药物的发生不良反应倾向值的具体步骤包括：
步骤3-1：将富集程度值、分布显著性值、相关报告频数符合一定标准的药物归类到发生不良反应倾向高的组，否则归类为发生不良反应倾向低的组，并按药物的不良反应的富集程度值进行组内排序；
步骤3-2：划分不良反应倾向值区间[a,b]，其中，a为区间最小值，b为区间最大值；
步骤3-3：将组内富集程度值最大的药物的发生不良反应倾向值定义为区间的最大值，并将其余药物对应的富集程度值按其占最大富集程度值的比例乘以区间长度，映射到不良反应倾向值的区间内，得到对应的发生不良反应倾向值。
进一步的，本发明的评估药物发生不良反应倾向的方法，步骤3-1中的标准采用富集程度值≥2、分布显著性值≥4、相关报告频数≥2。
进一步的，本发明的评估药物发生不良反应倾向的方法，步骤3-2中将发生不良反应倾向高的组的药物倾向值最大定义为80，最小定义为30，将发生不良反应倾向低的组的药物倾向值最大定义为29.9，最小定义为10，得到总不良反应倾向值区间为[10,80]。
进一步的，本发明的步骤4中筛选最大的具有共同特征的药物子集的具体步骤包括：
步骤4-1：考察药物发生不良反应的特征数值，剔除数据异常的相关药物；
步骤4-2：根据药物的结构特征，剔除结构特征异常的相关药物：计算每个药物分子结构之间的相似性值，利用相似性值进行聚类分析，取出最大的具有共同特征的药物分子子集，其余药物被剔除。
进一步的，本发明的评估药物发生不良反应倾向的方法，步骤4-2中采用药物分子的分子指纹之间的谷本系数作为药物分子结构的相似性值。
进一步的，本发明的评估药物发生不良反应倾向的方法，步骤5中采用回归的方法建立定量关系模型。
进一步的，本发明的评估药物发生不良反应倾向的方法，步骤5中采用偏最小二乘回归建立定量关系模型。
本发明采用以上技术方案与现有技术相比，具有以下技术效果：
1、本发明的方法评估准确性高，能够减少科研资源的消耗，并具有针对性，可显著降低评估药物发生不良反应倾向一般方法的盲目性；
2、本发明的方法针对药物特征数值化描述方法和用于拟合药物结构特征定量数值的方法适用范围广泛；
3、本发明的方法能够为药物的研究过程和药物上市后的安全监测提供评估药物安全性风险警示，为药物发生不良反应提供预警，以提高药物监管的预见性和用药安全水平，并用以为个性化医疗提供参考。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施方式。
本发明提出一种评估药物发生不良反应倾向的方法，具体包括以下步骤：
步骤1：测量并收集发生不良反应的患者的相关信息，形成不良反应报告，其中，相关信息包括：患者个人基本信息、所发生不良反应和正在服用的治疗药物。
本实施例以“心绞痛(Angina Pectoris)”这一不良反应为例，根据正在服用治疗药物的病人的报告，采用心电图检查或者是冠状动脉CT检查等方式，确认病人在服用治疗药物之后发生了心绞痛这一不良反应，并将病人的个人基本信息、所发生的不良反应、正在服用的治疗药物等信息记录在案，形成一定格式的不良反应报告并上报。
步骤2：根据药物种类和不良反应种类，统计不良反应报告中的相关信息，计算不良反应的富集程度值和频数分布显著性值，具体步骤为：
步骤2-1：根据药物种类和不良反应种类，对不良反应报告中的信息进行分类统计；本实施例采用美国食品药品监督管理局药物不良反应数据库，将不良反应报告根据涉及的药物和不良反应进行分类，统计和各个药物、各个不良反应相关的不良反应报告的数量；
步骤2-2：对于特定的不良反应，统计所有与该不良反应相关的药物种类；本实施例中，以不良反应报告中怀疑与不良反应相关的药物名称为准，共有859种不同的药物与“心绞痛(Angina Pectoris)”这一不良反应相关；
