CN107108693A

CN107108693A - 新的肽化合物、其制备方法及其用途

Info

Publication number: CN107108693A
Application number: CN201580070797.5A
Authority: CN
Inventors: 申宗宪; 吴基凤; 吴东灿; 李相国; 廖丽娟; 俞旻廷
Original assignee: Seoul National University Industry Foundation
Current assignee: Yin Terong biotech Inc
Priority date: 2014-10-23
Filing date: 2015-10-23
Publication date: 2017-08-29
Anticipated expiration: 2035-10-23
Also published as: US10618934B2; KR101723649B1; US20200190140A1; US10759831B2; EP3222629A1; CN107108693B; US20180079780A1; EP3222629A4; KR20160047976A

Abstract

提供了新的肽化合物、其制备方法和所述肽化合物的用途。由于所述肽化合物具有抗癌活性，所述肽化合物可用于预防或者治疗癌症。

Description

新的肽化合物、其制备方法及其用途

技术领域

本发明涉及新的肽化合物、其制备方法，和所述新的肽化合物的用途。

背景技术

衍生自微生物的生理活性物质已经成为抗生素、抗真菌剂和抗癌药物的来源，并已被开发为用于治疗各种疾病的新药或者成为新药开发的模板。衍生自微生物的抗生素的实例是两性霉素、红霉素、链霉素、四环素和万古霉素。此外，从链霉菌属(其为放线菌属)分离的达托霉素(deptomycin)在2013年被(FDA)批准为下一代抗生素。来自微生物的抗癌药物的实例是多柔比星、博来霉素、光辉霉素、新制癌菌素、喷司他丁和埃博霉素。因此，从细菌衍生的生理活性物质的研究在抗菌剂、抗真菌剂和抗癌药的开发中是非常重要的。

为了筛选与现有物质结构不同的生理活性物质，最近研究的一个策略是在地理和系统发育的特定环境中研究天然产物。虽然容易得到的土壤微生物和陆地植物在长时间内已被广泛地研究用于天然产物，但是对微生物或海洋来源的研究相对不积极。海洋覆盖了地球表面的约70％，而海洋本身则被视为大部分未被探索的充满机遇的空间。虽然海洋微生物的多样性尚未得到充分的确定，但到目前为止，这一领域的研究很少，据信只有1％的海洋微生物被培养或识别出来。

因此，考虑到新结构的抗生素和抗癌药物的发展，有必要选择产生有用的生理活性物质的海洋微生物，并探索和开发生产新化合物的这种海洋微生物。

因此，在选择和研究新的海洋真菌时发现了新的菌株。此外，在研究新菌株的同时，发现新菌株能够生产新的肽化合物，其也因此被发现具有抗癌活性，从而完成了本发明。

本发明的详细描述

技术问题

提供了新的肽化合物及其异构体、衍生物或药学上可接受的盐。

此外，提供了产生所述肽化合物的曲霉属的菌株F452。

此外，提供了产生所述肽化合物的方法。

此外，提供了用于预防或者治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含肽化合物。

此外，提供了预防或者治疗癌症的方法。

技术方案

根据一个方面，提供了包含脂肽和苯甲酮的新的肽化合物或者所述肽化合物的异构体、衍生物或者药学上可接受的盐。

根据另一方面，提供了产生所述肽化合物的曲霉属的菌株F452。

根据另一方面，提供了产生所述肽化合物的方法。

根据另一方面，提供了药物组合物，其包含肽化合物或者所述肽化合物的异构体、衍生物或者药学上可接受的盐。

根据另一方面，提供了预防或者治疗癌症的方法，所述方法使用所述肽化合物或者所述肽化合物的衍生物或者药学上可接受的盐。

本发明的有利效果

包含脂肽和苯甲酮的新肽具有抗癌活性，并因此可用于预防或者治疗各种类型的癌症。此外，可使用低价格的大量培养基提供高收率的肽化合物。

附图说明

图1A和1B分别显示了Asperphenin A和Asperphenin B的结构式；

图2为显示了培养曲霉菌属菌株F452的培养基的图像；

图3A为显示了根据Asperphenin B浓度的各细胞周期的RKO细胞比率(％)的图，以及图3B和3C为各自显示在2.5μM和5μM的浓度时根据Asperphenin B培育时间的细胞周期的RKO细胞比率(％)的图；

图4为显示了根据Asperphenin B浓度，活细胞、早期凋亡细胞、晚期凋亡或者坏死的细胞、或者坏死细胞的比率(％)的图；

图5A和5B各自为根据Asperphenin B浓度和Asperphenin B在5μM浓度时的培育时间(以小时计)的细胞周期相关蛋白的免疫印迹图像；

图6A和6B各自为根据Asperphenin B浓度和Asperphenin B在5μM浓度时的培育时间(以小时计)的细胞凋亡相关蛋白的免疫印迹图像；

图7A至7C各自为显示了Asperphenin B和其它抗癌药物的组合或者仅其它抗癌药物的细胞生存力(％)的图；和

图8为显示了在将4mg/kg或者8mg/kg Asperphenin B给药至小鼠之后根据天数的小鼠的肿瘤体积的图。

最佳实施方式

本发明的一个方面提供了包含脂肽和苯甲酮的肽化合物或者所述肽化合物的异构体、衍生物或者药学上可接受的盐。

本发明中使用的术语"肽化合物"是指包含肽的化合物。肽是这样的化合物：其中两个或者更多个氨基酸通过一个氨基酸的羧基和另一氨基酸的氨基之间的肽键连接。根据构成肽的氨基酸的数目，所述肽可为二肽、三肽、四肽等。具有约10个以下肽键的肽被称为寡肽，以及具有多个肽键的肽被称为多肽。

本发明所用的术语“异构体”是指与另一分子具有相同分子式但具有分子中的组成原子的连接或空间排列不同的化合物。异构体可以包括例如结构异构体和立体异体体。

本发明所用的术语“衍生物”是指通过将化合物的一部分结构取代为另一结构或原子基团而获得的化合物。

本发明所用的术语“药学上可接受的盐”是指化合物的无机盐和有机加成盐。

本发明所用的术语“脂肽”是指包括与肽连接的脂质的物质。脂肽可以包括通过酰胺键连接到肽的脂质。酰胺键也称为肽键，并且是一个分子的氨基和另一个分子的羧基连接的共价键。

