CN107108588A

CN107108588A - 可用于治疗癌症的稠合双环(杂)芳香族化合物

Info

Publication number: CN107108588A
Application number: CN201580061422.2A
Authority: CN
Inventors: 玛蒂尔达·宾汉; 理查德·泰斯塔尔; 卡米尔·吉格诺克斯
Original assignee: Redx Pharna PLC
Current assignee: Jazz Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2014-09-12
Filing date: 2015-09-11
Publication date: 2017-08-29
Anticipated expiration: 2035-09-11
Also published as: US20170298061A1; JP2017527586A; CN107108588B; AU2015314007B2; HUE041751T2; WO2016038389A1; US10183939B2; JP6781150B2; EP3191477B1; EP3191477A1; CA2960477A1; DK3191477T3; USRE49361E1; ES2702477T3; CA2960477C; HRP20181672T1; GB201416186D0; AU2015314007A1

Abstract

本发明涉及新颖的化合物。本发明的化合物是激酶抑制剂。具体地，本发明的化合物可用作Raf激酶例如B‑Raf和C‑Raf的抑制剂。本发明还预期该化合物用于治疗通过抑制Raf激酶可治疗的状况的用途，所述状况例如癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、上皮癌和白血病。

Description

可用于治疗癌症的稠合双环(杂)芳香族化合物

本发明涉及化合物。更具体地，本发明涉及可用作激酶抑制剂的化合物，所述激酶例如RAF激酶诸如B-RAF和C-RAF。此外，本发明预期制备该化合物的方法和该化合物的用途。

背景

激酶是控制磷酸基团从磷酸供体例如ATP转移至特定底物的一类酶。蛋白激酶是激酶的子集，并且丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶B-RAF是一种这样的蛋白激酶。丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶B-RAF更加常见地被称为B-RAF，并且贯穿本申请这两个术语将被可互换地使用。

B-RAF是RAF激酶家族的成员，该家族的其他成员是A-RAF和C-RAF。RAF激酶中的每一个均是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，其是使蛋白质中的丝氨酸或苏氨酸残基的羟基基团磷酸化的酶。RAF激酶参与促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联反应，所述促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联反应是参与负责细胞分裂、细胞增殖、程序化细胞死亡(细胞凋亡)、细胞分化和胚胎发育的内部细胞信号传送的关键途径。

MAPK途径中的缺陷能够影响细胞内的信号传送，并且能够通过不正常的细胞分裂和不规则的细胞死亡导致不受控制的细胞生长。MAPK途径中的此类缺陷可以由RAF激酶的突变或RAF激酶的异常表达引起，如此与RAF激酶相关的此类异常诸如已知的突变B-RAF^V600E能够引起不受控制的细胞生长并因此产生癌症。

因此，通过小分子抑制来控制RAF激酶的异常功能提出了一种用于治疗癌症的有用的方法。

已经鉴定了很多RAF抑制剂。两种此类化合物是达拉非尼(dabrafenib)和维罗非尼(vemurafenib)。达拉非尼是适用在恶性黑色素瘤的治疗中的B-RAF抑制剂，并且由GlaxoSmithKline在市场上出售。达拉非尼在2013年5月由美国FDA批准用于治疗恶性黑色素瘤。类似的，维罗非尼在2011年8月被美国FDA批准用于治疗黑色素瘤。与达拉非尼一样，维罗非尼是B-RAF抑制剂，特别地是B-RAF^V600E突变的B-RAF抑制剂。

RAF抑制剂诸如达拉非尼和维罗非尼已经被批准用于治疗不可切除的和转移性的B-RAF突变体黑色素瘤，但是部分地由于EGFR介导的MAPK途径的反馈再活化，这些剂在B-RAF突变体结肠直肠癌(CRC)方面缺乏疗效。此外，由于MAPK途径的自相矛盾的活化，已经将RAS-突变体、B-RAF^WT-黑色素瘤的RAF抑制剂治疗与其他皮肤癌诸如皮肤鳞状细胞癌相关。因此，对于不具有EGFR-介导的MAPK途径的反馈再活化和MAPK途径自相矛盾的活化的不合需要的性质的靶向MAPK途径的新的剂存在临床需求。

已经公布了很多描述B-RAF抑制剂的专利。一个此类公布是WO 2012/125981，其描述了具有与达拉非尼相关的结构的化合物。两种化合物含有侧接两个取代的6元(或更高)环体系的中心5元杂环。除了WO 2012/125981之外，B-RAF抑制剂还已经在例如WO 2012/016993、WO 2011/085269、WO 2011/025927、WO 2011/092088和WO 2011/023773中公开。

除了这些文件之外，最近WO 2013/097224中公开了作为RAF激酶抑制剂的稠合三环化合物。另外，US 2010/0197924公开了具有激酶抑制活性特别是RAF激酶抑制活性的氨基四氢萘化合物，并且WO 2007/067444公开了为了同一目的的双环化合物。

本发明的某些实施方案的目的是提供新的癌症疗法。特别地，本发明的某些实施方案的目的是提供具有与现有癌症疗法可比较的活性、理想地更好的活性的化合物。

本发明的某些实施方案的目的是提供适用于治疗已经被鉴定为含有BRAF激酶突变的癌症的化合物，所述癌症例如人黑色素瘤、甲状腺癌、Barret腺癌、胆道癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌(cholangiocarcinoma)、中枢神经系统肿瘤、成胶质细胞瘤、星型细胞瘤、室管膜瘤、结肠直肠癌、大肠结肠癌、胃癌、头颈部癌(carcinoma of the head and neck)、血液癌症、白血病、急性成淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、慢性骨髓性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、原巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、垂体腺瘤、前列腺癌、肾癌、肉瘤、葡萄膜黑色素瘤和皮肤癌。本发明的某些实施方案的目的是提供适用于治疗已经鉴定为含有BRAF^V600E突变的癌症的化合物。例如BRAF^V600E黑色素瘤、BRAF^V600E结肠直肠癌、BRAF^V600E乳头状甲状腺癌、BRAF^V600E低级别浆液性卵巢癌、BRAF^V600E神经胶质瘤、BRAF^V600E肝胆癌(hepatobiliary cancers)、BRAF^V600E毛细胞性白血病(hairy cell leukaemia)、BRAF^V600E非小细胞癌和BRAF^V600E毛细胞型星形细胞瘤(pilocytic astrocytoma)。

由于MAPK途径的自相矛盾的活化，已经将RAS-突变体、B-RAF^WT-黑色素瘤的RAF抑制剂治疗与其他皮肤癌诸如皮肤鳞状细胞癌相关。因此对于不具有这些不合需要的性质的靶向MAPK途径的新的剂存在临床需求。本发明的某些实施方案的目的是提供表现出减少的副作用的化合物。例如，本发明的某些实施方案的目的是提供在BRAF^WT细胞中表现出减少的MAPK途径的自相矛盾的活化并且在治疗相关的浓度(therapeutically relevantconcentration)下抑制MAPK途径的化合物。

本发明的某些实施方案的目的是提供在已知用RAF抑制剂达拉非尼和维罗非尼处理后经历MAPK途径的再活化的细胞系中表现出超过24小时的持续的MAPK途径抑制的化合物。某些实施方案还旨在与达拉非尼和/或维罗非尼相比减少MAPK途径的自相矛盾的活化。

本发明的某些实施方案的目的是提供相对于现有技术化合物和现有疗法呈现降低的细胞毒性的化合物。

本发明的某些实施方案的另一目的是提供在给药之后具有适当的药代动力学概况和合适的作用持续时间的化合物。本发明的某些实施方案的另外的目的是提供其中药物在吸收之后代谢的一个或更多个碎片(fragment or fragments)是GRAS(通常被认为是安全的)的化合物。

本发明的某些实施方案满足以上目的中的一些或全部。

公开内容的简述

在本发明的一方面，提供了式(I)的化合物：

其中：

A是被取代或未被取代的苯基环、吡啶基环、哒嗪基环、嘧啶基环、吡嗪基环或噻吩基环，并且当被取代时，A包含独立地选自以下的1个至3个取代基：卤素、＝O、-CN、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_3-6环烷基、-OR^A、-NR^AR^B、SO₂R^A和SOR^A；

R¹是在单环中包含5个或6个原子或在稠合的双环体系中包含8个、9个、10个或11个原子的被取代的或未被取代的杂环部分，当被取代时，R¹包含独立地选自以下的1个至4个取代基：卤素、-OR^A、-NR^AR^B、＝O、-OC(O)R^C、-C(O)R^C、-C(O)OR^A、-NR^AC(O)R^C、-C(O)NR^AR^B、-SO₂R^C、-SOR^C、-NR^ASO₂R^C、-SO₂NR^AR^B、-CN、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和C_3-6环烷基；

X是N、O或S；

Y是–CR^2BW或–CW；

W代表：–het¹–R³或–het²，其中het¹是五元或六元碳环或杂环，并且het²是在稠合的双环体系中包含8个、9个或10个原子的碳环体系或杂环体系；并且其中het¹和het²中的每个可以独立地未被取代或被取代，并且包含在每次出现时独立地选自以下的1个或2个取代基：卤素、-OR^A、-CN、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_3-6环烷基，其中以上提及的烷基、卤代烷基和环烷基基团本身还可以未被取代或者被独立地选自以下的1个至3个基团取代：-OR^A、-CN、-NR^AR^B；

Z是N、O、S、-CR^2C、-CR^2CR^2D；

R^2A、R^2B、R^2C和R^2D在每次出现时各自独立地选自：H、卤素、-OR^A、-CN、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和C_3-6环烷基；

R³选自被取代的或未被取代的：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、碳环部分或杂环部分，其中该碳环部分和杂环部分在单环中包含5个或6个原子，或在稠合的双环体系中包含8个、9个或10个原子；并且当取代的R³包含独立地选自以下的1个至4个取代基时：卤素、-OR^A、-NR^AR^B、-SO₂R^C、-SOR^C、-CN、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_3-6环烷基，其中以上提及的烷基、卤代烷基和环烷基基团本身还可以未被取代或者被独立地选自以下的1个至3个基团取代：-OR^A、-CN、-SOR^C和-NR^AR^B；

R^A和R^B各自独立地选自H、C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基；并且

R^C选自C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基。

本发明提供式(I)和本文公开的所有其它式的化合物的药学上可接受的盐。

het¹可以是五元或六元环烷基或杂环，并且het²可以是在稠合的双环体系中包含8个、9个或10个原子的碳环体系或杂环体系。优选地，het¹是五元或六元杂环并且het²是在稠合的双环体系中包含8个、9个或10个原子的杂环体系。

环A稠合至包含X、Y和Z的环。如本领域技术人员所理解的，两个稠合的环在稠合位点共享两个碳原子。

在实施方案中，式(I)的化合物是根据式(Ia)的化合物

其中A¹、A²和A³各自独立地选自CR⁴或N，并且R⁴在每次出现时独立地选自：卤素、-OR^A、-NR^AR^B、＝O、-CN、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和C_3-6环烷基。

在优选的实施方案中，A是苯基。因此，在实施方案中，提供了式(II)的化合物：

在优选的实施方案中，提供了式(IIa)的化合物：

在实施方案中，X是O或S。优选地，X是O。

在某些实施方案中，Z是O、CR^2C或CR^2CR^2D。在某些实施方案中，Z是O，并且Y是CR^2BW。在某些实施方案中，Z是CR^2CR^2D，并且Y是CR^2BW。在某些实施方案中，Z是CR^2C，并且Y是CW。

在某些实施方案中，X是O，Z是CR^2CR^2D，并且Y是CR^2BW。因此，提供了根据式(IIIa)的化合物：

在某些实施方案中，X是O，Z是CR^2C，并且Y是CW。因此，提供了根据式(IIIb)的化合物：

在某些实施方案中，X是O，Z是O，并且Y是CR^2BW。因此，提供了根据式(IIIc)的化合物：

在某些实施方案中，式(IIIa)和(IIIc)的化合物可以是单一对映体。例如，式(IIIa)的化合物可以是式(IIId)或(IIIe)的化合物，并且式(IIIc)的化合物可以是式(IIIf)和(IIIg)的化合物：

式(IIIa)的化合物的中心双环体系是色原烷环。式(IIIb)的化合物的中心双环体系是色原烯环。式(IIIc)的化合物的中心双环体系是二氢苯并二噁烯环(dihydrobenzodioxine)。中心双环体系中的每一个被–O-R¹取代。中心双环基团中的每一个的原子如以下所示被编号。

式(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)的色原烷、色原烯或二氢苯并二噁烯上的-O-R¹取代基可以分别在第5位、第6位、第7位或第8位被取代。优选地，-O-R¹在第6位被取代。当式(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)的色原烷、色原烯或二氢苯并二噁烯的-OR¹分别在第6位被取代时，提供了式(IVa)、(IVb)和(IVc)的化合物：

在实施方案中，本发明的化合物是单一对映体。因此，如下文所指出的，本发明的化合物可以是式(IVd)、(IVe)、(IVf)或(IVg)的化合物：

在优选的实施方案中，R^2A、R^2B、R^2C和R^2D都是H。特别优选的是，适当地，式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)和(IVg)的化合物中的R^2A、R^2B、R^2C和R^2D都是H。

R¹可以选自被取代的或未被取代的：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、喹啉酮-基(quinolinone-yl)、四氢喹啉酮-基(tetrahydroquinolinone-yl)、二氢喹啉酮-基(dihydroquinolinone-yl)、异喹啉基、四氢异喹啉基、二氢异喹啉基、异喹啉酮-基、四氢异喹啉酮-基、二氢异喹啉酮-基、萘啶基、氧代-萘啶基、二氢萘啶基、四氢萘啶基(tetrahydronaphthyridinyl)、氧代-四氢萘啶基(oxo-tetrahydronaphthyridinyl)、二氢吡咯并吡啶酮(任选地1,3-二氢吡咯并吡啶酮)和氧代-二氢-H-萘啶基(oxo-dihydro-H-naphthyridinyl)。优选地，R¹是被取代的或未被取代的吡啶基、被取代的或未被取代的氧代-二氢-H-萘啶基、或被取代的或未被取代的二氢吡咯并吡啶酮(任选地1,3-二氢吡咯并吡啶酮)。更优选地，R¹是甲基吡啶基或氧代-二氢-H-萘啶基。

在实施方案中，R¹是被取代的或未被取代的杂环部分，在单环中包含6个原子或在稠合的双环体系中包含10个原子。R¹可以是被取代的或未被取代的杂环部分，其中该杂环部分是6元芳香族环或者包含10个原子的不饱和的或芳香族的稠合的双环体系。任选地，该杂环部分包含选自N、O或S的1个、2个或3个杂原子。优选地，该杂环部分包含1个或2个氮原子。

当R¹被取代时，其优选被卤素、-OR^A、-NR^AR^B、＝O、-CN、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、-NR^AC(O)R^C、-C(O)NR^AR^B、-NR^ASO₂R^C或-SO₂NR^AR^B取代。优选地，R¹被-NR^AC(O)R^C、-C(O)NR^AR^B、-NR^ASO₂R^C或-SO₂NR^AR^B取代。

在优选的实施方案中，当R¹被取代时，其优选被氟、氯、-OH、-NH₂、-OMe、-NHMe、-NMe₂、＝O、-CN、甲基、三氟甲基、-NHC(O)Me、-NMeC(O)Me、-NHC(O)Et、-NMeC(O)Et、-C(O)NH₂、-C(O)NHMe、-C(O)NMe₂、-C(O)NHEt、-NHSO₂Me、-NMeSO₂Me、-SO₂NH₂、-SO₂NHMe、-SO₂NMe₂取代。优选地，R¹被甲基或＝O取代。

R¹可以选自被取代的或未被取代的：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、喹啉酮-基(quinolinone-yl)、四氢喹啉酮-基(tetrahydroquinolinone-yl)、二氢喹啉酮-基(dihydroquinolinone-yl)、异喹啉基、四氢异喹啉基、二氢异喹啉基、异喹啉酮-基、四氢异喹啉酮-基、二氢异喹啉酮-基、萘啶基、氧代-萘啶基、二氢萘啶基、四氢萘啶基、氧代-四氢萘啶基、二氢吡咯并吡啶酮(任选地1,3-二氢吡咯并吡啶酮)和氧代-二氢-H-萘啶基。优选地，R¹是被取代的或未被取代的吡啶基、二氢吡咯并吡啶酮(任选地1,3-二氢吡咯并吡啶酮)或者被取代的或未被取代的氧代-二氢-H-萘啶基。更优选地，R¹是甲基吡啶基或氧代-二氢-H-萘啶基。

在实施方案中，提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物，其中R¹是甲基吡啶基或氧代-二氢-H-萘啶基。例如，提供了式(IVa)的化合物，其中R¹是甲基吡啶基或氧代-二氢-H-萘啶基，并且R^2A、R^2B、R^2C和R^2D都是H。因此，在实施方案中，提供了式(Va)和(Vb)的化合物：

Het¹和het²可以被取代或未被取代。Het¹和het²可以未被桥氧基基团(oxo group)取代，例如吡咯烷酮不是het¹基团，并且嘌呤酮不是het²基团，因为这些基团包含被取代的桥氧基基团。在实施方案中，het²不是嘌呤酮。