步骤2-3：根据与特定药物相关且与特定不良反应相关的报告数量、特定药物所有不良反应的报告数量、与特定药物不相关但与特定不良反应相关的报告数量以及与特定药物不相关的所有不良反应的报告数量，计算富集程度值；本实施例中采用与特定药物相关且与特定不良反应相关的报告数量占该特定药物所有不良反应的报告数量的比例作为信号中间值，将与该特定药物不相关但与特定不良反应相关的报告数量占与特定药物不相关的所有不良反应报告数量的比例作为背景值，将信号中间值除以背景值得到的比例值作为药物发生不良反应的富集程度值。
以报告发生心绞痛的药物罗非考昔(Rofecoxib)为例，根据统计得知，罗非考昔与心绞痛相关的不良反应报告例数为3054例，所有与罗非考昔相关的不良反应报告数量共有40093例，与罗非考昔无关的心绞痛不良反应报告数量为12243例，除了罗非考昔其他药物的发生不良反应的数量为6907750例，则罗非考昔发生心绞痛的不良反应富集程度值为(3054/40093)/(12243/6907750)，约为42.98；
步骤2-4：根据特定药物发生不良反应的报告数量、特定不良反应相关的报告数量以及收集到的所有不良反应报告数量，计算得到频数分布显著性值，本实施例中，以卡方值为例，以罗非考昔发生所有不良反应的报告数量(40093例)乘以心绞痛相关的所有报告数量(15297例)除以收集到的所有不良反应报告数量(6941735)，作为该药物发生该种不良反应的理论频数计算卡方值，得到卡方值为100440.40。
步骤3：根据不良反应的富集程度值、分布显著性值和相关报告频数，计算药物的发生不良反应倾向值，具体步骤为：
步骤3-1：将富集程度值≥2、分布显著性值≥4、相关报告频数≥2的药物归类到发生不良反应倾向高的组，否则归类为发生不良反应倾向低的组，并按药物的不良反应的富集程度值进行组内排序；
步骤3-2：划分不良反应倾向值区间：将发生不良反应倾向高的组的药物倾向值最大定义为80，最小定义为30，将发生不良反应倾向低的组的药物倾向值最大定义为29.9，最小定义为10，得到总不良反应倾向值区间为[10,80]；
步骤3-3：将组内富集程度值最大的药物的发生不良反应倾向值定义为区间的最大值，并将其余药物对应的富集程度值按其占最大富集程度值的比例乘以区间长度，映射到不良反应倾向值的区间内，得到对应的发生不良反应倾向值。
本实施例中，罗非考昔这一药物，其不良反应富集程度值为42.98，为不良反应发生倾向性高的组中不良反应富集程度值最大的药物，其发生不良反应的倾向值定为80；
雷诺嗪(Ranolazine)这种药物，其被归类于发生不良反应倾向性高的组，其不良反应富集程度值为19.67，则其发生不良反应的倾向值定为(19.67/42.98)*50+30，约为52.9。
步骤4：从药物结构数据库中提取与特定不良反应相关的药物的结构信息，并筛选最大的具有共同特征的药物子集，具体步骤为：
步骤4-1：考察药物发生不良反应的特征数值，剔除数据异常的相关药物；例如某种药物总共的不良反应报告例数为3例，但2例不良反应报告的时间互相临近，且均与心绞痛这一不良反应相关，则认为是异常的重复报告，需要将该种药物剔除；
步骤4-2：根据药物的结构特征，剔除结构特征异常的相关药物：计算每个药物分子的结构之间的相似性值，本实施例采用药物分子的分子指纹之间的谷本系数作为药物分子结构的相似性值，并采用相似性值≥0.7作为判定标准进行聚类分析，取出最大的具有共同特征的药物分子子集，其余药物被剔除。本实施例最终取出最大的具有共同特征的药物分子的子集，共含有612种药物，其余的药物则被剔除。另外，药物分子结构相似性值的计算方法除了采用分子指纹，还可以采用分子描述符，均属现有的计算方法，本实施例不再赘述。
步骤5：计算药物子集中的药物特征的定量数值，并根据该定量数值采用偏最小二乘回归建立药物结构特征与发生不良反应倾向值之间的定量关系模型。