所述脂质可为取代的或者未取代的C₁₂-C₂₀烷基、取代的或者未取代的C₂-C₂₀烯基或者取代的或者未取代的C₂-C₂₀炔基。所述烷基可为C₂-C₂₀烷基、C₅-C₂₀烷基或者C₁₀-C₁₅烷基。所述烷基可包括12个碳。所述烯基可为C₂-C₂₀烯基、C₅-C₂₀烯基、C₁₀-C₂₀烯基或者C₁₀-C₁₅烯基。所述炔基可为C₂-C₂₀炔基、C₅-C₂₀炔基、C₁₀-C₂₀炔基或者C₁₀-C₁₅炔基。本发明中使用的表达"取代的"是指有机化合物中的氢原子被另一原子团取代以形成衍生物。在这里，“取代基”为被引入的原子基团。所述取代基可为例如羟基、卤素原子、C₁-C₂₀烷基、C₂-C₂₀烯基、C₂-C₂₀炔基、C₁-C₂₀杂烷基、C₆-C₂₀芳基、C₆-C₂₀芳基烷基、C₆-C₂₀杂芳基或者C₆-C₂₀杂芳基烷基、硝基、氰基、氨基、脒基、肼基、腙基、羧基或者其盐、磺酸或者其盐或者磷酸或者其盐。

所述肽可包含两个、三个或者四个或者更多个氨基酸。所述肽可为例如包含三个氨基酸的三肽。所述肽可包括例如N末端-天冬酰胺(Asp)-谷氨酰胺(Gln)-亮氨酸(Leu)-C末端。所述肽可包括一个或者多个β-氨基酸。氨基酸可包含氨基、羧基和该氨基酸特有的侧链。20种类型的标准生物氨基酸具有连接至羧基的α碳的氨基，而β-氨基酸具有连接至羧基的β碳的氨基。其中的侧链连接至与胺相邻的碳的β-氨基酸为β³-氨基酸，以及其中的侧链连接至与羧基相邻的碳的β-氨基酸为β²-氨基酸。所述β-氨基酸可为β-亮氨酸。所述β-氨基酸可为β³-亮氨酸。

所述苯甲酮可为二苯基甲酮，其为具有式(C₆H₅)₂CO的有机化合物。所述苯甲酮可为例如被1个、2个或者3个或者更多个羟基取代的化合物。例如，所述苯甲酮可为这样的化合物：其中至少一个选自第5号碳、第9号碳和第13号碳的碳被羟基取代。

所述脂肽和所述苯甲酮可经酮连接基连接。例如，所述苯甲酮可连接至所述脂肽的C-末端。

所述肽化合物可由式1表示，

[式1]

在式1中，R¹可为取代的或者未取代的C₁-C₂₀烷基、取代的或者未取代的C₁-C₂₀烯基或者取代的或者未取代的C₁-C₂₀炔基，其中R¹可选择性地为未取代的或者被羟基取代，

R²、R³和R⁴可各自独立地选自氢、羟基、卤素基团、氰基、-C(＝O)R_a、-C(＝O)OR_a、-OCO(OR_a)、-C＝N(R_a)、-SR_a、-S(＝O)R_a、-S(＝O)₂R_a、-PR_a、取代的或者未取代的C₁-C₂₀烷基、取代的或者未取代的C₁-C₂₀烷氧基、取代的或者未取代的C₂-C₂₀烯基、取代的或者未取代的C₂-C₂₀炔基、C₂-C₂₀烯烃氧化物基团、取代的或者未取代的C₃-C₃₀环烷基、取代的或者未取代的C₆-C₃₀芳基、取代的或者未取代的C₆-C₃₀芳基氧基、取代的或者未取代的C₆-C₃₀杂芳基或者其组合，以及

R⁵可为取代的或者未取代的苯甲酮。

烷基、烯基、炔基和所述取代以及所述苯甲酮与上述相同。

所述肽化合物可为由式2表示的化合物，

[式2]

由该式表示的化合物可为由式3或者4表示的化合物或者其异构体、衍生物或药学上可接受的盐，

[式3]

[式4]

本发明的一个方面提供了曲霉属的菌株F452(登记号：KCTC12688BP)，所述菌株产生包含脂肽和苯甲酮的肽化合物。

所述脂肽、所述苯甲酮和所述肽化合物与上述相同。

所述菌株可包括其突变株。所述突变株可例如通过天然突变株或者人工突变株所产生。所述人工突变株可通过物理诱变原(如紫外线)或者化学诱变原(如碱化合物)所导致。

所述菌株可包括其孢子、菌体或者培养物。

所述菌株可从海洋沉积物分离或者衍生。

本发明的一个方面提供了产生包含脂肽和苯甲酮的肽化合物的方法，所述方法包括培养曲霉属的菌株F452(登记号：KCTC12688BP)以制备培养基；和从所述培养基分离包含脂肽和苯甲酮的肽化合物。

所述方法可包括培养曲霉属的菌株F452(登记号：KCTC12688BP)以制备培养基。

所述曲霉属的菌株F452与上述相同。

所述培养可为在液体培养基或固体培养基中培养菌株。所述培养基可包含instant ocean。所述培养基可包含碳源，例如葡萄糖、大米、淀粉糖浆、糊精、淀粉、糖蜜、动物油或植物油。所述培养基可以包含氮源，诸如酵母提取物、胨、麦麸、大豆油粉、小麦、麦芽、棉籽粉、鱼粉、玉米浆、肉汁、硫酸铵、硝酸钠或尿素。如果需要，所述培养基可包含食盐、钾、镁、钴、氯、磷酸、硫酸或者刺激其它离子的产生的无机盐。所述培养基可包含例如instant ocean、酵母提取物、胨和大米。

所述培养可以是在有氧条件下进行的摇动培养或者静置培养。进行培养的温度可为例如约20℃至约37℃或者约25℃至约30℃或者可为27℃。培养所需的时间可为例如1天至2个月、1周至2个月、2周至2个月、1个月至2个月或者6周。