在实施方案中，W代表–het¹–R³或–het²，其中het¹是被取代的或未被取代的五元碳环或杂环，并且

het²是在稠合的双环体系中包含8个、9个或10个原子的被取代的或未被取代的碳环体系或杂环体系。

在实施方案中，W代表–het¹–R³或–het²，其中het¹是被取代的或未被取代的五元杂环，并且

het²是在稠合的双环体系中包含8个、9个或10个原子的被取代的或未被取代的杂环体系。

在实施方案中，W代表–het¹–R³或–het²，其中het¹由选自被取代的或未被取代的以下基团来代表：C_5-6环烷基、C₆芳基、C_5-6杂环烷基或C_5-6杂芳基，并且

het²由选自被取代的或未被取代的C_8-10环烷基、C₁₀芳基、C_8-10杂环烷基或C_8-10杂芳基的基团来代表。

在实施方案中，W代表–het¹–R³或–het²，其中het¹由选自被取代的或未被取代的以下基团来代表：C_5-6环烷基、C_5-6杂环烷基或C_5-6杂芳基，并且

het¹可以是五元杂环或六元杂环，并且het²可以是在稠合的双环体系中包含8个、9个或10个原子的杂环体系。

优选地，het¹由C_5-6杂芳基来代表，并且het²由C_8-10杂芳基来代表。更优选地，het¹由C₅杂芳基来代表。

在本文描述的任何实施方案中，het¹可以是未被取代的或被取代的五元碳环或五元杂环(优选杂环)，并且het²可以是未被取代的或被取代的9元碳环双环体系或9元杂环双环体系(优选杂环)。

在实施方案中，het²可以是双环体系，其中双环体系中的一个环是五元环。任选地，五元环可以键合至包含X、Y和Z的环，例如五元环可以键合至分别为式(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)的色原烷、色原烯或二氢苯并二噁烯。

在实施方案中，het¹和het²未被取代。

het¹可以由被取代的或未被取代的吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、噻二唑和三唑来代表，并且het²可以由被取代的或未被取代的二氢吲哚、异二氢吲哚、苯并二噁烷、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、苯并二氧戊环(benzodioxolane)、吲唑、二氢吲唑(indazoline)、苯并咪唑、苯并咪唑啉、苯并噻唑、苯并异噻唑、色原烷、异色原烷、四氢化萘(tetraline)、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉和四氢喹喔啉来代表。优选地，het¹由被取代的或未被取代的吡唑、咪唑或噁二唑来代表，并且het²由被取代的或未被取代的苯并咪唑来代表。

在实施方案中，提供了其中W代表–het¹–R³，并且het¹由被取代的或未被取代的吡唑、咪唑或噁二唑来代表的化合物。在可选的实施方案中，提供了其中W代表–het²，并且het²由被取代的或未被取代的苯并咪唑来代表的化合物。

在实施方案中，提供了式(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)的化合物，其中W代表–het¹–R³并且het¹由被取代的或未被取代的吡唑、咪唑或噁二唑来代表。在可选的实施方案中，提供了式(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)的化合物，其中W代表–het²，并且het²由被取代的或未被取代的苯并咪唑来代表。

在实施方案中，提供了式(IVa)、(IVb)和(IVc)的化合物，其中W代表–het¹–R³并且het¹由被取代的或未被取代的吡唑、咪唑或噁二唑来代表。在可选的实施方案中，提供了式(IVa)、(IVb)和(IVc)的化合物，其中W代表–het²，并且het²由被取代的或未被取代的苯并咪唑来代表。

在实施方案中，根据式(I)的化合物是式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)或(VIe)的化合物：

其中

m选自0、1或2；并且

R⁵在每次出现时独立地选自：卤素、-OR^A、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和C_3-6环烷基。

在实施方案中，根据式(I)的化合物是式(VIf)、(VIg)、(VIh)、(VIi)或(VIj)的化合物：

其中

m选自0、1或2；并且

在实施方案中，根据式(I)的化合物是式(VIk)、(VIm)、(VIn)、(VIo)或(VIp)的化合物：

其中

m选自0、1或2；并且

在实施方案中，提供了式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)、(VIe)、(VIf)、(VIg)、(VIh)、(VIi)、(VIj)、(VIk)、(VIm)、(VIn)、(VIo)或(VIp)的化合物。

在(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)、(VIe)、(VIf)、(VIg)、(VIh)、(VIi)、(VIj)、(VIk)、(VIm)、(VIn)、(VIo)或(VIp)的化合物的优选的实施方案中，R^2A、R^2B、R^2C和R^2D(适当地)都是H。

在实施方案中，m是0或1。在实施方案中，R⁵是卤素，优选氯。在优选的实施方案中，m是0或1并且R⁵是卤素，优选氯。

在实施方案中，提供了式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)、(VIe)、(VIf)、(VIg)、(VIh)、(VIi)、(VIj)、(VIk)、(VIm)、(VIn)、(VIo)或(VIp)的化合物，其中R¹是被取代的或未被取代的吡啶基或者被取代的或未被取代的氧代-二氢-H-萘啶基，优选地其中R¹是甲基吡啶基或氧代-二氢-H-萘啶基。

在实施方案中，R³选自：C_1-6烷基、被取代的或未被取代的碳环部分或被取代的或未被取代的杂环部分，其中该碳环部分和杂环部分在单芳香族环中包含5个或6个原子，或在稠合的双环体系中包含8个、9个或10个原子，其中双环体系的一个环是芳香族的。

R³可以选自被取代的或未被取代的：异丙基、叔丁基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并二噁烷基(benzodioxanyl)、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并二氧戊环基、吲唑基、二氢吲唑基(indazolinyl)、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、色原烷基、异色原烷基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和四氢喹喔啉基。

优选地，R³可以选自：叔丁基、苯基、吡啶基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并二氧戊环基和噻吩基。

当R³被取代时，其可以包含1个或2个取代基。当R³被取代时，其可以包含独立地选自以下的1个至4个取代基：卤素、-OR^A、-NR^AR^B、＝O、-OC(O)R^C、-C(O)R^C、-C(O)OR^A、-NR^AC(O)R^C、-C(O)NR^AR^B、-SO₂R^C、-SOR^C、-CN、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和C_3-6环烷基，其中以上提及的烷基、卤代烷基和环烷基基团本身还可以未被取代或者被独立地选自以下的1个至3个基团取代：-OR^A、-CN、-SOR^C和-NR^AR^B。

在实施方案中，R³被选自以下的1个或2个取代基取代：氯、溴、甲基、乙基、-OMe、-CN、-SO₂Me、三氟甲基和三氟乙基，特别是氯、氟、甲基、乙基、-SO₂Me、三氟甲基和三氟乙基。

在实施方案中，R^A和R^B各自独立地选自H、甲基、乙基或三氟甲基，并且R^C选自甲基、乙基或三氟甲基。优选地，R^A和R^B是H；R^A和R^B是甲基；或者R^A是H并且R^B是甲基。优选地，R^C是甲基。

本发明的任何化合物可以是两种对映体的外消旋混合物或者为(R)-或(S)-对映体的单一对映体。本发明的化合物还可以是为如平面偏振光的旋转程度所确定的(+)-或(-)-对映体的单一对映体。

特别地，本发明提供了以下化合物。

以上化合物中的一些具有手性中心。本发明预期以上化合物的两种对映体。在以上化合物上用^*符号指示手性中心。在一个实施方案中，本发明的化合物在立体中心具有(R)-构型。在可选的实施方案中，本发明的化合物在立体中心具有(S)-构型。

在本发明的另一方面，提供了用作药物的式(I)的化合物。

在另一方面，式(I)的化合物用于治疗由RAF激酶例如B-RAF或C-RAF调节的状况。由RAF激酶任选地B-RAF或C-RAF调节的状况通常是将通过使用本发明的化合物抑制RAF激酶任选地B-RAF或C-RAF来治疗的状况。式(I)的化合物可以用于治疗通过抑制RAF激酶任选地B-RAF或C-RAF可治疗的状况。

RAF激酶抑制对于治疗与MAPK途径的异常活性相关的很多不同疾病是相关的。在实施方案中，通过抑制RAF激酶例如B-RAF或C-RAF可治疗的状况可以选自：癌症(cancer)、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、上皮癌(carcinoma)和白血病。通过抑制RAF激酶例如B-RAF或C-RAF可治疗的具体的癌症(cancer)、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、上皮癌(carcinoma)和白血病可以选自：Barret腺癌；胆道癌；乳腺癌；宫颈癌；胆管癌；中枢神经系统肿瘤；原发性CNS肿瘤；成胶质细胞瘤；星型细胞瘤；多形性成胶质细胞瘤；室管膜瘤；继发性CNS肿瘤(在中枢神经系统外起源的肿瘤转移至中枢神经系统)；脑肿瘤；脑转移(brain metastases)；结肠直肠癌；大肠结肠癌；胃癌；头颈部癌；头颈部鳞状细胞癌；急性成淋巴细胞性白血病；急性骨髓性白血病(AML)；骨髓增生异常综合征；慢性骨髓性白血病；毛细胞性白血病；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；原巨核细胞白血病；多发性骨髓瘤；红白血病；肝细胞癌；肺癌；小细胞肺癌；非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；前列腺癌；肾癌；转移性黑色素瘤；葡萄膜黑色素瘤和乳头状甲状腺癌。

RAF激酶抑制，例如B-RAF或C-RAF，还可以与心-面-皮肤综合征和多囊肾病的治疗相关。

在另一方面，式(I)的化合物用于治疗由突变体RAF激酶例如B-RAF^V600E调节的状况。由突变体RAF激酶任选地B-RAF^V600E调节的状况通常是将通过使用本发明的化合物抑制突变体RAF激酶任选地B-RAF^V600E来治疗的状况。式(I)的化合物可以用于治疗通过抑制突变体RAF激酶任选地B-RAF^V600E可治疗的状况。在实施方案中，通过抑制突变体RAF激酶例如B-RAF^V600E可治疗的状况可以选自：BRAF^V600E黑色素瘤、BRAF^V600E结肠直肠癌、BRAF^V600E乳头状甲状腺癌、BRAF^V600E低级别浆液性卵巢癌、BRAF^V600E神经胶质瘤、BRAF^V600E肝胆癌、BRAF^V600E毛细胞性白血病、BRAF^V600E非小细胞癌和BRAF^V600E毛细胞型星形细胞瘤。

在实施方案中，通过抑制RAF激酶例如B-RAF或C-RAF可治疗的状况可以选自：黑色素瘤、非小细胞癌、结肠直肠癌、卵巢癌、甲状腺癌、乳腺癌和胆管癌。特别地，通过抑制RAF激酶例如B-RAF或C-RAF可治疗的状况可以是结肠直肠癌或黑色素瘤。

本发明预期治疗以上提及的状况的方法，和预期在治疗以上提及的状况的方法中使用的本发明的化合物。

在本发明的一方面，本发明的化合物可以用于治疗选自以下的状况：癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、上皮癌和白血病。本发明的化合物可治疗的具体的癌症(cancer)、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、上皮癌(carcinoma)和白血病可以选自：Barret腺癌；胆道癌；乳腺癌；宫颈癌；胆管癌；中枢神经系统肿瘤；原发性CNS肿瘤；成胶质细胞瘤；星型细胞瘤；多形性成胶质细胞瘤；室管膜瘤；继发性CNS肿瘤(在中枢神经系统外起源的肿瘤转移至中枢神经系统)；脑肿瘤；脑转移；结肠直肠癌；大肠结肠癌；胃癌；头颈部癌；头颈部鳞状细胞癌；急性成淋巴细胞性白血病；急性骨髓性白血病(AML)；骨髓增生异常综合征；慢性骨髓性白血病；毛细胞性白血病；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；原巨核细胞白血病；多发性骨髓瘤；红白血病；肝细胞癌；肺癌；小细胞肺癌；非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；前列腺癌；肾癌；转移性黑色素瘤；葡萄膜黑色素瘤和乳头状甲状腺癌。

在实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗选自以下的状况：黑色素瘤、非小细胞癌、结肠直肠癌、卵巢癌、甲状腺癌、乳腺癌和胆管癌。特别地，本发明的化合物可以用于治疗结肠直肠癌或黑色素瘤。

在本发明的一个方面，提供了治疗由RAF激酶调节的状况的方法，其中该方法包括向需要其的患者施用治疗量的本发明的化合物。

治疗方法可以是治疗通过抑制RAF激酶例如B-RAF或C-RAF可治疗的状况的方法。这些状况在上文中关于通过抑制RAF激酶可治疗的状况描述。

在本发明的一个方面，提供了治疗选自以下的状况的方法：癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、上皮癌和白血病，其中该方法包括向需要其的患者施用治疗量的本发明的化合物。可以通过所述治疗方法治疗的具体的癌症(cancer)、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、上皮癌和白血病可以选自：Barret腺癌；胆道癌；乳腺癌；宫颈癌；胆管癌；中枢神经系统肿瘤；原发性CNS肿瘤；成胶质细胞瘤；星型细胞瘤；多形性成胶质细胞瘤；室管膜瘤；继发性CNS肿瘤(在中枢神经系统外起源的肿瘤转移至中枢神经系统)；脑肿瘤；脑转移；结肠直肠癌；大肠结肠癌；胃癌；头颈部癌；头颈部鳞状细胞癌；急性成淋巴细胞性白血病；急性骨髓性白血病(AML)；骨髓增生异常综合征；慢性骨髓性白血病；毛细胞性白血病；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；原巨核细胞白血病；多发性骨髓瘤；红白血病；肝细胞癌；肺癌；小细胞肺癌；非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；前列腺癌；肾癌；转移性黑色素瘤；葡萄膜黑色素瘤和乳头状甲状腺癌。

在实施方案中，该方法可以用于治疗选自以下的状况：黑色素瘤、非小细胞癌、结肠直肠癌、卵巢癌、甲状腺癌、乳腺癌和胆管癌，其中该方法包括向需要其的患者施用治疗量的本发明的化合物。特别地，方法可以用于治疗结肠直肠癌或黑色素瘤。

在本发明的另一方面，提供了药物组合物，其中该组合物包含本发明的化合物和一种或更多种药学上可接受的赋形剂。

在实施方案中，该药物组合物可以是包含另外的药学活性剂的组合产品。另外的药学活性剂可以是下文描述的抗肿瘤剂。

在本发明的一个方面，提供了式(I)的化合物在制造用于治疗由RAF激酶例如B-RAF或C-RAF调节的状况的药物中的用途。该状况可以是上文提及的任何状况。

在本发明的方面或实施方案的任一个中，RAF激酶可以是B-RAF或C-RAF。在本发明的方面或实施方案的任一个中，B-RAF激酶可以是B-RAF V600E突变体。因此，本发明的化合物可以用于治疗由B-RAF和/或C-RAF调节的状况。类似地，本发明的化合物可以用于治疗通过抑制B-RAF和/或C-RAF可治疗的状况。此外，本发明的化合物可以用于治疗由B-RAF^V600调节的状况。此外，本发明的化合物可以用于治疗通过抑制B-RAF^V600E可治疗的状况。B-RAF^V600E是野生型B-RAF的突变体形式，其被认为在异常MAPK途径信号传送中起作用，导致不受控制的细胞生长。

在本发明的一个方面，提供了本发明的化合物用于在黑色素瘤的治疗期间预防皮肤鳞状细胞癌的用途。

附图简述

参考附图，在下文中进一步描述本发明的实施方案，在附图中：

图1是示出本发明的化合物(实施例3)降低MAPK途径的自相矛盾的活化的图。

详细描述

下文给出了在本申请中使用的术语的定义。本文没有定义的任何术语采取如技术人员将理解该术语的普通含义。

术语“卤素”指的是周期表中第17族的卤素中的一个。特别地，该术语指的是氟、氯、溴和碘。优选地，该术语指的是氟或氯。

术语“C_1-6烷基”指的是包含1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子的直链的或支链的烃链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。亚烷基基团同样地可以是直链的或支链的并且可以具有附接至分子的剩余部分的两个位置。此外，例如，亚烷基基团可以对应于在此段中列举的那些烷基基团中的一个。烷基和亚烷基基团可以是未被取代的或被一个或更多个取代基取代。下文描述可能的取代基。用于烷基基团的取代基可以是卤素例如氟、氯、溴和碘、OH、C_1-6烷氧基。

术语“C_1-6烷氧基”指的是通过氧附接至分子的烷基基团。这包括其中烷基部分可以是直链的或支链的并且可以包含1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基)的部分。因此，烷氧基基团可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。烷氧基基团的烷基部分可以是未被取代的或被一个或更多个取代基取代。下文描述可能的取代基。用于烷基基团的取代基可以是卤素例如氟、氯、溴和碘、OH、C_1-6烷氧基。

术语“C_1-6卤代烷基”指的是被在每次出现时独立地选择的至少一个卤素原子例如氟、氯、溴和碘取代的烃链。卤素原子可以存在于烃链上的任何位置处。例如，C_1-6卤代烷基可以指的是氯甲基、氟甲基、三氟甲基、氯乙基例如1-氯甲基和2-氯乙基、三氯乙基例如1,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基、氟乙基例如1-氟甲基和2-氟乙基、三氟乙基例如1,2,2-三氟乙基和2,2,2-三氟乙基、氯丙基、三氯丙基、氟丙基、三氟丙基。

术语“C_2-6烯基”指的是包含至少一个双键并且具有2个、3个、4个、5个或6个碳原子的支链的或直链的烃链。双键可以作为E异构体或Z异构体存在。双键可以在烃链的任何可能的位置处。例如，“C_2-6烯基”可以是乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基和己二烯基。

