CN107106735A - 新型伤口愈合增强设备 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种增强伤口愈的设备，其包含主体结构和伤口愈合增强有效量的伤口愈合增强剂。同时提供了该设备的制造和使用方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年12月9日提交的美国临时申请号62/089,756的权益，所述临时申请的教义以引用的方式整体并入本文。
发明领域
本发明涉及伤口愈合增强设备。
背景技术
医疗设备(包括但不限于缝合线、支架和网状物)周围的纤维组织粘连和瘢痕形成为当前医疗实践中的主要问题。然而，当前可用的医疗设备不能有效地预防纤维生成和瘢痕形成。
纤调蛋白(FMOD)为小间质蛋白聚糖家族的成员，所述家族还包括饰胶蛋白聚糖、双糖链蛋白聚糖和光蛋白聚糖。蛋白聚糖与其他基质-分子结合，并且从而有助于稳定基质。(Buckwalter等,Instr.Course Lect 477-86(1998)；Iozzo等,Biology ofExcellullar Matrix 197-231(2011))。蛋白聚糖蛋白核心在结构上为相关的，并且由与二硫化物键合的末端结构域侧接的富含亮氨酸的重复序列的中心区域组成。纤调蛋白在其富含亮氨酸的结构域内具有高达4个硫酸角蛋白链。它具有广泛的组织分布，并且在关节软骨、腱和韧带中最丰富。已经表明，纤调蛋白由于其与I型胶原原纤维和II型胶原原纤维相互作用以及在体外抑制原纤维生成的能力而参与细胞外基质的组装。另外，SLRP具有影响细胞功能的基质细胞功能，并且通过调整基质或结合细胞表面受体、或通过调整生长因子间接地来确定细胞命运(Iozzo等,Biology of Extracellular Matrix 197-231(2011),Zheng等Biomaterials 5821-31(2012))。
下面描述的实施方案解决了上述问题。
发明内容
在本发明的一个方面中，提供了一种生物相容性设备，其包含主体结构和伤口愈合增强有效量的伤口愈合增强剂。
在本发明设备的一些实施方案中，任选地与本文提供的任何或所有各种实施方案组合，生物相容性设备还包含载体，其中伤口愈合增强剂被包括在载体中。
在本发明设备的一些实施方案中，任选地与本文提供的任何或所有各种实施方案组合，生物相容性设备还包含载体，其中载体包含编码伤口愈合增强剂的基因构建体。
在本发明设备的一些实施方案中，任选地与本文提供的任何或所有各种实施方案组合，生物相容性设备还包含涂层，所述涂层包含聚合物材料。
在本发明设备的一些实施方案中，任选地与本文提供的任何或所有各种实施方案组合，生物相容性设备还包含伤口愈合剂。
在本发明设备的一些实施方案中，任选地与本文提供的任何或所有各种实施方案组合，聚合物材料在包含伤口愈合增强有效量的伤口愈合增强剂的层的顶部上形成顶层。
在本发明设备的一些实施方案中，任选地与本文提供的任何或所有各种实施方案组合，载体为与伤口愈合增强有效量的伤口愈合增强剂混合或包封伤口愈合增强有效量的伤口愈合增强剂的基质材料。
在本发明设备的一些实施方案中，任选地与本文提供的任何或所有各种实施方案组合，载体包含微粒和/或纳米颗粒，其中伤口愈合增强剂被包封到微粒和/或纳米颗粒中。
在本发明设备的一些实施方案中，任选地与本文提供的任何或所有各种实施方案组合，微粒/纳米颗粒与聚合物材料基质混合或包封在聚合物材料基质内。
在本发明设备的一些实施方案中，任选地与本文提供的任何或所有各种实施方案组合，伤口愈合增强剂为纤调蛋白(FMOD)、FMOD多肽、FMOD肽或其变体或类似物或衍生物。
在本发明设备的一些实施方案中，任选地与本文提供的任何或所有各种实施方案组合，生物相容性设备为医疗植入物或整形植入物(例如，乳房植入物、胸部植入物、下颌植入物或颧骨植入物)。
在本发明的另一个方面中，提供了一种制造生物相容性设备的方法，所述方法包括：
提供生物相容性设备的主体结构，并且
将伤口愈合增强有效量的伤口愈合增强剂施加到主体结构的至少一部分，并且
形成生物相容性设备。
在本发明方法的一些实施方案中，任选地与本文提供的任何或所有各种实施方案组合，生物相容性设备还包含载体，其中伤口愈合增强剂被包括在载体中。
在本发明方法的一些实施方案中，任选地与本文提供的任何或所有各种实施方案组合，生物相容性设备还包含载体，其中载体包含编码伤口愈合增强剂的基因构建体。
在本发明方法的一些实施方案中，任选地与本文提供的任何或所有各种实施方案组合，生物相容性设备还包含涂层，所述涂层包含聚合物材料。
在本发明方法的一些实施方案中，任选地与本文提供的任何或所有各种实施方案组合，生物相容性设备还包含伤口愈合剂。
在本发明方法的一些实施方案中，任选地与本文提供的任何或所有各种实施方案组合，涂层包含聚合物材料，所述聚合物材料在包含伤口愈合增强有效量的伤口愈合增强剂的层的顶部上形成顶层。
在本发明方法的一些实施方案中，任选地与本文提供的任何或所有各种实施方案组合，载体为与伤口愈合增强有效量的伤口愈合增强剂混合或包封伤口愈合增强有效量的伤口愈合增强剂的基质材料。
在本发明方法的一些实施方案中，任选地与本文提供的任何或所有各种实施方案组合，载体包含微粒和/或纳米颗粒，并且
其中伤口愈合增强剂被包封到微粒和/或纳米颗粒中。
在本发明方法的一些实施方案中，任选地与本文提供的任何或所有各种实施方案组合，微粒/纳米颗粒与聚合物材料基质混合或包封在聚合物材料基质内。
在本发明方法的一些实施方案中，任选地与本文提供的任何或所有各种实施方案组合，伤口愈合增强剂为纤调蛋白(FMOD)、FMOD多肽、FMOD肽或其变体或类似物或衍生物。
在本发明方法的一些实施方案中，任选地与本文提供的任何或所有各种实施方案组合，生物相容性设备为医疗植入物或整形植入物(例如，乳房植入物、胸部植入物、下颌植入物或颧骨植入物)。
在本发明的另一方面中，提供了一种治疗或缓解病症的方法，所述方法包括在受试者中植入根据本文提供的各种实施方案中的任一个的生物相容性设备。
附图简述
图1示出了通过卵内鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)测定评估的FMOD对血管化的作用。与磷酸盐缓冲盐水(PBS)对照组相比，在30μl的2.0mg/ml的FMOD处理的CAM上，宏观照片(上)和计算机定量(下)示出了显著增加的更多的毛细管生成。由配对t-检验比较的显著差异(P<0.05)用星号标记(N＝5)。比例尺＝500μm。
图2示出了成年小鼠皮肤伤口的血管假性血友病因子(vWF)染色。定量损伤后第14天PBS处理的野生型(WT；上，左)、FMOD处理的WT(上，右)、PBS处理的fmod-/-(中，左)、FMOD处理的fmod-/-(中，右)的受伤小鼠皮肤的部分的伤口毛细血管密度(下)。伤口区域用虚线勾画，并且血管用红色箭头指示。FMOD：0.4mg/mlx50μl/伤口。由Mann-Whitney分析比较的显著差异(P<0.05)用星号标记：红色星号指示由fmod敲除引起的显著性，并且蓝色星号指示由FMOD施用引起的显著性。比例尺＝200μm。
图3示出了损伤后第14天大鼠皮肤伤口的vWF染色。天狼猩红染色耦合偏振光显微镜(PSR-PLM)证明了伤口区域(上；由虚线勾画)，而血管通过针对vWF的IHC染色来鉴定(中；红色箭头)并且定量(下)。示出相同伤口的苏木精和曙红(H&E)染色。FMOD：0.4mg/mlx50μl/伤口。由Mann-Whitney分析比较的显著差异(P<0.05)用星号标记。比例尺＝200μm。
图4示出了成年WT和fmod-/-小鼠皮肤伤口中的基因表达。vegf(左)和angpt1(右)的表达水平通过实时PCR来测量，并且相对于未损伤的成年WT皮肤组织(虚线)进行归一化。FMOD：0.4mg/mlx50μl/伤口。数据以平均值±SD表示(N＝3个不同的cDNA模板，每个模板从3个不同动物收获的3个伤口的RNA库中进行逆转录，每个处理使用9个动物共9个伤口)。由双样本t-检验比较的显著差异(P<0.05)用星号标记：红色星号指示fmod-/-的显著性，并且蓝色星号指示由外源性FMOD施用引起的显著性。
图5示出了成年大鼠皮肤伤口愈合期间血管生成和抑制血管生成的基因表达的RT2PCR阵列。示出了在损伤后第7天(上)和第14天(下)的基因表达。血管生成基因包括angpt1、vegf、tgfα、fgf2、pdgfα和csf3；而抑制血管生成基因包括ifnγ、tgfβ1和plg。0.4mg/mlx50μl/伤口。数据以平均值±SD表示(N＝3个不同的cDNA模板，每个模板从3个不同动物收获的3个伤口的RNA库中进行逆转录，每个处理使用9个动物共9个伤口)并且相对于未损伤的大鼠皮肤组织(虚线)进行归一化。由双样本t-检验比较的显著差异(P<0.05)用星号标记。
