CN107108422B - 1-(3,4-二取代)苯基-2-(3,4-二取代)苯基乙烷化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及至少一种式(I)的化合物和/或所述式(I)的化合物的异构体和/或盐和/或溶剂化物在含有生理上可接受的介质的组合物中用于预防和/或处理皮肤及其附件的老化迹象的美容用途：
Figure DDA0001329189960000011
其中：‑R3表示氢原子或羟基；‑R1和R2彼此独立地表示氢原子、直链或支链的C1‑C6烷基；苄基；未与羰基共轭的直链或支链的C1‑C6烷基羰基；或直链或支链的C1‑C6烷氧基羰基。

Description

1-(3,4-二取代)苯基-2-(3,4-二取代)苯基乙烷化合物及其 用途
技术领域
本发明涉及1-(3,4-二取代)苯基-2-(3,4-二取代)苯基乙烷化合物的用途，特别涉及其用于抑制蛋白质的糖化、特别是皮肤、指甲和/或头发的蛋白质的糖化的用途。本发明涉及包含在生理上可接受的介质中的至少一种1-(3,4-二取代)苯基-2-(3,4-二取代)苯基乙烷化合物的组合物作为减少和/或延缓皮肤和/或其附件、特别是头发的老化迹象的试剂。
背景技术
糖化是涉及通过美拉德反应与氨基酸残基(例如赖氨酸)的胺基、特别是蛋白质的氨基酸残基的胺基反应形成席夫碱的糖(葡萄糖或核糖)的非酶促过程。该碱经过阿马多里(Amadori)分子重排后，可以通过一系列反应导致桥接、特别是分子内桥接，例如戊糖素类的桥接。
这种现象随着年龄而定期增加。其特征在于糖化产物的出现，其含量随着年龄而均匀增加。糖化产物例如是吡咯素(pyrraline)、羧甲基赖氨酸、戊糖素、交联素(crossline)、Nε(2-羧乙基)赖氨酸(CEL)、乙二醛-赖氨酸二聚体(GOLD)、甲基乙二醛-赖氨酸二聚体(MOLD)、3DG-ARG咪唑啉酮、versperlysine A、B、C、苏氨酸或高级糖化最终产物或AGE。
因此，蛋白质的糖化是普遍现象，其在皮肤、特别是关于其真皮成分方面是众所周知的，但也发生在皮肤附件(如指甲或头发)中，特别是发生在角蛋白上，更普遍地发生在整个蛋白质系统上，条件是满足糖化所需的条件。
人皮肤由两个隔室构成，即上隔室(表皮)和深层隔室(真皮)。
自然的人表皮主要由三种类型的细胞组成，即角化细胞(占绝大多数)、黑素细胞和朗格汉斯细胞。这些细胞类型中的每一种由于其内在功能而通过皮肤在身体中起重要作用。
真皮对表皮提供坚实的支撑。真皮也是其营养元素。它主要由成纤维细胞和细胞外基质形成，细胞外基质本身由各种胞外蛋白组成，其特别是胶原蛋白纤维、弹性蛋白和各种糖蛋白。所有这些细胞外成分均由成纤维细胞合成。在真皮中也发现白细胞、肥大细胞或组织巨噬细胞。最后，真皮包含血管和神经纤维。
通过其在胞外基质蛋白(蛋白多糖、胶原蛋白纤维和其他结构糖蛋白)的合成中的活性，成纤维细胞是真皮的结构发育的主要参与者。
胶原蛋白纤维赋予真皮坚固性。它们非常强壮，但对通常称为胶原蛋白酶的某些酶敏感。在真皮中，胶原蛋白纤维由密封在一起的原纤维形成，从而形成10种以上的不同类型的结构。真皮的结构在很大程度上是由于包裹在一起的胶原蛋白纤维的缠结。胶原蛋白纤维有助于皮肤的张力。
胶原蛋白纤维定期更新，但这种更新随着年龄的增长而减少，这特别导致真皮变薄。还被接受的是外来因素(如吸烟或某些处理(例如视黄酸和衍生物、糖皮质激素、维生素D和衍生物))也对皮肤及其胶原蛋白含量具有影响。
关于皮肤的真皮成分，根据上述过程，糖化主要发生在真皮中、胶原蛋白纤维上。胶原蛋白的糖化随年龄而均匀增加，导致皮肤中糖化产物含量的均匀增加。
不希望引入皮肤老化的任何理论，应当注意，胶原蛋白的其他变化也可能是糖化的结果，例如热变性的下降、酶促充血(enzymatic congestion)抗性的增加和分子间桥接的增加。这些效果能够在皮肤老化的过程中得到证实(Tanaka S.等，1988，J.Mol.Biol.，203，495-505；Takahashi M.等，1995，Analytical Biochemistry，232，158-162)。此外，能够证明糖化介导的基底膜的某些成分(例如胶原蛋白IV、层粘连蛋白和纤连蛋白)的变化(Tarsio JF.等，1985，Diabetes，34，477-484；Tarsio JF等，1988，Diabetes，37，532-539；Sternberg M.等，1995，CR Soc.Biol.，189，967-985)。
因此，可以理解到在皮肤老化的过程中，胶原蛋白的理化性能被改变，并且胶原蛋白变得更难溶解和难以降解。
因此，老化皮肤的成分之一明显地看起来是糖化胶原蛋白。
已知皮肤是由构成其的至少两个隔室(即表皮和真皮)之间紧密联系而产生的。真皮和表皮之间的相互作用使得认为一个变化可对另一个变化有影响是合理的。可以怀疑，真皮老化、特别是其糖化现象必然会对与其相关的表皮产生影响。因此，在皮肤老化的过程中，胶原蛋白的糖化一定导致表皮的变化，其必将有助于真皮的老化。
因此，如果真皮蛋白质、特别是胶原蛋白的糖化在皮肤中具有如此多的有害后果，则在皮肤附件(例如指甲和/或头发)中蛋白质的糖化预计存在类似的后果，对于任何蛋白质系统都是如此。
因此，可以理解对减少蛋白质糖化现象的产品的需求。
在这方面，令人惊讶地和出乎意料地，申请人已经发现，某些1-(3,4-二取代)苯基-2-(3,4-二取代)苯基乙烷化合物具有减少或抑制蛋白质糖化现象的性能。