术语“C_2-6炔基”指的是包含至少一个三键并且具有2个、3个、4个、5个或6个碳原子的支链的或直链的烃链。三键可以在烃链的任何可能的位置处。例如，“C_2-6炔基”可以是乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。

术语“C_1-6杂烷基”指的是包含1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子和位于链中的任何碳之间或链的末端处的至少一个杂原子的支链的或直链的烃链，所述至少一个杂原子选自N、O和S。例如，烃链可以包含一个或两个杂原子。C_1-6杂烷基可以通过碳或杂原子键合至分子的其余部分。例如,“C_1-6杂烷基”可以是C_1-6N-烷基、C_1-6N,N-烷基或C_1-6O-烷基。

术语“碳环”指的是饱和的或不饱和的包含碳的环体系。“碳环”体系可以是单环体系或稠合的多环体系，例如双环或三环。“碳环”部分可以包含从3个至14个碳原子，例如，在单环体系中的3个至8个碳原子和在多环体系中的7个至14个碳原子。“碳环”包括环烷基部分、环烯基部分、芳环体系和包含芳香族部分的稠环体系。

术语“杂环”指的是包含选自N、O或S的至少一个杂原子的饱和的或不饱和的环体系。“杂环”体系可以包含1个、2个、3个或4个杂原子，例如1个或2个。“杂环”体系可以是单环体系或稠合的多环体系，例如双环或三环。“杂环”部分可以包含从3个至14个碳原子，例如，在单环体系中的3个至8个碳原子和在多环体系中的7个至14个碳原子。“杂环”包括杂环烷基部分、杂环烯基部分和杂芳香族部分。例如，杂环基团可以是：环氧乙烷、氮丙啶、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、咪唑烷、琥珀酰亚胺、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪和四氢吡喃。

术语“C_3-8环烷基”指的是包含3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子的饱和的烃环体系。例如，“C_3-8环烷基”可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

术语“C_3-8环烯基”指的是包含3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子的不是芳香族的不饱和的烃环体系。该环可以包含多于一个双键，条件是环体系不是芳香族。例如，“C_3-8环烷基”可以是环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环辛烯基和环辛二烯基。

术语“C_3-8杂环烷基”指的是包含3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子以及在环内包含选自N、O和S的至少一个杂原子的饱和的烃环体系。例如可以存在1个、2个或3个杂原子，任选地1个或2个。“C_3-8杂环烷基”可以通过任何碳原子或杂原子键合至分子的其余部分。“C_3-8杂环烷基”可以具有键合至分子的其余部分的一个或更多个例如一个或两个键：这些键可以通过环中的任何原子。例如，“C_3-8杂环烷基”可以是环氧乙烷、氮丙啶、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、咪唑烷、琥珀酰亚胺、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪和四氢吡喃。

术语“C_3-8杂环烯基”指的是包含3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子以及在环内选自N、O和S的至少一个杂原子的不是芳香族的不饱和的烃环体系。例如可以存在1个、2个或3个杂原子，任选地1个或2个。“C_3-8杂环烯基”可以通过任何碳原子或杂原子键合至分子的其余部分。“C_3-8杂环烯基”可以具有键合至分子的其余部分的一个或更多个例如一个或两个键：这些键可以通过环中的任何原子。例如，“C_3-8杂环烷基”可以是四氢吡啶、二氢吡喃、二氢呋喃、吡咯啉。

术语“芳香族”当被用至取代基时，作为一个整体意指在环或环体系内的共轭π体系中具有4n+2个电子的单环或多环体系，其中对共轭π体系有贡献的所有原子在同一平面中。

术语“芳基”指的是芳香族烃环体系。环体系在环内的共轭π体系中具有4n+2个电子，其中对共轭π体系有贡献的所有原子在同一平面中。例如，“芳基”可以是苯基和萘基。芳基体系自身可以被其他基团取代。

术语“杂芳基”指的是在单环内或在稠环体系内具有选自O、N和S的至少一个杂原子的芳香族烃环体系。该环或环体系在共轭π体系中具有4n+2个电子，其中对共轭π体系有贡献的所有原子在同一平面中。例如，“杂芳基”可以是咪唑、thiene、呋喃、噻蒽、吡咯、苯并咪唑、吡唑、吡嗪、吡啶、嘧啶和吲哚。

术语“烷芳基”指的是键合至C_1-4烷基的如上文定义的芳基基团，其中C_1-4烷基基团提供至分子的剩余部分的附接。

术语“烷杂芳基”指的是键合至C_1-4烷基的如上文定义的杂芳基基团，其中烷基基团提供至分子的剩余部分的附接。

术语“卤素”在本文中包括提及F、Cl、Br和I。卤素可以是Cl。卤素可以是F。

以终止的键代表，该键连接至结构中未示出的另一个原子。在环状结构内部终止的而不是在环结构的原子处终止的键代表该键可以连接至其中化合价所允许的环结构中的任何原子。

在部分被取代的情况下，其可以在化学上可能的并且与原子化合价要求相一致的部分上的任何点处被取代。部分可以被一个或更多个取代基例如1个、2个、3个或4个取代基取代；任选地在基团上存在1个或2个取代基。在存在两个或更多个取代基的情况下，取代基可以是相同的或不同的。取代基可以选自：OH、NHR⁹、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基(formamidino)、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H、酰基、酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮、硝基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基或烷芳基。在待被取代的基团是烷基基团的情况下，取代基可以是＝O。在该部分被两个或更多个取代基取代并且取代基中的两个相邻的情况下，相邻的取代基可以与取代基在其上被取代的部分的原子一起形成C_4-8环，其中该C_4-8环是具有4个、5个、6个、7个或8个碳原子的饱和的或不饱和的烃环或具有4个、5个、6个、7个或8个碳原子和1个、2个或3个杂原子的饱和的或不饱和的烃环。

取代基仅存在于其在化学上可能的位置处，本领域技术人员能够无需不恰当的努力(实验地或理论地)决定哪些取代是化学上可能的并且哪些不是化学上可能的。

邻位、间位和对位取代是本领域充分理解的术语。不存在疑问，“邻位”取代是其中相邻碳拥有取代基的取代方式，无论取代基是简单基团例如以下实例中的氟基基团，还是如由以结束的键所指示的分子的其他部分。

“间位”取代是其中两个取代基在以下这样的碳上的取代方式：彼此相隔一个碳，即在被取代的碳之间有单一碳原子。换言之，在偏离具有另一个取代基的原子的第二个原子上存在取代基。例如，以下基团是被间位取代的。

“对位”取代是其中两个取代基在以下这样的碳上的取代方式：彼此间隔两个碳，即在被取代的碳之间有两个碳原子。换言之，在离具有另一个取代基的原子的第三个原子上存在取代基。例如，以下基团是被对位取代的。

术语“酰基”意指通过除去羟基基团衍生自例如有机酸的有机基，例如具有式R-C(O)-的基，其中R可以选自H、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、苯基、苄基或苯乙基基团，例如R是H或C_1-3烷基。在一个实施方案中，酰基是烷基-羰基。酰基基团的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基。特定的酰基基团是乙酰基。

贯穿描述，化合物的公开内容还包括其药学上可接受的盐、溶剂化物和立体异构体。当化合物具有立体中心时，本发明预期(R)和(S)立体异构体二者，同样地，本申请预期立体异构体的混合物或外消旋混合物。当本发明的化合物具有两个或更多个立体中心时，预期(R)和(S)立体异构体的任何组合。(R)和(S)立体异构体的组合可以导致非对映异构体混合物或单一非对映异构体。本发明的化合物可以作为单一立体异构体存在，或者可以是立体异构体的混合物，例如外消旋混合物和其他对映体混合物，以及非对映异构体混合物。当混合物是对映体混合物时，对映体过量可以是以上公开的那些中的任一个。当化合物是单一立体异构体时，化合物可以仍然包含作为杂质的其他非对映异构体或对映体。因此，单一立体异构体不必需具有100％的对映体过量(e.e.)或100％的非对映异构体过量(d.e.)，而是可以具有约至少85％的e.e.或d.e.。

在其中存在本发明的化合物的单一对映体的实施方案中，本发明的化合物可以具有至少约90％对映体过量(ee)、至少约95％对映体过量(ee)、至少约98％对映体过量(ee)、至少约99％对映体过量(ee)或100％对映体过量(ee)的对映体纯度。在其中存在本发明的化合物的对映体混合物的实施方案中，本发明的化合物可以是外消旋混合物或对映体的任何其他混合物，例如本发明的化合物可以具有至少约50％对映体过量(ee)、至少约60％对映体过量(ee)、至少约70％对映体过量(ee)、至少约80％对映体过量(ee)、至少约90％对映体过量(ee)或至少约95％对映体过量(ee)的对映体纯度。

本发明预期式(I)的化合物的药学上可接受的盐。这些药学上可接受的盐可以包括化合物的酸加成盐和碱盐。这些药学上可接受的盐可以是化合物的酸加成盐和碱盐。此外，本发明预期化合物的溶剂化物。这些溶剂化物可以是化合物的水合物或其他溶剂化形式。

合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、1,5-萘二磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖盐(saccharate)、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。

合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐(benzathine salt)、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐(diolamine)、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐(olamine)、钾盐、钠盐、缓血酸胺盐和锌盐。还可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。对于关于合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。

式(I)的化合物的药学上可接受的盐可以通过以下三种方法中的一种或更多种来制备：

(i)通过使式(I)的化合物与期望的酸或碱反应；

(ii)通过将酸不稳定的或碱不稳定的保护基从式(I)的化合物的合适前体中除去或通过使用期望的酸或碱将合适的环状前体例如内酯或内酰胺开环；或

(iii)通过使式(I)的化合物的一种盐通过与恰当的酸或碱反应或借助于合适的离子交换柱而转化为另一种盐。

所有三种反应通常在溶液中进行。得到的盐可以沉淀出来并且通过过滤来收集或可以通过蒸发溶剂来回收。得到的盐的电离度可以从完全电离至几乎不电离变化。

本发明的化合物可以以未溶剂化形式和溶剂化形式两者存在。本文使用术语‘溶剂化物’来描述包含本发明的化合物和化学计算量的一种或更多种药学上可接受的溶剂分子例如乙醇的分子复合物。当所述溶剂是水时，采用术语‘水合物’。

包括在本发明的范围内的是复合物例如笼形包合物、药物宿主包含络合物(drug-host inclusion complex)，其中与此前提及的溶剂化物对比，药物和宿主以化学计算量或非化学计算量存在。还包括包含两种或更多种有机组分和/或无机组分的药物的复合物，所述两种或更多种有机组分和/或无机组分可以以化学计算量或非化学计算量。得到的复合物可以是电离的、部分电离的、或非电离的。对于此类复合物的综述，参见Haleblian的JPharm Sci,64(8),1269-1288(1975年8月)。

在下文中，所有提及任何式的化合物包括提及其盐、溶剂化物和复合物以及提及其盐的溶剂化物和复合物。

本发明的化合物包括如本文定义的许多式的化合物，包括如在下文中定义的其所有多形体(polymorph)和晶体习性(crystal habit)、其前药和异构体(包括光学异构体、几何异构体和互变异构异构体)以及本发明的同位素标记的化合物。

在纯化之前，取决于使用的合成程序，本发明的化合物可以作为对映体的混合物存在。对映体可以通过本领域已知的常规技术来分离。因此，本发明涵盖个体对映体以及其混合物。

对于制备式(I)的化合物的方法的步骤中的一些，保护不希望反应的潜在反应性官能团并且随后切割所述保护基可以是必需的。在这样的情况下，可以使用任何相容的保护基。特别地，可以使用例如由T.W.GREENE(Protective Groups in Organic Synthesis,A.Wiley-Interscience Publication,1981)或由P.J.Kocienski(Protecting groups,Georg Thieme Verlag,1994)描述的那些保护和脱保护的方法。所有以上反应和在上述方法中使用的新的起始材料的制备是常规的，并且用于其进行或制备的恰当的试剂和反应条件以及用于分离期望产物的程序参考文献前例和关于其的实施例和制备对本领域技术人员将是熟知的。

并且，本发明的化合物以及用于其制备的中间体可以根据各种熟知的方法诸如例如结晶或色谱法来纯化。

如上文中定义的用于治疗癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、上皮癌和白血病的治疗方法或化合物可以被用作唯一疗法或可以是与另外的活性剂的组合治疗。

用于治疗癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、上皮癌和白血病的治疗方法或化合物除了本发明的化合物之外还可以包括常规的手术或放射疗法或化学疗法。此类化学疗法可以包括以下类别的抗肿瘤剂中的一种或更多种：

(i)抗增殖药/抗肿瘤药及其组合，比如，烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、苯达莫司汀、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢物(例如，吉西他滨和抗叶酸剂诸如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、氨甲蝶呤、培美曲塞、阿糖胞苷、和羟基脲)；抗生素(例如，蒽环霉素如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷如紫杉醇和taxotere，以及polo激酶(polokinase)抑制剂)；蛋白酶体抑制剂例如卡非佐米和硼替佐米；干扰素疗法；和拓扑异构酶抑制剂(例如，表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康、米托蒽醌以及喜树碱)；

(ii)细胞生长抑制剂诸如抗雌激素(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)以及5α-还原酶抑制剂诸如非那雄胺；

(iii)抗侵入剂例如达沙替尼和博舒替尼(SKI-606)，以及金属蛋白酶抑制剂、尿激酶型纤溶酶原激活剂受体功能的抑制剂或肝素酶的抗体；

(iv)生长因子功能的抑制剂：例如，这样的抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)[赫塞汀^TM]、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗，酪氨酸激酶抑制剂例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如，EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼、埃罗替尼和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)，erbB2酪氨酸激酶抑制剂诸如拉帕替尼)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；细胞凋亡的蛋白调节物的调节剂(例如Bcl-2抑制剂)；血小板衍生的生长因子家族的抑制剂，例如伊马替尼和/或尼罗替尼(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如，Ras/RAF信号传送抑制剂例如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼、替吡法尼和洛那法尼)，通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号传送的抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂、IGF受体激酶抑制剂；极光激酶抑制剂和周期蛋白依赖性激酶抑制剂诸如CDK2抑制剂和/或CDK4抑制剂；

(v)抗血管生成剂，例如抑制血管内皮生长因子的效应的那些抗血管生成剂，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(Avastin^TM)；沙利度胺；来那度胺；和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂诸如凡德他尼、瓦他拉尼(vatalanib)、舒尼替尼、阿西替尼和帕唑帕尼；

(vi)基因治疗方法，包括例如替换畸变基因例如畸变的p53或畸变的BRCA1或BRCA2的方法；

(vii)免疫治疗方法，包括例如抗体治疗，诸如阿仑单抗、利妥昔单抗、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)和奥法木单抗；干扰素，例如干扰素α；白细胞介素诸如IL-2(阿地白介素(aldesleukin))；白细胞介素抑制剂例如IRAK4抑制剂；癌症疫苗，包括预防性疫苗和治疗疫苗，诸如HPV疫苗例如加德西(Gardasil)、希瑞适(Cervarix)、Oncophage和Sipuleucel-T(Provenge)；toll样受体调节物例如TLR-7激动剂或TLR-9激动剂；和PD-1拮抗剂、PDL-1拮抗剂和IDO-1拮抗剂；和

(viii)细胞毒性剂例如氟达拉滨(fludaribine)(福达华(fludara))、克拉屈滨(cladribine)、喷司他丁(pentostatin)(Nipent^TM)；

(ix)类固醇，例如皮质类固醇，包括糖皮质激素和盐皮质激素，例如阿氯米松、二丙酸阿氯米松、醛固酮、安西奈德、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、戊酸倍他米松、布地奈德、氯倍他松、丁酸氯倍他松、丙酸氯倍他松、氯泼尼醇、可的松、醋酸可的松、可的伐唑、脱氧皮质酮、地奈德、去羟米松、地塞米松、地塞米松磷酸钠、异烟酸地塞米松、二氟可龙、氟氯缩松(fluclorolone)、氟米松、氟尼缩松(flunisolide)、氟轻松(fluocinolone)、肤轻松(fluocinoloneacetonide)、醋酸肤轻松(fluocinonide)、福可定丁酯、氟可的松、氟可龙、氟可龙己酸酯、氟可龙新戊酸酯、氟米龙、氟泼尼定、醋酸氟泼尼定、氟氢缩松(flurandrenolone)、氟替卡松、氟替卡松丙酸酯、哈西奈德、氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、醋丙氢可的松(hydrocortisoneaceponate)、丁丙氢化可的松(hydrocortisone buteprate)、戊酸氢化可的松、艾可米松(icomethasone)、醋丁艾可米松、甲泼尼松、甲基强的松龙、莫米松、帕拉米松、糠酸莫米松一水合物、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松、替可的松、特戊酸替可的松、曲安西龙、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、曲安西龙醇和其各自的药学上可接受的衍生物。可以使用类固醇的组合，例如在此段中提及的两种或更多种类固醇的组合；

(x)靶向治疗，例如PI3Kd抑制剂，例如艾代拉里斯(idelalisib)和哌立福辛。

此类的联合治疗可以通过治疗的单独组分的同时、顺序(sequential)或分开给药的方式实现。此类组合产品采用在上文中描述的治疗有效剂量范围内的本发明的化合物和在其被批准的剂量范围内的其他药学上有活性的剂。