图6示出了在体外基质上的人脐静脉内皮细胞(HUVEC细胞)的管状结构(TLS)形成。HUVEC细胞的光学显微镜自发形成TLS(勾画的；上)。对HUVEC TLS网络的尺寸参数和拓扑参数进行定量(下)。由Mann-Whitney分析比较的显著差异(P<0.05)用星号标记(N＝16)。比例尺＝200μm。
图7示出了HUVEC细胞的体外侵袭测定。数据以平均值±SD表示(N＝6)并且相对于未经FMOD经PBS处理的对照组进行归一化。由双样本t-检验比较的显著差异(P<0.05)用星号标记。单因素方差分析显示10、50和250μg/ml FMOD组之间无显著差异。
图8示出了皮下注射到成年129/sv雄性小鼠腹部内的MatrigelTM栓塞。H&E染色(上)与针对vEF的IHC染色(中)一起示出，所述IHC染色用于鉴定和定量血管(下)。血管用红色箭头指示。FMOD：4.0mg/mlx400μl/栓塞。由Mann-Whitney分析比较的显著差异(P<0.05)用星号标记(N＝5)。比例尺＝200μm。
图9示出了在损伤后第14天证明成年小鼠皮肤伤口(由虚线勾画)的H&E染色和PSR-PLM。FMOD：0.4mg/mlx50μl/伤口。比例尺＝200μm。
图10示出了损伤后第14天成年大鼠皮肤伤口的H&E染色。伤口区域由虚线勾画，而IHC染色区域由虚线框勾画。FMOD：0.4mg/mlx50μl/伤口。比例尺＝400μm。
具体实施方式
我们已经证明，纤调蛋白(FMOD)蛋白质及其衍生的肽可以通过加速细胞迁移和收缩、最小化纤维化细胞外基质(ECM)的产生和沉积、同时增加拉伸强度来优化伤口愈合。这种用于在各种医疗设备上涂覆蛋白质/肽的程序不同于我们先前的发明，所述程序直接使用FMOD蛋白质或其衍生的肽作为伤口愈合增强治疗药物。
定义
如本文所用，术语“纤调蛋白多肽”是指SEQ ID NO.1(Genbank登录号NM 002023)的多肽或其保留如所述术语在本文中所定义的纤调蛋白活性的保守取代变体或片段。应当理解，纤调蛋白的碳水化合物部分可以涉及纤调蛋白促血管生成活性，包括例如N-连接的硫酸角蛋白链。纤调蛋白多肽的C-末端结构域中富含亮氨酸的重复序列参与纤调蛋白与I型胶原的结合，并且可以在纤调蛋白促血管生成活性中发挥作用。参见，例如Kalamaj ski和Oldberg,(2007)J Biol Chem 282:26740-26745，其突出了富含亮氨酸的重复序列在I型胶原结合中的作用。“保留纤调蛋白活性”意味着多肽保留至少50％的SEQ ID NO.1的多肽的纤调蛋白活性。术语“纤调蛋白多肽”还包括人纤调蛋白的哺乳动物同源物以及其保留纤调蛋白活性的保守取代变体或片段。在一个方面中，此类同源物或其保守变体刺激例如如本文所述测量的人内皮细胞生长和/或迁移。在一些实施方案中，术语纤调蛋白多肽还包括美国专利申请公布号20120171253中公开的各种肽，所述申请的教义以引用的方式整体并入本文。
如本文所用，术语“变体”是指与野生型纤调蛋白多肽或多核酸“基本上相似”的多肽或核酸。如果两个分子具有基本上相似的结构(即，如通过在默认参数下设置的BLASTp比对所确定，它们在氨基酸序列上至少50％相似)并且在至少一种相关功能(例如对细胞迁移的作用)上基本上相似，则一个分子被认为与另一个分子“基本上相似”。变体与天然存在的多肽或核酸在一个或多个氨基酸或核酸缺失、添加、取代或侧链修饰上不同，但保留天然存在的分子的一种或多种特定的功能或生物活性。氨基酸取代包括其中氨基酸被替换为不同的天然存在的或非常规的氨基酸残基的改变。一些取代可被分类为“保守的”，在这种情况下，多肽中含有的氨基酸残基被替换为与极性、侧链官能度或大小相关的另一种具有相似性质的天然存在的氨基酸。如本文所述，变体包括的取代也可为“非保守的”，其中肽中存在的氨基酸残基被具有不同特性的氨基酸取代(例如用不带电荷的或亲水的氨基酸取代带电荷的或疏水的氨基酸)，或可替代地，其中天然存在的氨基酸被非常规的氨基酸取代。当参考多核苷酸或多肽使用时，术语“变体”还包括分别与参考多核苷酸或多肽相比(例如，与野生型多核苷酸或多肽相比)的初级结构、次级结构或三级结构的变化。多核苷酸改变可以导致由参考序列编码的多肽中的氨基酸取代、添加、缺失、融合和截短。变体还可以包括通常不在作为变体的基础的肽序列中发生的氨基酸的插入、缺失或取代(包括氨基酸和其他分子的插入和取代)，其包括但不限于通常不在人蛋白质中发生的鸟氨酸的插入。
如本文所用，术语“衍生物”是指已经被化学修饰的肽，所述化学修饰例如通过泛素化、标记、聚乙二醇化(用聚乙二醇衍生化)、糖基化、蛋白质融合或添加其他分子来实现。当分子含有通常不是所述分子的一部分的另外化学部分时，所述分子也为另一个分子的“衍生物”。此类部分可以改善分子的溶解度、吸收、生物半衰期等。所述部分可以可替代地降低分子的毒性或消除或减弱分子的不期望的副作用等。能够介导此类作用的部分公开在Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,A.R.Gennaro编,MackPubl.,Easton,Pa.(1990)中。
当与“衍生物”或“变体”关联使用时，术语“官能的”是指拥有与衍生物或变体的实体或分子的生物活性基本上相似的生物活性的多肽。在上下文中，“基本上相似”意味着保留至少50％的对应野生型肽相关或期望的生物活性。在促进血管生成的例子中，例如，保留的活性将促进内皮细胞迁移；优选地，与野生型多肽的可测量活性(即促进或抑制内皮细胞迁移)相比，变体保留至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少100％或甚至更高(即，变体或衍生物具有比野生型更高的活性)，例如至少110％、至少120％或更高。
术语“伤口愈合增强剂”是指与不使用本发明的伤口愈合增强剂的伤口愈合相比，有效地在损伤组织的伤口愈合中产生统计学显著的可测量的改善(例如减少纤维化形成，例如减少瘢痕形成)的药剂。因此，术语“伤口愈合增强有效量”为与不使用本发明的伤口愈合增强剂的伤口愈合相比，足以在损伤组织的伤口愈合中产生统计学显著的可测量的改善(例如减少纤维化形成，例如减少瘢痕形成)的药剂的量。如本文所用，术语“伤口愈合增强有效量”明确地排除了用于在皮肤愈合或角膜中形成减少的瘢痕的量。
如本文所用，术语“伤口”包括急性伤口以及慢性伤口。伤口愈合包括愈合任何组织中的伤口，例如愈合筋膜、腱等。FMOD的作用模式为加速细胞迁移、细胞收缩，并且最小化ECM沉积，同时增加修复的拉伸强度。本发明在伤口修复的各个方面(包括抗纤维化)都有广泛的应用。
如本文所用，术语“包含(comprising)”或“包括(comprises)”用于表示本发明必需的组合物、方法及其相应的组分，其仍然为包括未指定的元素的开放式的术语，无论所述元素是否必需。
如本文所用，术语“基本上由...组成”是指给定的实施方案所需的那些元素。所述术语允许存在实质上不会影响本发明的所述实施方案的基本性质和新型性质或功能性质的元素。
术语“由...组成”是指本文所述的组合物、方法及其相应的组分，其不包括任何在本实施方案的描述中未叙述的元素。
如本说明书以及随附权利要求中所用，除非上下文另外明确规定，否则单数形式的“一(个/种)”与“所述”包括复数提及形式。因此，例如“所述方法”的引用包括本文所述的类型的和/或在阅读本公开时对本领域技术人员而言将变得显而易见的一种或多种方法和/或步骤等。
术语“载体”包括可为金属材料或非金属材料的任何生物相容性材料。金属材料的实例包括钛、锆、银、金、铂、不锈钢、Cr-Co合金、Ti-Ni合金、铝、镁或由其形成的任何合金。非金属材料包括例如粘固剂、陶瓷、生物玻璃、天然聚合物、合成聚合物。聚合物材料的一些实例在下面进一步描述。
如本文所用，术语“伤口愈合剂”是指通常用于伤口愈合的药剂。
如本文所用，术语“主体结构”是指本文提供的本发明设备的机械结构。
生物相容性设备
在本发明的一个方面中，提供了一种生物相容性设备，其包含伤口愈合增强有效量的伤口愈合增强剂。
在本发明设备的一些实施方案中，任选地与本文公开的任何或所有各种实施方案组合，生物相容性设备还包含载体，其中伤口愈合增强剂被包括在载体中。
在本发明设备的一些实施方案中，任选地与本文公开的任何或所有各种实施方案组合，生物相容性设备还包含涂层，所述涂层包含聚合物材料。
在本发明设备的一些实施方案中，任选地与本文公开的任何或所有各种实施方案组合，生物相容性设备还包含伤口愈合剂。此种伤口愈合剂与本发明的伤口愈合增强剂不同。此种伤口愈合剂的实例可以为，例如抗微生物剂、抗炎剂或抗纤维化剂。
在本发明设备的一些实施方案中，任选地与本文公开的任何或所有各种实施方案组合，聚合物材料在伤口愈合增强有效量的伤口愈合增强剂的层的顶部上形成顶层。
