KR102099846B1 - 덱스트란과 단백질 복합체가 코팅된 생분해성 고분자 지지체의 제조방법 - Google Patents

덱스트란과 단백질 복합체가 코팅된 생분해성 고분자 지지체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 덱스트란과 단백질 복합체가 코팅된 생분해성 고분자 지지체의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 덱스트란을 개질하는 덱스트란개질단계, 상기 덱스트란개질단계를 통해 개질된 덱스트란을 증류수에 용해하고 단백질과 혼합하는 코팅액제조단계, 상기 코팅액제조단계를 통해 제조된 코팅액과 에탄올을 생분해성 고분자 입자에 코팅하는 코팅단계 및 상기 코팅단계를 통해 코팅액과 에탄올이 코팅된 생분해성 고분자 입자를 가교하는 가교단계로 이루어진다.
상기의 과정을 통해 제조되는 생분해성 고분자 지지체는 제조가 용이하고 생체적합성, 생분해성 및 기계적 강도 등이 우수하기 때문에 체내 삽입시 손상된 세포 또는 조직 재생용 세포 전달체로 유용하게 사용할 수 있는 효과를 나타낸다.

Description

덱스트란과 단백질 복합체가 코팅된 생분해성 고분자 지지체의 제조방법 {METHOD FOR PREPARING BIODEGRADABLE POLYMER SUPPORT COATED WITH DEXTRAN AND PROTEIN COMPLEX}
본 발명은 덱스트란과 단백질 복합체가 코팅된 생분해성 고분자 지지체의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 제조가 용이하고 생체적합성, 생분해성 및 기계적 강도 등이 우수하기 때문에 체내 삽입시 손상된 세포 또는 조직 재생용 세포 전달체로 유용하게 사용할 수 있는 덱스트란과 단백질 복합체가 코팅된 생분해성 고분자 지지체의 제조방법에 관한 것이다.
종래에 단백질 복합체를 이용해 제조한 고분자 박막 필름은 의료용 생체 적합성 이식이나 센서, 미세가공에 널리 사용되고있다. 현재 고분자 박막 필름을 형성하는 방법 중 표면 개시 중합반응방법은 개시제에 의해 고체 기질 표면에 고분자를 자라게 하는 중합방법이다. 이 중합방법 시에 고체 기질 표면에 고분자를 높은 밀도로 안정성을 향상시키게 하는 방법들이 연구되고 있다. 표면 개시 중합반응 방법으로는 라디칼 중합반응, 양이온 중합반응, 양이온 중합반응, 음이온 중합반응, 개환 복분해 중합반응 및 개환 중합반응 등이 있다.
최근에 생분해성 고분자를 이용한 표면 개시 중합반응방법을 이용하여 생명과학에 적용하려는 연구들이 진행되고 있다. 또한 생분해성 고분자는 미생물, 빛 특정온도, 자화 혹은 효소에 의해 분해되는 특성이 생명과학의 또 다른 발전을 가져오고 있다. 생분해성 고분자 중 폴리카프로락톤(polycaprolatone)은 다른 생분해성 고분자보다 임상실험 결과 인체에 해가 없고 조직친화성이 우수하고 분해기간이 길어 상처봉합용 스테플러 및 서방성 약물방출 소재로 유용하게 사용된며, 폴리디옥사논(polydioxanone)은 물성이 부드러워 모노 필라멘트용 수술 봉합사로 널리 사용되어 지고 있으며, 미국 FDA 승인을 받은 인체에서의 안정성을 입증받은 생분해성 고분자 재료이다.
따라서, 생분해성 고분자 지지체를 사용하여 덱스트란 단백질 복합체를 코팅시켜 분해 기간이 보다 안정적인 마이크로 미세 입자 및 봉합사 또는 매선을 개발함으로써 기존 생분해성 고분자 입자의 사용목적에 따른 안정성을 부여하고자 많이 연구가 이루어지고 있다.