根据本发明的另外的方面，提供了包含式(I)的化合物或如上文中定义的其药学上可接受的盐以及另外的活性剂的药物产品。另外的活性剂可以是如上文中定义的用于联合治疗由RAF激酶例如B-RAF或C-RAF调节的状况的抗肿瘤剂。

根据本发明的另外的方面，提供了治疗由RAF激酶例如B-RAF或C-RAF调节的状况的方法，所述方法包括向需要其的患者同时地、顺序地或分开地施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与如上文中定义的另外的抗肿瘤剂。

根据本发明的另外的方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于与如上文中定义的另外的抗肿瘤剂同时地、顺序地或分开地用于治疗由RAF激酶例如B-RAF或C-RAF调节的状况。

根据本发明的另一方面，提供了式(I)的化合物与如上文中描述的抗肿瘤剂组合的用途。式(I)的化合物可以与另外的抗肿瘤剂同时地、顺序地或分开地使用。该使用可以以包含式(I)的化合物和抗肿瘤剂的单一组合产品的方式。

根据另外的方面，提供了提供组合产品的方法，其中该方法包括同时地、顺序地或分开地提供式(I)的化合物与如上文中定义的抗肿瘤剂。该方法可以包括将式(I)的化合物和抗肿瘤剂组合成单一剂型。可选择地，该方法可以包括将抗肿瘤剂作为单独的剂型提供。

上文描述的由RAF激酶例如B-RAF或C-RAF调节的状况可以是癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、上皮癌和白血病。更具体地，由RAF激酶例如B-RAF或C-RAF调节的状况可以选自：Barret腺癌；胆道癌；乳腺癌；宫颈癌；胆管癌；中枢神经系统肿瘤；原发性CNS肿瘤；成胶质细胞瘤；星型细胞瘤；多形性成胶质细胞瘤；室管膜瘤；继发性CNS肿瘤(在中枢神经系统外起源的肿瘤转移至中枢神经系统)；脑肿瘤；脑转移；结肠直肠癌；大肠结肠癌；胃癌；头颈部癌；头颈部鳞状细胞癌；急性成淋巴细胞性白血病；急性骨髓性白血病(AML)；骨髓增生异常综合征；慢性骨髓性白血病；毛细胞性白血病；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；原巨核细胞白血病；多发性骨髓瘤；红白血病；肝细胞癌；肺癌；小细胞肺癌；非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；前列腺癌；肾癌；转移性黑色素瘤；和乳头状甲状腺癌。特别地，由RAF激酶例如B-RAF或C-RAF调节的状况可以选自：黑色素瘤、非小细胞癌、结肠直肠癌、卵巢癌、甲状腺癌、乳腺癌和胆管癌。

本发明的化合物可以以单一晶形存在或以晶形的混合物存在，或者其可以是无定形的。因此，用于制药用途的本发明的化合物可以作为晶体产品或无定形产品被施用。其可以例如通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥或喷雾干燥或蒸发干燥的方法作为实心栓、粉末或薄膜获得。微波干燥或射频干燥(radio frequency drying)可以用于该目的。

对于上文提及的本发明的化合物，施用的剂量当然将随着采用的化合物、施用的方式、期望的治疗和适用的紊乱而变化。例如，如果本发明的化合物被口服施用，那么本发明的化合物的日剂量可以在从0.01微克/千克体重(μg/kg)至100毫克/千克体重(mg/kg)的范围内。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以被独立地使用，但通常将呈药物组合物的形式被施用，在药物组合物中本发明的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料(adjuvant)、稀释剂或载体联合。合适的药物制剂的选择和制备的常规程序在例如“Pharmaceuticals-The Scienceof Dosage Form Designs”,M.E.Aulton,ChurchillLivingstone,1988中描述。

取决于本发明的化合物的施用的方式，被用于施用本发明的化合物的药物组合物将优选地包含从0.05％w至99％w(按重量计百分比)的本发明的化合物，更优选地从0.05％w至80％w的本发明的化合物，还更优选地从0.10％w至70％w的本发明化合物，并且甚至更优选地从0.10％w至50％w的本发明化合物，所有按重量计的百分比是基于总组合物。

药物组合物可以呈例如乳霜、凝胶、洗剂、溶液、悬浮液的形式被局部地施用(例如至皮肤)；或例如呈片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒的形式通过口服施用，或呈用于注射(包括静脉注射、皮下注射、肌内注射、血管内注射或输液)的无菌溶液、悬浮液或乳剂的形式通过肠胃外施用；呈栓剂的形式通过直肠施用；或呈气雾剂的形式通过吸入来系统地施用。

对于口服施用，本发明的化合物可以与辅料或载体例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡及类似物混合，并且然后压制成片剂。如果需要包衣片剂，则如上文描述制备的核可以用浓缩的糖溶液来包衣，所述浓缩的糖溶液可以包含例如阿拉伯树胶、明胶、滑石和二氧化钛。可选择地，片剂可以用溶解于容易挥发的有机溶剂中的合适的聚合物来包衣。

为了制备软明胶胶囊，本发明的化合物可以与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可以包含使用上文提及的用于片剂的赋形剂的化合物的颗粒。本发明的化合物的液体制剂或半固体制剂也可以被填充到硬明胶胶囊中。用于口服应用的液体制剂可以呈糖浆剂或悬浮液的形式，例如，包含本发明的化合物的溶液，差额(balance)是糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选地，这样的液体制剂可以包含着色剂、调味剂、甜味剂(诸如糖精)、防腐剂和/或作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域技术人员已知的其他赋形剂。

为了静脉内(肠胃外)施用，本发明的化合物可以作为无菌水溶液或无菌油性溶液来施用。

根据熟知的医学原理，本发明的化合物的用于治疗目的的剂量的大小将根据状况的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用的途径而自然地变化。

预计本发明的化合物的剂量水平、给药频率和治疗持续时间取决于制剂以及患者的临床适应证(clinical indication)、年龄和合并病症医学状况而不同。对于大多数临床适应证，预计用本发明的化合物治疗的标准持续时间在一天和七天之间变化。在复发性感染或与存在差的血液供应至其的组织或植入材料(包括骨头/关节、呼吸道、心内膜和牙齿组织)相关的感染的情况下，将治疗的持续时间延长超过七天可能是必需的。

实施例和合成

溶剂、试剂和起始材料购自商业卖主,并且除非另外描述,否则以收到时的状态使用。除非另外声明，否则所有反应在室温下进行。在微波中加热的反应使用Initiator Sixty。使用Waters Acquity SQ Detector 2(ACQ-SQD2#LCA081)通过LCMS UV来进行化合物身份(identity)和纯度的确认。二极管阵列检测器波长是254nM并且LCMS是以正性的和负性的电喷射模式(m/z:150-800)。将2μL等份依次注入到保持在40℃下的保护柱(0.2μm x 2mm过滤器)和UPLC柱(C18,50x 2.1mm,<2μm)上。将样品用包含A(在水中的0.1％(v/v)甲酸)和B(在乙腈中的0.1％(v/v)甲酸)的流动相体系以0.6mL/min的流速根据以下表1中概述的梯度来洗脱。保留时间RT以分钟来报告。

表1

手性柱条件如下：

表2

还使用NMR来表征最终化合物。在Bruker AVIII 400Nanobay上用5mm BBFO探针来获得NMR光谱。

使用Isolera One或通过制备型LCMS通过快速柱色谱法在二氧化硅上进行化合物纯化。使用Waters 3100Mass检测器以正性的或负性的电喷射模式(m/z:150-800)使用Waters 2489UV/Vis检测器进行LCMS纯化。将样品用包含A(在水中的0.1％(v/v)甲酸)和B(在乙腈中的0.1％(v/v)甲酸)的流动相体系在XBridge^TM制备型C18 5μΜOBD19x100mm柱上以20mL/min的流速根据以下表2中概述的梯度来洗脱。

表3

时间(min)	％A	％B
			0	70	30
1.5	70	30
			11.7	5	95
13.7	5	95
			14	70	30
15	70	30

使用OpenEye Scientific Software的mol2nam-Structure to Name Conversion来生成化学名称。起始材料购自商业来源或根据文献程序来合成。

缩写：DCM-二氯甲烷；EtOAc-乙酸乙酯；MeOH–甲醇；DMF–二甲基乙酰胺；Hept–庚烷；pet.Ether–40/60石油醚；Et₂O–乙醚；^tBuOH–叔丁醇；hr(s)-小时(hour or hours)；sat–饱和的；NaH–在矿物油中的60％氰化钠；NaHCO₃–碳酸氢钠；Cs₂CO₃–碳酸铯；盐水–饱和氯化钠水溶液；Na₂SO₄–无水硫酸钠；NH₄OAc–乙酸铵；Sat aq NH₄Cl–饱和氯化铵水溶液；AcOH–乙酸；HCl–1N盐酸水溶液；TFA–三氟乙酸；SCX-2–强阳离子树脂；NEt₃–三乙胺；DIPEA–二异丙基乙胺；MW–微波辐射；HATU–1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸酯；DMP–戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin Periodinane)；CDCl₃–氘代氯仿；MeOD₄–氘代甲醇；d_6-DMSO–氘二甲亚砜；Na–钠；^tBu–叔丁基。

可用于合成本发明的化合物的中间体的制备。

中间体1：5-氟-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(根据J.Med.Chem.2011,54,1836–1846制备)

中间体2：6-羟基色原烷-3-羧酸

第1步：

向2,5-二羟基苯甲醛(5.33g,38.59mmol)和对甲苯磺酸吡啶盐(0.97g,3.86mmol)的DCM(165mL)溶液中逐滴添加3,4-二氢-2H-吡喃(3.8mL,41.68mmol)。将反应搅拌持续18小时，用DCM(150mL)稀释，用饱和NaHCO₃水溶液(250mL)/盐水(50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。将水层用EtOAc(400mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。将合并的有机残留物通过快速柱色谱(0-10％EtOAc/Hept)纯化，以提供作为黄色固体的2-羟基-5-四氢吡喃-2-基氧基-苯甲醛(8.17g,95％收率)。LCMS(ES⁺,短):RT 1.66min,m/z 223.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:10.69(1H,s),9.84(1H,d,J＝0.5Hz),7.28-7.24(2H,m),6.94-6.90(1H,m),5.34(1H,t,J＝3.3Hz),3.95-3.87(1H,m),3.66-3.59(1H,m),2.04-1.93(1H,m),1.90-1.83(2H,m),1.76-1.60(3H,m)。

第2步：

向2-羟基-5-四氢吡喃-2-基氧基-苯甲醛(4.0g,18mmol)的DMF(60mL)溶液中添加K₂CO₃(2.49g,18mmol)和丙烯酸叔丁酯(3.95mL,27mmol)。将混合物在100℃下加热持续1小时，然后将温度从100℃缓慢升高到135℃(超过2小时)，并且保持在135℃下持续18小时。将反应冷却，真空浓缩，并且将残留物在DCM(300mL)和水(250mL)之间分配。将水层用DCM(250mL)、EtOAc(250mL)萃取并且将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。通过快速柱色谱(0-10％EtOAc/Hept)将残留物纯化，以提供作为黄色固体的6-四氢吡喃-2-基氧基-2H-色原烯-3-羧酸叔丁酯(2.13g,36％收率)。

LCMS(ES⁺,短)RT 2.21min.m/z 277.2[M+H-^tBu]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.31(1H,br s),6.94(1H,dd,J＝2.8,8.6Hz),6.89(1H,d,J＝2.8Hz),6.79(1H,d,J＝8.7Hz),5.31(1H,t,J＝3.2Hz),4.93-4.89(2H,m),3.98-3.89(1H,m),3.66-3.58(1H,m),2.05-1.95(1H,m),1.90-1.83(2H,m),1.73-1.60(3H,m),1.55(9H,s)。

第3步：

在H Cube(10％Pd/C柱筒(cartridge))上使6-四氢吡喃-2-基氧基-2H-色原烯-3-羧酸叔丁酯(2.15g,6.47mmol)的MeOH(180mL)溶液氢化持续26小时。将溶液真空浓缩以提供作为淡黄色油的粗制6-四氢吡喃-2-基氧基色原烷-3-羧酸叔丁酯(2.01g,93％收率)。

LCMS(ES⁺,短)RT 2.10min,m/z 357.3[M+Na]⁺

第4步：

向6-四氢吡喃-2-基氧基色原烷-3-羧酸叔丁酯(2.01g,6.01mmol)的MeOH(30mL)溶液中添加对甲苯磺酸吡啶盐(194mg,0.77mmol)，并且将混合物搅拌持续18小时。将反应真空浓缩，在EtOAc(150mL)和水(50mL)之间分配，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱(0-30％EtOAc/Hept)将残留物纯化，以提供作为米白色固体的6-羟基色原烷-3-羧酸叔丁酯(1.48g,98％收率)。

LCMS(ES⁺,短)RT 1.63min,m/z 273.2[M+Na]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:6.71(1H,d,J＝8.5Hz),6.63-6.57(2H,m),4.52(1H,s),4.40-4.34(1H,m),4.07-4.00(1H,m),3.06-2.87(3H,m),1.48(9H,s)。

第5步：

向6-羟基色原烷-3-羧酸叔丁酯(1.48g,5.91mmol)的DCM(20mL)溶液中添加TFA(10mL,130.68mmol)，并且将混合物搅拌持续18小时。进一步地，添加TFA(10mL,130.68mmol)，并且将反应搅拌持续72小时。将反应真空浓缩以提供作为米白色固体的6-羟基色原烷-3-羧酸(1.267g,110％收率)。

LCMS(ES^-,短)RT 1.03min,m/z 193.1[M-H]^-

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:6.61-6.56(1H,m),6.53-6.49(2H,m),4.33-4.25(1H,m),4.10-4.03(1H,m),2.99-2.88(3H,m)。

中间体3：6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸

将5-氟-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(500.mg,3.01mmol)、6-羟基色原烷-3-羧酸(642.8mg,3.31mmol)和Cs₂CO₃(2.94g,9.03mmol)在DMF(15mL)中的混合物分到2个MW小瓶中，并且在150℃辐照持续1hr。将合并的反应用水(100mL)稀释，搅拌持续10min，将pH调整到～3，并且将沉淀物过滤并干燥。通过SCX-2和快速柱色谱(1-10％MeOH/DCM)将沉淀物纯化，以提供作为浅棕色固体的中间体3[6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸](335mg,33％收率)。

LCMS(ES⁺,短)RT 1.25min,m/z 341.3[M+H]⁺

中间体4：6-羟基-2H-色原烯-3-羧酸

第1步

使用材料6-四氢吡喃-2-基氧基-2H-色原烯-3-羧酸叔丁酯(中间体2,第2步)按照6-羟基色原烷-3-羧酸叔丁酯的合成程序(中间体2,第4步)制备6-羟基-2H-色原烯-3-羧酸叔丁酯。

LCMS(ES^-,短)RT 1.73min,m/z 247.2[M-H]^-

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.17(1H,s),7.34-7.31(1H,m),6.73-6.71(1H,m),6.70-6.67(2H,m),4.67(2H,d,J＝1.4Hz),1.49(9H,s)。

第2步

使用材料6-羟基-2H-色原烯-3-羧酸叔丁酯按照6-羟基色原烷-3-羧酸的合成程序(中间体2，步骤5)制备6-羟基-2H-色原烯-3-羧酸。

LCMS(ES^-,短)RT 1.13min.m/z 191.2[M-H]^-

中间体5：6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烯-3-羧酸

使用材料5-氟-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(中间体1)和6-羟基-2H-色原烯-3-羧酸(中间体4)按照6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(中间体3)的合成程序制备6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烯-3-羧酸(中间体5)。

LCMS(ES⁺,短)RT 1.31min,m/z 339.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,d_6-DMSO)δ:12.90(1H,br s),10.49(1H,s),7.97(1H,d,J＝5.8Hz),7.47-7.43(1H,m),7.21(1H,d,J＝2.9Hz),7.09-7.05(1H,m),6.94(1H,d,J＝8.8Hz),6.29(1H,d,J＝5.8Hz),4.94(2H,d,J＝1.4Hz),2.96-2.90(2H,m),2.57-2.51(2H,m)。

实施例：

实施例1：5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮

向邻苯二胺(20.27mg,0.19mmol)、6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(58mg,0.17mmol)和DIPEA(0.12mL,0.66mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加HATU(73.21mg,0.19mmol)。将混合物搅拌持续20小时，用EtOAc(40mL)稀释，用盐水(2X30mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。

将残留物溶解于AcOH(2mL)中，在80℃加热持续4小时，并且真空浓缩。将残留物用饱和Na₂CO₃水溶液(30mL)稀释，用EtOAc(75mL、50mL)萃取并且将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。通过快速柱色谱(0-6％MeOH/DCM)将残留物纯化，以提供作为米白色固体的5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(40mg,57％收率)。

LCMS:(ES⁺,长):RT 2.11min,m/z 413.3[M+H]⁺

¹H NMR显示确认物(confirmer)的混合物：

¹H NMR(400MHz,d_6-DMSO)δ:12.61(1H,br s),10.47(1H,s),7.97(1H,d,J＝5.9Hz),7.57-7.50(2H,m),7.26-7.14(2H,m),7.03(1H,d,J＝2.6Hz),6.94(0.2H,d,J＝2.7Hz),6.92(0.8H,d,J＝2.7Hz),6.90(0.8H,s),6.88(0.2H,s),6.28(1H,d,J＝5.8Hz),4.64-4.56(1H,m),4.33-4.26(1H,m),3.64-3.55(1H,m),3.27-3.18(2H,m),2.97-2.90(2H,m),2.57-2.52(2H,m)。