从WO 2012/149608中可知，二苯乙烯衍生化合物可用于处理皮肤老化。然而，本文报道了使用包含与本发明化合物不同的方式取代的苯基的化合物。
发明内容
本发明的一个主题是：如在本说明书中限定的至少一种1-(3,4-二取代)苯基-2-(3,4-二取代)苯基乙烷化合物或所述化合物的异构体和/或盐和/或溶剂化物在包含生理上可接受的介质的组合物中用于抑制皮肤蛋白质的糖化、特别是真皮蛋白质(如胶原蛋白)的糖化、和/或用于抑制皮肤附件(例如指甲和头发)的蛋白质(例如角蛋白)的糖化的美容用途。
本发明涉及如在本说明书中限定的至少一种1-(3,4-二取代)苯基-2-(3,4-二取代)苯基乙烷化合物或所述化合物的异构体和/或盐和/或溶剂化物在包含生理上可接受的介质的组合物中用于预防和/或处理皮肤和/或其附件(特别是指甲和头发)的老化迹象的美容用途。
特别地，本说明书中限定的1-(3,4-二取代)苯基-2-(3,4-二取代)苯基乙烷可用于美容处理皮肤、指甲和/或头发老化的迹象，其包括与蛋白质糖化相关的皮肤、指甲和/或头发的老化迹象的美容处理。
术语“皮肤老化的迹象”是指由于老化(无论是时间生物学和/或外在的老化)而导致的皮肤外观的任何改变，外在的老化主要是由环境的物理或化学攻击引起，其表现为例如皱纹和细纹、干枯的皮肤、松弛的皮肤、变薄的皮肤、暗淡的皮肤、暗沉的皮肤、或缺乏弹性和/或张力的皮肤。出于本说明书的目的，外在的老化主要是由环境的物理或化学攻击引起的。环境的物理攻击包括极端的温度。环境的化学攻击包括皮肤和/或其附件的接触，特别是与大气中存在的污染物质的接触。
该术语被认为等同于术语“由时间老化和/或外在老化引起的皮肤障碍”。
根据本发明，术语“预防”是指降低风险的发生或减缓给定现象的发生，即根据本发明，皮肤的老化迹象和皮肤附件的老化迹象。
本发明还涉及如本说明书中限定的包含至少一种式(I)的1-(3,4-二取代)苯基-2-(3,4-二取代)苯基乙烷化合物的组合物。
根据本发明的组合物，即用于实施本发明的组合物可以是美容组合物，并且因此可以包含生理上可接受的介质。
根据本发明使用的组合物可以特别局部施用或口服施用。
有利地，适用于本发明的包含根据本发明的式(I)的1-(3,4-二取代)苯基-2-(3,4-二取代)苯基乙烷化合物的组合物用于局部施用。
术语“生理上可接受的介质”是指与所有角蛋白材料(如皮肤、头皮、指甲、粘膜、眼睛和头发或任何其他身体皮肤区域)相容的介质。生理上可接受的介质优选是美容上或皮肤病学上可接受的介质，其不具有不愉快的颜色和/或外观，并且与所考虑的施用途径完全相容。
当组合物用于局部施用时，如果不引起用户不能接受的任何刺痛、拉紧或发红，则认为这种介质在生理上是可接受的。
本发明还涉及一种用于处理皮肤、指甲和/或头发的老化迹象、特别是与糖化相关的老化迹象的美容方法，其特征在于将包含有效量的至少一种如本说明书中限定的式(I)的1-(3,4-二取代)苯基-2-(3,4-二取代)苯基乙烷化合物的组合物施用于皮肤、指甲和/或头发。
已知式(I)的某些1-(3,4-二取代)苯基-2-(3,4-二取代)苯基乙烷化合物，其用途在本说明书中限定。其用途在本说明书中限定的某些其他的式(I)的1-(3,4-二取代)苯基-2-(3,4-二取代)苯基乙烷化合物是特别设计用于实施本发明的目的的新型化合物。
因此，本发明还涉及根据申请人的知识在本说明书中限定的而在现有技术中没有描述的某些式(I)的1-(3,4-二取代)苯基-2-(3,4-二取代)苯基乙烷化合物。
同样，本发明提供了用于制备其用途在本说明书中限定的式(I)的1-(3,4-二取代)苯基-2-(3,4-二取代)苯基乙烷化合物的方法，其包括式(Ia)或(Ib)的新型1-(3,4-二取代)苯基-2-(3,4-二取代)苯基乙烷化合物。
根据本发明使用的1-(3,4-二取代)苯基-2-(3,4-二取代)苯基乙烷化合物
如前所述，本发明总体涉及至少一种式(I)的化合物和/或所述式(I)的化合物的异构体和/或盐和/或溶剂化物在含有生理上可接受的介质的组合物中用于预防和/或处理皮肤及其附件的老化迹象的美容用途：
Figure BDA0001329189950000051
其中：
-R3表示氢原子或羟基，
-R1和R2彼此独立地表示氢原子，直链或支链的C1-C6烷基；苄基；未与羰基共轭的直链或支链的C1-C6烷基羰基；或者直链或支链的C1-C6烷氧基羰基。
出于本发明的目的，烷基是直链或支链的、饱和或不饱和的脂肪族基团。饱和烷基表示从其中缺少一个氢的烷烃获得的基团。不饱和烷基指由烯烃或炔烃获得的基团，其分别包含在两个碳原子之间的至少一个双键或至少一个三键，其中缺失一个氢。这些基团也分别被称为烯基或炔基。炔基还可以在其结构中包含至少一个双键。
在本发明的意义上，当烷基是不饱和时，表述“烷基羰基未与羰基共轭”是指存在于不饱和烷基中的双键不能直接连接到与羰基官能团的碳原子相邻的碳原子上。
C1-C6烷基是包含1至6个碳原子的烷基，即烷基可以包含1、2、3、4、5或6个碳原子。可以提及的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、烯丙基等。
出于本发明的目的，苄基是经验式C6H5-CH2-R'和结构式(X1)的芳族基团：
Figure BDA0001329189950000061
出于本发明的目的，烷基羰基是式(X2)的基团，
Figure BDA0001329189950000062
其中“Alk”表示如上所限定的烷基。
当烷基不饱和时，表述“未与羰基共轭的烷基羰基”表示不饱和烷基中存在的双键不能直接连接到与羰基官能团的碳原子相邻的碳原子上。