在本发明设备的一些实施方案中，任选地与本文公开的任何或所有各种实施方案组合，载体为与伤口愈合增强有效量的伤口愈合增强剂混合或包封伤口愈合增强有效量的伤口愈合增强剂的基质材料。
在本发明设备的一些实施方案中，任选地与本文公开的任何或所有各种实施方案组合，载体包含微粒/纳米颗粒，其中伤口愈合增强剂被包封到微粒/纳米颗粒中。
在本发明设备的一些实施方案中，任选地与本文公开的任何或所有各种实施方案组合，微粒/纳米颗粒被混合或包封到聚合物材料基质中。
结合上述各种载体、基质或涂层构造，顶层或基质材料可以单独使用或组合使用，以提供伤口愈合增强剂从生物相容性设备中的可控释放。在涂覆的设备不包括聚合物材料的情况下，伤口愈合增强剂从生物相容性设备中的释放为突释。
在本发明设备的一些实施方案中，任选地与本文公开的任何或所有各种实施方案组合，伤口愈合增强剂为纤调蛋白(FMOD)、FMOD多肽、FMOD肽或其变体或类似物或衍生物。
生物相容性设备可为用于通过将设备植入受试者(例如，人患者)可以治疗或缓解病症的任何设备。此类生物相容性设备的实例包括但不限于植入的医疗设备(例如，网状物、抗粘连设备、神经或血管导管、乳房植入物、组织扩张器、起搏器、除颤器、神经刺激器或其他电气设备)、经皮递送的设备(例如，支架)、伤口闭合设备(例如缝合线、缝钉)、伤口管理覆盖物(胶带、引导组织再生的膜)和组织工程化框架，因为必须避免瘢痕形成(例如眶壁重建-骨骼形成必须在软组织没有瘢痕形成的情况下发生)以在使用所有可用方法(例如，开放性手术、内窥镜手术、微创、经皮等)在器官系统(例如脑、心脏、肺、肝脏、肠、血管、神经、肌肉、腱、眼睛、内耳、窦等)上操作的所有组织中避免不期望的手术诱导的纤维化粘连和瘢痕形成或神经胶质增生(中枢神经系统中的瘢痕)。
在一些实施方案中，生物相容性设备可为整形植入物。此类整形植入物包括，例如乳房植入物、胸部植入物、下颌植入物或颧骨植入物。
在一些实施方案中，生物相容性设备具体排除了与皮肤伤口愈合或角膜伤口愈合相关的WO2004053101 A3或WO2009135135 A3中所公开的此类设备。
生物相容性设备的一些其他实例为支架，诸如在胆道重建后吻合伤口愈合的蛋白质洗脱生物可降解聚合物支架，或在手术期间植入狭窄冠状动脉中的冠状动脉支架。
纤调蛋白
纤调蛋白(FMOD)(也称为SLRR2E)为小间质蛋白聚糖家族的成员。所述蛋白质为59kDa，具有与二硫化物键合的末端结构域侧接的富含亮氨酸的重复序列，其拥有高达4个硫酸角蛋白链(Takahashi,T.,Cho,H.I.,Kublin,C.L.&Cintron,C.(1993)JHistochemCytochem41:1447-57)。纤调蛋白表现出在关节软骨、腱和韧带中发现的具有最高浓度的广泛组织分布。纤调蛋白的亚细胞位置在具有分泌序列但不具有跨膜或细胞外结构域的胞质蛋白内。
虽然不希望指出此种活性对纤调蛋白的促血管生成活性至关重要，但纤调蛋白的若干活性在这里值得注意。此蛋白质的性质特征在于其参与细胞外基质的组装，因为其能够与I型胶原原纤维、II型胶原原纤维和XII型胶原原纤维相互作用以形成胶原原纤维网络(Hedbom,E.&Heinegard,D.(1993)J Biol Chem 268:27307-12；Font,B.,Eichenberger,D.,Goldschmidt,D.,Boutillon,M.M.&Hulmes,D.J.(1998)Eur J Biochem 254:580-7)以及在体外抑制原纤维生成(Antonsson,P.,Heinegard,D.&Oldberg,A.(1991)J BiolChem266:16859-61；Hedlund,H.,Mengarelli-Widholm,S.,Heinegard,D.,Reinholt,F.P.&Svensson,0.(1994)Matrix Biol 14:227-32；Ezura,Y.,Chakravarti,S.,Oldberg,A.,Chervoneva,I.&Birk,D.E.(2000)J Cell Biol 151:779-88；Gori,F.,Schipani,E.&Demay,M.B.(2001)J Cell Biochem 82:46-57；Ameye,L.等(2002)Faseb J16:673-80；Ameye,L.&Young,M.F.(2002)Glycobiology 12:107R-16R；Chakravarti,S.(2002)Glycoconj J19:287-93)。认为FMOD与转化生长因子(TGF)-β(一种关键的促纤维化细胞因子)的相互作用增强了此生长因子在细胞外基质(ECM)内的保留，因此调控TGF-β局部作用(Burton-Wurster,N.等(2003)Osteoarthritis Cartilage 11:167-76；San Martin,S.等(2003)Reproduction 125:585-95；Fukushima,D.,Butzow,R.,Hildebrand,A.&Ruoslahti,E.(1993)JBiol Chem 268:22710-5；Hildebrand,A.等(1994)Biochem mi(Pt 2):527-34)。所述蛋白质涉及结缔组织的多种粘附过程，并且与免疫球蛋白一起激活补体的经典途径和旁路途径。进一步的研究显示，纤调蛋白直接与Clq的球状头部结合，从而导致Cl的激活。纤调蛋白还结合补体抑制因子H(Sjoberg,A.P.等(2007)JBiol Chem 282:10894-900；Sjoberg,A.,Onnerfjord,P.,Morgelin,M.,Heinegard,D.&Blom,A.M.(2005)J Biol Chem280:32301-8)。
已经发现纤调蛋白基因为B细胞慢性淋巴细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病(CLL)中的过表达基因。它可以充当CLL中潜在的肿瘤相关抗原(TAA)(Mayr,C.等(2005)Blood 105:1566-73；Mayr,C.等(2005)Blood 106:3223-6)。人和牛、大鼠和鼠纤调蛋白的氨基酸序列示出了90％的总体同源性，从而允许人和鼠实验模型之间的紧密转译(Antonsson,P.,Heinegard,D.&Oldberg,A.(1993)Biochim Biophys Acta 1174:204-6)。
纤调蛋白活性增强剂
如本文定义的术语，基本上任何增强纤调蛋白活性的药剂都可以与本文所述的方法一起使用。然而，优选纤调蛋白活性增强剂对纤调蛋白活性促进为特异性的或基本上特异性的。此外，应注意纤调蛋白活性可以通过特异性促进纤调蛋白蛋白聚糖的表达的药剂来增强。
本领域技术人员应当理解，本文提供的方法和组合物可以用于将增强伤口愈合和/或任何其他有利特性赋予用作医疗植入物的任何设备。在一些实施方案中，本文提供的设备包括医疗植入物、框架和/或医疗器械。示例性医疗植入物包括但不限于缝合线、支架、球囊、阀、针、钉、螺钉、盘和板。示例性医疗植入物包括但不限于身体部件(诸如髋、关节等)的人工替代物。
在一些实施方案中，植入物可为整形植入物中的一种，诸如但不限于乳房植入物、胸部植入物、下颌植入物、颧骨植入物等。
在一些实施方案中，设备包括生物相容性椎间设备(例如，颈椎融合设备)。
在一些实施方案中，本文公开的设备包括那些与牙科手术相关的设备，包括但不限于盘、桥、固定夹、螺钉、壳体、骨移植物和/或牙冠。
在一些实施方案中，本文公开的设备包括那些与整形外科手术相关的设备，包括例如髓内杆、临时和永久的针和植入物、骨板、骨螺钉和针以及其组合。
关于生物相容性医疗设备和骨诱导材料的另外的信息可以在以下文献中发现：Youssef J.等并且题目为“Biocompatible Cervical Fusion Device”的美国专利公布号2009/0012620；Davidson并且题目为“Osteoinductive Bone Screw”的美国专利号5,348,026；Barradas A.等,2011,“Osteoinductive Biomaterials:Current Knowledge ofProperties,Experimental Models and Biological Mechanisms,”European Cells andMaterials 21:407-429；Pohl J.等并且题目为“Osteoinductive Materials”的美国专利号7,485,617，Melkent A.等并且题目为“Implantable Medical Devices”的美国专利公布号2011/0022180；Jamali,A.并且题目为“Device and Method for Reconstruction ofOsseous Skeletal Defects”的美国专利公布号2005/0010304；Svrluga R.等并且题目为“Medical Device for Bone Implant and Method for Producing Such Device”的美国专利公布号2010/0036502；E.Seldin并且题目为“Implantable Bone DistractionDevice”的美国专利号5,672,177；以及W.Kraus并且题目为“Implantable Device for theStimulation of Bone Growth”的美国专利号4,611,597；所述文献各自以引用的方式整体并入本文。