所述方法可包括从培养基分离肽化合物，所述肽化合物包含脂肽和苯甲酮。

所述脂肽、所述苯甲酮，和所述肽化合物与上述相同。

从培养基分离所述肽化合物可包括对培养基实施浓缩、离心、过滤或者色谱法。例如，可将培养基用乙酸乙酯、水或者其组合萃取。根据极性，可将得到的浓缩物通过色谱法分离成8个级分。所述色谱法可为例如反相快速色谱法，其使用例如水、乙腈或其组合作为移动相。所述级分可通过使用反相快速色谱法拆分，由此得到8个级分。

在得到的级分中，用水/乙腈混合溶液(其以50:50的体积比混合)洗脱的级分能够通过使用高效液相色谱(HPLC)分离所述肽化合物。所述HPLC使用水/甲醇混合溶液(其以70:30的体积比率混合)作为移动相，并且可通过使用反相半制备性HPLC实施。分离的肽化合物可具有约80％、约90％或者约99％或者更多的纯度。

本发明的一个方面提供了用于预防或者治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含肽化合物或者所述肽化合物的异构体、衍生物或者药学上可接受的盐，所述肽化合物包含脂肽和苯甲酮。

所述脂肽、所述苯甲酮、所述肽化合物、所述异构体、所述衍生物，和所述药学上可接受的盐与上述相同。

所述癌症可包括例如肝内胆管癌、肝癌、甲状腺癌、结肠癌、睾丸癌、骨髓增生异常综合征、胶质母细胞瘤、口腔癌、蕈样真菌病、急性髓细胞样白血病、慢性髓细胞样白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴母细胞性白血病、基底细胞癌、卵巢上皮癌、卵巢胚细胞瘤、男性乳腺癌、脑瘤、垂体腺瘤、多发性骨髓瘤、胆囊癌、胆道癌、结肠癌、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、Vater壶腹癌、膀胱癌、腹膜癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、非小细胞肺癌、舌癌、星形细胞瘤、小细胞肺癌、小儿脑瘤、小儿淋巴瘤、小儿白血病、小肠肿瘤、脑膜瘤、食管癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、肾盂和输尿管癌、肾癌、恶性软组织肿瘤、恶性骨瘤、恶性淋巴瘤、恶性间皮瘤、恶性黑色素瘤、眼瘤、阴部癌症、尿道肿瘤、原发来源不明癌、胃淋巴瘤、胃癌、胃良性肿瘤、胃肠道间质瘤、Willms肿瘤、乳腺癌、肉瘤、阴茎癌、咽癌、妊娠滋养细胞疾病、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、前列腺癌、转移性脑瘤、直肠癌、直肠良性肿瘤、阴道癌、脊髓肿瘤、前庭神经鞘瘤、胰腺癌、涎腺瘤、扁桃体癌、鳞状细胞癌、肺腺癌、肺癌、肺鳞状细胞癌、皮肤癌、肛门癌、喉癌或其组合。所述癌症可为例如肺癌、结肠癌、胃癌、肝癌或者乳腺癌。

本发明所用的术语“预防”是指通过施用组合物抑制疾病或延迟发作的任何行动。本发明所用的术语“治疗”是指通过施用组合物来改善或减轻疾病症状的任何行动。

药物组合物可以进一步包括具有抗癌活性的已知活性成分。这种已知的活性成分可以是抗癌药物。所述抗癌药物可为依立替康、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、依托泊甙、紫杉醇或其组合。当还包含所述抗癌药物时，所述药物组合物可为单一组合物或者独立组合物。

所述药物组合物还可包含载体、赋形剂或者稀释剂。这种载体、赋形剂或者稀释剂可为例如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、水、甲基羟基苯甲酸酯、丙基羟基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸镁或者矿物油。

根据常规方法，药物组合物可以以口服制剂(如粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂和糖浆剂)、气雾剂、外用制剂、栓剂或无菌注射溶液剂的形式配制。在制剂中，可使用常用的稀释剂或者赋形剂，如填料、膨胀剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂和表面活性剂。

关于药物组合物，用于口服的固体制剂可以是片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂或胶囊剂。固体制剂可以进一步包括赋形剂。这种赋形剂可为例如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖或者明胶。此外，所述固体制剂还可包括润滑剂，例如硬脂酸镁或者滑石。关于药物组合物，用于口服的液体制剂可为混悬剂、溶液剂、乳剂或者糖浆剂。所述液体制剂可包含水或者液体石蜡。所述液体制剂可包含赋形剂，例如湿润剂、增甜剂、空气清新剂或者防腐剂。关于药物组合物，用于肠胃外给药的制剂可以是无菌水溶液、非水溶液、混悬剂、乳剂、冻干剂或栓剂。非水溶液或者混悬剂可包含植物油或者酯。植物油可包括例如丙二醇、聚乙二醇或者橄榄油。酯可包括例如油酸乙酯。栓剂的基质可为witepsol、macrogol、tween 61、可可纸(cacaopaper)、月桂精或者甘油明胶。

本发明的一个方面提供了预防或者治疗癌症的方法，所述方法包括将用于预防或者治疗癌症的药物组合物给药于个体，所述药物组合物包含肽化合物或者所述肽化合物的异构体、衍生物或者药学上可接受的盐，所述肽化合物包含脂肽和苯甲酮。

所述脂肽、所述苯甲酮、所述肽化合物、所述异构体、所述衍生物、所述药学上可接受的盐、癌症、预防、治疗和药物组合物与上述相同。

个体可以是哺乳动物，包括大鼠、小鼠、狗、牛、猴和人。

所述肽化合物的优选剂量根据患者的状况和体重、疾病程度、药物形式和给药途径及时间而变化，但可以由本领域普通技术人员进行适当选择。然而，所述肽化合物的给药量例如可为约0.0001mg/kg至约100mg/kg或者约0.001mg/kg至约100mg/kg，每天一次或者数次。基于总组合物的总重量，所述肽化合物在药物组合物中的含量可为约0.0001wt％至约10wt％或者约0.001wt％至约1wt％。

所述肽化合物的药物剂型可为所述肽化合物的药学上可接受的盐的形式。所述肽化合物可单独使用或者与其它药物活性化合物组合使用。

药物组合物可以以各种途径给予哺乳动物，所述哺乳动物包括大鼠、小鼠、狗、牛、马、猴和人。给药方法可以是例如口服、直肠或静脉内、肌内、皮下、宫内或脑室内注射。

所述方法还可包括将抗癌药物给药于个体。所述肽化合物、其异构体、衍生物或者药学上可接受的盐可与所述抗癌药物同时、单独或者顺序给药。例如，可以在将肽化合物或肽化合物的异构体，衍生物或药学上可接受的盐给予个体后，再向个体施用抗癌药。