出于本发明的目的，烷氧基是-O-烷基，其中烷基如上所限定。C1-C6烷氧基是其中烷基包含1至6个碳原子的-O-烷基，即烷基可以包含1、2、3、4、5或6个碳原子。C1-C6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。
出于本发明的目的，烷氧基羰基是式(X3)的基团：
Figure BDA0001329189950000063
其中“Alk-O”基团是指如前所限定的烷氧基。
优选地，根据本发明的异构体是立体异构体，特别是对映异构体、非对映异构体、以及它们的混合物，包括外消旋混合物。
可接受的式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物的溶剂化物包括常规的溶剂化物，例如由于存在溶剂而在制备所述化合物的最后步骤中形成的溶剂化物。作为示例，可以提及由于存在水或直链或支链的醇(如乙醇或异丙醇)而产生的溶剂化物。
术语“盐”表示由这些化合物的中和反应产生的常规离子化合物。盐由相关数量的阳离子和阴离子组成，使得最终产物是电中性的。
式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物的盐可以是有机盐和/或矿物质。它们可以选自金属盐，例如铝(Al3+)、锌(Zn2+)、锰(Mn2+)或铜(Cu2+)；碱金属盐，例如锂(Li+)、钠(Na+)或钾(K+)；和碱土金属盐，例如钙(Ca2+)或镁(Mg2+)。它们还可以包括式NH4 +的盐或式NHX3 +的有机盐，NX3表示有机胺，基团X是相同或不同的，两个或三个X基团可以成对地与携带它们的氮原子形成环或者NX3可表示芳族胺。有机胺特别表示烷基胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺或乙胺；羟基烷基胺，例如2-羟乙基胺、双-(2-羟乙基)胺或三(2-羟乙基)胺；环烷基胺，例如二环己基胺或葡糖胺、哌啶；吡啶等，例如可力丁，奎宁或喹啉；和具有碱性特征的氨基酸，例如赖氨酸或精氨酸。
优选地，式(I)、(Ia)和(Ib)的盐化合物是钙盐。
根据本发明的第一变型，式(I)的化合物的特征在于：
-R1表示氢原子；未与羰基共轭的直链或支链的C1-C6烷基羰基，或者直链或支链的C1-C6烷氧基羰基，和
-R2表示直链或支链的C1-C6烷基。
根据本发明的第二变型，式(I)的化合物的特征在于：
-R1表示氢原子；和
-R2表示直链或支链的C1-C6烷基，优选直链或支链的饱和C1-C4烷基。
根据本发明的第三变型，式(I)的化合物的特征在于：
-R1表示氢原子，
-R2表示甲基，和
-R3表示氢原子或羟基。
在下文中，这两个特定化合物的结构式如下所示，当R3表示羟基时为化合物(A)，当R3表示氢原子时为化合物(B))：
Figure BDA0001329189950000081
本发明还涉及式(Ia)的新型化合物以及式(Ia)的化合物的异构体、盐和溶剂化物：
Figure BDA0001329189950000082
其中，R1和R2的含义从以下组合中选择：
A.R1表示氢原子，以及R2表示氢原子、直链或支链的C2-C6烷基、苄基、未与羰基共轭的直链或支链的C1-C6烷基羰基、或者直链或支链的C1-C6烷氧基羰基；
B.R1表示甲基，以及R2表示直链或支链的C2-C6烷基、未与羰基共轭的直链或支链的C1-C6烷基羰基、或者直链或支链的C1-C6烷氧基羰基；
C.R1表示直链或支链的C2-C6烷基、苄基、未与羰基共轭的直链或支链的C1-C6烷基羰基、或者直链或支链的C1-C6烷氧基羰基；以及
R2表示氢原子、直链或支链的C1-C6烷基、苄基、未与羰基共轭的直链或支链的C1-C6烷基羰基、或者直链或支链的C1-C6烷氧基羰基。
本发明还涉及新型式(Ib)的化合物以及式(Ib)的化合物的异构体、盐和溶剂化物：
Figure BDA0001329189950000091
其中，R1和R2的含义从以下组合中选择：
A.R1表示氢原子或乙基，以及R2表示氢原子、直链或支链的C2-C6烷基、苄基、未与羰基共轭的直链或支链的C1-C6烷基羰基、或者直链或支链的C1-C6烷氧基羰基；
B.R1表示甲基，以及R2表示直链或支链的C3-C6烷基、未与羰基共轭的直链或支链的C1-C6烷基羰基、或者直链或支链的C1-C6烷氧基羰基；
C.R1表示苄基或乙酰基，以及R2表示氢原子、直链或支链的C2-C6烷基、苄基、未与羰基共轭的直链或支链的C1-C6烷基羰基、或者直链或支链的C1-C6烷氧基羰基；
D.R1表示直链或支链的C3-C6烷基、未与羰基共轭的直链或支链的C2-C6烷基羰基、或者直链或支链的C1-C6烷氧基羰基；以及
R2表示氢原子、直链或支链的C1-C6烷基、苄基、未与羰基共轭的直链或支链的C1-C6烷基羰基、或者直链或支链的C1-C6烷氧基羰基，
条件是：
R1和R2不能同时表示氢原子，或甲基、烯丙基、正丁基、正戊基或乙酰基。
新型化合物的合成
常见式(II)的前体
式(II)的烯属前体可以以各种方式获得：
Figure BDA0001329189950000092
-通过维蒂希(Wittig)类型及其变型的烯化，或从醛开始的麦克默里(McMurry)类型的偶联，
-或通过从苯乙烯衍生物开始的复分解。
以下方案表示用于获得所述前体的各种途径：
Figure BDA0001329189950000101
方案1