한국특허등록 제10-0840394호(2008.06.16) 한국특허등록 제10-1604372호(2016.03.11)
본 발명의 목적은 진피에 사용적용했을 때　우수한　생체적합성을 나타내며, 체내에서 장기간 유지가 가능한　덱스트란과 단백질 복합체가 코팅된 생분해성 고분자 지지체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 생분해성 고분자를 덱스트란 복합체로 캡슐화 함으로써, 링커가 필요없고 제조공정이 간소화된 덱스트란과 단백질 복합체가 코팅된 생분해성 고분자 지지체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 덱스트란을 개질하는 덱스트란개질단계, 상기 덱스트란개질단계를 통해 개질된 덱스트란을 증류수에 용해하고 단백질과 혼합하는 코팅액제조단계, 상기 코팅액제조단계를 통해 제조된 코팅액과 에탄올을 생분해성 고분자 입자에 코팅하는 코팅단계 및 상기 코팅단계를 통해 코팅액과 에탄올이 코팅된 생분해성 고분자 입자를 가교하는 가교단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 덱스트란과 단백질 복합체가 코팅된 생분해성 고분자 지지체의 제조방법을 제공함에 의해 달성된다.
본 발명의 바람직한 특징에 따르면, 상기 덱스트란개질단계는 덱스트란을 증류수에 투입하여 용해시키고 표면개질제인 과요오드산나트륨을 혼합한 후에 가열하여 이루어지는 것으로 한다.
본 발명의 더 바람직한 특징에 따르면, 상기 덱스트란개질단계는 중량평균 분자량이 1,000 내지 50,000kDa인 덱스트란 100 중량부를 증류수 1000 내지 3000 중량부에 투입하여 용해시키고, 표면개질제인 과요오드산나트륨 25 내지 50 중량부를 혼합한 후에 60 내지 80℃의 온도로 2 내지 24시간 동안 가열하여 이루어지는 것으로 한다.
본 발명의 더욱 바람직한 특징에 따르면, 상기 코팅액제조단계는 상기 덱스트란개질단계를 통해 개질된 덱스트란 100 중량부를 증류수 500 내지 1000 중량부에 용해하고 단백질 25 내지 400 중량부를 혼합하여 이루어지는 것으로 한다.
본 발명의 더욱 더 바람직한 특징에 따르면, 상기 단백질은 젤라틴 및 알부민으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것으로 한다.
본 발명의 더욱 더 바람직한 특징에 따르면, 상기 코팅단계는 상분리, 용매추출 및 분무건조로 이루어진 그룹에서 선택된 하나의 방법으로 이루어지는 것으로 한다.
본 발명의 더욱 더 바람직한 특징에 따르면, 상기 에탄올은 질량농도가 98%인 것으로 한다.
본 발명의 더욱 더 바람직한 특징에 따르면, 상기 생분해성 고분자 입자는 중량평균 분자량이 50 내지 2000kDa인 것으로 한다.
본 발명의 더욱 더 바람직한 특징에 따르면, 상기 생분해성 고분자는 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리락틱산 및 PLGA(폴리락트산글리콜산 공중합체)로 이루어진 그룹에서 선택된 하나로 이루어지는 것으로 한다.
본 발명의 더욱 더 바람직한 특징에 따르면, 상기 가교단계는 40 내지 80℃의 온도에서 2 내지 24시간 동안 진행되는 것으로 한다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 덱스트란과 단백질 복합체가 코팅된 생분해성 고분자 지지체의 제조방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 지지체를 제공함에 의해서도 달성될 수 있다.
본 발명의 바람직한 특징에 따르면, 상기 생분해성 고분자 지지체는 연조직 수복용 수술사로 적용되는 것으로 한다.
본 발명의 더 바람직한 특징에 따르면, 상기 생분해성 고분자 지지체에는 완충제, 방부제, 등장성 조절제, 염, 산화방지제, 삼투압 조절제, 유화제, 습윤제, 감미료, 향료제 및 마취제로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 첨가제가 더 함유되는 것으로 한다.
본 발명에 따른 덱스트란과 단백질 복합체가 코팅된 생분해성 고분자 지지체의 제조방법은 진피에 사용적용했을 때　우수한　생체적합성을 나타내며, 체내에서 장기간 유지가 가능한　생분해성 고분자 지지체를 제공하는 탁월한 효과를 나타낸다.