纤调蛋白多肽
可以将纤调蛋白多肽或其促进血管生成功能的部分施用于有需要的个体。在一种方法中，可以将例如在携带重组纤调蛋白表达载体的培养细胞中产生的可溶性纤调蛋白多肽施用于个体。纤调蛋白多肽或其部分将通常静脉内施用。这种方法可快速将蛋白质递送到整个系统，并且最大化蛋白质在递送时为完整的可能性。可替代地，考虑治疗性蛋白质施用的其他途径，诸如通过吸入。作为气雾剂施用药剂(包括蛋白质药剂)的技术为熟知的并且继续发展。可替代地，可以配制多肽药剂用于局部递送，包括例如脂质体中的制剂。还考虑的是例如经皮施用和经直肠施用或经阴道施用。本文所述的递送纤调蛋白多肽的其他选择在下文“药物组合物”一节中讨论。
用于转导纤调蛋白编码序列的载体为本领域熟知的。虽然可以使用利用强非特异性启动子(诸如CMV启动子)的过表达，但是在表达构建体上包括组织型特异性启动子或细胞型特异性启动子是有帮助的，例如，骨骼肌特异性启动子或其他细胞型特异性启动子的使用可以是有利的，这取决于使用何种细胞类型作为宿主。此外，治疗可以包括施用病毒载体，所述病毒载体在感染的宿主细胞中驱动纤调蛋白多肽的表达。病毒载体为本领域技术人员熟知的。
这些载体容易适用于本发明的方法。通过使用重组DNA/分子生物学技术的适当操作将可操作地连接的纤调蛋白编码核酸片段插入到所选择的表达/递送载体中，可以生成用于实践本文所述方法的许多等效载体。本领域的技术人员将理解，可以容易地操作克隆基因以改变蛋白质的氨基酸序列。
纤调蛋白的克隆基因可以通过多种熟知的用于体外诱变的技术来操作，尤其以便产生天然存在的人蛋白质的变体(本文称为纤调蛋白的突变蛋白或变体或突变体)，其可以根据本文所述的方法和组合物来使用。例如，可用于本发明的纤调蛋白的突变蛋白的一级结构的变化可以包括缺失、添加和取代。取代可为保守性的或非保守性的。天然蛋白和突变蛋白之间的差异通常保存期望的特性，减轻或消除不期望的特性并且添加期望的特性或新的特性。纤调蛋白多肽还可为融合多肽，例如与将产物靶向期望位置的多肽融合，或例如(若如此期望)与有利于其纯化的标签融合。还考虑与增加纤调蛋白多肽的稳定性的多肽序列的融合。例如，与血清蛋白(例如血清白蛋白)的融合可以增加纤调蛋白多肽的循环半衰期。若如此期望，标签和融合配偶体可以设计成可裂解的。具体考虑的另一种修饰为附接(例如共价附接)到聚合物。在一个方面中，聚合物(诸如聚乙二醇(PEG)或甲氧基聚乙二醇(mPEG))可以增加与它们共轭的蛋白质的体内半衰期。多肽药剂的聚乙二醇化的方法为本领域技术人员熟知的，例如考虑使用多大的PEG聚合物。在另一个方面中，生物可降解或可吸收的聚合物可以提供多肽药剂的延长的经常定位的释放。可以在若干周或若干月内释放蛋白质的此类合成的生物可吸收的生物相容性聚合物可以包括，例如聚α-羟基酸(例如聚丙交酯、聚乙交酯和它们的共聚物)、聚酐、聚原酸酯、聚乙二醇和聚对苯二甲酸丁二酯的分段嵌段共聚物(PolyactiveTM)、酪氨酸衍生物聚合物或聚酯酰胺)。用于制造药物递送材料和植入物的合适的生物可吸收聚合物在以下文献中讨论：例如，美国专利号4,968,317；5,618,563等和S.W.Shalaby,Carl Hanser Verlag编写的“Biomedical Polymers”Munich,Vienna,New York,1994以及上述出版物中引用的许多参考文献。应选择的特定生物可吸收聚合物将取决于正在治疗的特定患者。
聚合物材料
在一些实施方案中，抗纤维化涂层包含聚合物材料。这里可以使用的示例性聚合物材料包括但不限于生物相容性聚合物或生物可吸收聚合物，其为以下的一种或多种：聚(DL-丙交酯)、聚(L-丙交酯)、聚(L-丙交酯)、聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯)、聚苯乙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(酯酰胺)、聚(原酸酯)、聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(D,L-丙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共-己内酯)、聚(乙交酯-共-己内酯)、聚(酪氨酸酯)、聚酐、其衍生物。在一些实施方案中，聚合物材料包含这些聚合物的组合。
在一些实施方案中，聚合物材料包含聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)。在一些实施方案中，聚合物材料包含聚(D,L-丙交酯)。在一些实施方案中，聚合物材料包含聚(L-丙交酯)。另外的示例性聚合物包括但不限于聚(D-丙交酯)(PDLA)、聚苯乙交酯(PM)、聚乙交酯(PGA)、聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯)(PLDLA)、聚(D,L-丙交酯)(PDLLA)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)和聚(L-丙交酯-共-乙交酯)(PLLGA)。关于PLLGA，支架框架可由PLLGA制成，其中GA的摩尔％为5-15mol％。PLLGA可以具有85:15(或82:18至88:12的范围)、95:5(或93:7至97:3的范围)的(LA:GA)的摩尔％，或可商购的PLLGA产品鉴定为85:15或95:5的PLLGA。上面提供的实例并非唯一可以使用的聚合物。可以提供许多其他实例，诸如在Severian Dumitriu编写的Polymeric Biomaterials，第二版，第四章中发现的那些聚合物。
在一些实施方案中，也可以使用比上文提到的那些聚合物更有柔性的聚合物或具有更低模量的聚合物。示例性更低模量的生物可吸收聚合物包括聚己内酯(PCL)、聚(三亚甲基碳酸酯)(PTMC)、聚二噁烷酮(PDO)、聚(3-羟基丁酸酯)(PHB)、聚(4-羟基丁酸酯)(P4HB)、聚(羟基烷酸酯)(PHA)和聚(丁二酸丁二醇酯)以及其共混物和共聚物。
在示例性实施方案中，更高模量聚合物(诸如PLLA或PLLGA)可以与更低模量聚合物或与PLLA或PLGA的共聚物共混。共混的更低模量聚合物导致具有比高模量聚合物更高的断裂韧性的共混物。示例性低模量共聚物包括聚(L-丙交酯)-b-聚己内酯(PLLA-b-PCL)或聚(L-丙交酯)-共-聚己内酯(PLLA-共-PCL)。共混物的组成可以包括1-5重量％的低模量聚合物。
更多示例性聚合物包括但不限于至少部分烷基化的聚乙烯亚胺(PEI)；至少部分烷基化的聚(赖氨酸)；至少部分烷基化的聚鸟氨酸；至少部分烷基化的聚(酰氨基胺)；至少部分烷基化的乙烯胺的均聚物和共聚物；至少部分烷基化的含有氨基的丙烯酸酯、含有氨基的乙烯胺与疏水性单体的共聚物、含有氨基的丙烯酸酯与疏水性单体的共聚物、以及含有氨基的天然的和改性的多糖、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚脲、聚氨酯、聚烯烃、聚卤乙烯、聚偏二卤乙烯、聚乙烯醚、聚乙烯基芳烃、聚乙烯酯、聚丙烯腈、醇酸树脂、聚硅氧烷和环氧树脂以及其混合物。生物相容性可生物降解聚合物的另外的实例包括但不限于聚己内酯、聚(L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-PEG)嵌段共聚物、聚(D,L-丙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚二噁烷酮(PDS)、聚原酸酯、聚酐、聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨酯、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚碳酸酯、聚氨酯、聚亚烷基草酸酯、聚磷腈、PHA-PEG以及其组合。PHA可以包括聚(α-羟基酸)；聚(β-羟基酸)诸如聚(3-羟基丁酸酯)(PHB)、聚(3-羟基丁酸酯-共-戊酸酯)(PHBV)、聚(3-羟基丙酸酯)(PHP)、聚(3-羟基己酸酯)(PHH)，或聚(4-羟基酸)诸如聚(4-羟基丁酸酯)、聚(4-羟基戊酸酯)、聚(4-羟基己酸酯)；