如果需要，可以预先用合适的保护基来保护试剂可能的羟基，如Peter G.M.Wuts和Theodora W.Greene在Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第四版，Wiley，2006)中所述。
在实验部分中详细描述通过三种可能类型的反应合成这些化合物的完整方案。
式(Ia)的化合物
式(Ia)的化合物可以通过以下获得：
-通过从式(II)的烯属前体开始的环氧化反应：
从式(II)的烯属衍生物开始的两步反应，根据以下方案预先用相容的保护基保护式(II)的烯属衍生物的可能的游离羟基：
Figure BDA0001329189950000111
方案2
-或根据以下方案通过Nozaki-Hiyama、格式(Grignard)或巴比耶(Barbier)类型的反应从苄基卤衍生物和醛开始：
Figure BDA0001329189950000112
方案3
如果需要，试剂可能的羟基可以预先用合适的保护基保护。
在实验部分中详细描述通过各种类型的反应合成这些化合物的完整方案。
式(Ib)的化合物
式(Ib)的化合物可以通过以下获得：
-通过从式(II)的烯属前体开始的催化氢化类型的还原反应：
Figure BDA0001329189950000121
方案4
-或通过伍兹(Wurtz)或Negishi类型的金属催化偶联反应从苄基卤衍生物开始：
Figure BDA0001329189950000122
方案5
如果需要，试剂可能的羟基可以预先用合适的保护基保护。
在实验部分中详细描述通过各种类型的反应合成这些化合物的完整方案。
根据本发明，式(I)的化合物可以由本领域技术人员根据常规方法获得。式(I)的化合物也可以通过上述方法获得。
美容组合物
本发明涉及一种组合物，特别是美容组合物，其包含在生理上可接受的介质中的至少一种选自本文所限定的式(I)的化合物、式(Ia)的化合物，式(Ib)的化合物和化合物(A)和(B)，其异构体、其盐和其溶剂化物。
回顾式(I)的化合物覆盖包括式(Ia)的化合物、式(Ib)的化合物和化合物(A)和(B)。
在本发明的上下文中可以使用的式(I)的化合物的量显然取决于所需的效果，并且必须是对减少糖化、甚至抑制糖化有效的量。
举例来说，相对于组合物的总重量，式(I)的化合物的量可以为例如0.001重量％至30重量％，优选0.01重量％至10重量％，特别是0.5重量％至5重量％。
根据本发明的组合物特别用于局部施用；它还包括生理上可接受的介质，即与皮肤(包括头皮、粘膜、指甲、头发、睫毛、眉毛和/或眼睛)相容的介质。
组合物于是可以包含在所设想的应用中常用的任何成分。
可特别提及水，溶剂，矿物来源、动物来源和/或植物来源的油，蜡，颜料，填料，表面活性剂，美容活性剂或聚合物。
例如，在根据本发明的组合物中，生理上可接受的介质可以包含至少一种选自以下的美容佐剂：水；有机溶剂，特别是C2-C6醇和C2-C10羧酸酯；烃基油，硅油，氟油，蜡，颜料，填料，染料，表面活性剂，乳化剂，美容活性剂或皮肤病用活性剂，UV-遮蔽剂，成膜聚合物，亲水性胶凝剂或亲脂性胶凝剂，增稠剂，防腐剂，芳香剂，杀菌剂，吸味剂和抗氧化剂。
此外，在根据本发明的组合物中，生理上可接受的介质可以包含至少一种选自以下的化合物：脱屑剂；保湿剂；脱色剂或促色素剂(propigmenting agent)；抗糖化剂；NO合酶抑制剂；用于刺激真皮或表皮大分子的合成和/或用于防止其降解的试剂；用于刺激成纤维细胞和/或角化细胞增殖或用于刺激角化细胞分化的试剂；肌肉松弛剂和/或抗皮肤收缩剂；张力调整剂；抗污染剂和/或自由基清除剂；作用于毛细管循环的试剂；作用于细胞能量代谢的试剂；及其混合物。
因此，根据本发明的组合物可以是用于抵抗皮肤老化的外部迹象的抗老化组合物、特别是护理组合物的形式。
当本发明的组合物是乳液时，相对于组合物的总重量，脂肪相的比例可以为5重量％至80重量％、优选5重量％至50重量％。在乳液形式的组合物中使用的油、乳化剂和可选的助乳化剂选自在所考虑的领域中常规使用的那些。乳化剂和共乳化剂相对于组合物的总重量可能以0.3重量％至30重量％、优选0.5重量％至20重量％的比例存在于组合物中。
该组合物可以是在美容和药物领域中常用的任何盖仑制剂形式，并且可以特别地以任选胶凝化的水溶液、洗剂类型的分散体(任选两相分散体)、通过将脂肪相分散在水相中获得的乳液(O/W)或者相反(W/O)，或三重(W/O/W或O/W/O)乳液，或离子和/或非离子型的泡状分散体的形式。
本发明的组合物可以构成例如洗剂、凝胶、霜剂或乳，例如卸妆或清洁洗剂或乳、洗发剂或沐浴露。
适用于本发明的组合物可以是在美容领域中常用的任何盖仑制剂的形式。
适用于本发明的组合物可以特别是水溶液或水-醇溶液(其任选地被胶凝化)；洗剂类型的分散体(其任选地是两相洗剂)；水包油或油包水或多重乳液；水凝胶；胶凝化或非胶凝化的油；油在水相中的分散体，特别是在小球的帮助下，这些小球可以是聚合物颗粒；或更好地离子和/或非离子型的脂质囊泡的形式、或者可替选地以粉末、精华素(serum)、糊剂或柔性棒的形式。它可以是固体、糊状、或者具有或多或少的流动液体稠度。
因此，组合物可以包含在所设想的局部施加和施用中常用的任何成分。
特别可以提及水，溶剂，矿物来源、动物来源和/或植物来源的油(特别地如下文详细描述)，蜡(特别地如下文详细描述)，颜料，填料，表面活性剂，增稠剂，胶凝剂和防腐剂，及其混合物。
适用于本发明的组合物还可以含有美容领域中常用的各种佐剂，例如螯合剂、吸味剂、UV-遮蔽剂、芳香剂、哑光效应剂和研磨填料或去角质剂、及其混合物。