以下，参照所附的实施例，对本发明进行更全面的说明。然而，这些实施例仅用于说明的目的，并且不应被解释为以任何方式限制本发明构思的范围。

实施例1.Asperphenin A和Asperphenin B的分离和鉴别

1-1.分离曲霉属(曲霉属)的菌株F452

为了筛选产生具有抗癌活性的物质的菌株，从热带海洋沉积物中分离菌株F452。分离菌株F452的全基因组，并使用聚合酶链反应(PCR)克隆18S核糖体DNA序列。分析18S核糖体DNA的核酸序列(SEQ ID NO:1)。

作为核酸序列分析的结果，所述菌株F452被鉴定为与花斑曲霉(Aspergillusversicolor)系统性相似的新菌株。所述菌株F452被命名为曲霉属的菌株F452，然后于2014年10月13日(登记号：KCTC12688BP)存放在保藏机构。

1-2.培养曲霉属的菌株F452

将所述曲霉属的菌株F452在无菌的YPG固体培养基(每1L蒸馏水含5g酵母提取物、5g胨、10g葡萄糖、16g琼脂，和24.8g INSTANT (Aquarium Systems))中培养，然后在27℃的温度进行数天的原代培养。

将在原代培养的固体培养基中培养的菌株F452在无菌的YPG液体培养基(每1L蒸馏水含5g酵母提取物、5g胨、10g葡萄糖，和24.8g INSTANT(Aquarium Systems))中培养，然后在27℃的温度进行7天的次级培养，同时以150rpm摇晃。

将10ml次级培养物在固体大米培养基(每500ml蒸馏水含200g大米(OrganicaCo.,Ltd.,Icheon Rice,Gyeonggi-do)、2.5g酵母提取物、2.5g胨、12.4g INSTANT(Aquarium Systems))中培养，然后在27℃的温度进行6周的三代培养。

1-3.Asperphenin A和Asperphenin B的分离和纯化

得到三代培养的固体培养基(在实施例1-2中在其中培养了菌株F452)，然后将每100g得到的固体培养基在1L乙酸乙酯(Daejung Chemicals&Metals Co.,Ltd.)浸渍1天。将该操作一共重复三次。将由此得到的乙酸乙酯通过滤纸(Advantec)过滤，将滤液减压，由此除去作为溶剂的乙酸乙酯。重复这种操作，得到25g粗萃取物。向粗萃取物添加200ml甲醇(Daejung Chemicals&Metals Co.,Ltd.)，然后将甲醇层减压，由此得到11.4g甲醇萃取物。根据反相色谱法(MERCK,C18,700g,反相)，将由此得到的甲醇萃取物分成8个级分。在5个级分中使用的洗脱剂通过以下方法使用：从以60:40的体积比混合的水/乙腈(Burdick&Jackson)溶液每次减少5％的水。使用100％甲醇(Daejung Chemicals&Metals Co.,Ltd.)、丙酮(Daejung Chemicals&Metals Co.,Ltd.)和乙酸乙酯(Daejung Chemicals&MetalsCo.,Ltd.)拆分最终级分，由此得到各级分。

根据液体色谱(LC)-质谱(MS)并基于氢核磁共振谱，对使用以50:50的体积比混合的水/乙腈溶液拆分的级分3进行分析。使用了Agilent 1200 Series LC(Agilenttechnologies)和6130 Series MS的LC/MS被用来鉴别级分的组成。在这里，使用由Thermo-Finnigan Company制造的LTQ-Orbitrap ESI-MS质谱仪得到质谱，其以质荷比(m/z)形式表示。根据对LC-MS和氢核磁共振谱的分析，已经证实，所述菌株的培养基含有新的次级代谢产物，其被命名为Asperphenin。

使用具有折射率(RI)检测器(Shodex)的C₁₈反相半制备性HPLC(粒子直径为5μm，250mm x 10mm(长度x粒子内径)，洗脱速率为2ml/min)将级分3分离。用于分离的移动相为以70:30的体积比混合的水/甲醇溶液，且进行反相半制备性HPLC达约一个半小时。因此，得到50.0mg Asperphenin A和46.0mg Asperphenin B。

1-4.Asperphenin A和Asperphenin B的物理化学表征分析

Asperphenin A和Asperphenin B呈淡黄色，在室温稳定，并且良好地溶解在温和有机溶剂(moderate organic solvent)如甲醇和丙酮中。基于核磁共振谱、红外和紫外光谱数据、旋光粉末和高分辨质谱数据测定Asperphenin A和Asperphenin B的结构。使用由Bruker Company制造的500MHz NMR并以DMSO-d₆作为溶剂得到核磁共振谱(¹H NMR,¹³CNMR)。使用由Thermo-Finnigan Company制造的LTQ-Orbitrap ESI-MS质谱仪得到质谱，并且以质荷比(m/z)形式表示。使用由Jasco Company制造的FT-IR-4200光谱仪得到红外光谱。使用由Hitachi Company制造的U-3010 UV/VIS光谱仪得到紫外光谱。使用由JascoCompany制造的P-1020旋光计得到旋光粉末。

通过核磁共振谱确定的Asperphenin A和Asperphenin B中每个的结构定位如下面在表1和2中所示。

[Asperphenin A]

(1)分子式：C₄₂H₆₁N₅O₁₁

(2)分子量：811

(3)颜色：淡黄色

(4)旋光粉末：-24.7(c 1.0,甲醇,25℃)

(5)红外吸收带(纯)：3309,1671波数

(6)¹H-NMR(DMSO-d₆,600MHZ)：见表1

(7)¹³C-NMR(DMSO-d₆,150MHZ)：见表1

[表1]

Asperphenin A的核磁共振谱的化学位移值

[Asperphenin B]

(1)分子式：C₄₂H₆₁N₅O₁₁

(2)分子量：811

(3)颜色：淡黄色

(4)旋光粉末：-18.4(c 1.0,甲醇,25℃)

(5)红外吸收带(纯)：3309,1671波数

(6)¹H-NMR(DMSO-d₆,600MHZ)：见表2

(7)¹³C-NMR(DMSO-d₆,150MHZ)：见表2

[表2]