将药物子集中的药物划分为构建评估模型用的药物集合和测试评估模型用的药物集合，额外加入外部阳性测试集合和外部阴性测试集合，本实施例中采用经文献报道会导致心绞痛不良反应的药物卡维地洛(Carvedilol)作为外部阳性测试集合，采用87种氨基酸和维生素类物质作为外部阴性测试集合，对药物结构特征与发生不良反应倾向值之间的定量关系模型进行验证，结果如下：
拟合模型自身采用了5-Fold交叉验证，线性模型误差评估结果如下：
表1线性模型误差评估结果
其中，Number of Components为模型公式中成分(潜变量)的数目，q2为决定系数(值的大小表明模型质量好坏)，RMS Error为模型的均方根误差，Mean Absolute Error模型的平均绝对误差。通常，开始时q2会随着所保留的潜变量个数的增加而提高，但达到一定程度后，q2将不再增大甚至减小，说明此时的模型已经发生过拟合。因此，模型的潜变量保留个数应以最大值处为准，即此处以Number of Components＝13的模型为准。此时模型的5-Fold交叉验证均方根误差为9.235，模型的平均绝对误差为7.322，为可接受的水平，5-Fold交叉验证的结果表明模型的拟合结果可以接受。
对模型交叉检验的结果做ROC分析，具体参数为：
表2拟合模型ROC统计分析结果
拟合模型曲线下面积(Area Under Curve)为0.871，P值(Asymptotic Sig.，即显著性)为0.000，统计学意义极为显著，(曲线下面积越大，表明模型精确度越高，最大为1.0)。其中，曲线下面积的95％置信区间下界(Asymptotic 95％Confidence IntervalLower Bound)为0.825，曲线下面积的95％置信区间上界(Asymptotic 95％ConfidenceInterval Upper Bound)为0.918。这些参数表明建立的预测模型以及划分用于评估药物不良反应发生的倾向的阈值是有一定准确性的
对于外部测试集，线性模型误差评估结果如下：
表3外部测试集线性模型误差评估结果
对于外部测试集，其q2(决定系数)为0.042，模型的RMS Error(均方根误差)为9.840，模型的Mean Absolute Error(平均绝对误差)为7.326，均为可接受的水平，表明模型的拟合结果可以接受。
对于外部测试集，ROC分析参数为：
表4外部测试集评估结果ROC统计分析结果
对于外部测试集，ROC分析的曲线下面积(Area Under Curve)为0.750，P值(Asymptotic Sig.，即显著性)为0.000，统计学意义极为显著，即曲线下面积越大，表明模型精确度越高，最大为1.0。其中，曲线下面积的95％置信区间下界(Asymptotic 95％Confidence Interval Lower Bound)为0.616，曲线下面积的95％置信区间上界(Asymptotic 95％Confidence Interval Upper Bound)为0.883。这进一步表明建立的评估方法是有一定准确性的。
本发明实际应用中采用外部测试集合进行模拟，其中，外部测试集合中添加的作为阴性测试对照的包括87种营养补充剂类物质，其中86种的预测不良反应倾向值小于30，正确地被识别为发生不良反应倾向为阴性，表明本方法对外部测试集的特异性高达99％，具体结果如下，其中表格第一列为阴性测试集中物质的英文通用名称：
表5阴性测试集合评估结果
外部测试集中，添加的根据文献报道会产生心绞痛的Carvedilol(卡维地洛)，作为阳性测试对照，预测的不良反应倾向值大于30，被预测模型成功识别为发生不良反应倾向为阳性，具体结果如下，其中表格第一列为阳性测试集中物质的英文通用名称：
表6阳性测试集合评估结果
由上述验证结果可知，本发明的方法具备较高的准确性，具备实际应用于评估药物发生不良反应倾向的价值。