适用于本发明的组合物可有利地包含至少一种另外的活性剂。
在本发明的上下文中，术语“另外的活性剂”是指化合物本身(即不需要外部试剂干预以活化它)具有生物学活性，其特别可以是：
相对于组合物的总重量，适用于本发明的组合物中使用的另外的活性剂可以占0.0001重量％至20重量％，优选为0.01重量％至10重量％，甚至更好地为0.01重量％至5重量％。
此外，相对于所述组合物的总重量，适用于本发明的组合物可以有利地包含5重量％至99重量％、优选35重量％至95重量％的水。
毋庸置疑，本领域技术人员将小心选择这个或这些可选的另外的化合物和/或其量，使得根据本发明的式(I)的化合物的有利性能不受或基本上不受设想的添加的不利影响，并且由此得到的组合物的性能与优选的施用途径相容。
适用于本发明的组合物可有利地包含至少一种在室温和大气压下为液体的脂肪相。
相对于组合物的总重量，适用于本发明的组合物中存在的油相的量可以例如为0.01重量％至50重量％、优选0.1重量％至30重量％。
适用于本发明的组合物可以有利地是乳液(特别是通过将水相分散在脂肪相中(W/O)或者将脂肪相分散在水相中(O/W)获得)、液体或半液体稠度的乳类型、或软的、半固体或固体稠度的霜剂或凝胶类型、或者多重乳液(W/O/W或O/W/O)的形式。根据常规方法制备这些组合物。
这种类型的组合物可以是面部和/或身体的护理产品或化妆产品的形式，并且可以例如调制成在罐中的霜剂、或者管或泵动式瓶中的流体的形式。
适用于本发明的乳液可以包含选自两性乳化剂、阴离子乳化剂、阳离子乳化剂和非离子乳化剂的至少一种乳化剂，其单独使用或作为混合物使用。
有利地，根据待获得的乳液(W/O或O/W)适当地选择乳化剂。相对于组合物的总重量，乳化剂通常以0.3重量％至30重量％、优选0.5重量％至20重量％的比例存在于组合物中。
适用于本发明的组合物还可以包含至少一种着色剂，其例如选自颜料、珍珠母、染料和具有效果的材料、及其混合物。
相对于组合物的总重量，这些着色剂可以以0.01重量％至50重量％、优选0.01重量％至30重量％的量存在。
适用于本发明的组合物还可以包含至少一种填料，相对于组合物的总重量，填料的含量特别是0.01重量％至50重量％、优选为0.01重量％至30重量％。
在口服施用的情况下，组合物可以是片剂、凝胶胶囊、糖衣片剂、糖浆、混悬剂、溶液、粉末、颗粒、乳液、微球混悬剂、纳米球、或允许控制释放的脂质囊泡或聚合物囊泡的形式。优选地，组合物是食品补充剂的形式。
在局部施用的情况下，根据本发明的组合物可以是用于护理皮肤或半粘膜的产品的形式，例如用于面部、唇部、手、脚、解剖学上的褶皱或身体的保护、处理或护理的组合物(例如，日霜、晚霜、卸妆霜、化妆底霜、保护性或护理体乳、晒后乳、护肤或头皮护理洗剂、凝胶或泡沫剂、精华素、粉末、面膜、人工晒黑组合物、须后组合物、头发用组合物、腋窝区域的产品、或卫生和清洁产品)。
根据优选实施方式，将本发明的包含式(I)的化合物的组合物配制在抗老化霜中。
根据本发明的组合物可以通过美容领域常用的任何已知方法制造。
美容方法
本发明还涉及用于处理皮肤的非治疗性美容方法，其包括将在本说明书中限定的组合物施加至皮肤。
本发明还涉及用于处理和/或预防皮肤、指甲和/或头发的老化迹象、特别是与糖化有关的老化迹象发生的美容方法，其特征在于，对皮肤、指甲和/或头发施用如本说明书中限定的美容组合物。
在这些方法的某些实施方式中，组合物被施用于成熟和/或起皱的皮肤。
本发明的非治疗性美容方法是通过局部施用根据本发明的组合物进行的。
根据使用这些组合物的常用技术，局部施用包括将美容组合物外部施加到皮肤、指甲或头发。
举例说明，根据本发明的美容方法可以通过例如每天施用根据本发明的组合物来进行，该组合物可以配制成例如霜剂、凝胶、精华素、洗剂、乳液、卸妆乳或晒后组合物的形式。
根据本发明的方法可以包括单一施用。
根据另一个实施方式，重复施用，例如每天2至3次，持续一天或通常至少4周的延长时段、或甚至4至15周，在适当情况下，停用一个或多个时期。
此外，可以设想可选地与口服或局部形式的处理组合，以便补充或加强本发明所限定的组合物的活性。
因此，可以构思使用根据本发明的组合物与任选地含有式(I)的化合物的口服或局部用组合物组合的局部处理。
在成型之前，按照本领域技术人员容易确定的顺序和条件将这些成分混合。
根据本发明的具体实施方式，也可以将用于使皮肤的外观和/或纹理更有吸引力的其他试剂加入根据本发明的组合物中。
本发明还涉及如前所限定的美容组合物用于在美容上预防和/或处理皮肤及其附件的老化迹象的非治疗性用途。
本发明还涉及本说明书中限定的组合物用于改善皮肤的紧实度的非治疗性用途。
本发明还涉及如本说明书所限定的组合物用于减少或甚至抑制皮肤、指甲和/或头发的蛋白质糖化的非治疗性用途。
本发明还涉及本说明书中限定的组合物用于减少或甚至抑制真皮蛋白质、特别是胶原蛋白的糖化的用途。
本发明还涉及本说明书中所限定的组合物用于减少或甚至抑制角蛋白糖化的用途。
在包括权利要求的整个描述中，除非另有说明，否则术语“包括一”应理解为与“包含至少一”同义。
除非另有说明，否则术语“在...和…之间”和“范围从...到...”应被理解为包含端值。
具体实施方式
实施例
实施例1.常见式(II)的前体的合成
按照以下方案，通过Wittig类型(1)及其变型的烯化，或通过起始于醛的McMurry类型偶联(2)或通过从苯乙烯衍生物开始的复分解(3)，可以以各种方式获得式(II)的烯属前体：