또한, 생분해성 고분자를 덱스트란 복합체로 캡슐화 함으로써, 링커가 필요없고 제조공정이 간소화되는 탁월한 효과를 나타낸다.
도 1은 본 발명에 따른 덱스트란과 단백질 복합체가 코팅된 생분해성 고분자 지지체의 제조방법을 나타낸 순서도이다.
도 2의 (a)는 폴리디옥사논(PDO) 마이크로 입자에 덱스트란-알부민을 캡슐화하여 측정한 SEM 사진이고, (b)는 폴리디옥사논(PDO) 봉합사에 덱스트란-알부민을 코팅하여 측정한 SEM 사진이며, (c)는 폴리디옥사논(PDO) 봉합사에 덱스트란-알부민의 건조과정 중 에탄올 미사용시 측정한 SEM 사진이다.
도 3은 덱스트란과 젤라틴 복합체를 필름형태로 제작한 (a)와 CO2 인큐베이터에서 PBS용액에 72시간 팽윤시킨 후 필름(b)의 사진이다.
도 4는 덱스트란과 알부민을 XPS를 이용하여 측정한 결과이다.
도 5는 덱스트란과 젤라틴을 XPS를 이용하여 측정한 결과이다.
도 6은 덱스트란과 젤라틴 복합체의 혼합비율에 따른 친수성 변화를 물 접촉각 을 통해 나타낸 그래프이다.
도 7은 생분해성 고분자 지지체(폴리디옥사논)에 덱스트란 복합체의 혼합비율에 따른 물 흡수도 변화를 나타낸 그래프이다.
이하에는, 본 발명의 바람직한 실시예와 각 성분의 물성을 상세하게 설명하되, 이는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 발명을 용이하게 실시할 수 있을 정도로 상세하게 설명하기 위한 것이지, 이로 인해 본 발명의 기술적인 사상 및 범주가 한정되는 것을 의미하지는 않는다.
본 발명에 따른 덱스트란과 단백질 복합체가 코팅된 생분해성 고분자 지지체의 제조방법은 덱스트란을 개질하는 덱스트란개질단계(S101), 상기 덱스트란개질단계(S101)를 통해 개질된 덱스트란을 증류수에 용해하고 단백질과 혼합하는 코팅액제조단계(S103), 상기 코팅액제조단계(S103)를 통해 제조된 코팅액과 에탄올을 생분해성 고분자 입자에 코팅하는 코팅단계(S105) 및 상기 코팅단계(S105)를 통해 코팅액과 에탄올이 코팅된 생분해성 고분자 입자를 가교하는 가교단계(S107)로 이루어진다.
상기 덱스트란개질단계(S101)는 덱스트란을 개질하는 단계로, 덱스트란을 증류수에 투입하여 용해시키고 표면개질제인 과요오드산나트륨을 혼합한 후에 가열하여 이루어지는데, 중량평균 분자량이 1,000 내지 50,000kDa인 덱스트란 100 중량부를 증류수 1000 내지 3000 중량부에 투입하여 용해시키고, 표면개질제인 과요오드산나트륨 25 내지 50 중량부를 혼합한 후에 60 내지 80℃의 온도로 2 내지 24시간 동안 가열하여 이루어지는 것이 바람직하다.
이때, 상기 덱스트란의 중량평균분자량이 1,000kDa 미만이면 생분해성 고분자 지지체 표면에 균열이 발생하여 생분해성 고분자 지지체의 코팅에 영향을 미친다.
덱스트란은 물에서의 용해도 증가 및 그들의 특정 적용에서의 성능을 최적화하기 위해 종종 화학적으로 개질된다. 본 발명에서 사용되는 용어 "덱스트란(dextran)"은 기능적으로 동등한 변이체 또는 이의 유도체를 포함하도록 의도된다.
또한, 상기 덱스트란 100 중량부 대비 증류수의 비율이 1000 미만이거나 3000 중량부를 초과하게 되면 개질제의 투입시 덱스트란의 산화 반응이 제대로 이루어지지 않는다.