聚(羟基戊酸酯)；聚(酪氨酸碳酸酯)；聚(酪氨酸芳基化物)；聚(酯酰胺)；聚羟基烷酸酯(PHA)；聚(3-羟基烷酸酯)诸如聚(3-羟基丙酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯)、聚(3-羟基戊酸酯)、聚(3-羟基己酸酯)、聚(3-羟基庚酸酯)和聚(3-羟基辛酸酯)；聚(4-羟基烷酸酯)诸如聚(4-羟基丁酸酯)、聚(4-羟基戊酸酯)、聚(4-羟基己酸酯)、聚(4-羟基庚酸酯)、聚(4-羟基辛酸酯)和共聚物(包括本文所述的3-羟基烷酸酯或4-羟基烷酸酯单体或其共混物中的任一种)；聚(D,L-丙交酯)；聚(L-丙交酯)；聚乙交酯；聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)；聚(L-丙交酯-共-乙交酯)；聚己内酯；聚(丙交酯-共-己内酯)；聚(乙交酯-共-己内酯)；聚(二噁烷酮)；聚(原酸酯)；聚(酐)；聚(酪氨酸碳酸酯)及其衍生物；聚(酪氨酸酯)及其衍生物；聚(亚氨基碳酸酯)；聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)；聚磷酸酯；聚磷酸酯氨酯；聚(氨基酸)；聚氰基丙烯酸酯；聚(三亚甲基碳酸酯)；聚(亚氨基碳酸酯)；聚磷腈；硅酮；聚酯；聚烯烃(polyolefms)；聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物；丙烯酸聚合物和共聚物；卤化乙烯聚合物和共聚物诸如聚氯乙烯；聚乙烯醚诸如聚乙烯甲醚；聚偏二卤化乙烯诸如聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈；聚乙烯基酮；聚乙烯基芳烃诸如聚苯乙烯；聚乙烯基酯诸如聚乙酸乙烯酯；乙烯基单体与彼此和烯烃的共聚物诸如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS树脂和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；聚酰胺诸如尼龙66和聚己内酰胺；醇酸树脂；聚碳酸酯；聚甲醛；聚酰亚胺；聚醚；聚(癸二酸甘油酯)；聚丙烯富马酸酯)；聚(甲基丙烯酸正丁酯)；聚甲基丙烯酸仲丁酯)；聚(甲基丙烯酸异丁酯)；聚(甲基丙烯酸叔丁酯)；聚(甲基丙烯酸正丙酯)；聚(甲基丙烯酸异丙酯)；聚(甲基丙烯酸乙酯)，聚(甲基丙烯酸甲酯)；环氧树脂；聚氨酯；人造丝；人造丝-三醋酸酯；醋酸纤维素；丁酸纤维素；乙酸丁酸纤维素；玻璃纸；硝酸纤维素；丙酸纤维素；纤维素醚；羧甲基纤维素；聚醚诸如聚(乙二醇)(PEG)；共聚(醚-酯)(例如聚(环氧乙烷-共-乳酸)(PEO/PLA))；聚环氧烷诸如聚(环氧乙烷)、聚环氧丙烷)；聚(醚酯)；聚亚烷基草酸酯；含磷酰胆碱的聚合物；胆碱；聚(阿司匹林)；携带羟基的单体的聚合物和共聚物诸如甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸羟丙酯(HPMA)、羟丙基甲基丙烯酰胺、PEG丙烯酸酯(PEGA)、PEG甲基丙烯酸酯；含2-甲基丙烯酰氧乙基-磷酰胆碱(MPC)和n-乙烯基吡咯烷酮(VP)的甲基丙烯酸酯聚合物；携带羧酸的单体诸如甲基丙烯酸(MA)、丙烯酸(AA)、烷氧基甲基丙烯酸酯、烷氧基丙烯酸酯和3-三甲基甲硅烷基丙基甲基丙烯酸酯(TMSPMA)；聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)-PEG(SIS-PEG)、聚苯乙烯-PEG；聚异丁烯-PEG；聚己内酯-PEG(PCL-PEG)；PLA-PEG；聚(甲基丙烯酸甲酯)；MED610；聚甲基丙烯酸甲酯)-PEG(PMMA-PEG)；聚二甲基硅氧烷-共-PEG(PDMS-PEG)；聚(亚乙烯基氟化物)-PEG(PVDF-PEG)、PLEIRONICTM表面活性剂聚环氧丙烷-共-聚乙二醇)；聚(四亚甲基二醇)；羟基官能聚(乙烯基吡咯烷酮)；生物分子诸如胶原蛋白、壳聚糖、藻酸盐、纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、葡聚糖、糊精、透明质酸、透明质酸的片段和衍生物、肝素、肝素的片段和衍生物、糖胺聚糖(GAG)、GAG衍生物、多糖、弹性蛋白、弹性蛋白模拟物或其组合。在一些实施方案中，聚乙烯被用于构建设备的至少一部分。例如，聚乙烯可以用于表面上的整形外科植入物，其被设计成因此在关节或髋替代中接触另一植入物。当聚乙烯与其他材料接触时，聚乙烯非常耐用。当金属植入物在聚乙烯表面上移动时，如在大多数关节替代中一样，接触为非常平滑的并且磨损量最小。更年轻或更有活力的患者可能受益于具有甚至更强的耐磨损性的聚乙烯。这可以通过称为交联的方法来实现，所述交联在构成聚乙烯的元素之间产生更强的结合。交联的适当的量取决于植入物的类型。例如，髋植入物的表面可能需要与膝盖植入物的表面不同程度的交联。
聚合物材料的其他实例可以在以下专利中发现：例如，Domb的题目为“Biocompatible Polymeric Coating Material”的美国专利号6,127,448；Klein和Brazil的题目为“Biocompatible Medical Device Coatings”的美国专利公布号2004/0148016；Burghard等的题目为“Biocompatible Coatings for Medical Devices”的美国专利公布号2009/0169714；Briquet等的题目为“Biocompatible Coatings”的美国专利号6,406,792；Martens等的题目为“Biocompatible Coating of Medical Devices”的美国专利公布号2008/0003256；所述专利各自以引用的方式整体并入本文。
在一些实施方案中，设备的一部分或整个设备由本文提供的一种或多种上述聚合物材料形成。在一些实施方案中，用于形成设备的聚合物材料还包含抗微生物剂，使得抗微生物剂作为设备本身的一部分被嵌入。在一些实施方案中，使用生物医学材料(诸如钛、硅酮或磷灰石)来改性设备的表面，使得设备为生物相容性的并且不会触发患者(例如，植入物的受体)的不良反应。
在一些实施方案中，设备的一部分或整个设备由金属材料制成。
示例性金属材料包括但不限于不锈钢、铬、钴-铬合金、钽、钛、钛合金以及其组合。
不锈钢为非常坚固的合金，并且最常用于意图帮助修复骨折的植入物，诸如骨板、骨螺钉、针和钉。不锈钢主要由铁制成，其中添加其他金属(诸如铬或钼)以使其更耐腐蚀。存在许多不同类型的不锈钢。用于整形外科植入物的不锈钢被设计成抵抗人体中存在的正常化学物质。钴-铬合金也为坚固、坚硬、生物相容性的并且耐腐蚀。这些合金被用于多种关节替代植入物，以及一些需要长使用寿命的骨折修复植入物。虽然钴-铬合金主要含有钴和铬，但它们也包含其他金属(诸如钼)以增加它们的强度。钛合金被认为是生物相容性的。它们为所有整形外科合金中最有柔性的。它们还比大多数其他整形外科合金的重量轻。它们主要由钛组成，还含有不同程度的其他金属，诸如铝和钒。纯钛也可以用于不需要高强度的一些植入物中。例如，它用于制造纤维金属，所述纤维金属为结合到植入物表面的金属纤维层，以使得骨生长到植入物中或使得粘固剂流入植入物中，从而获得更好的抓握力。钽为具有良好物理性质和生物学性质的纯金属。它为柔性、耐腐蚀和生物相容性的。
制造方法
涂覆的生物相容性设备可以通过形成包含伤口愈合增强有效量的伤口愈合增强剂的涂层来制造。在一些实施方案中，伤口愈合增强剂可以形成为生物相容性设备上的层。在一些实施方案中，伤口愈合增强剂为FMOD、FMOD多肽、FMOD肽或其变体或衍生物，使得生物相容性设备包含含有伤口愈合增强有效量的FMOD、FMOD多肽、FMOD肽或其变体或衍生物的涂层。
在一些实施方案中，涂层还可以包含聚合物材料。聚合物材料可为在伤口愈合增强剂层的顶部上形成的顶层。在一些其他实施方案中，聚合物材料可为与伤口愈合增强剂混合或包封伤口愈合增强剂的基质材料。顶层或基质材料可以单独使用或组合使用，以提供伤口愈合增强剂从生物相容性设备中的可控释放。在涂覆的设备不包括聚合物材料的情况下，伤口愈合增强剂从生物相容性设备中的释放为突释。