实施例2：5-[3-(7-氯-1H-苯并咪唑-2-基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮

向6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(50mg,0.15mmol)和3-氯苯-1,2-二胺(22mg,0.15mmol)的DMF(2mL)溶液中添加DIPEA(0.1mL,0.5700mmol)和HATU(62.56mg,0.16mmol)。将反应搅拌持续24小时，用水(15mL)稀释并且用EtOAc(60mL、30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。

将残留物溶解于AcOH(3mL)中，在80℃加热持续20小时，冷却并且真空浓缩。将残留物用饱和Na₂CO₃水溶液(30mL)稀释，用EtOAc(75mL、50mL)萃取并且将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。通过快速柱色谱(0-5％和2-5％MeOH/DCM)和制备型HPLC将残留物纯化，以提供作为米白色固体的5-[3-(7-氯-1H-苯并咪唑-2-基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(22.9mg,35％收率)。

LCMS(ES⁺,长):RT 3.26min,m/z 447.0,449.0[M+H]⁺

¹H NMR显示确认物的混合物：

¹H NMR(400MHz,d_6-DMSO)δ:12.82(1H,br s),10.47(1H,s),7.97(1H,d,J＝5.8Hz),7.54-7.44(2H,m),7.24(1H,d,J＝7.4Hz),7.17(1H,t,J＝7.8Hz),7.05(1H,d,J＝2.4Hz),6.95(0.2H,d,J＝2.6Hz),6.93(0.8H,d,J＝2.6Hz),6.92(0.8H,s),6.89(0.2H,s),6.28(1H,d,J＝5.8Hz),4.65-4.57(1H,m),4.29(0.5H,d,J＝9.7Hz),4.27(0.5H,9.6Hz),3.68-3.57(1H,m),3.27-3.12(1H,m),2.94(2H,t,J＝7.7Hz),2.57-2.53(2H,m)。

实施例3：5-[3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮]

向6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(80mg,0.24mmol)的DMF(2mL)溶液中添加K₂CO₃(97.48mg,0.71mmol)和2-溴苯乙酮(93.59mg,0.47mmol)。将反应搅拌持续30min，用水(30mL)稀释并且用EtOAc(2X 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。通过快速柱色谱(0-5％MeOH/DCM)将残留物纯化，以提供黄色固体(66mg)。

将残留物溶解于AcOH(1mL)中，并且添加到NH₄OAc(181.22mg,2.35mmol)的AcOH(1mL)溶液中。将混合物在密封的小瓶中在120℃加热持续72小时，冷却并且真空浓缩。将残留物用饱和NaHCO₃水溶液(30mL)稀释并且用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。通过快速柱色谱(0-5％和2-5％MeOH/DCM)将残留物纯化，以提供作为橙色固体的5-[3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(20.2mg,20％收率)。

LCMS:(ES⁺,长):RT 2.65min,m/z 439.2[M+H]⁺

¹H NMR显示确认物的混合物：

¹H NMR(400MHz,d_6-DMSO)δ:12.31(0.2H,s),12.09(0.8H,s),10.46(1H,s),7.96(1H,d,J＝5.8Hz),7.77-7.73(1.6H,m),7.66-7.62(0.4H,m),7.60(0.8H,d,J＝2.0Hz),7.43-7.38(0.5H,m),7.36-7.30(1.5H,m),7.28(0.2H,d,J＝1.6Hz),7.26-7.21(0.3H,m),7.19-7.13(0.7H,m),7.03-6.99(1H,m),6.93(0.2H,d,J＝2.7Hz),6.91(0.8H,d,J＝2.6Hz),6.90(0.8H,s),6.88(0.2H,s),6.27(1H,d,J＝5.8Hz),4.55-4.48(1H,m),4.17-4.09(1H,m),3.45-3.35(1H,m),3.30-3.20(1H,m),3.17-3.07(1H,m),2.97-2.90(2H,m),2.57-2.52(2H,m)。

实施例3的手性纯化提供两种对映体3A和3B：

分析性分离方法：

仪器：Thar analytical SFC

柱：ChiraCel OJ-H,250×4.6mm

流动相：A为CO₂并且B为MeOH(0.05％DEA)

梯度：B 50％

流速：2.0mL/min

反压：100bar

柱温：35℃

波长：220nm

制备性分离方法：

仪器：MGⅡpreparative SFC

柱：ChiraCel OJ-H,250×30mmI.D.

流动相：A为CO₂并且B为MeOH

梯度：B 50％

流速：50mL/min

反压：100bar

柱温：38℃

波长：220nm

循环时间：～7.0min

实施例3A：

淡褐色固体(45.7mg)

LCMS：(ES⁺,最终纯度)：RT 2.67min,m/z 439.2[M+H]⁺

对映体的手性ee-99.5％[RT–7.26min]

实施例3B：

米白色固体(48.1mg)

LCMS：(ES⁺,最终纯度)：RT 2.69min,m/z 439.2[M+H]⁺

对映体的手性ee-99.7％[RT–8.46min]

实施例4：5-[3-[4-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮

向6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(80mg,0.24mmol)和K₂CO₃(0.04mL,0.47mmol)在DMF(1mL)中的混合物中添加4-(溴乙酰基)吡啶氢溴酸盐(0.07mL,0.47mmol)和NEt₃(0.07mL,0.47mmol)在DMF(1mL)中的混合物。将混合物搅拌持续30min，用水(30mL)稀释并且用EtOAc(2X 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。将合并的水层用EtOAc(100mL)萃取，并且将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。

将合并的残留物溶解于AcOH(2.5mL)中，添加NH₄OAc(2.23g,28.93mmol)，并且在密封的小瓶中将反应在130℃加热持续68小时。将反应冷却，真空浓缩，添加到饱和NaHCO₃水溶液(70mL)并且用EtOAc(2X 70mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。通过快速柱色谱(0-10％和5-10％MeOH/DCM)将残留物纯化，以提供作为黄色粉末的5-[3-[4-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(25mg,22％收率)。

LCMS(ES⁺,长):RT 2.40min,m/z 440.1[M+H]⁺。

¹H NMR显示确认物的混合物：

¹H NMR(400MHz,d_6-DMSO)δ12.37(1H,s),10.47(1H,s),8.51-8.46(2H,m),7.96(1H,d,J＝5.8Hz),7.90(1H,s),7.71-7.67(2H,m),7.02(1H,d,J＝2.7Hz),6.94(0.2H,d,J＝2.7Hz),2.92(0.8H,d,J＝2.7Hz),6.90(0.8H,s),6.88(02H,s),6.27(1H,d,J＝5.8Hz),4.54-4.49(1H,m),4.15(1H,t,J＝10.2Hz),3.47-3.37(1H,m),3.27-3.20(1H,m),3.18-3.09(1H,m),2.94(2H,t,J＝7.7Hz),2.57-2.52(2H,m)。

实施例5：5-[3-(4-叔丁基-1H-咪唑-2-基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮

向6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(80mg,0.24mmol)的DMF(2mL)溶液中添加K₂CO₃(64.97mg,0.47mmol)和1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮(0.06mL,0.47mmol)。将反应搅拌持续30min，用水(30mL)稀释，用EtOAc(2X 50mL)萃取并且将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩，以提供棕色固体(101mg)。

将残留物溶解于AcOH(3mL)中，添加NH₄OAc(2.23g,28.93mmol)，并且在密封的小瓶中将反应在130℃加热持续120小时。将混合物冷却，真空浓缩。将残留物缓慢地逐滴添加到饱和NaHCO₃水溶液(50mL)中并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。通过快速柱色谱(0-5％MeOH/DCM)和SCX-2将残留物纯化。将残留物溶解于EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。通过快速柱色谱(0-5％MeOH/DCM)将残留物纯化，提供作为米白色固体的5-[3-(4-叔丁基-1H-咪唑-2-基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(10mg,10％收率)。

LCMS(ES⁺,长):RT 2.57min,m/z 419.2[M+H]⁺

¹H NMR显示确认物的混合物：

¹H NMR(400MHz,d_6-DMSO)δ:11.62(0.5H,s),11.55(0.5H,s),10.46(1H,s),7.96(1H,dd,J＝1.7,5.8Hz),7.00-6.97(1H,m),6.92(0.2H,d,J＝2.8Hz),6.90(0.8H,d,J＝2.6Hz),6.89(0.8H,s),6.86(0.2H,s),6.73(0.5H,d,J＝1.9Hz),6.46(0.5H,d,J＝1.8Hz),6.26(1H,dd,J＝0.9,5.8Hz),4.48-4.40(1H,m),4.07-3.97(1H,td,J＝3.8,4.0Hz),3.32-3.24(1H,m),3.20-3.10(1H,m),3.08-2.99(1H,m),2.93(2H,t,J＝7.7Hz),2.57-2.53(2H,m),1.27(5H,s),1.19(4H,s)。

实施例6：5-[3-[4-(3-噻吩基)-1H-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮

向6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(80mg,0.24mmol)的DMF(2mL)溶液中添加K₂CO₃(64.97mg,0.47mmol)和3-(溴乙酰基)噻吩(0.07mL,0.47mmol)。将反应搅拌持续30min，用水(30mL)稀释并且用EtOAc(2X 50mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且真空浓缩，以提供棕色固体(106mg)。

将固体溶解于AcOH(3mL)中，添加NH₄OAc(2.23g,28.93mmol)，并且在密封的小瓶中将反应在130℃加热持续72小时。将混合物冷却，真空浓缩，将残留物溶解于EtOAc(50mL)中，并且用饱和NaHCO₃水溶液(2X50mL)和水(50mL)洗涤。将合并的水相用EtOAc(50mL)萃取并且将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。通过快速柱色谱(0-5％MeOH/DCM)和制备型HPLC将残留物纯化，以提供作为米白色固体的5-[3-[4-(3-噻吩基)-1H-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(9.3mg,9％收率)。

LCMS(ES⁺,长)RT 2.59min,m/z 445.1[M+H]⁺

¹H NMR显示确认物的混合物：

¹H NMR(400MHz,d_6-DMSO)δ:12.33(0.3H,br s),12.05(0.7H,br s),10.47(1H,s),7.96(1H,d,J＝5.8Hz),7.60-7.38(4H,m),7.01(1H,d,J＝2.4Hz),6.93(0.2H,d,J＝2.5Hz),6.91(0.8H,d,J＝2.6Hz),6.90(0.8H,s),6.89(0.2H,s),6.27(1H,d,J＝5.8Hz),4.53-4.63(1H,m),4.11(1H,t,J＝10.3Hz),3.43-3.35(1H,m),3.28-3.18(1H,m),3.14-3.06(1H,m),2.94(2H,t,J＝7.7Hz),2.57-2.53(2H,m)。

实施例7：5-[3-[4-(2-噻吩基)-1H-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮

向6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(80mg,0.24mmol)的DMF(2mL)溶液中添加K₂CO₃(64.97mg,0.47mmol)和2-溴-1-(2-噻吩基)乙酮(2-bromo-1-(2-thienyl)ethanone)(0.07mL,0.47mmol)。将反应搅拌持续30min，用水(30mL)稀释并且用EtOAc(2X 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩，以提供棕色固体(159mg)。

将固体溶解于AcOH(3mL)中，添加NH₄OAc(2.23g,28.93mmol)，并且在密封的管中将反应在130℃加热持续72小时。将混合物冷却，真空浓缩并且将残留物溶解于EtOAc(50mL)中。将有机层用饱和NaHCO₃水溶液(2X50mL)和水(50mL)洗涤。将合并的水相用EtOAc(50mL)萃取并且将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。通过快速柱色谱(0-5％MeOH/DCM)和制备型HPLC将残留物纯化，以提供作为米白色固体的5-[3-[4-(2-噻吩基)-1H-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(22.6mg,22％收率)。

LCMS(ES⁺,长):RT 2.65min,m/z 445.1[M+H]⁺

¹H NMR显示确认物的混合物：

¹H NMR(400MHz,d_6-DMSO)δ:12.16(1H,s),10.46(1H,s),7.96(1H,d,J＝5.8Hz),7.46(1H,s),7.31(1H,d,J＝4.4Hz),7.22(1H,d,J＝3.0Hz),7.02(2H,m),6.93(0.2H,d,J＝2.7Hz),6.91(0.8H,d,J＝2.7Hz),6.90(0.8H,s),6.87(0.2H,s),6.27(1H,d,J＝5.8Hz),4.52-4.44(1H,m),4.11(1H,t,J＝10.3Hz),3.43-3.35(1H,m),3.26-3.17(1H,m),3.14-3.06(1H,m),2.93(2H,t,J＝7.7Hz),2.57-2.53(2H,m)。

实施例8：5-[3-[5-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮

向6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(70mg,0.21mmol)的DMF(2mL)溶液中添加K₂CO₃(56.86mg,0.41mmol)和2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮(59.9mL,0.41mmol)。将反应搅拌持续2小时，用水(20mL)稀释并且用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用水(30mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。通过快速柱色谱(0-5％MeOH/DCM)将残留物纯化，以提供固体。

将固体溶解于AcOH(3mL)中并且添加NH₄OAc(1.58g,20.57mmol)。在密封的小瓶中将混合物在140℃加热持续24小时，冷却并且添加到饱和NaHCO₃水溶液(250mL)/EtOAc(50mL)中。将混合物搅拌持续1hr，用EtOAc(100mL)稀释并且将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc(100mL)萃取并且将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。通过快速柱色谱(0-5％MeOH/DCM)和制备型HPLC将残留物纯化，以提供作为米白色固体的5-[3-[5-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(14.1mg,14％收率)。

LCMS:(ES⁺,长):RT 2.88min,m/z 473.1,475.1[M+H]⁺

¹H NMR显示确认物的混合物：

¹H NMR(400MHz,d_6-DMSO)δ:12.34(0.2H,s),12.28(0.8H,s),10.46(1H,s),8.13–8.08(1H,m),7.95(1H,d,J＝6.0Hz),7.74(1H,s),7.47–7.42(1H,m),7.38–7.32(1H,m),7.24–7.18(1H,m),7.02–6.99(1H,m),6.93(0.2H,d,J＝2.7Hz),6.91(0.8H,d,J＝2.6Hz),6.90(0.8H,s),6.87(0.2H,s),6.27(1H,d,J＝5.8Hz),4.55-4.49(1H,m),4.15(1H,t,J＝10.2Hz),3.48-3.37(1H,m),3.29-3.21(1H,m),3.18-3.08(1H,m),2.93(2H,t,J＝7.7Hz),2.56-2.52(2H,m)。

实施例9：5-[3-[5-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮

向6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(70mg,0.21mmol)的DMF(2mL)溶液中添加K₂CO₃(56.86mg,0.41mmol)和2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮(96.06mg,0.41mmol)。将反应搅拌持续3天，并且进一步添加2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮(96.06mg,0.41mmol)和K₂CO₃(56.86mg,0.41mmol)。将混合物搅拌持续24小时，用水(50mL)稀释并且用EtOAc(2X 50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc(50mL)萃取并且将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩，以提供固体。

将固体溶解于AcOH(3mL)中并且添加NH₄OAc(1.59g,20.57mmol)。在密封的小瓶中将混合物在140℃加热持续24小时。将混合物添加到饱和NaHCO₃水溶液(250mL)中并且用EtOAc(200mL)萃取。将有机层用盐水(2X 100mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。通过快速柱色谱(0-5％MeOH/DCM)将残留物纯化，以提供作为棕色固体的5-[3-[5-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(10.1mg,10％收率)。

LCMS(ES⁺,长):RT 3.04min,m/z 473.1,475.1[M+H]⁺

¹H NMR显示确认物的混合物：

¹H NMR(400MHz,d_6-DMSO)δ:12.40(0.2H,s),12.31(0.8H,s),10.46(1H,s),7.96(1H,d,J＝5.8Hz),7.80(0.8H,t,J＝1.8Hz),7.76–7.69(2.2H,m),7.36(1H,t,J＝7.9Hz),7.23-7.19(1H,m),7.03-7.00(1H,m),6.94(0.2H,d,J＝2.6Hz)6.91(0.8H,d,J＝2.6Hz),6.89(0.7H,s),6.88(0.3H,s),6.27(1H,d,J＝5.8Hz),4.54–4.48(1H,m),4.14(1H,t,J＝10.2Hz),3.44-3.36(1H,m),3.29–3.20(1H,m),3.16–3.08(1H,m),2.93(2H,t,J＝7.7Hz),2.57–2.52(2H,m)。

实施例10：5-[3-[4-(苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮

向6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(70mg,0.21mmol)和K₂CO₃(56.85mg,0.41mmol)的DMF(2mL)溶液中添加1-(苯并呋喃-3-基)-2-溴-乙酮(98.35mg,0.41mmol)。将反应搅拌持续1.5小时，用水(10mL)稀释并且用EtOAc(80mL)萃取。将有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。通过快速柱色谱(0-5％MeOH/DCM)将残留物纯化，以提供米黄色固体(104mg)。

将固体溶解于AcOH(4mL)中，添加NH₄OAc(1.49g,19.27mmol)，并且在密封的小瓶中将混合物在140℃加热持续18小时。将反应冷却，添加到水(40mL)中，将pH调整到8-9，并且用EtOAc(2X 150mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。通过快速柱色谱(0-10％MeOH/DCM)和制备型HPLC将残留物纯化，以提供作为米白色固体的5-[3-[4-(苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(6mg,6％收率)。