Figure BDA0001329189950000181
方案1
如果需要，可以预先用合适的保护基保护试剂可能的羟基，如Peter G.M.Wuts和Theodora W.Greene在Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第四版，Wiley，2006)中所述。
1.1.Wittig-Horner反应
膦酸酯衍生物可以通过标准程序从相应的苄基卤获得。举例来说，可以使用以下方案：
●在高沸点非极性溶剂(如甲苯)中，将苄基卤(1当量)和亚磷酸三甲酯或者亚磷酸三乙酯(2当量)的混合物在110℃下加热4至16小时。
●然后通过蒸馏或通过标准技术(如硅胶柱上的层析)将产物纯化。
●在无水条件下和在惰性气氛下，将膦酸酯衍生物(1-1.3当量)在极性非质子溶剂(如THF)中的溶液在0℃下用强碱(如氢化钠(NaH)、二异丙基氨基锂(LDA)或正丁基锂(BuLi))(1.1-2当量)处理，然后逐滴加入在相同的溶剂中的醛的溶液(1当量)。
●在室温下继续搅拌一整夜，直到醛消失，然后将混合物冷却至0℃。
●在搅拌下逐滴加入水，然后加入稀盐酸水溶液。
●然后使用有机溶剂(如乙醚、CH2Cl2或EtOAc)萃取混合物。
●将有机相合并、干燥并减压浓缩。
●残留物可以通过硅胶柱层析纯化。
1.2.McMurry反应
以下方案可用于制备活化钛：
●在无水条件下和在惰性气氛下，将TiCl3或TiCl4(5-6当量)与还原性碱金属(如Li、Mg、Zn、Zn-Cu)(10-20当量)的混合物(任选地与极性非质子溶剂(如THF)中的芳烃(例如萘)(1当量)组合)在-5℃和20℃之间的温度下根据步骤进行搅拌。
因此可以执行偶联步骤：
●向新制备的活化的钛的溶液中加入醛(1-2当量)在相同溶剂中的溶液。
●将反应混合物在室温下搅拌或加热至回流直到醛消失，然后根据步骤用饱和的NH4Cl水溶液或10％的K2CO3溶液中和，并使用有机溶剂(如CH2Cl2或EtOAc)萃取。将有机相合并、干燥并减压浓缩。
●残留物可以通过硅胶柱层析来纯化。
1.3.复分解
应用以下方案：
在无水条件下和在惰性气氛下，将在非极性溶剂(如CH2Cl2)中的催化剂(例如Grubbs催化剂)(1-2mol％)和苯乙烯衍生物(1当量)的混合物加热回流，直到苯乙烯已经消失。
●然后将混合物过滤、减压浓缩、并通过硅胶柱层析纯化。
实施例2.式(Ia)的化合物的合成
2.1.式(Ia)的化合物可以从相应的式(II)的烯属衍生物(可能的游离羟基预先用相容的保护基保护)根据以下方案分两步获得：
Figure BDA0001329189950000201
方案2
烯属前体(II)的环氧化的方案如下：
步骤1：环氧化
●在非极性溶剂(如二氯甲烷)中的式(II)的化合物(1当量)在室温下用氧化剂(如mCPBA或H2O2)(1.5-5当量)处理。
●将反应混合物搅拌20小时，然后加入饱和NaHCO3溶液稀释。
●沉降后，分离各相，水相用有机溶剂(如二氯甲烷)萃取。
●将有机相合并，然后干燥。
●在蒸发完溶剂后，残留物通过硅胶柱层析纯化。
步骤2：还原
●将来自步骤1的中间物(1当量)溶于极性溶剂(如甲醇、乙醇或乙酸乙酯)中。
●将Pd/C型非均相催化剂(5-10mol％)悬浮于该混合物中。
●将反应混合物在室温下和在氢气(dihydrogen)气氛下搅拌1-24小时。
●然后通过过滤去除催化剂，将滤液减压浓缩。
●残留物通过硅胶柱层析纯化。
●然后将获得的产物可选地在第三步骤中去保护。
2.2.式(Ia)的化合物可以由苄基卤衍生物和醛通过Nozaki-Hiyama、Grignard或Barbier类型的反应根据以下方案获得：
Figure BDA0001329189950000211
方案3
如果需要，试剂可能的羟基可以预先用合适的保护基保护。
2.2.1.Grignard类型的反应
步骤1：Grignard试剂的制备：
●在无水条件下和在惰性气氛下，将镁屑(1.5当量)引入三颈梨形烧瓶中，然后在70℃和真空(0.5mmHg)下加热30分钟。
●然后将烧瓶再次用氩气填充，并且通过注射器加入无水极性非质子溶剂(如THF或二乙醚)，然后加入1,2-二溴乙烷(数滴)以引发反应。
●在相同溶剂中苄基卤的溶液(1.2-1.3当量)通过注射器缓慢加入，以保持温和回流(15mL/h)。
加入后，将混合物回流2小时。
偶联步骤2：
●在无水条件下和在惰性气氛下，在另一个三颈圆底烧瓶中，将在相同溶剂中或在非极性溶剂(如甲苯)中的醛(1当量)溶液冷却至0℃，通过注射器或套管缓慢加入镁溶液。
●加入后，将反应混合物在0至20℃下搅拌2小时，直到醛消失，然后在冷却至0℃的饱和NH4Cl溶液中稀释。
●将水相分离并用有机溶剂(如二乙醚)(2x)再次萃取。
●将有机相合并，用饱和NaCl溶液洗涤，干燥并减压浓缩。
●残留物通过硅胶柱层析纯化。
●然后将获得的产物可选地在第二步骤中去保护。
2.2.2.Barbier类型的反应
将锌粉(2当量)、CdCl2(1当量)和InCl3(0.1当量)加入到在水中的醛(1当量)和卤化物(2当量)的混合物中。
●将反应混合物在室温下搅拌直到试剂消失，然后使用有机溶剂(如乙酸乙酯)(3x)萃取。
●将有机相合并、干燥并减压浓缩。
●残留物通过硅胶柱层析纯化。
●然后将获得的产物可选地在第二步骤中去保护。
2.3.引入所需的取代基
与用于形成目标化合物的关键反应不相容的基团必须在随后的步骤中根据标准程序引入。类似地，如果试剂不是市售的，则根据化学相容性，取代基必须在偶联步骤之前或之后引入相应的酚衍生物上。