以上所述仅是本发明的部分实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种评估药物发生不良反应倾向的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：测量并收集发生不良反应的患者的相关信息，形成不良反应报告；
步骤2：根据药物种类和不良反应种类，统计不良反应报告中的相关信息，计算不良反应的富集程度值和频数分布显著性值，具体步骤包括：
步骤2-1：根据药物种类和不良反应种类，对不良反应报告中的信息进行分类统计；
步骤2-2：对于特定的不良反应，统计所有与该不良反应相关的药物种类；
步骤2-3：根据与特定药物相关且与特定不良反应相关的报告数量、特定药物所有不良反应的报告数量、与特定药物不相关但与特定不良反应相关的报告数量以及与特定药物不相关的所有不良反应的报告数量，计算富集程度值；
步骤2-4：根据特定药物发生不良反应的报告数量、特定不良反应相关的报告数量以及收集到的所有不良反应报告数量，计算得到频数分布显著性值；
步骤3：根据不良反应的富集程度值、频数分布显著性值和相关报告频数，计算药物的发生不良反应倾向值；
步骤4：从药物结构数据库中提取与特定不良反应相关的药物的结构信息，并筛选最大的具有共同特征的药物子集；
步骤5：计算药物子集中的药物结构特征的定量数值，并根据该定量数值建立药物结构特征与发生不良反应倾向值之间的定量关系模型。
2.根据权利要求1所述的评估药物发生不良反应倾向的方法，其特征在于，步骤1中收集的相关信息包括：患者个人基本信息、所发生的不良反应和正在服用的治疗药物。
3.根据权利要求1所述的评估药物发生不良反应倾向的方法，其特征在于，步骤3中计算药物的发生不良反应倾向值的具体步骤包括：
步骤3-1：将富集程度值、频数分布显著性值、相关报告频数符合一定标准的药物归类到发生不良反应倾向高的组，否则归类为发生不良反应倾向低的组，并按药物的不良反应的富集程度值进行组内排序；
步骤3-2：划分不良反应倾向值区间[a,b]，其中，a为区间最小值，b为区间最大值；
步骤3-3：将组内富集程度值最大的药物的发生不良反应倾向值定义为区间的最大值，并将其余药物对应的富集程度值按其占最大富集程度值的比例乘以区间长度，映射到不良反应倾向值的区间内，得到对应的发生不良反应倾向值。
4.根据权利要求3所述的评估药物发生不良反应倾向的方法，其特征在于，步骤3-1中的标准采用富集程度值≥2、分布显著性值≥4、相关报告频数≥2。
5.根据权利要求3所述的评估药物发生不良反应倾向的方法，其特征在于，步骤3-2中将发生不良反应倾向高的组的药物倾向值最大定义为80，最小定义为30，将发生不良反应倾向低的组的药物倾向值最大定义为29.9，最小定义为10，得到总不良反应倾向值区间为[10,80]。
6.根据权利要求1所述的评估药物发生不良反应倾向的方法，其特征在于，步骤4中筛选最大的具有共同特征的药物子集的具体步骤包括：
步骤4-1：考察药物发生不良反应的特征数值，剔除数据异常的相关药物；
步骤4-2：根据药物的结构特征，剔除结构特征异常的相关药物：计算每个药物分子结构之间的相似性值，利用相似性值进行聚类分析，取出最大的具有共同特征的药物分子子集，其余药物被剔除。
7.根据权利要求6所述的评估药物发生不良反应倾向的方法，其特征在于，步骤4-2中采用药物分子的分子指纹之间的谷本系数作为药物分子结构的相似性值。
8.根据权利要求1所述的评估药物发生不良反应倾向的方法，其特征在于，步骤5中采用回归的方法建立定量关系模型。
9.根据权利要求8所述的评估药物发生不良反应倾向的方法，其特征在于，步骤5中采用偏最小二乘回归建立定量关系模型。
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