Asperphenin B的核磁共振谱的化学位移值

根据核磁共振谱分析的Asperphenin A和Asperphenin B各自的结构通过下面的化学式表示。

Asperphenin A:

Asperphenin B:

实施例2.Asperphenin A和Asperphenin B的抗癌活性

2-1.鉴别Asperphenin A和Asperphenin B的抗癌活性

关于肺癌细胞系A549(Korean Cell line Bank)、结肠癌细胞系HCT116(ATCC)、胃癌细胞系SNU638(Korean Cell line Bank)、肝癌细胞系SK-HEP-1(Korean Cell lineBank)，和乳腺癌细胞系MDA-MB-231(Korean Cell line Bank)，使用硫氰酸胺B(SRB)测定(其为测量细胞生存的方法)测量Asperphenin的细胞凋亡效果。

具体地，在96孔微量培养板的每一孔中培育浓度为3.5x10⁴个细胞/ml的190μl细胞悬浮液。将0.8μM、4μM、20μM或者100μM Asperphenin添加至细胞培养基，并在37℃的温度在5％CO₂的条件下培养72小时。在培育之后，将50μl 50％(v/v)三氯乙酸溶液(SigmaAldrich)添加至每一孔，然后在4℃的温度培育30分钟，由此将细胞固定至三氯乙酸。将固定的细胞用水洗涤五次，然后在空气中干燥。

接下来，将含有1％(v/v)乙酸(DUKSAN)的80μl 0.4％(w/v)SRB水溶液(SigmaAldrich)添加至每一孔中，在室温培育1小时以使其中的细胞染色，并将染色的细胞用水洗涤并干燥。通过将200μl 10mM Tris(pH 10.0)(Sigma Aldrich)添加至每一孔，将细胞溶解，然后通过在515nm测量其吸光度来计算活细胞的数目。基于活细胞的数目计算将细胞生长抑制至50％的化合物浓度，即，50％抑制浓度(IC₅₀)，并将结果在表3中示出。在这里，使用依托泊甙(Sigma Aldrich)作为阳性对照。

[表3]

Asperphenin A和Asperphenin B的细胞生长抑制浓度(IC₅₀,μM)

	A549	HCT116	SNU638	SK-HEP-1	MDA-MB-231
						Asperphenin A	14.6	1.7	5.8	2.3	3.1
Asperphenin B	41.8	2.6	11.7	3.0	6.0
						依托泊甙	0.7	1.9	0.8	0.6	10.6

如表3中所示，Asperphenin A针对肺癌、结肠癌、胃癌和乳腺癌的细胞系呈现强的细胞抑制效果。Asperphenin B针对除了细胞系A549以外的结肠癌、胃癌、肝癌和乳腺癌的细胞系呈现强的细胞抑制效果。具体地，与作为阳性对照的依托泊甙相比，Asperphenin A和Asperphenin B针对结肠癌细胞系HCT116均呈现类似抗癌活性或者较好的抗癌活性。

2-2.鉴定Asperphenin B针对结肠癌细胞系的抗癌活性

如表3中所示，已经证实是否Asperphenin B不仅针对结肠癌细胞系HCT116具有细胞生长抑制效果，而且对其它结肠癌细胞系也具有细胞生长抑制效果。

如实施例2-1中所述，由结肠癌细胞系HCT116(ATCC)、HCT15(Korean Cell LineBank)、LS174T(Korean Cell Line Bank)、RKO(ATCC)和SW480(ATCC)计算细胞生长抑制浓度(IC₅₀,μM)，且结果在表4中示出。在这里，使用紫杉醇(Sigma Aldrich)作为阳性对照。

[表4]

Asperphenin B针对癌细胞的生长抑制值(IC₅₀)

	HCT15	HCT116	LS174T	RKO	SW480
						Asperphenin B(μM)	7.20	4.05	1.84	1.17	31.35
紫杉醇(nM)	>100	0.42	0.46	0.21	>100

如表4中所示，除了细胞系SW480，Asperphenin B强烈抑制4个结肠癌细胞系的细胞生长，并且更具体地，Asperphenin B针对细胞系RKO呈现最强抑制效果。

2-3.测量由Asperphenin B导致的结肠细胞系的细胞周期变化

通过流式细胞仪证实了Asperphenin B对于结肠癌细胞系RKO的细胞周期的影响。

将RKO细胞(ATCC)在含有10％(v/v)FBS的培养基中稀释至1x10⁵个细胞/ml，然后在60mm培养皿中培育。将培育的细胞在37℃的温度在5％CO₂的条件下培养约24小时。将培养的细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤一次，并将所述培养基用新鲜培养基替代。将终浓度为0.625μM、1.25μM、2.5μM、5μM或者10μM的Asperphenin B添加至培养的细胞，然后将细胞在37℃的温度在5％CO₂的条件下培养。

在一段时间之后，收集附着至培养皿的细胞和未附着至培养基的细胞。将收集的细胞用PBS洗涤一次，然后用1ml冷的70％(v/v)乙醇洗涤。将细胞在4℃的温度培育约12小时以固定细胞。在除去70％(v/v)乙醇之后，将固定的细胞用PBS洗涤一次。将浓度为50μg/Ml的500μl RNase A(Sigma Aldrich)添加至细胞，并将细胞在室温培育约30分钟。将终浓度为50μg/Ml的碘化丙啶(PI)添加至细胞，然后将细胞在室温在反应物呈遮光状态的条件下培育约30分钟。将用PI染色的细胞通过使用BD FACSCalibur流式细胞仪(由BDBiosciences制造)进行细胞周期分析。基于流式细胞仪的结果，计算在sub-G₁、G₀/G₁、S和G₂/M阶段的细胞比率。在这里，使用未添加Asperphenin B的细胞作为阴性对照。

当将RKO细胞在Asperphenin B的存在下培育48小时时，在图3A和表5中示出取决于Asperphenin B浓度的细胞比率(％)。当将RKO细胞在浓度为2.5μM和5μM的AsperpheninB的存在下培育时，在图3B和3C以及表6中示出取决于培育时间的细胞比率(％)。

[表5]

[表6]