在一些实施方案中，涂层还可以包含聚合物材料基质和包封的纳米颗粒/微粒。聚合物材料可为顶层并且作为包封含有伤口愈合增强剂的纳米颗粒/微粒的基质。在一些其他实施方案中，聚合物材料可为与纳米颗粒/微粒混合或包封纳米颗粒/微粒的基质材料。顶层或基质材料可以单独使用或与颗粒组合使用，以提供伤口愈合增强剂从生物相容性设备中的持续释放。在这种情况下，纳米颗粒/微粒可以由任何材料制备，所述材料包括但不限于天然聚合物、合成聚合物、无机化学物质、至少部分葡聚糖、壳聚糖、胶原、二氧化硅、磷酸钙、聚(D,L-丙交酯)、聚(L-丙交酯)、聚乙交酯、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚己内酯、聚(丙交酯-共-己内酯)、聚(乙交酯-共-己内酯)、聚(二噁烷酮)、聚(原酸酯)、聚(酐)、聚(酪氨酸碳酸酯)以及其衍生物。
涂覆设备的方法在本领域被很好地记录。此类方法的实例包括使用溶液或混悬液的浸涂或喷涂，所述溶液或混悬液单独或组合地包含本文公开的伤口愈合增强剂、本文公开的聚合物材料。
使用方法
伤口愈合增强的生物相容性设备可以用于在受试者中治疗、缓解或改善任何病症，所述病症可以由很好地记录的生物相容性设备治疗、缓解或改善。通常，方法包括将本发明的伤口愈合增强的生物相容性设备植入有需要的受试者中(例如，心血管患者)。此类病症的实例包括但不限于心血管疾病或病状、整形外科病状或病症以及糖尿病。
以下实施例说明而不是限制本发明的实施方案。
实施例1：纤调蛋白增强皮肤伤口愈合期间的血管化
概述
方法：通过鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)测定、MatrigelTM栓塞植入物测定和啮齿动物初级闭合伤口模型来评估FMOD在体内的血管生成作用。通过细胞侵袭以及人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的尺寸参数和拓扑参数来记录FMOD在体外的血管生成作用。
结果：我们提供了FMOD显著增强血管化的证据：首先，FMOD在CAM上推进血管形成；其次，FMOD明显地刺激毛细血管浸润到皮下植入在成年小鼠中的MatrigelTM栓塞中；并且最后，FMOD在多种成年啮齿动物皮肤伤口模型中稳健地促进血管生成。而且，FMOD施用还恢复了fmod-/-小鼠伤口的血管分布。为了支持这一点，FMOD不仅通过上调血管生成基因而且通过下调抑制血管生成基因，保证了成年啮齿动物伤口中的血管生成优势微环境。另外，FMOD显著增强了在体外的HUVEC侵袭和管状结构形成。
结论：总之，我们证明，除了减少瘢痕形成之外，FMOD还促进血管生成。由于血管组织并且调节伤口愈合，所以FMOD潜在的血管生成特性将进一步扩大FMOD的临床应用以用于不良血管化的伤口的皮肤愈合。
引言
皮肤伤口愈合为涉及细胞事件的复杂级联以产生损伤的皮肤的表面重塑、重建和恢复拉伸强度的自然反应。不幸的是，由于伤口愈合为复杂的多方面的过程(1,2)的事实，因此一些皮肤伤口愈合失败的原因仍然很少被理解。延缓伤口愈合的根本问题为缺乏功能性细胞外基质(ECM)来刺激、引导并且协调愈合。例如，在成年小鼠皮肤伤口模型中，单个ECM分子纤调蛋白(FMOD)的缺乏导致成年小鼠皮肤伤口模型中延迟的真皮成纤维细胞迁移、延迟的肉芽组织形成、延迟的伤口闭合以及随后增加的瘢痕形成(3)。
FMOD为广泛分布的小的富含亮氨酸的蛋白聚糖(SLRP)，其通过与胶原结合来调节ECM组装、组织和降解(4-10)。FMOD在细胞命运决定和胎儿无瘢痕伤口愈合中起重要作用(5,11-14)。此外，我们先前的研究已经证明FMOD控制成人皮肤伤口愈合的重要方面。与它们的野生型(WT)对应物相比，FMOD无效(fmod-/-)小鼠具有降低的纤连蛋白沉积、无组织的胶原构造、改变的转化生长因子(TGF)-β信号传导以及减少的真皮成纤维细胞浸润和接着的阻碍血管生成(3,4,16)。另一方面，以腺病毒和蛋白质形式的FMOD施用减少了成人皮肤伤口中的瘢痕形成(17,18)。具体地，我们已经证明FMOD显著促进成纤维细胞迁移到伤口区域，这有助于及时的伤口闭合并且减少瘢痕形成(3,16,19)。
因为新生成的血管提供营养以支持活细胞、促进肉芽组织形成并且有利于碎片的清除(20-22)，所以伤口愈合不会在无血管生成(内皮细胞(EC)的新血管形成过程)的情况下发生。
我们先前的研究显示，延缓的fmod-/-小鼠伤口愈合明显地与减少的血管再生有关(3)，这表明了FMOD与血管生成之间的直接关系。在本研究中，调查了FMOD在未损伤和受伤的情况下对血管生成的作用。
材料和方法
卵内鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)测定
如先前所述进行卵内CAM测定(23,24)。将受精鸡蛋(Charles River Labs,NorthFranklin,CT)在37℃和60％相对湿度下在鸡蛋孵育器中进行孵育。在第3天，从鸡蛋的尖端取出5ml白蛋白。在壳上切出矩形窗口作为CAM的入口。在第10天，将30μl的l:3稀释的生长因子减少的MatrigelTM(BD Bioscience,Franklin Lakes,NJ)中的2.0mg/ml的FMOD装载在高压灭菌的5x 5mm聚酯网层(网格尺寸：530μm；Component Supply Company,Fort Meade,FL)上，并且在移植到CAM上之前在37℃下孵育45分钟用于凝胶形成。将非FMOD磷酸盐缓冲盐水(PBS)对照以1cm距离移植到相同的CAM上。在第13天，切除CAM并且拍照。通过ImageJ(NIH,Bethesda,MD)直接在网下测量毛细血管区域密度(25)。
MatrigelTM栓塞测定
将含有0或4.0mg/ml FMOD的400μl生长因子减少的MatrigelTM皮下注射到成年129/sv雄性小鼠的腹部，在注射后14天收获覆盖皮肤(26)。
伤口生成
从每只动物中切下4块(每只成年雄性129/sv小鼠)或6块(每只成年雄性Sprague-Dawley大鼠)全部厚度10mmx3mm的皮肤椭圆与下面的脂膜肌。所有伤口分开至少2cm以最小化相邻伤口的影响。每个开放伤口边缘在初次闭合之前注射25μl PBS或PBS中的0.4mg/ml重组人FMOD(25μlx2个边缘＝50μl/伤口)。在损伤后第7天除掉缝合线，并且在损伤后第14天收获伤口。组织被中央平分用于组织学或基因表达分析(3,4,14,16)。
组织学和免疫组织化学(IHC)染色
在4％多聚甲醛中固定后，将样品脱水、石蜡包埋并且以5μm的增量切片以用于苏木精和曙红(H&E)染色、天狼猩红(PSR)染色和IHC染色(3,4)。使用PSR耦合偏振光显微镜(PSR-PLM)来鉴定伤口区域(3)。血管由血管假性血友病因子(vWF；(Abeam Inc.,Cambridge,MA)来鉴定和定量。
基因表达测定
使用具有DNA酶处理的迷你试剂盒(Qiagen)分离RNA(3,16)。将1.0μg小鼠RNA用于使用RT-qPCR的iScriptTM逆转录超级混合物(Bio-Rad Laboratories,Hercules,CA)的逆转录。使用基因表达测定(Life Technologies)和具有ROX(Bio-Rad Laboratories)的SsoFastTM探针超级混合物(Life Technologies)在7300实时PCR系统(Life Technologies)上进行定量RT-PCR(qRT-PCR)。同时，将从成年大鼠伤口分离的2.5μg RNA注射到RT2第一链试剂盒(Qiagen)中用于逆转录。根据制造商的方案以大鼠伤口愈合RT2PCR阵列(Qiagen)的96孔形式进行qRT-PCR。测试了三种不同的cDNA模板。伴随的甘油醛-3-磷酸脱氢酶(gapdh)用作看家基因标准。数据分析由制造商的在线服务实现(http://pcrdataanalysis.sabiosciences.com/pcr/arrayanalysis.php)。
细胞培养
根据制造商说明书(Life Technologies)，将传代3-6次的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)培养在增补有低血清生长补充物的培养基200PRF中。