LCMS(ES⁺,长):RT 2.98min,m/z 479.2[M+H]⁺

¹H NMR显示确认物的混合物：

¹H NMR(400MHz,d_6-DMSO)δ:12.42(0.2H,br s),12.21(0.8H,br s),10.47(1H,s),8.25(0.2H,br s),8.18(0.8H,s),8.11-8.04(1H,m),7.96(1H,d,J＝5.8Hz),7.58-7.56(2H,m),7.44-7.28(2H,m),7.03(1H,d,J＝2.4Hz),6.94(0.2H,d,J＝2.9Hz),6.92(0.8H,d,J＝2.6Hz),6.91(0.8H,s),6.89(0.2H,s),6.28(1H,d,J＝5.8Hz),4.57-4.50(1H,m),4.16(1H,t,J＝10.3Hz),3.48-3.39(1H,m),3.30-3.23(1H,m),3.19-3.10(1H,m),2.94(2H,t,J＝7.7Hz),2.58-2.52(2H,m)。

实施例11：5-[3-[5-(3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮

向6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(80mg,0.24mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加K₂CO₃(64.99mg,0.47mmol)和2-溴-1-(3-吡啶基)乙酮氢溴酸盐(132.1mg,0.47mmol)。将反应搅拌持续1小时，用水(20mL)稀释并且用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用水(30mL)和盐水(50mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。通过快速柱色谱(0-5％MeOH/DCM)将残留物纯化，以提供深棕色油(100mg)。

将该深棕色油溶解于AcOH(3mL)中，添加NH₄OAc(1.82g,23.51mmol)，并且在密封的小瓶中将混合物在140℃加热持续18小时。将混合物添加到饱和NaHCO₃水溶液(250mL)和EtOAc(50mL)中并且搅拌持续1小时。将混合物用EtOAc(100mL)稀释。将有机层用盐水(100mL)洗涤，并且将合并的水层用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，真空浓缩，并且通过制备型HPLC将残留物纯化，以提供作为米白色固体的5-[3-[5-(3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(7mg,7％收率)。

LCMS(ES⁺,长):RT 2.40min,m/z 440.1[M+H]⁺

¹H NMR显示确认物的混合物：

¹H NMR(400MHz,d_6-DMSO)δ:12.26(1H,s),10.46(1H,s),8.97(1H,s),8.40–8.35(1H,m),8.10–8.04(1H,m),7.96(1H,d,J＝5.8Hz),7.75(1H,s),7.38-7.33(1H,m),7.04–7.00(1H,m),6.94(0.2H,d,J＝2.6Hz),6.92(0.8H,d,J＝2.6Hz),6.90(0.8H,s),6.88(0.2H,s),6.27(1H,d,J＝5.8Hz),4.55–4.48(1H,m),4.15(1H,t,J＝10.3Hz),3.47-3.38(1H,m),3.29-3.21(1H,m),3.18-3.10(1H,m),2.94(2H,t,J＝7.7Hz),2.57-2.52(2H,m)。

实施例12：5-[3-[5-(4-甲基磺酰基苯基)-1H-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮

向6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(80mg,0.24mmol)在DMF(2mL)中的搅拌混合物添加K₂CO₃(64.99mg,0.47mmol)和4-甲基磺酰基α-溴苯乙酮(130.31mg,0.47mmol)。将反应搅拌持续1小时，用水(20mL)稀释并且用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用水(30mL)和盐水(50mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩，以提供深橙色固体(100mg)。

将该深橙色油溶解于AcOH(3mL)中，添加NH₄OAc(1.81g,23.51mmol)，并且在密封的小瓶中将混合物在140℃加热持续18小时。将混合物添加到饱和NaHCO₃水溶液(250mL)和EtOAc(50mL)中并且搅拌直至中和。再次添加EtOAc(100mL)，并且将有机层用盐水(100mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。通过快速柱色谱(0-5％MeOH/DCM和0-5％MeOH/DCM)和制备型HPLC将残留物纯化，以提供作为淡黄色固体的5-[3-[5-(4-甲基磺酰基苯基)-1H-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(26.8mg,22％收率)。

LCMS(ES⁺,长):RT 2.62min,m/z 517.1[M+H]⁺

¹H NMR显示确认物的混合物：

¹H NMR(400MHz,d_6-DMSO)δ:12.35(1H,s),10.46(1H,s),8.02–7.95(3H,m),7.90–7.84(3H,m),7.04–7.00(1H,m),6.95–6.87(2H,m),6.27(1H,d,J＝5.8Hz),4.56–4.49(1H,m),4.15(1H,t,J＝10.2Hz),3.48–3.38(1H,m),3.28–3.21(1H,m),3.20(3H,s),3.18–3.09(1H,m),2.94(2H,t,J＝7.7Hz),2.57-2.52(2H,m)。

实施例13：5-[3-[5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮

向6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(80mg,0.15mmol)的DMF(2mL)溶液中添加K₂CO₃(64.99mg,0.47mmol)和对氟苯甲酰甲基溴(102.05mg,0.47mmol)。将反应搅拌持续1小时，用水(20mL)稀释并且用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用水(30mL)和盐水(50mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层合并干燥(Na₂SO₄)，过滤，真空浓缩，并且通过快速柱色谱(0-5％MeOH/DCM)纯化，以提供深棕色油。

将该深棕色油溶解于AcOH(3mL)中，添加NH₄OAc(1.81g,23.51mmol)，并且在密封的小瓶中将混合物在140℃加热持续18小时。将混合物添加到饱和NaHCO₃水溶液(100mL)和EtOAc(50mL)中并且搅拌直至中和。将混合物用EtOAc(50mL)稀释并且将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。通过快速柱色谱(0-5％MeOH/DCM)和制备型HPLC将残留物纯化，以提供作为米白色固体的5-[3-[5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(7.7mg,7％收率)。

LCMS:(ES⁺,长):RT 2.76min,m/z 457.2[M+H]⁺

¹H NMR显示确认物的混合物：

¹H NMR(400MHz,d_6-DMSO)δ:12.33(0.2H,s),12.11(0.8H,s),10.46(1H,s),7.96(1H,d,J＝5.8Hz),7.81–7.74(1.7H,m),7.70–7.64(0.3H,m),7.58(0.8H,s),7.29-7.23(0.5H,m),7.20-7.12(1.7H,m),7.03–6.99(1H,m),6.94(0.2H,d,J＝2.6Hz),6.91(0.8H,d,J＝2.6Hz),6.90(0.8H,s),6.88(0.2H,s),6.27(1H,d,J＝5.8Hz),4.54–4.48(1H,m),4.13(1H,t,J＝10.3Hz),3.45-3.36(1H,m),3.29-3.19(1H,m),3.16–3.07(1H,m),2.94(2H,t,J＝7.7Hz),2.57-2.53(2H,m)。

实施例14：5-[3-[5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮

向6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(160mg,0.47mmol)在DMF(4mL)中的混合物中添加K₂CO₃(129.95mg,0.94mmol)和1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-溴乙酮(228.53mg,0.94mmol)。将反应搅拌持续2小时，用水(20mL)稀释并且用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用水(30mL)和盐水(50mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，真空浓缩，并且通过快速柱色谱(0-5％MeOH/DCM)将残留物纯化，以提供黄色油。

将黄色油溶解于AcOH(6mL)中，添加NH₄OAc(3.62g,47.01mmol)，并且在密封的管中将混合物在140℃加热持续3小时。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液(250mL)和EtOAc(50mL)稀释，并且搅拌直至中和。将双相混合物用EtOAc(100mL)稀释。将有机层用盐水(100mL)洗涤，并且将合并的水层用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。使用快速柱色谱(0-5％MeOH/DCM)和制备型HPLC将残留物纯化，以提供作为米白色固体的5-[3-[5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(13.8mg,6％收率)。

LCMS(ES+,长):RT 2.71min,m/z 483.2[M+H]+

¹H NMR显示确认物的混合物：

¹H NMR(400MHz,d_6-DMSO)δ:12.19(0.2H,s),12.02(0.8H,s),10.45(1H,s),7.95(1H,d,J＝5.9Hz),7.50–7.45(1H,m),7.30-7.10(2H,m),7.01–6.98(1H,m),6.94–6.84(3H,m),6.26(1H,d,J＝5.7Hz),6.05–5.96(2H,m),4.52–4.46(1H,m),4.11(1H,t,J＝10.2Hz),3.41-3.34(1H,m),3.27-3.18(1H,m),3.13–3.05(1H,m),2.93(2H,t,J＝7.7Hz),2.57-2.52(2H,m)。

实施例15：5-[3-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基)-1H-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮

向6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(160mg,0.47mmol)的DMF(4mL)溶液中添加K₂CO₃(129.95mg,0.94mmol)和3,4-(乙烯二氧基)苯甲酰甲基溴(168mg,0.65mmol)。将反应搅拌持续1小时，用水(20mL)稀释并且用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用水(30mL)和盐水(50mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，真空浓缩，并且通过快速柱色谱(0-5％MeOH/DCM)将残留物纯化，以提供黄色油。

将黄色油溶解于AcOH(6mL)中，添加NH₄OAc(3.62g,47.01mmol)，并且在密封的管中将混合物在140℃加热持续1.5小时，冷却并且搅拌持续另外的90小时。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液(150mL)、EtOAc(50mL)稀释，并且搅拌直至中和。混合物用另外的EtOAc(50ml)稀释。将有机层用盐水(100mL)洗涤，并且将合并的水层用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。使用快速柱色谱(0-5％MeOH/DCM)和制备型HPLC将残留物纯化，以提供作为米白色固体的5-[3-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基)-1H-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(21.6mg,9％收率)。(ES⁺,长):RT 2.73min,m/z497.1[M+H]⁺

¹H NMR显示确认物的混合物：

¹H NMR(400MHz,d_6-DMSO)δ:12.02(1H,s),10.47(1H,s),7.96(1H,d,J＝5.8Hz),7.42(1H,s),7.24–7.15(2H,m),7.02–6.98(1H,m),6.93(0.2H,d,J＝2.7Hz),6.91(0.8H,d,J＝2.7Hz),6.89(0.8H,s),6.88(0.2H,s),6.82(1H,d,J＝8.5Hz),6.27(1H,d,J＝5.8Hz),4.53–4.46(1H,m),4.24(4H,s),4.12(1H,t,J＝10.3Hz),3.42-3.34(1H,m),3.27-3.18(1H,m),3.15–3.06(1H,m),2.93(2H,t,J＝7.7Hz),2.57-2.52(2H,m)。

实施例16：5-[[3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2H-色原烯-6-基]氧基]-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮。

向6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]-2H-色原烯-3-羧酸(354mg,1.05mmol)的DMF(7mL)溶液中添加K₂CO₃(289.13mg,2.09mmol)和2-溴苯乙酮(0.31mL,2.09mmol)。将反应在室温下搅拌持续30min，用水(30mL)稀释并且用EtOAc(2X 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩，以提供棕色固体。

将固体溶解于AcOH(10mL)中，添加NH₄OAc(6.45g,83.71mmol)，并且在密封的管中将反应在130℃加热持续16小时。将混合物冷却，真空浓缩，并且将残留物溶解于EtOAc(50mL)中。将有机层用饱和NaHCO₃水溶液(2X 50mL)和水(1x 50mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc(50mL)萃取并且将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。通过快速柱色谱(0-5％MeOH/DCM)和制备型HPLC将残留物纯化，以提供作为黄色固体的5-[[3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2H-色原烯-6-基]氧基]-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(21mg,5％收率)。

LCMS(ES⁺,长)RT 3.14min,m/z 437.2[M+H]⁺

¹H NMR显示确认物的混合物：

¹H NMR(400MHz,d_6-DMSO)δ:12.73(0.8H,br s),12.70(0.2H,br s),10.48(1H,s),7.98(1H,d,J＝5.8Hz),7.86-7.75(2H,m),7.53-7.28(3H,m),7.25-7.18(1H,m),7.15(1H,br s),7.02(1H,t,J＝1.5Hz),6.95(2H,d,J＝1.6Hz),6.33(1H,d,J＝5.8Hz),5.27(1.5H,s),5.23(0.5H,s),2.98-2.91(2H,m),2.58-2.52(2H,m)。

实施例17：5-[3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮

向6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(62mg,0.18mmol)、N-羟基苯碳酰亚胺(N-Hydroxybenzenecarboximidamide)(26mg,0.19mmol)和DIPEA(0.05mL,0.27mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加HATU(79.66mg,0.21mmol)。将反应搅拌持续22小时，用水(15mL)猝灭并且用EtOAc(50mL)萃取。将水层用EtOAc(50mL)稀释，过滤，用另外的EtOAc(150mL)和盐水(50mL)稀释，分离并且将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。

将残留物溶解于吡啶(3mL,37.09mmol)中，并且在密封的小瓶中在100℃加热持续20小时。将混合物冷却，真空浓缩并且通过快速柱色谱(0-5％MeOH/DCM)和制备型HPLC将残留物纯化，以提供作为米白色固体的5-[3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(5mg,6％收率)。

LCMS(ES⁺,长):RT 4.11min,m/z 441.2[M+H]⁺

¹H NMR显示确认物的混合物：

¹H NMR(400MHz,d_6-DMSO)δ:10.47(1H,s),8.03-7.97(2H,m),7.96(1H,d,J＝5.8Hz),7.64-7.54(3H,m),7.07(1H,d,J＝2.5Hz),6.95(0.3H,d,J＝2.7Hz),6.93(0.7H,d,J＝2.7Hz),6.91(0.7H,s),6.89(0.3H,s),6.26(1H,d,J＝5.8Hz),4.63-4.56(1H,m),4.48-4.40(1H,dd,J＝7.4Hz),3.98-3.88(1H,m),3.40-3.25(2H,m),2.93(2H,t,J＝7.4,10.9Hz),2.57-2.53(2H,m)。

实施例18：5-[3-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮

第1步：

向6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(150mg,0.44mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(64.49mg,0.66mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(0.31mL,1.76mmol)和HATU(201.1mg,0.53mmol)。将混合物搅拌持续24小时，用EtOAc(100mL)稀释，用水(2X 30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。通过快速柱色谱(0-4％MeOH/DCM)将残留物纯化，以提供作为米白色泡沫的N-甲氧基-N-甲基-6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-甲酰胺(133mg,79％收率)。

LCMS(ES⁺,短):RT 1.37min,m/z 384.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.12(1H,s),7.96(1H,d,J＝6.0Hz),6.90-6.86(1H,m),6.85-6.80(2H,m),6.31(1H,d,J＝5.9Hz),4.46-4.40(1H,m),4.04(1H,t,J＝10.5Hz),3.76(3H,s),3.42-3.32(1H,m),3.24(3H,s),3.20-3.11(1H,m),3.06(2H,t,J＝7.5Hz),2.90-2.83(1H,m),2.73-2.66(2H,m)。

第2步：

在-78℃向苯基乙炔(0.09mL,0.85mmol)的THF(6mL)溶液中逐滴添加正丁基锂溶液(0.34mL,0.85mmol,在THF中的2.5M)，并且将溶液搅拌持续30min。逐滴添加N-甲氧基-N-甲基-6-[(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-甲酰胺(130mg,0.34mmol)的THF(2mL)溶液，并且将溶液在-78℃搅拌持续3小时，然后经1小时加热至室温。将反应用饱和NH₄Cl水溶液(20mL)猝灭并且用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。通过快速柱色谱(0-5％MeOH/DCM)将残留物纯化，以提供作为黄色固体的5-[3-(3-苯基丙-2-炔酰基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(122mg,61％收率)。

LCMS(ES⁺,短):RT 1.76min,m/z 425.3[M+H]⁺。

第3步：

向5-[3-(3-苯基丙-2-炔酰基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(122mg,0.21mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中添加水合肼(0.02mL,0.41mmol)，并且将混合物加热至85℃持续18小时。将混合物冷却，真空浓缩并且通过快速柱色谱(0-5％MeOH/DCM)和制备型HPLC纯化，以提供作为米白色固体的5-[3-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(20mg,22％收率)。

LCMS(ES⁺,长):RT 3.71min,m/z 439.2[M+H]⁺

¹H NMR显示确认物的混合物：

¹H NMR(400MHz,d_6-DMSO)δ:13.14(0.5H,br s),12.88(0.5H,br s),10.47(1H,s),7.96(1H,d,J＝5.8Hz),7.82-7.65(2H,m),7.50-7.24(3H,m),6.99(1H,d,J＝2.4Hz),6.96-6.85(2H,m),6.70-6.57(1H,m),6.27(1H,d,J＝5.8Hz),4.50-4.40(1H,m),4.19-4.02(1H,m),3.40–3.30(1H,m),3.17-3.03(2H,m),2.93(2H,t,J＝7.7Hz),2.57-2.52(2H,m)。

实施例19：5-[[(3S)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基]氧基]-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮

第1步：

在0℃向NaH(60％,0.82g,20.58mmol)的DMF(20mL)悬浮液中缓慢添加2-羟基-5-四氢吡喃-2-基氧基-苯甲醛(3.43g,15.43mmol)的DMF(20mL)溶液，并且将混合物搅拌持续1小时。添加3-硝基苯磺酸[(2R)-环氧乙烷-2-基]甲基酯(4.g,15.43mmol)，将混合物升温至室温并且在70℃加热持续18小时。将反应冷却并且真空浓缩。将残留物溶解于DCM(200mL)中，用1M HCl水溶液(100mL)、饱和Na₂CO₃水溶液(100mL)和盐水(50mL)洗涤。将水层用DCM(2x 200mL)萃取并且将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)、过滤并且真空浓缩。通过快速柱色谱(0-50％EtOAc/石油醚)将残留物纯化，以提供作为黄色油的2-[[(2R)-环氧乙烷-2-基]甲氧基]-5-四氢吡喃-2-基氧基-苯甲醛(2.06g,48％收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:10.47(1H,s),7.51(1H,d,J＝3.1Hz),7.26-7.21(1H,m),6.93(1H,d,J＝8.8Hz),5.35(1H,t,J＝3.3Hz),4.34(1H,dd,J＝2.9,11.2Hz),4.02(1H,dd,J＝5.7,11.1Hz),3.93-3.83(1H,m),3.63-3.56(1H,m),3.41-3.35(1H,m),2.93(1H,t,J＝4.5Hz),2.79-2.75(1H,m),2.03-1.91(1H,m),1.88-1.79(2H,m),1.74-1.50(3H,m)。

第2步：

向2-[[(2R)-环氧乙烷-2-基]甲氧基]-5-四氢吡喃-2-基氧基-苯甲醛(2.06g,7.39mmol)的DCM(25mL)溶液中添加mCPBA(2.55g,14.79mmol)。将混合物搅拌持续18小时，过滤并且真空浓缩。将残留物溶解于Et₂O中，用硫代硫酸钠水溶液、饱和Na₂CO₃水溶液、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩，以提供粗制的甲酸[2-[[(2R)-环氧乙烷-2-基]甲氧基]-5-四氢吡喃-2-基氧基-苯基]酯(2.08g,95％收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.26(1H,s),6.97-6.89(2H,m),6.87(1H,d,J＝2.6Hz),5.30(1H,t,J＝3.2Hz),4.19(1H,dd,J＝3.3,11.4Hz),3.96(1H,dd,J＝5.6,11.2Hz),3.92–3.83(1H,m),3.63-3.55(1H,m),3.32-3.26(1H,m),2.89-2.85(1H,m),2.70(1H,dd,J＝2.7,4.9Hz),2.02-1.78(3H,m),1.73-1.58(3H,m)。

第3步：

向甲酸[2-[[(2R)-环氧乙烷-2-基]甲氧基]-5-四氢吡喃-2-基氧基-苯基]酯(2.08g,7.07mmol)的MeOH(42.3mL)溶液中添加Na₂CO₃(2.1g,19.79mmol)，并且将混合物搅拌持续70小时。将混合物用DCM稀释，并且用水洗涤。将水层用DCM萃取并且将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱(0-50％EtOAc/石油醚)将残留物纯化，以提供作为澄清的淡黄色油的[(3S)-6-四氢吡喃-2-基氧基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-3-基]甲醇(1.76g,94％收率)。

LC/MS:(ES⁺,短):RT 1.51min,m/z 267.0[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:6.78(1H,d,J＝8.9Hz),6.67(1H,d,J＝3.0Hz),6.59-6.53(1H,m),5.29-5.24(1H,m),4.28-4.21(2H,m),4.06(1H,dd,J＝8.2,11.9Hz),3.96-3.79(2H,m),3.63-3.55(1H,m),2.03-1.78(4H,m),1.72-1.52(4H,m)。

第4步

将[(3S)-6-四氢吡喃-2-基氧基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-3-基]甲醇(500mg,1.88mmol)溶解于DCM(8mL)中，并且冷却至0℃。添加DMP(0.88g,2.07mmol)，并且将反应搅拌持续3小时。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)/饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)稀释，并且搅拌持续1hr。将各层分离，并且将水层用DCM(15mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩，以提供作为橙色油的粗制的(3R)-6-四氢吡喃-2-基氧基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-3-甲醛(586mg,118％收率)。

第5步：

将苯甲酰甲醛水合物(285.57mg,1.88mmol)的MeOH(10mL)溶液逐滴添加到搅拌的粗制的(3R)-6-四氢吡喃-2-基氧基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-3-甲醛(496mg,1.88mmol)和NH₄OAc(704.54mg,9.14mmol)的MeOH(8mL)悬浮液中。将反应混合物搅拌持续18小时并且真空浓缩。使残留物在饱和NaHCO₃水溶液(20mL)和DCM(20mL)之间分配。将有机相干燥(Na₂SO₄)、过滤并且真空浓缩。通过柱色谱(0-30％EtOAc/石油醚)将残留物纯化，以提供4-苯基-2-[(3S)-6-四氢吡喃-2-基氧基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-3-基]-1H-咪唑(550mg,77％)。

LC/MS(ES+,短):RT 1.57min,m/z 379.2[M+H]⁺

第6步：

在0℃，向4-苯基-2-[(3S)-6-四氢吡喃-2-基氧基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-3-基]-1H-咪唑(550mg,1.45mmol)的DMF(9.4mL)溶液中添加NaH(60％,75.57mg,1.89mmol)，并且将混合物在该温度下搅拌持续1小时。在0℃逐滴添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(257.23uL,1.45mmol)，并且将混合物在室温下搅拌持续16小时。将混合物用饱和NH₄Cl水溶液(5mL)猝灭并且用EtOAc(25mL)萃取。将有机层用水(25mL)洗涤，并且将合并的水层用EtOAc(25mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩，以提供作为浅黄色油的粗制的三甲基-[2-[[4-苯基-2-[(3S)-6-四氢吡喃-2-基氧基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-3-基]咪唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(1.30g,176％收率)。

LC/MS:(ES+,短):RT 2.36min,m/z 509.6[M+H]+

第7步：

将三甲基-[2-[[4-苯基-2-[(3S)-6-四氢吡喃-2-基氧基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-3-基]咪唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(739mg,1.45mmol)溶解于MeOH(5mL)中，负载到预先润湿的5g SCX柱筒上，并且用甲醇(3x 15mL)、1N NH₃/MeOH(3x 15mL)洗涤，并且将产物级分真空浓缩。通过柱色谱(0-25％EtOAc/石油醚)将残留物纯化，以提供作为浅黄色油的(3S)-3-[4-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-醇(260mg,42％收率)。

LC/MS:(ES+,短):RT 2.02min,m/z 425.4[M+H]+

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.78-7.73(2H,m),7.40-7.35(2H,m),7.33(1H,s),7.29-7.27(0.5H,m),7.25-7.23(0.5H,m),6.77(1H,d,J＝8.8Hz),6.52(1H,d,J＝3.0Hz),6.40-6.29(2H,m),5.52(1H,d,J＝10.8Hz),5.39-5.32(2H,m),4.61-4.51(2H,m),3.59(2H,t,J＝8.3Hz),0.97-0.87(2H,m),0.00-0.02(9H,s)。

第8步：

将DMF(2mL)中的(3S)-3-[4-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-醇(115mg,0.27mmol)、5-氟-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(45mg,0.27mmol)和Cs₂CO₃(220.63mg,0.68mmol)在150℃辐照持续2小时。将生成物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。向水层中添加NH₄Cl(直至pH到～5)，并且将水层用EtOAc(5x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x 50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。将残留物再溶解于EtOAc(100mL)中，用盐水(2x 100mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩，以提供作为橙棕色固体的粗制的5-[[(3S)-3-[4-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基]氧基]-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(105mg,68％收率)。

LC/MS:(ES⁺,短):RT 2.08min,m/z 571.3[M+H]⁺

第9步：

向5-[[(3S)-3-[4-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基]氧基]-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(105mg,0.18mmol)的EtOH(3mL)溶液中添加1N HCl水溶液(4mL,4mmol)，并且将混合物在70℃搅拌持续16小时。将混合物真空浓缩。将残留物溶解于MeOH(5mL)/DCM(50mL)中，并且用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)洗涤。将水层用DCM(4×50mL)和EtOAc(50mL)洗涤。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。通过快速柱色谱(0-100％EtOAc/石油醚)、反相快速色谱(20-60％MeCN/水/0.1％甲酸)和SCX-2将残留物纯化，以提供作为米白色固体的5-[[(3S)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基]氧基]-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(4.72mg,5％收率)。

LCMS(ES⁺,长):RT 3.01min,m/z 441.1[M+H]⁺

对映体的手性ee–96.8％[RT–7.70mins]

¹H NMR(400MHz,d_6-DMSO)δ:12.84(0.2H,br s),12.52(0.8H,s),10.46(1H,m),7.97(1H,d,J＝5.8Hz),7.84-7.62(3H,m),7.42-7.30(3H,m),7.02(2H,d,J＝8.8Hz),6.80(1H,d,J＝2.9Hz),6.69(1H,dd,J＝8.8,2.9Hz)6.29(1H,d,J＝5.8Hz),5.39(1H,d,J＝7.0Hz),4.62(1H,dd,J＝2.5,11.6Hz),4.44(1H,dd,J＝8.3,11.6Hz),2.91(2H,t,J＝7.7Hz),2.56-2.51(2H,m)。

实施例20：5-[[(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基]氧基]-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮

以与实施例19类似的方式使用3-硝基苯磺酸(2S)-环氧乙烷-2-基]甲基酯代替3-硝基苯磺酸(2R)-环氧乙烷-2-基]甲基酯制备。

LCMS(ES⁺,长):RT 3.02min,m/z 441.1[M+H]⁺

对映体的手性ee–92.8％[RT–8.98min]

¹H NMR(400MHz,d_6-DMSO)δ:12.84(0.2H,br s),12.55(0.8H,br s),10.46(1H,s),7.97(1H,d,J＝5.8Hz),7.82-7.63(3H,m),7.45-7.28(3H,m),7.02(1H,d,J＝8.8Hz),6.80(1H,d,J＝2.8Hz),6.69(1H,dd,J＝2.8,8.8Hz),6.29(1H,d,J＝5.8Hz),5.42-5.33(1H,m),4.65-4.57(1H,m),4.48-4.39(1H,m),2.91(2H,t,J＝7.7Hz),2.66-2.51(2H,m)。

实施例21：2-甲基-4-[3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)色原烷-6-基]氧基-吡啶

第1步：

将4-氟-2-甲基吡啶(100mg,0.9mmol)、6-羟基色原烷-3-羧酸(199.99mg,1.03mmol)和Cs₂CO₃(678.01mg,2.08mmol)在DMF(4mL)中的混合物在150℃辐照持续3小时。将混合物冷却。向混合物中添加Cs₂CO₃(293.21mg,0.9mmol)和2-溴苯乙酮(340mg,1.71mmol)。将混合物搅拌持续3小时，用EtOAc(120mL)稀释，用水(50mL、30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。通过快速柱色谱(0-100％EtOAc/Hept)将残留物纯化，以提供作为棕色油的6-[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]色原烷-3-羧酸苯甲酰甲基酯(239mg,66％收率)。

LCMS(ES⁺,短):RT 1.40min,m/z 404.4[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.34(1H,d,J＝5.7Hz),7.96-7.91(2H,m),7.68-7.63(1H,m),7.56-7.49(2H,m),6.93-6.91(0.2H,m),6.90-6.89(0.8H,m),6.88-6.85(1.7H,m),6.85-6.84(0.3H,m),6.68-6.63(2H,m),5.45(2H,d,J＝0.9Hz),4.64-4.57(1H,m),4.33-4.25(1H,m),3.33-3.20(2H,m),3.18-3.10(1H,m),2.51(3H,s)。

第2步：

将6-[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]色原烷-3-羧酸苯甲酰甲基酯(230mg,0.57mmol)和NH₄OAc(4.39g,57.01mmol)在AcOH(4mL)中的混合物在120℃加热持续5小时。将反应冷却并且缓慢添加到饱和NaHCO₃水溶液(150mL)中并且搅拌持续1hr。将水层用EtOAc(2×200mL)萃取并且将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，真空浓缩。通过快速柱色谱(0-5％MeOH/DCM)将残留物纯化，在DCM(50mL)/饱和NaHCO₃水溶液(50mL)之间分配，将有机层干燥(分相器)，并且真空浓缩，以提供作为淡褐色固体的2-甲基-4-[3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)色原烷-6-基]氧基-吡啶(29.3mg,13％收率)。

LCMS:(ES⁺,长):RT 2.16min,m/z 384.0[M+H]⁺。

¹H NMR显示确认物的混合物：

¹H NMR(400MHz,d_6-DMSO)δ:12.31(0.2H,br s),12.10(0.8H,br s),8.30(1H,d,J＝5.7Hz),7.77-7.73(1.6H,m),7.66-7.62(0.4H,m),7.60(0.8H,d,J＝2.0Hz),7.43-7.38(0.3H,m),7.36-7.30(1.7H,m),7.28(0.2H,d,J＝1.4Hz),7.26-7.21(0.2H,m),7.19-7.13(0.8H,m),7.04-7.00(1H,m),6.95-6.88(2H,m),6.75(1H,d,J＝2.4Hz),6.69(1H,dd,J＝2.4,5.7Hz),4.55-4.49(1H,m),4.17-4.09(1H,m),3.45-3.36(1H,m),3.30-3.20(1H,m),3.17-3.07(1H,m),2.40(3H,s)。

实施例22：生物数据

遵循下文详述的程序来进行本发明的化合物的体外生物评价。该程序提供本发明的化合物针对B-RAF^V600E和C-RAF的结合亲和性数据。结合亲和性在下表4中显示。

LanthaScreen^TM Eu激酶结合测定

为了确定化合物是否与RAF激酶结合，在竞争性结合测定中对其测试。InvitrogenLanthaScreen^TM Eu结合测定包括Alexa-647标记的ATP-竞争性激酶示踪物与感兴趣的激酶的结合。铕标记的抗标签抗体也与感兴趣的激酶结合。示踪物和抗体的同时结合使其紧密接近，并且在340nm下激发后，诱发在抗体上的铕供体荧光团与示踪物上的Alexa647受体之间的荧光共振能量转移(FRET)。产生的双重发射信号可以在665nm和615nm测量。

在96孔板中将3mM浓度的化合物系列稀释(例如将10μl加入90μl的100％二甲亚砜(DMSO)中)七次，总计8个稀释点。将每种DMSO稀释物在激酶缓冲液中再次1:100稀释(例如将5μl加入495μl激酶缓冲液中)，所述激酶缓冲液含有50mM HEPES pH 7.5、10mM MgCl₂、1mM EGTA、0.01％Brij-35。

96孔Optiplate^TM(Perkin Elmer 6005569)中的每个孔包含每种样品30μl的最终体积，包括10μl的3X期望浓度的化合物，提供10μM的最终最大浓度；10μl的3X期望浓度的RAF重组激酶和抗体的激酶/抗体混合物，提供5nM终浓度的B-RAF^V600E激酶(InvitrogenPV3849)和3nM终浓度的C-RAF Y340D/Y341D激酶(Invitrogen PV3805)和2nM终浓度的Eu-抗GST抗体(PV5594)；以及10μl的3X期望浓度的激酶示踪物178(InvitrogenPV5593)，提供对于B-RAF^V600激酶的20nM终浓度的示踪物和对于C-RAF激酶6nM的示踪物。将板在室温下孵育持续5小时，并且在EnVision读取器(Perkin Elmer)上读数。

使用GraphPad Prism软件包分析所有数据。通过确定IC₅₀值来评估示踪物与感兴趣的激酶结合的抑制，IC₅₀值被定义为将在665nm测量的FRET信号水平减少50％的化合物的浓度。

在下表3中给出本发明的化合物的体外生物结合亲和性研究的结果。化合物都全部表现出针对B-RAF^V600E突变体和C-RAF的结合亲和性。该表示出了基于IC₅₀值分类的本发明的化合物的B-RAF^V600E和C-RAF抑制活性，类别为“+”、“++”和“+++”。类别“+”指的是具有大于100nM的IC₅₀值的化合物。类别“++”指的是具有4nM至100nΜ的IC₅₀值的化合物。类别“+++”指的是具有小于4nM的IC₅₀值的化合物。因此，具有“+++”指定的化合物比具有“++”指定的化合物具有更高的针对B-RAF^V600E和/或C-RAF的活性。类似地，具有“++”指定的化合物比具有“+”指定的化合物具有更高的针对B-RAF和/或C-RAF的活性。

表4

表5

选择将在pERK1/2测定中被测试的本发明的化合物，以评估化合物的细胞活性。

WiDrpERK1/2细胞测定

人WiDr结肠直肠细胞系内源性表达B-RAF^V600E突变，这导致在配体的不存在下MAP激酶途径的组成型活化以及ERK的组成型磷酸化。为了确定化合物是否抑制WiDr细胞中的组成型ERK磷酸化，使用技术(Perkin Elmer ERK1/2p-T202/Y204测定试剂盒TGRES10K)对其测试。第一天，对WiDr细胞(ATCC CRL-218^TM)计数，离心并且重悬于生长培养基(含有1g/L D-葡萄糖和2mM L-谷氨酰胺(Gibco 31095)、10％胎牛血清(VWR S061)的最低必需培养基)中。将细胞铺板在96孔培养平皿(Corning 3585)的每个孔中的200μl中至最终细胞密度为每个孔80,000个细胞，并且在37℃下在5％CO₂中孵育过夜。