如图3A和表5中所示，在将RKO细胞和Asperphenin B培育48小时的情况中，与对照相比，在sub-G₁阶段的细胞随Asperphenin的浓度增加，而在G₀/G₁和S阶段的细胞随Asperphenin的浓度减少。相比于用低浓度Asperphenin B处理的对照，在G₂/M阶段的细胞增加，并且相比于用高浓度Asperphenin B处理的对照，在G₂/M阶段的细胞减少。此外，如图3B和3C和表6中所示，在sub-G₁和G₂/M阶段的细胞随着Asperphenin B的处理时间而改变。在用浓度为2.5μM或者5μM的Asperphenin B处理约24小时的情况下，在G₂/M阶段的细胞与对照相比增加。在浓度为2.5μM或者5μM的Asperphenin B被处理约48小时的情况下，在G₂/M阶段的细胞与用浓度为2.5μM或者5μM的Asperphenin B处理约24小时的情况相比减少。在用Asperphenin B处理0至24小时期间未发生变化的sub-G₁阶段细胞比率增加。已经证实，直到用Asperphenin B处理24小时，在G₂/M阶段中的细胞出现细胞周期停滞，但是在用Asperphenin B处理48小时之后，诱导了细胞凋亡。

2-4.测量由Asperphenin B诱导的细胞凋亡

在细胞系RKO中使用膜联蛋白V-FITC细胞凋亡测量试剂盒(由D Pharmingen制造)证实了由Asperphenin B导致的细胞凋亡过程。

如实施例2-3中所述，将浓度为0.625μM、1.25μM、2.5μM、5μM或者10μM的Asperphenin B添加至RKO细胞，培养48小时以得到细胞。将300μl 1x结合缓冲液添加至所得细胞，并充分混合在一起。然后，将5μl膜联蛋白V和5μl PI添加至100μl细胞混合物，并在遮光状态下在室温反应15分钟。将400μl 1x结合缓冲液添加至反应物，使用FACSCalibur流式细胞仪(BD FACSCalibur,BD Biosciences)分析细胞凋亡。基于流式细胞仪的结果，计算未染色细胞(即，活细胞)、被膜联蛋白V染色的细胞(即，在早期阶段凋亡的细胞)、被PI和膜联蛋白V两者染色的细胞(即，在晚期阶段凋亡的细胞或者坏死的细胞)或者仅被PI染色的细胞(即，坏死的细胞)的比率。作为阴性对照，使用未添加Asperphenin B的细胞。

当将RKO细胞在Asperphenin B的存在下培育48小时时，在图4中示出了取决于Asperphenin B的浓度的细胞比率(％)。如图4中所示，与对照的比率相比，早期凋亡细胞和晚期凋亡或者坏死的细胞的比率增加。在这里，与对照的比率相比，坏死细胞的比率增加。由此证实，Asperphenin B诱导RKO结肠癌细胞系的凋亡和坏死。

2-5.评价Asperphenin B对于细胞周期相关蛋白和细胞凋亡相关蛋白的影响

如实施例2-3中所述，按以下方式得到细胞：将浓度为0.625μM、1.25μM、2.5μM、5μM或者10μM的Asperphenin B添加至RKO细胞，然后培养48小时。然而，按以下方式得到细胞：将浓度为5μM的Asperphenin B添加至RKO细胞，然后培养0至48小时。然后，从所得细胞得到蛋白质。

关于细胞周期相关蛋白的表达，使用抗-p-细胞周期蛋白B1(Ser147)抗体(CellSignaling Technology)、抗-细胞周期蛋白B1抗体(Santa Cruz)、抗-p-cdc2(Tyr15)抗体(Cell Signaling Technology)、抗-cdc2抗体(Santa Cruz)，和抗-β-肌动蛋白抗体(SantaCruz)对其境内性免疫印迹。通过免疫印迹得到的图像在图5A和5B中示出。

如图5A中所示，当将RKO细胞在Asperphenin B的存在下培育48小时时，非活性p-cdc2(Tyr15)蛋白的表达以浓度依赖性方式增加。在用2.5μM Asperphenin B处理的细胞中，非活性p-细胞周期蛋白B1(Ser147)蛋白的表达增加。在用5μM和10μM Asperphenin B处理的细胞中，p-细胞周期蛋白B1(Ser147)蛋白和细胞周期蛋白B1蛋白的表达减少。此外，如图5B中所示，当将细胞用5μM Asperphenin B处理时，p-cdc2(Tyr15)蛋白的表达以时间依赖性方式增加，且p-细胞周期蛋白B1(Ser147)的表达在约24小时时最高。由此证实，Asperphenin B在RKO结肠癌细胞中调节细胞周期相关因子的表达。

此外，关于细胞凋亡相关蛋白的表达，使用抗-ATM抗体(Cell SignalingTechnology)、抗-p-Chk(Thr68)抗体(Cell Signaling Technology)、抗-Chk抗体(CellSignaling Technology)、抗-p-H2AX抗体(Cell Signaling Technology)、抗-p53抗体(Santa Cruz)、抗-Bax抗体(Santa Cruz)、抗-BID抗体(Cell Signaling Technology)、抗-半胱天冬酶-8抗体(Cell Signaling Technology)、抗-半胱天冬酶-3抗体(CellSignaling Technology)、抗-半胱天冬酶-9抗体(Cell Signaling Technology)、抗-裂解的PARP抗体(BD Biosciences)，和抗-β-肌动蛋白抗体(Santa Cruz)进行免疫印迹。通过免疫印迹得到的图像在图6A和6B中示出。

如图6A中所示，当将RKO细胞在Asperphenin B的存在下培育48小时时，ATM蛋白的表达以浓度依赖性方式增加，而Chk2和H2AX(其为ATM蛋白的亚调节因子)被磷酸化，从而被活化。p53蛋白的表达以浓度依赖性方式增加，从而导致Bax表达增加。此外，Asperphenin B诱导了聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)(其为Bid、半胱天冬酶-8、半胱天冬酶-9、半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-3的底物)的裂解。如图6B中所示，当将细胞用5μM Asperphenin B处理时，细胞凋亡诱导蛋白和标志蛋白如p-Chk2(Thr68)、p-H2AX(Ser139)、裂解的半胱天冬酶-8、裂解的半胱天冬酶-9、裂解的半胱天冬酶-3和PARP的表达在被处理48小时的细胞组中增加。p53和Bax的表达以时间依赖性方式增加。因此证实，Asperphenin B调节RKO结肠癌细胞的细胞凋亡相关因子的表达。