管状结构(TLS)形成分析使用Life Technologies提供的技术内皮管形成测定方案(http://www.lifetechnologies.com/us/en/home/references/protocols/cell-and-tissue-analysis/cell-profilteration-assay-protocols/angiogenesis-protocols/endothelial-cell-tube-formation-assay.html)在体外测定TLS。简单来说，在用提供有不同剂量的FMOD的培养基200PRF中的2.5x104个HUVEC接种之前，将24孔板用100μl/孔的减少的生长因子基底膜基质在37℃下涂覆持续1小时。4小时后通过使用奥林巴斯荧光显微镜(Center Valley,PA)记录每孔5个图像和每个处理4个孔。通过用Image J记录尺寸分析和拓扑分析来评估图像(http://image.bio.methods.free.fr/ImageJ/7Angiogenesis-Analyzer-for-ImageJ,html&lang＝en#outil_sommaire_0)。
细胞侵袭测定
使用具有8μm孔径荧光阻断PET径迹蚀刻膜(BD Bioscience)的HTS Fluoroblok插入物在24孔组织培养板中进行细胞侵袭测定。将插入物的上表面用100μl 2mg/ml减少的生长因子基底膜基质(Life Technologies)涂覆，并且置于含有750μl培养基的24孔组织培养板中。在每个插入室中添加在具有不同剂量的FMOD的500μl培养基中的2.5x104个HUVEC，并且使其侵袭膜的下侧24小时。通过用棉签擦拭膜的上侧来除去非侵袭细胞。固定侵袭细胞并且在计数之前用0.4mg/ml的4',6-二氨基-2-苯基吲哚(DAPI；Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)染色(3)。
统计分析
统计显著性由OriginPro 8(Origin Lab Corp.,Northampton,MA)来进行，包括单因素方差分析、配对t-检验、双样本t-检验和Mann-Whitney分析。小于0.05的P值被认为是统计学上显著的。
结果
FMOD在未损伤的情况下促进血管化。施用FMOD的CAM示出比PBS对照高1.5倍比例的大直径血管(图1)，这证实FMOD在发育期间促进血管生成。由于成人的血管生成可能与发育过程中的重要方式不同(27)，所以使用了预先记录的MatrigelTM栓塞测定(26)来证实FMOD在体内的促血管生成作用。FMOD在MatrigelTM栓塞皮下植入的成年小鼠中明显地提高血管生成，这些小鼠的毛细血管密度为非FMOD栓塞的小鼠的4倍(图8)。因此，FMOD为未损伤的情况下的促血管生成因子。
FMOD对于伤口愈合期间的血管生成是很重要的。与我们先前在损伤后第7天的研究(3)一致，在损伤后第14天成年fmod-/-小鼠皮肤伤口的血管生成与年龄匹配的WT伤口相比减少了约50％(图2)。相反，外源性FMOD施用使fmod-/-伤口的血管分布恢复到与FMOD处理的WT伤口相同的水平，这进一步表明FMOD缺乏为造成fmod-/-小鼠伤口中血管生成减少的原因(图2)。另外，FMOD处理的成年WT小鼠皮肤伤口的毛细血管密度比PBS对照组的毛细血管密度高约2.6倍(图2)。这与FMOD施用到建立的成年大鼠皮肤伤口模型导致伤口血管分布的显著增加的发现一致(图3)。因此，这些结果强烈地赞同了我们的假设，即FMOD在未损伤和受伤的情况下都为血管生成性的。
FMOD广泛增强血管生成基因的转录并且阻碍抑制血管生成基因的表达
在皮肤中过表达血管内皮生长因子(Vegf)和血管生成素1(Angpt1)的双转基因小鼠示出更高的血管数量和大小(28)。Vegf在伤口愈合期间由表皮大量产生，并且通过增强微血管通透性以及刺激EC增殖和迁移对血管生成具有强烈的刺激作用(29-33)。成年WT和fmod-/-小鼠未受伤的皮肤组织之间Vegf的表达不存在有意义的差异；然而，在损伤后第7天和第14天，WT伤口中的vegf水平显著增加(图4，左)。相比之下，在整个14天伤口愈合时期中fmod-/-伤口中的vegf表达一直保持在低水平(图4，左)。同时，FMOD在WT和fmod-/-成年小鼠伤口中都显著刺激vegf表达(图4，左)。像Vegf一样，Angpt1对血管内皮具有高度特异性。Angpt1由周细胞分泌，是EC生存和增殖以及血管成熟所需要的(28,32,34)。尽管在成年WT和fmod-/-小鼠之间没有观察到未受伤的皮肤组织中angpt1表达的值得考虑的差异，但是在伤口闭合后fmod-/-伤口中angpt1的转录水平显著低于年龄匹配的WT小鼠伤口的angpt1的转录水平(图4，右)。有趣的是，FMOD处理的WT和fmod-/-成年小鼠伤口在损伤后第14天具有相似的vegf和angpt1水平(图4)，这与它们相似的伤口毛细血管密度相关(图2)。考虑到fmod-/-伤口具有减少的血管分布(其可以通过外源性FMOD施用来拯救)的事实，这些数据与肉芽组织形成期间的Vegf的关键的血管生成功能以及Angpt1的重要的对血管重塑和成熟的介导高度相关(28,34-36)。
过去已经鉴别了许多血管生成因子和抑制血管生成因子(37,38)。为了进一步丰富我们对于在伤口愈合期间FMOD如何影响血管生成相关基因的知识，在成年大鼠皮肤伤口模型中采用大鼠伤口愈合的RT2PCR阵列(Qiagen,Valencia,CA)用于高通量基因表达分析。如上示出的成年小鼠数据所见，FMOD施用提高了angpt1和vegf表达(图5)。此外，FMOD不仅上调angpt1和vegf的表达，而且上调其他血管生成基因的表达，诸如tgfα[其刺激EC的趋化反应、增殖和Vegf表达(39-41)]、成纤维细胞生长因子(fgf)2[其诱导EC增殖、迁移和Vegf分泌(32,42)]、血小板衍生的生长因子(pdgf)α[其将结缔组织细胞(诸如成纤维细胞和肥大细胞)护送到伤口区域中以产生血管生成因子，并增强Vegf和Fgf2的血管生成作用(43-46)]以及集落刺激因子(csf)3[其招募单核细胞以触发血管生成细胞因子的合成(33)](图5)。另一方面，FMOD在伤口闭合后降低抑制血管生成的基因的水平，包括干扰素(ifn)γ[其抑制EC生长和Vegf表达(47-49)并且阻断Fgf和Pdgf诱导的毛细血管生长(50)]、tgfβ1[其阻碍分化的EC出芽的激活，并且因此维持内皮静止(51)]以及纤溶酶原[plg；其抑制EC增殖(52)以及EC对Fgf和Vegf(53)的应答](图5)。因此，FMOD在成年啮齿动物伤口模型中保证了血管生成有利的基因表达网络。
FMOD在体外促进EC管状结构(TLS)形成
为了探索FMOD对EC出芽(spouting)(血管生成的初始步骤(21,54))的直接作用，将原代人脐静脉内皮细胞(HUVEC)接种在含有层粘连蛋白、胶原IV、巢蛋白和硫酸肝素蛋白聚糖的基质(Life Technologies,Grand Island,NY)中，以便模拟伤口愈合血管生成情况。HUVEC自发获得伸长的形态，并且在接种后3小时在凝胶中形成清晰可见的毛细血管网络(图6，上)。广泛范围的FMOD(10-250μg/ml)明显地增强了HUVEC TLS形成，并且随后建立了称为复杂网的多边形结构(图6，上)。定量分析证明，FMOD显著增加了HUVEC TLS的尺寸参数(每区域的细胞TLS网络的总长度)和拓扑参数(每区域的连接点、分支和网的个数)(图6，下)。与先前显示了EC迁移和多边形结构形成之间的正相关的研究一致(55)，我们发现FMOD在体外通过基质显著刺激HUVEC侵袭(图7)。因此，FMOD通过促进EC迁移/侵袭至少部分地表现出其血管生成功能。
图8示出了皮下注射到成年129/sv雄性小鼠腹部内的MatrigelTM栓塞。H&E染色(上)与针对vWF的IHC染色(中)一起示出，所述IHC染色用于鉴定和定量血管(下)。血管用红色箭头指示。FMOD：4.0mg/mlx400μl/栓塞。由Mann-Whitney分析比较的显著差异(P<0.05)用星号标记(N＝5)。比例尺＝200μm。
图9示出了在损伤后第14天证明成年小鼠皮肤伤口(由虚线勾画)的H&E染色和PSR-PLM。FMOD：0.4mg/mlx50μl/伤口。比例尺＝200μm。
图10示出了损伤后第14天成年大鼠皮肤伤口的H&E染色。伤口区域由虚线勾画，而IHC染色区域由虚线框勾画。FMOD：0.4mg/mlx50μl/伤口。比例尺＝400μm。
讨论
血管生成(通过原始血管网络的出芽、分裂和重塑由先前存在的血液脉管系统形成新血管的过程)由作用于由不同组的生长因子和ECM分子调节的EC的多种信号所引起(32,44,54)。到目前为止，大多数关于血管生成的研究集中于可溶性因子，诸如Vegf和Fgf2(30-33,42)。然而，不断增加的报道显示，细胞-ECM相互作用对于EC生长、分化、凋亡和对可溶性生长因子的反应也是关键性的(10,56,57)。例如，EC-ECM相互作用的阻断抑制了体内的新血管化和体外的TLS形成(58-60)。这些发现指示成功的血管生成需要EC、血管生成因子和周围ECM分子(诸如SLRP)之间的动态时间和空间调节的相互作用(21,22,32)。