以下描述的反应对于将取代基引入到式(II)的前体和新型式(Ia)和(Ib)的化合物上是常见的。
2.3.1.酚的烷基化/苄基化
Figure BDA0001329189950000221
方案6
应用以下方案：
●在极性非质子溶剂(如DMF或DMSO)中待取代的酚衍生物(1当量/酚)通过加入弱碱(1-2当量)、如碳酸钾或碳酸铯被去质子化。
●将反应混合物在0-80℃下搅拌，并滴加烷基化剂RX(1-2当量)。例如，烷基化剂是烷基卤化物，优选烷基碘、或苄基溴或苄基碘。
●持续搅拌1-96小时。
●通过加入饱和的NH4Cl水溶液稀释反应混合物，并使用有机溶剂(如乙酸乙酯)萃取。
●将有机相合并、干燥并减压浓缩。
●残留物可以通过硅胶柱层析纯化。
2.3.2.酚的酰化
Figure BDA0001329189950000231
方案7
●将在0℃的极性非质子溶剂(如二氯甲烷、丙酮、乙腈或THF)中的待取代的酚衍生物(1当量/酚)和有机碱(如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶)(1.2-1.5当量)的溶液用在相同溶剂中的酰基氯或相应的酸酐(1.1-1.5当量)的溶液逐滴处理。
●将反应混合物在室温下搅拌3-18小时，然后用水稀释。
●在沉降和相分离后，有机相用饱和NaCl溶液洗涤、干燥并减压浓缩。
●残留物通过硅胶柱层析纯化。
2.3.3.酚的碳酸化
Figure BDA0001329189950000232
方案8
该步骤类似于使用氯甲酸烷基酯或二碳酸烷基酯(1.1-2当量)进行酰化的步骤。
实施例3.式(Ib)的化合物的合成
3.1.式(Ib)的化合物可以通过由式(II)的烯属前体开始的还原反应获得。
式(II)的烯属衍生物的氢化根据以下方案表示：
Figure BDA0001329189950000241
方案4
烯属前体(II)的催化氢化方案如下：
●将烯属衍生物(II)溶于极性溶剂(如甲醇、乙醇、THF或乙酸乙酯)中。
●Pd/C或PtO2型非均相催化剂悬浮在该混合物中。
●将反应介质在20-90℃下和氢气(1-40巴)下搅拌1-24小时。
●通过过滤去除催化剂，并减压浓缩滤液。
●残留物可以通过硅胶柱层析纯化。
与该反应不相容的基团(如苄基)必须根据标准程序在随后的步骤中引入。
3.2.式(Ib)的化合物可以通过Wurtz或Negishi类型的金属催化的偶联反应从苄基卤衍生物根据以下方案获得：
Figure BDA0001329189950000242
方案5
如果需要，试剂可能的羟基可以预先用合适的保护基保护。
式(Ib)的化合物可以特别地通过Negishi类型反应从苄基卤衍生物获得，其实验方案如下：
步骤1-锌衍生物的制备：
●在无水条件下和在惰性气氛下，将锌粉(1.5当量)置于梨形Schlenk管中，然后在70℃下和在真空(0.5mmHg)下加热30分钟。
●然后用氩气再次填充管，通过注射器加入无水极性非质子溶剂(如THF、DMA(N,N-二甲基乙酰胺)或DMI(1,3-二甲基-2-咪唑烷酮))，随后加入碘(I2，0.025当量)。
●将反应混合物在70℃下搅拌直到红色变浅(约5分钟)。
●在同一溶剂中的苄基卤(1当量)溶液通过注射器被缓慢加入。
●将混合物在70℃下搅拌12小时，然后在不搅拌的情况下将其留置冷却至室温持续1小时，以使未反应的锌颗粒沉积在烧瓶的底部。
●在氩气下通过配备有两颈梨形烧瓶的烧结件而过滤混合物，其中回收锌衍生物溶液。
步骤2-偶联：
●在三颈圆底烧瓶中，在无水条件下和惰性气氛下，将催化体系(可选地与配体偶联的催化剂)的混合物，例如在极性非质子溶剂(如DMI、DMA、DMF、NMP或THF)中的NiCl2·甘醇二甲醚(0.05-0.07当量)/双唑啉型吡啶(Pybox)类型的配体(0.055-0.09当量)，NiBR2·二甘醇二甲醚(0.1当量)/Pybox类型的配体(0.13当量)，Pd2(dba)3(0.02当量)/IPr·HCl(0.08当量)，Pd2(dba)3(0.005当量)/三邻甲苯基膦(0.02当量)或Pd(OAc)2(1摩尔％)/CPhos(2摩尔％)和卤化衍生物(1当量)在室温下搅拌5-10分钟，然后通过注射器或套管缓慢加入有机锌溶液(1.2-1.6当量)，同时保持内部温度低于0至30℃。
●将反应混合物在0和75℃之间的温度下搅拌5-24小时，直到卤代衍生物消失。
●然后通过加入乙醇中和过量的锌试剂，并将混合物用有机溶剂(如二乙醚)稀释。
●将该溶液用水(3x)洗涤、干燥并减压浓缩。
●残留物通过硅胶柱层析纯化。
然后如实施例2所示进行引入所需取代基的步骤。
实施例4.化合物(A)和化合物(B)的生物学活性
化合物A例如根据以下参考文献合成：Synthetic Communications 1987，17(7)，877-92。
化合物B例如根据Harvery，Benjamin G.等的Polymer Preprints(AmericanChemical Society，Division of Polymer Chemistry)2011，52(1))合成。
根据常规的牛血清白蛋白(或BSA)的糖化抑制试验，通过这些化合物(A)和(B)的抑制蛋白质糖化活性的能力来说明式(I)的化合物的抗老化效果。
A.材料与方法
将测试化合物放置成与BSA和核糖接触，并保持孵化15天。在T0和T15天测量由于核糖引起的BSA糖化导致的荧光。1mM的氨基胍用作阳性对照，且对应于100％抑制。通过剂量-反应曲线测定允许25％抑制糖化的有效剂量。