2-6.由Asperphenin B导致的活性氧(ROS)的产生

ROS能够在细胞中诱导细胞凋亡，因此，检查了是否通过Asperphenin B在细胞中产生了ROS。

具体地，如实施例2-3中所述，将浓度为2.5μM、5μM或者10μM的Asperphenin B添加至RKO细胞。在将RKO细胞培养24小时之后，收集细胞。此外，制备细胞组作为对比组，其中将5mM N-乙酰基半胱氨酸(NAC)(Sigma Aldrich)(其为抗氧化剂)添加至5μM和10μMAsperphenin B中，而将其中不含Asperphenin B和NAC的细胞组作为对照。

然后，将终浓度为20μM的2',7'-二氯荧光素二乙酸盐(DCFH-DA)(Sigma Aldrich)添加至细胞培养基，然后在37℃的温度在5％CO₂的条件下培养30分钟。收集附着至细胞培养基的细胞和未附着至细胞培养基的细胞两者，用冷的PBS洗涤两次，然后再次悬浮在1mlPBS中以通过使用BD FACSCalibur流式细胞仪(由BD Biosciences制造)测量2',7'-二氯荧光素(DCF)的强度。基于DCF的强度，计算产生ROS的细胞的比率，其结果在表7中示出。

[表7]

药物	产生ROS的细胞的比率
		无药物处理(对照)	5.95％
2.5μM Asperphenin B	8.14％
		5μM Asperphenin B	13.86％
10μM Asperphenin B	14.26％
		5μM Asperphenin B+5mM NAC	1.41％
10μM Asperphenin B+5mM NAC	2.55％

如表7中所示，当将RKO细胞在Asperphenin B的存在下培育24小时时，相比于对照中ROS的产量，ROS的产量增加约2.4倍。然而，由Asperphenin B导致的ROS产生被NAC(其为抗氧化剂)抑制。由此证实，Asperphenin B在RKO结肠癌细胞中诱导ROS产生。

2-7.Asperphenin B与其它抗癌药物组合的给药

体外检查Asperphenin B与其它抗癌药物组合给药的效果。

将在含10％(v/v)FBS的培养基中稀释的RKO细胞在96孔微量培养板的每一孔中培育，使得每一孔包括7x10³个细胞，然后将细胞在37℃的温度在5％CO₂的条件下培养约24小时。在所述含10％(v/v)FBS的培养基中，将依立替康(Sigma Aldrich)、5-氟尿嘧啶(SigmaAldrich)或者吉西他滨(Sigma Aldrich)与Asperphenin B以1:1的比率混合，然后将混合物添加至培养的细胞。然后，将细胞在37℃的温度在5％CO₂的条件下培养48小时。细胞生存根据SRB测定测得，并将测得的细胞生存结果在图7A至7C中示出。图7A示出在仅使用浓度为1.25μM至10μM的依立替康的情况中(●)和在使用依立替康和2.5μM Asperphenin B的组合的情况中(■)的细胞生存(％)。图7B示出在仅使用浓度为1nM至100nM的吉西他滨的情况中(●)或者在使用吉西他滨和8μM Asperphenin B的组合的情况中(■)的细胞生存(％)。图7C示出在使用浓度为0.1μM至10μM的5-氟尿嘧啶(●)或者5-氟尿嘧啶和8μM AsperpheninB的组合(■)的情况中的细胞生存(％)。

此外，组合给药的效果根据方程1测得，其结果在表8中示出。

[方程1]

组合给药的效果＝D1/(Dx)1+D2/(Dx)2

D1：在组合给药中具有预期效果的Asperphenin B的浓度

D2：在组合给药中具有预期效果的其它抗癌药物的浓度

(Dx)1：在仅给药Asperphenin B中具有预期效果的Asperphenin B的浓度

(Dx)2：在仅给药其它抗癌药物中具有预期效果的其它抗癌药物的浓度

当计算的组合给药效果为<1、＝1和>1时，分别意味着具有协同效果、加和效果和拮抗效果。

[表8]

如图7A至7C和表8中所示，与单独给药依立替康、5-氟尿嘧啶或者吉西他滨的情况相比，在与Asperphenin B组合给药的情况下细胞生长抑制的效果增加。

2-8.在肿瘤异种移植小鼠模型中验证Asperphenin B的抗癌效果

Asperphenin B的抗癌效果在移植了人结肠癌细胞系的肿瘤异种移植小鼠模型中被验证。

具体地，将RKO细胞以3.5x10⁶个细胞/150μl的浓度皮下注射至裸鼠(CentralLab.Aminol Inc.,无毛小鼠，其无胸腺并且在出生时具有干燥胡须)的右肋。在注射RKO细胞14天之后，当肿瘤尺寸达到60mm³时，将4mg/kg或者8mg/kg Asperphenin B进行腹膜内给药，一周三次，即，总共21天(n＝5)。以3至4天的间隔，使用数字卡尺测量肿瘤尺寸21天。在这里，使用未给药Asperphenin B的裸鼠(n＝5)作为对照。

肿瘤体积根据方程2计算，以及肿瘤生长抑制比率根据方程3基于计算的肿瘤体积计算。

[方程2]

肿瘤体积(mm³)＝(长度)×(宽度)×(高度)×π/6

[方程3]

肿瘤生长抑制比率(％)＝[1-(Asperphenin B治疗组中的最终平均肿瘤体积)/(对照中的最终平均肿瘤体积)]×100

在给药Asperphenin B之后，在图8中示出取决于天数的小鼠的肿瘤体积(mm³)(●：对照；■：给药4mg/kg Asperphenin B；▲：给药8mg/kg Asperphenin B；*：p<0.05；**：p<0.01；***：p<0.005)，以及在表9中示出计算的肿瘤生长抑制比率。

[表9]

给药组	4mg/kg Asperphenin B	8mg/kg Asperphenin B
			抑制比率(％)	38.9	68.7

如表8和9中所示，在给药Asperphenin B的组中观察到化合物浓度依赖性方式的对肿瘤生长的抑制。

保存机构的名称：微生物资源中心(国际)