SLRP为存在于所有组织的ECM内的蛋白质家族，包括饰胶蛋白聚糖、光蛋白聚糖和FMOD(4-10)。由于最近的研究已经示出，SLRP与多种细胞表面受体、细胞因子、生长因子和其他ECM组分相互作用，这导致细胞-ECM串扰和多种生物过程的调整(10-15)，SLRP的常见功能远远超出其在ECM中的结构功能(10,15,61)。具体地，深入研究提出了饰胶蛋白聚糖在血管生成中的有争议的功能：饰胶蛋白聚糖在发育和正常伤口愈合期间为促进血管生成的，但是在肿瘤血管生成期间为抗血管生成的，这是因为饰胶蛋白聚糖干扰血小板反应蛋白-1、抑制内源性肿瘤Vegf产生并且诱发细胞外周纤维基质的稳定化的能力(10)。另外，Niewiarowska等揭示光蛋白聚糖通过降低EC的蛋白水解活性来抑制血管生成(62)。然而，不同于饰胶蛋白聚糖和光蛋白聚糖，我们当前的研究显示FMOD为血管生成ECM分子。尽管FMOD和光蛋白聚糖呈现密切的同源性并且在I型胶原上共享相同的结合区域(63-65)，但它们对血管生成以及上皮迁移(3,16,66)的不同影响进一步支持了FMOD和光蛋白聚糖似乎没有功能冗余(特别在皮肤伤口愈合期间)的假设。
在本研究中，我们证明了FMOD不仅在发育期间明显地增强血管生成，如在卵内CAM测定中所记录的，而且还显著地刺激血管生成，如MatrigelTM栓塞测定以及成年啮齿动物皮肤伤口模型中的毛细血管密度测量所确认的。另外，fmod-/-小鼠中损害的伤口的血管生成可以通过外源性FMOD施用来恢复。在细胞水平上，我们证实FMOD在体外推进HUVEC迁移/侵袭和TLS形成。我们先前的研究还发现，FMOD在对EC增殖没有值得考虑的影响的情况下，在体外促进EC细胞粘附、扩散和肌动蛋白应力纤维形成以用于血管化(24)。因此，FMOD为直接调整EC行为的血管生成ECM分子。除EC之外，壁细胞(诸如成纤维细胞和周细胞)和炎性细胞(诸如单核细胞和肥大细胞)也有助于伤口血管生成(54,67)。通过刺激各种血管生成因子(包括angpt1、vegf、tgfα、fgf2、pdgfα和csf3)的表达，FMOD还在伤口愈合过程期间在体内激活这些血管生成相关的细胞。相比之下，Ifnγ和Plg为涉及伤口愈合的抑制血管生成的促炎症分子(47-50,52,53,68,69)。另外，Plg特别是在再上皮化中也起重要作用，因为在Plg缺乏的小鼠中伤口上的角质化细胞迁移被延迟(70)。
在本研究中，FMOD施用在成年啮齿动物伤口中降低了ifnγ和plg水平并且增加了血管生成，这与我们先前的观察，即fmod-/-小鼠的皮肤伤口表现出延长的炎症、升高的上皮迁移和不足的血管生成(3,16)高度相关。而且，调节伤口愈合的多能生长因子Tgfβ1，在发育的早期阶段以Vegf非依赖性方式促进内皮细胞分化，但在分化的EC中抑制出芽血管生成(51)。因此，伤口闭合后较低的tgfβ1转录也可有助于在FMOD治疗的伤口中增强血管生成。与先前的研究(24,71)一致，FMOD施用通过刺激血管生成因子并且降低抑制血管生成分子在体内诱导用于伤口愈合的促血管生成微环境。
总之，作为调查SLRP对伤口愈合的影响的先驱组之一，我们阐明了FMOD在受伤情况下的血管生成特性，其至少部分通过促进EC激活和伤口区域的浸润来发挥功能。虽然由于外部因素(诸如细菌抑制)的数量增加从临床前到临床环境的转译可能是很困难的，但总的来说，当前的研究表明，FMOD维持作为伤口管理的有吸引力的治疗候选者的潜力，特别是对于由于异常细胞浸润和血管生成不足而患有伤口愈合受损(诸如在糖尿病性伤口的情况下)的患者(72-74)。
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实施例2.纤调蛋白在啮齿动物和猪皮肤伤口模型中减少瘢痕形成
皮肤瘢痕每年影响超过1亿患者，并且为患有衰弱性医学病状的那些患者的主要关注点。不幸的是，当前的瘢痕治疗和减少的方法为最低效的或具有不期望的副作用。通过使用胎儿啮齿动物皮肤伤口模型，我们证明纤调蛋白(FMOD)对于无瘢痕胎儿型修复是必需的。FMOD还在功能缺失和获得啮齿动物模型中显示出有力的抗瘢痕形成作用，并且在成年啮齿动物模型和模拟正常的和肥大的人皮肤修复的两种猪模型中增加了伤口拉伸强度。FMOD以同种型特异性和信号转导特异性的方式来调控转化生长因子(TGF)-β信号传导，而不是简单地拮抗。因此，FMOD诱导成纤维细胞迁移、分化和收缩，其及时地加速伤口闭合并抑制纤维化细胞外基质表达，这促进了瘢痕形成减少。而且，FMOD刺激白细胞介素1β表达，白细胞介素1β是已知的肌成纤维细胞凋亡和参与病理性瘢痕形成的主要细胞类型的促进剂。总体上，FMOD通过不同的信号传导途径驱动细胞迁移、分化和收缩以及肌成纤维细胞凋亡，以促进最佳修复。这些发现强烈地表明FMOD用于预防和治疗人瘢痕(诸如肥大性瘢痕、瘢痕疙瘩和其他纤维化病状)的潜在的临床效用。
本领域技术人员仅仅使用常规试验将知道或能够确定本文所描述的发明的具体实施方案的很多等效方案。这些和所有其他等效方案意图包含在以下权利要求中。
Claims (23)
1.一种生物相容性设备，其包含主体结构和伤口愈合增强有效量的伤口愈合增强剂。
2.如权利要求1所述的生物相容性设备，其还包含载体，其中所述伤口愈合增强剂被包括在所述载体中。
3.如权利要求1所述的生物相容性设备，其还包含载体，其中所述载体包含编码所述伤口愈合增强剂的基因构建体。
4.如权利要求3所述的生物相容性设备，其还包含涂层，所述涂层包含聚合物材料。
5.如权利要求1所述的生物相容性设备，其还包含伤口愈合剂。
6.如权利要求3所述的生物相容性设备，其中所述聚合物材料在包含伤口愈合增强有效量的所述伤口愈合增强剂的所述层的顶部上形成顶层。
7.如权利要求3所述的生物相容性设备，其中所述载体为与伤口愈合增强有效量的所述伤口愈合增强剂混合或包封伤口愈合增强有效量的所述伤口愈合增强剂的基质材料。
8.如权利要求3所述的生物相容性设备，其中所述载体包含微粒和/或纳米颗粒，其中所述伤口愈合增强剂被包封到微粒和/或纳米颗粒中。
9.如权利要求8所述的生物相容性设备，其中所述微粒/纳米颗粒与聚合物材料基质混合或包封在聚合物材料基质内。
10.如权利要求1-9所述的生物相容性设备，其中所述伤口愈合增强剂为纤调蛋白(FMOD)、FMOD多肽、FMOD肽或其变体或类似物或衍生物。
11.如权利要求10所述的生物相容性设备，其为医疗植入物或整形植入物。
12.一种制造生物相容性设备的方法，所述方法包括：
提供所述生物相容性设备的主体结构，并且
将伤口愈合增强有效量的伤口愈合增强剂施加到所述主体结构的至少一部分，并且
形成所述生物相容性设备。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述生物相容性设备还包含载体，其中所述伤口愈合增强剂被包括在所述载体中。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述生物相容性设备还包含载体，其中所述载体包含编码所述伤口愈合增强剂的基因构建体。
15.如权利要求12所述的方法，其中所述生物相容性设备还包含涂层，所述涂层包含聚合物材料。
16.如权利要求12所述的方法，其中所述生物相容性设备还包含伤口愈合剂。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述涂层包含所述聚合物材料，所述聚合物材料在包含伤口愈合增强有效量的所述伤口愈合增强剂的层的顶部上形成顶层。
18.如权利要求14所述的方法，其中所述载体为与伤口愈合增强有效量的所述伤口愈合增强剂混合或包封伤口愈合增强有效量的所述伤口愈合增强剂的基质材料。
19.如权利要求14所述的方法，其中所述载体包含微粒和/或纳米颗粒，并且
其中所述伤口愈合增强剂被包封到微粒和/或纳米颗粒中。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述微粒/纳米颗粒与聚合物材料基质混合或包封在聚合物材料基质内。
21.如权利要求12-20中任一项所述的方法，其中所述伤口愈合增强剂为纤调蛋白(FMOD)、FMOD多肽、FMOD肽或其变体或类似物或衍生物。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述生物相容性设备为医疗植入物或整形植入物。
23.一种治疗或缓解病症的方法，所述方法包括将根据权利要求1-11中任一项所述的生物相容性设备植入受试者中。
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