第二天，在96孔板中将6mM浓度的化合物系列稀释六次，10μl加入到90μl的100％二甲亚砜(DMSO)中，总计7个稀释点。将每种稀释物和DMSO对照进一步1:200稀释(例如5μl加入995μl的最低必需培养基+0.1％胎牛血清中)。去除培养基并且将100μl在最低必需培养基+0.1％胎牛血清中的化合物稀释物或对照添加到一式三份包含细胞的孔中，提供最大浓度为30μM的化合物。将细胞在37℃下处理持续1小时或24小时。然后将处理去除，并且将细胞与包含磷酸酶抑制剂的裂解缓冲液在室温下孵育持续10分钟。将细胞裂解物转移至96孔Optiplate^TM(Perkin Elmer 6005569)，并且与抗小鼠IgG受体珠、识别磷酸化的和未磷酸化的ERK1/2的生物素化的抗ERK1/2兔抗体、靶向Thr202/Tyr204表位并且仅识别磷酸化的ERK蛋白的小鼠抗体以及链霉素包被的供体珠孵育。生物素化的抗体与链霉素包被的供体珠结合，并且phopsho-ERK1/2抗体与受体珠结合。在EnVision读取器(Perkin Elmer)上对板读数，并且用激光在680nm激发珠诱导单线态氧气分子从供体珠释放，这引发能量转移至靠近的受体珠，产生能够在570nm测量的信号。两种抗体与磷酸化的ERK蛋白结合，使供体珠和受体珠靠近。

使用GraphPad Prism软件包分析所有数据。通过确定IC₅₀值来评估ERK磷酸化的抑制，IC₅₀值被定义为将磷酸化的ERK蛋白的水平降低50％的化合物的浓度。

下表6中给出WiDr AlphaScreen SureFire pERK1/2细胞测定的结果。所测试的化合物都在细胞内表现出活性。基于IC₅₀值将本发明的化合物的活性分类，类别为“+”、“++”和“+++”。类别“+”指的是具有大于300nM的IC₅₀值的化合物。类别“++”指的是具有70nM至300nΜ的IC₅₀值的化合物。类别“+++”指的是具有小于70nM的IC₅₀值的化合物。

表6

下表7中给出本发明的化合物的实施例以及其IC₅₀值。

表7

A375AlphaScreen SureFire pERK1/2细胞测定

人A375恶性黑色素瘤细胞系内源性表达B-RAF^V600E突变，这导致在配体的不存在下MAP激酶途径的组成型活化以及ERK的组成型磷酸化。为了确定化合物是否抑制A375细胞中的组成型ERK磷酸化，使用技术(Perkin Elmer ERK1/2p-T202/Y204测定试剂盒TGRES10K)对其测试。第一天，对A375细胞(ATCC CRL-1619)计数,离心并且重悬于生长培养基(含有4.5g/L D-葡萄糖(Gibco 41965)、10％胎牛血清(VWRS061)和4mM L-谷氨酰胺(Sigma G7513)的达尔伯克改良伊格尔培养基)中。将细胞铺板在96孔培养平皿(Corning 3585)的每个孔中的200μl中至最终细胞密度为每个孔60,000个细胞，并且在37℃下在5％CO₂中孵育过夜。

第二天，在96孔板中将6mM浓度的化合物系列稀释六次，将10μl加入到90μl的100％二甲亚砜(DMSO)中，总计7个稀释点。将每种稀释物和DMSO对照进一步1:200稀释(例如将5μl加入995μl无血清的生长培养基中)。去除培养基并且将50μl在无血清培养基中的化合物稀释物或对照添加到一式三份包含细胞的孔中，提供最大浓度为30μM的化合物。将细胞在室温下处理持续30分钟。然后将处理去除，并且将细胞与包含磷酸酶抑制剂的裂解缓冲液在室温下孵育持续10分钟。将细胞裂解物转移至96孔Optiplate^TM(Perkin Elmer6005569)，并且与抗小鼠IgG受体珠、识别磷酸化的和未磷酸化的ERK1/2的生物素化的抗ERK1/2兔抗体、靶向Thr202/Tyr204表位并且仅识别磷酸化的ERK蛋白的小鼠抗体以及链霉素包被的供体珠孵育。生物素化的抗体与链霉素包被的供体珠结合，并且phopsho-ERK1/2抗体与受体珠结合。在EnVision读取器(Perkin Elmer)上对板读数，并且用激光在680nm激发珠诱导单线态氧气分子从供体珠释放，这引发能量转移至靠近的受体珠，产生能够在570nm测量的信号。两种抗体与磷酸化的ERK蛋白结合，使供体珠和受体珠靠近。

下表8中给出AlphaScreen SureFire pERK1/2细胞测定的结果。所测试的化合物都在细胞内表现出活性。基于IC₅₀值将本发明的化合物的活性分类，类别为“+”、“++”和“+++”。类别“+”指的是具有大于300nM的IC₅₀值的化合物。类别“++”指的是具有70nM至300nΜ的IC₅₀值的化合物。类别“+++”指的是具有小于70nM的IC₅₀值的化合物。

表8

下表9中给出本发明的化合物的实施例以及其IC₅₀值。

表9

IPC-298AlphaScreen SureFire pERK1/2细胞测定

人IPC-298黑色素瘤细胞系内源性表达NRAS^Q61L突变，这导致在配体的不存在下MAP激酶途径的组成型活化以及经由C-RAF的ERK的组成型磷酸化。为了确定化合物是否抑制B-RAF^WT IPC-298细胞中C-RAF介导的ERK活化，使用技术(Perkin Elmer ERK1/2p-T202/Y204测定试剂盒TGRES10K)对其测试。第一天，对IPC-298细胞(DSMZ ACC-251)计数，离心并且重悬于生长培养基(含有2g/L D-葡萄糖(Gibco 31870)、10％胎牛血清(VWR S061)和2mM L-谷氨酰胺(SigmaG7513)的RPMI 1640)中。将细胞铺板在96孔培养平皿(Corning 3585)的每个孔中的100μl中至最终细胞密度为每个孔40,000个细胞，并且在37℃下在5％CO₂中孵育过夜。

第二天，在96孔板中将6mM浓度的化合物系列稀释六次，5μl加入到45μl的100％二甲亚砜(DMSO)中，总计7个稀释点。将每种稀释物和DMSO对照进一步1:200稀释(例如将5μl加入995μl无血清的RPMI 1640培养基中)。去除培养基并且将100μl在无血清RPMI 1640培养基中的化合物稀释物或对照添加到一式三份包含细胞的孔中，提供最大浓度为30μM的化合物。将细胞在37℃下在5％CO₂中处理持续1小时。然后将处理去除，并且将细胞与包含磷酸酶抑制剂的裂解缓冲液在室温下伴随温和振荡孵育持续10分钟。将细胞裂解物转移至96孔Optiplate^TM(Perkin Elmer 6005569)，并且与抗小鼠IgG受体珠、识别磷酸化的和未磷酸化的ERK1/2的生物素化的抗ERK1/2兔抗体、靶向Thr202/Tyr204表位并且仅识别磷酸化的ERK蛋白的小鼠抗体以及链霉素包被的供体珠孵育。生物素化的抗体与链霉素包被的供体珠结合，并且phopsho-ERK1/2抗体与受体珠结合。在EnVision读取器(Perkin Elmer)上对板读数，并且用激光在680nm激发珠诱导单线态氧气分子从供体珠释放，这引发能量转移至靠近的受体珠，产生能够在570nm测量的信号。两种抗体与磷酸化的ERK蛋白结合，使供体珠和受体珠靠近。

使用GraphPad Prism软件包分析所有数据。将ERK磷酸化的活化表示为相对于参考化合物达拉非尼的活化百分比。

图1中给出IPC-298AlphaScreen SureFire pERK1/2细胞测定的结果的典型实例。实施例3(5-[3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮])表现出与达拉非尼相比降低的MAPK途径的自相矛盾的活化。

在IPC-298AlphaScreen SureFire pERK1/2细胞测定中测试了本发明的总共九种化合物。这些化合物是实施例3、3A、3B、4、6、7、18、19和20。每种化合物产生与图1的结果相似的结果，并且表现出降低的自相矛盾的活化。

贯穿本说明书的描述和权利要求，词语“包括(comprise)”和“包含(contain)”及它们的变化形式意味着“包括但不限于”，并且它们不意图(并且不)排除其它部分、添加物、部件、整数或步骤。贯穿本说明书的描述和权利要求，单数涵盖复数，除非上下文另有要求。具体地，在使用不定冠词时，应理解本说明书预期多个以及单个，除非上下文另有要求。

结合本发明的特定方面、实施方案或实例所描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为可应用于本文所述的任何其它方面、实施方案或实例，除非与该方面、实施方案或实例不相容。在本说明书中公开的所有特征(包括任何附随的权利要求、摘要和附图)和/或这样公开的任何方法或过程的所有步骤可以以任何组合来组合，除了此类特征和/或步骤中的至少某些相互排斥的组合以外。本发明并不被任何前述实施方案的细节限制。本发明扩展至在本说明书(包括任何附随的权利要求、摘要和附图)中公开特征的任何新颖特征或任何新颖组合，或这样公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖的步骤或任何新颖的组合。

读者的注意被引导到与本说明书同时提交或在此之前提交的与本申请有关的、并且向公众开放供查阅的所有论文和文献，并且所有此类论文和文献的内容通过引用并入本文。

Claims

1.一种式(I)的化合物：

其中：

X是N、O或S；

Y是–CR^2BW或–CW；

W代表：–het¹–R³或–het²，其中het¹是五元或六元环烷基环或杂环，并且het²是在稠合的双环体系中包含8个、9个或10个原子的碳环体系或杂环体系；并且其中het¹和het²中的每个可独立地未被取代或被取代，并且包含在每次出现时独立地选自以下的1个或2个取代基：卤素、-OR^A、-CN、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_3-6环烷基，其中以上提及的烷基、卤代烷基和环烷基基团本身还可未被取代或者被独立地选自以下的1个至3个基团取代：-OR^A、-CN、-NR^AR^B；

Z是N、O、S、-CR^2C、-CR^2CR^2D；

R³选自被取代的或未被取代的：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、碳环部分或杂环部分，其中所述碳环部分和杂环部分在单环中包含5个或6个原子，或在稠合的双环体系中包含8个、9个或10个原子；并且当取代的R³包含独立地选自以下的1个至4个取代基时：卤素、-OR^A、-NR^AR^B、-SO₂R^C、-SOR^C、-CN、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_3-6环烷基，其中以上提及的烷基、卤代烷基和环烷基基团本身还可未被取代或者被独立地选自以下的1个至3个基团取代：-OR^A、-CN、-SOR^C和-NR^AR^B；

R^A和R^B各自独立地选自H、C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基；并且

R^C选自C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基。

2.如权利要求1所述的化合物，其中A是苯基。

3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X是O或S，任选地其中X是O。

4.如任一前述权利要求所述的化合物，其中Z是O并且Y是CR^2BW。

5.如任一前述权利要求所述的化合物，其中Z是CR^2CR^2D并且Y是CR^2BW。

6.如任一前述权利要求所述的化合物，其中Z是CR^2C并且Y是CW。

7.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R¹是在单环中包含6个原子或在稠合的双环体系中包含10个原子的被取代的或未被取代的杂环部分。

8.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R¹选自被取代的或未被取代的：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、喹啉酮-基、四氢喹啉酮-基、二氢喹啉酮-基、异喹啉基、四氢异喹啉基、二氢异喹啉基、异喹啉酮-基、四氢异喹啉酮-基、二氢异喹啉酮-基、萘啶基、氧代-萘啶基、二氢萘啶基、四氢萘啶基、氧代-四氢萘啶基、和氧代-二氢-H-萘啶基。

9.如权利要求8所述的化合物，其中R¹是被取代的或未被取代的吡啶基或被取代的或未被取代的氧代-二氢-H-萘啶基。

10.如任一前述权利要求所述的化合物，其中W代表–het¹–R³或–het²，其中het¹由选自被取代的或未被取代的以下基团来代表：C_5-6环烷基、C_5-6杂环烷基或C_5-6杂芳基，并且

11.如任一前述权利要求所述的化合物，其中het¹由被取代的或未被取代的吡唑、咪唑或噁二唑来代表，并且het²由被取代的或未被取代的苯并咪唑来代表。

12.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R³选自：C_1-6烷基、被取代的或未被取代的碳环部分或被取代的或未被取代的杂环部分，其中所述碳环部分和杂环部分在单芳香族环中包含5个或6个原子，或在稠合的双环体系中包含8个、9个或10个原子，其中所述双环体系的一个环是芳香族的。

13.如权利要求12所述的化合物，其中R³可以选自被取代的或未被取代的：异丙基、叔丁基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并二氧戊环基、吲唑基、二氢吲唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、色原烷基、异色原烷基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和四氢喹喔啉基。

14.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R^A和R^B各自独立地选自H、甲基、乙基或三氟甲基，并且R^C选自甲基、乙基或三氟甲基。

15.如权利要求14所述的化合物，其中R^A和R^B是H；R^A和R^B是甲基；或R^A是H并且R^B是甲基并且R^c是甲基。

16.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物选自：

17.如权利要求14所述的化合物，其中^*符号指示手性中心，并且所述手性中心具有(R)-构型或(S)-构型。

18.一种化合物，其中所述化合物是任一前述权利要求的化合物的药学上可接受的盐。

19.如任一前述权利要求所述的化合物，所述化合物用作药物。

20.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，所述化合物用于在治疗由Raf激酶调节的状况中使用。

21.如权利要求20所述的化合物，其中通过抑制Raf激酶可治疗的所述状况选自：癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、上皮癌和白血病。

22.如权利要求20或权利要求21所述的化合物，其中通过抑制RAF激酶可治疗的所述状况选自：Barret腺癌；胆道癌；乳腺癌；宫颈癌；胆管癌；中枢神经系统肿瘤；原发性CNS肿瘤；成胶质细胞瘤；星型细胞瘤；多形性成胶质细胞瘤；室管膜瘤；继发性CNS肿瘤(在中枢神经系统外起源的肿瘤转移至中枢神经系统)；脑肿瘤；脑转移；结肠直肠癌；大肠结肠癌；胃癌；头颈部癌；头颈部鳞状细胞癌；急性成淋巴细胞性白血病；急性骨髓性白血病(AML)；骨髓增生异常综合征；慢性骨髓性白血病；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；原巨核细胞白血病；多发性骨髓瘤；红白血病；肝细胞癌；肺癌；小细胞肺癌；非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；前列腺癌；肾癌；转移性黑色素瘤和甲状腺癌。

23.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，所述化合物用于在治疗癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、上皮癌或白血病中与另外的抗肿瘤剂同时地、顺序地或分开地使用。

24.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，所述化合物用于在治疗选自以下的状况中使用：癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、上皮癌和白血病。

25.如权利要求24所述的化合物，其中所述状况选自：Barret腺癌；胆道癌；乳腺癌；宫颈癌；胆管癌；中枢神经系统肿瘤；原发性CNS肿瘤；成胶质细胞瘤；星型细胞瘤；多形性成胶质细胞瘤；室管膜瘤；继发性CNS肿瘤(在中枢神经系统外起源的肿瘤转移至中枢神经系统)；脑肿瘤；脑转移；结肠直肠癌；大肠结肠癌；胃癌；头颈部癌；头颈部鳞状细胞癌；急性成淋巴细胞性白血病；急性骨髓性白血病(AML)；骨髓增生异常综合征；慢性骨髓性白血病；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；原巨核细胞白血病；多发性骨髓瘤；红白血病；肝细胞癌；肺癌；小细胞肺癌；非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；前列腺癌；肾癌；转移性黑色素瘤和甲状腺癌。

26.一种治疗由RAF激酶调节的状况的方法，其中所述方法包括向需要其的患者施用治疗量的权利要求1至18中任一项所述的化合物。

27.如权利要求26所述的方法，其中通过抑制Raf激酶可治疗的所述状况选自：癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、上皮癌和白血病。

28.如权利要求26或权利要求27所述的方法，其中通过抑制Raf激酶可治疗的所述状况选自：Barret腺癌；胆道癌；乳腺癌；宫颈癌；胆管癌；中枢神经系统肿瘤；原发性CNS肿瘤；成胶质细胞瘤；星型细胞瘤；多形性成胶质细胞瘤；室管膜瘤；继发性CNS肿瘤(在中枢神经系统外起源的肿瘤转移至中枢神经系统)；脑肿瘤；脑转移；结肠直肠癌；大肠结肠癌；胃癌；头颈部癌；头颈部鳞状细胞癌；急性成淋巴细胞性白血病；急性骨髓性白血病(AML)；骨髓增生异常综合征；慢性骨髓性白血病；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；原巨核细胞白血病；多发性骨髓瘤；红白血病；肝细胞癌；肺癌；小细胞肺癌；非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；前列腺癌；肾癌；转移性黑色素瘤和甲状腺癌。

29.如权利要求20至25中任一项所述的化合物和如权利要求26至28中任一项所述的方法，其中所述状况选自结肠直肠癌或黑色素瘤。

30.一种提供组合产品的方法，其中所述方法包括同时地、顺序地或分开地提供权利要求1至18中任一项所述的化合物与抗肿瘤剂。

31.如权利要求1至18中任一项所述的化合物在制造用于治疗由RAF激酶调节的状况的药物中的用途。

32.如权利要求1至18中任一项所述的化合物与抗肿瘤剂组合的用途。

33.一种药物组合物，其中所述组合物包含权利要求1至18中任一项所述的化合物和一种或更多种药学上可接受的赋形剂。