B.结果
通过材料和方法部分中描述的试验，测试了式(I)A和B化合物各自抑制BSA糖化的能力。
结果在下表1中报告。
表1
化合物 IC<sub>25</sub> 在100μM的抑制(％)
A 17μM 37％
B 17μM 39％
在表1中，IC25值表示诱导BSA糖化抑制25％的各化合物的浓度。
表1还列出了通过浓度为100μM的每种指定化合物诱导的BSA糖化抑制的百分比的值。
表1的结果表明，式(I)的化合物能够抑制在模型试验中的糖化反应。
作为美容制剂中的活性剂，这些化合物因此有效地帮助预防和/或延缓表征糖化的老化迹象(松懈的外观、松弛的皮肤、细小的皱纹)的发生。
实施例5.根据本发明的组合物的示例
所示的化合物的百分比是相对于存在其的组合物的总重量的重量百分比。
Figure BDA0001329189950000261
Figure BDA0001329189950000271
局部施用于皮肤的上述组合物使得可以抵抗老化迹象，例如皱纹和细纹、或者干枯的皮肤、松弛的皮肤和/或变薄的皮肤。
*AM表示活性物质
实施例6：根据本发明的组合物的示例
所示的化合物的百分比是相对于存在其的组合物的总重量的重量百分比。
Figure BDA0001329189950000272
通过用化合物B代替化合物A可获得相同类型的结果。

Claims (15)

1.至少一种式(I)的化合物和/或所述式(I)的化合物的盐在包含生理上可接受的介质的组合物中用于预防和/或处理皮肤的老化迹象的非治疗性美容用途：
Figure FDA0002648735880000011
其中：
-R3表示氢原子或羟基，
-R1和R2彼此独立地表示氢原子或直链的或支链的C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的非治疗性美容用途，所述式(I)的化合物的特征在于：
-R3表示氢原子或羟基；
-R1表示氢原子；以及
-R2表示直链的或支链的C1-C6烷基。
3.根据权利要求1所述的非治疗性美容用途，所述式(I)的化合物的特征在于：
-R3表示氢原子或羟基；
-R1表示氢原子；以及
-R2表示甲基。
4.一种式(Ia)的化合物和其盐：
Figure FDA0002648735880000012
其中，R1和R2的含义从以下组合中选择：
A.R1表示氢原子，以及R2表示氢原子或直链的或支链的C2-C6烷基；
B.R1表示甲基，以及R2表示直链的或支链的C2-C6烷基；
C.R1表示直链的或支链的C2-C6烷基，以及R2表示氢原子或直链的或支链的C1-C6烷基。
5.一种式(Ib)的化合物和其盐：
Figure FDA0002648735880000021
其中，R1和R2的含义从以下组合中选择：
A.R1表示氢原子或乙基，以及R2表示氢原子或直链的或支链的C2-C6烷基；
B.R1表示甲基，以及R2表示直链的或支链的C3-C6烷基；
D.R1表示直链的或支链的C3-C6烷基，以及R2表示氢原子或直链的或支链的C1-C6烷基，
条件是：
R1和R2不能同时表示氢原子，或烯丙基、正丁基或正戊基。
6.一种组合物，包含在生理上可接受的介质中的至少一种选自在权利要求1中所限定的式(I)的化合物、在权利要求4中所限定的式(Ia)的化合物和在权利要求5中所限定的式(Ib)的化合物的化合物。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中，相对于所述组合物的总重量，所述式(I)的化合物、所述式(Ia)的化合物或所述式(Ib)的化合物单独地或作为混合物以在0.001重量％和30重量％之间的量存在。
8.根据权利要求6所述的组合物，其中，所述生理上可接受的介质包含至少一种选自以下的美容佐剂：水，有机溶剂，硅油，氟油，蜡，颜料，填料，染料，表面活性剂，乳化剂，美容或皮肤病用活性剂，UV-遮蔽剂，成膜聚合物，亲水性胶凝剂或亲脂性胶凝剂，增稠剂，防腐剂，芳香剂，杀菌剂，吸味剂和抗氧化剂。
9.根据权利要求6所述的组合物，其中，所述生理上可接受的介质包含至少一种选自烃基油的美容佐剂。
10.根据权利要求6所述的组合物，其中，所述生理上可接受的介质包含至少一种选自以下的化合物：脱屑剂；保湿剂；脱色剂或促色素剂；抗糖化剂；NO合酶抑制剂；用于刺激真皮大分子或表皮大分子的合成和/或用于防止所述真皮大分子或表皮大分子降解的试剂；用于刺激成纤维细胞和/或角化细胞增殖或用于刺激角化细胞分化的试剂；肌肉松弛剂和/或抗皮肤收缩剂；张力调整剂；抗污染剂和/或自由基清除剂；作用于毛细管循环的试剂；作用于细胞能量代谢的试剂；及其混合物。
11.一种用于处理皮肤的非治疗性的美容方法，包括将权利要求6中所限定的组合物施用于所述皮肤。
12.一种用于处理和/或预防皮肤、指甲和/或头发的老化迹象发生的非治疗性美容方法，其特征在于，将权利要求6中所限定的组合物施用于所述皮肤、所述指甲和/或所述头发。
13.在权利要求6中所限定的组合物用于美容上预防和/或处理皮肤的老化迹象和/或用于改善皮肤的紧实度的非治疗性用途。
14.在权利要求6中所限定的组合物用于减少或甚至抑制皮肤、指甲和/或头发的蛋白质的糖化的非治疗性用途。
15.根据权利要求14所述的非治疗性用途，用于减少或甚至抑制真皮蛋白质的糖化、和/或用于减少或甚至抑制角蛋白的糖化。
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