登记号：KCTC12688BP

登记日期：2014年10月13日

序列表

<110> 首尔大学校产学协力团

<120> 新的肽化合物、其制备方法及其用途

<130> GX-050805-PCT

<160> 1

<170> KopatentIn 2.0

<210> 1

<211> 572

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 曲霉属F452的18S rDNA

<400> 1

tccgtaggtg aacctgcgga aggatcatta ctgagtgcgg gctgcctccg ggcgcccaac 60

ctcccacccg tgactaccta acactgttgc ttcggcgggg agccctctcg ggggcgagcc 120

gccggggact actgaacttc atgcctgaga gtgatgcagt ctgagtctga atatacaatc 180

agtcaaaact ttcaacaatg gatctcttgg ttccggcatc gatgaagaac gcagcgaact 240

gcgataagta atgtgaattg cagaattcag tgaatcatcg agtctttgaa cgcacattgc 300

gccccctggc attccggggg gcatgcctgt ccgagcgtca ttgctgccca tcaagcccgg 360

cttgtgtgtt gggtcgtcgt cccccccccg ggggacgggc ccgaaaggca gcggcggcac 420

cgtgtccggt cctcgagcgt atggggcttt gtcacccgct cgatttaggg ccggccgggc 480

gccagccgac gtctccaacc attttttctt caggttgacc tcggatcagg tagggatacc 540

cgctgaactt aagcatatca ataagcggag ga 572

Claims

1.一种肽化合物、所述肽化合物的异构体、所述肽化合物的衍生物或者所述肽化合物的药学上可接受的盐，所述肽化合物包含脂肽和苯甲酮。

2.如权利要求1所述的肽化合物、所述肽化合物的异构体、所述肽化合物的衍生物或者所述肽化合物的药学上可接受的盐，其中，

所述脂肽包含经酰胺键连接的脂质和肽。

3.如权利要求2所述的肽化合物、所述肽化合物的异构体、所述肽化合物的衍生物或者所述肽化合物的药学上可接受的盐，其中，

所述脂质为取代的或者未取代的C₁-C₂₀烷基、取代的或者未取代的C₂-C₂₀烯基或者取代的或者未取代的C₂-C₂₀炔基。

4.如权利要求2所述的肽化合物、所述肽化合物的异构体、所述肽化合物的衍生物或者所述肽化合物的药学上可接受的盐，其中，

所述肽包含两个、三个或者四个以上的氨基酸。

5.如权利要求2所述的肽化合物、所述肽化合物的异构体、所述肽化合物的衍生物或者所述肽化合物的药学上可接受的盐，其中，

所述肽包含β-氨基酸。

6.如权利要求1所述的肽化合物、所述肽化合物的异构体、所述肽化合物的衍生物或者所述肽化合物的药学上可接受的盐，其中，

所述苯甲酮被一个以上的羟基取代。

7.如权利要求1所述的肽化合物、所述肽化合物的异构体、所述肽化合物的衍生物或者所述肽化合物的药学上可接受的盐，其中，

所述脂肽和苯甲酮经酮连接基连接。

8.如权利要求1所述的肽化合物、所述肽化合物的异构体、所述肽化合物的衍生物或者所述肽化合物的药学上可接受的盐，其中，

所述肽化合物在脂肽的C-端连接有苯甲酮。

9.如权利要求1所述的肽化合物、所述肽化合物的异构体、所述肽化合物的衍生物或者所述肽化合物的药学上可接受的盐，其中，

所述肽化合物由式1表示，

[式1]

在式1中，R¹为取代的或者未取代的C₁-C₂₀烷基、取代的或者未取代的C₁-C₂₀烯基或者取代的或者未取代的C₁-C₂₀炔基，各R¹选择性地被羟基取代或者未被取代，

R²、R³和R⁴各自独立地为氢、羟基、卤素基团、氰基、-C(＝O)R_a、-C(＝O)OR_a、-OCO(OR_a)、-C＝N(R_a)、-SR_a、-S(＝O)R_a、-S(＝O)₂R_a、-PR_a、取代的或者未取代的C₁-C₂₀烷基、取代的或者未取代的C₁-C₂₀烷氧基、取代的或者未取代的C₂-C₂₀烯基、取代的或者未取代的C₂-C₂₀炔基、C₂-C₂₀烯烃氧化物基团、取代的或者未取代的C₃-C₃₀环烷基、取代的或者未取代的C₆-C₃₀芳基、取代的或者未取代的C₆-C₃₀芳基氧基、取代的或者未取代的C₆-C₃₀杂芳基，或其组合，以及

R⁵为取代的或者未取代的苯甲酮。

10.如权利要求1所述的肽化合物、所述肽化合物的异构体、所述肽化合物的衍生物或者所述肽化合物的药学上可接受的盐，其中，

所述肽化合物由式2表示，

[式2]

11.如权利要求10所述的肽化合物、所述肽化合物的异构体、所述肽化合物的衍生物或者所述肽化合物的药学上可接受的盐，其中，

所述由式2表示的化合物由式3或4表示，

[式3]

和

[式4]

12.一种曲霉属的菌株F452(登记号：KCTC12688BP)，其生产包含脂肽和苯甲酮的肽化合物。

13.一种制备包含脂肽和苯甲酮的肽化合物的方法，所述方法包括：

培养曲霉属的菌株F452(登记号：KCTC12688BP)以制备培养基；和

从所述培养基分离包含脂肽和苯甲酮的肽化合物。

14.一种用于预防或者治疗癌症的药物化合物，所述药物组合物包含含有脂肽和苯甲酮的肽化合物、所述肽化合物的异构体、所述肽化合物的衍生物或者所述肽化合物的药学上可接受的盐。

15.如权利要求14所述的药物组合物，其中，

所述癌症为肺癌、结肠癌、胃癌、肝癌或者乳腺癌。

16.如权利要求14所述的药物组合物，其中，

还包含抗癌药物。

17.如权利要求16所述的药物组合物，其中，

所述抗癌药物为依立替康、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、依托泊甙、紫杉醇或其组合。

18.如权利要求16所述的药物组合物，其中，

所述药物组合物为单一组合物或者独立的组合物。

19.一种预防或者治疗癌症的方法，所述方法包括将药物组合物给药至个体，其中所述药物组合物包含含有脂肽和苯甲酮的肽化合物、所述肽化合物的异构体、所述肽化合物的衍生物或者所述肽化合物的药学上可接受的盐。