또한, 표면 개질제인 과요오드산나트륨(sodium periodate (NaIO4))의 함량이 덱스트란 100 중량부 대비 50 중량부를 초과하게 되면 공정 후 표면 개질제의 제거가 용이하지 아니하며 25 중량부 미만이면 산화 반응의 시간이 증가하여 덱스트란의 개질 수율이 낮아지는 문제점이 발생된다.
상기 코팅액제조단계(S103)는 상기 덱스트란개질단계(S101)를 통해 개질된 덱스트란을 단백질과 혼합하는 단계로, 상기 덱스트란개질단계(S101)를 통해 개질된 덱스트란 100 중량부를 증류수 500 내지 1000 중량부에 용해하고 단백질 25 내지 400 중량부를 혼합하여 이루어지는데, 상기 단백질은 젤라틴 및 알부민으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것이 바람지하다.
상기 덱스트란 100 중량부 대비 증류수의 함량이 500 중량부 미만이거나 1000 중량부를 초과하고, 상기 단백질의 함량이 25 중량부 미만이거나 400 중량부를 초과하게 되면 상기의 성분으로 이루어진 코팅액이 생분해성 고분자 입자에 제대로 코팅되지 못한다.
또한, 생분해성 고분자 코팅시 옅은 노란색을 띄거나 도 6 내지 도 7에 나타낸 것처럼, 24시간 내에 부분적으로 물에 용출되는 문제점이 발생된다.
상기 코팅단계(S105)는 상기 코팅액제조단계(S103)를 통해 제조된 코팅액과 에탄올을 생분해성 고분자 입자에 코팅하는 단계로, 상분리, 용매추출 및 분무건조로 이루어진 그룹에서 선택된 하나의 방법으로 이루어지는 것이 바람직하다.
본 발명에서 장시간 작용의 제조를 위해, 예를 들면, 상 분리법, 용매 추출법 또는 분무 건조법과 같은 각종 방법이 적합하다. 다른 방법과 비교하여, 분무 건조법은 통상 언급된 다른 방법보다 코팅 효율이 높고, 미세마이크로입자에 코팅시 생성물을 오염시킬 수 있는 기타 보조제가 필요하지 않다는 점에서 유리하다.
분무 건조법은 비교적 고온, 즉 통상 각각의 용매의 비점 이상에서 수행해야 한다는 점에서 불리하다. 락트산 및 글리콜산의 공중합체의 현탁액, 유액 또는 용액을 통상적인 조건하에서 분무 건조시킬 경우, 고르게 지지체에 코딩되지않고 않고, 주입가능한 형태로는 적합하디 않은 Thread형 구조가 수득된다.(EP-A 제0,315,875호)에 기술되어 있는 59℃에서 수득된 생분해성 미세입자에는 생물학적으로 분해 가능한 지지물로서 놀랍게도, 본 발명에 이르러 분무 온도가 60℃도 미만이고 분무 유속이 500NL/h 이상일 경우, 중합체 용액 및 적합한 수성 현탁액 및 유액을 분무시켜 미세입자를 수득할 수 있음이 밝혀졌다. 이들 코팅된 미세입자는 언급된 기타 방법에 의해 제조된 생분해성지지체와 비교하여 낮은 잔류 용매함량에 의해 추가로 구별된다.
그러나 이러한 방식은 생분해성 고분자 재료가 용액상태에서 가능하며, 미세 입자 상태에서는 생산공정의 어려움을 수반한다.
또한, 이러한 방식은 생분해성 고분자 미세입자의 코팅에만 국한되어져 봉합사에 적용이 어렵다.
이때, 상기 생분해성 고분자는 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리락틱산 및 PLGA(폴리락트산글리콜산 공중합체)로 이루어진 그룹에서 선택된 하나로 이루어지는 것이 바람직하다.
또한, 상기 에탄올은 질량농도가 98%인 것을 사용하는 것이 바람직한데, 상기의 질량농도를 갖는 에탄올은 코팅액을 생분해성 고분자 입자 또는 봉합사 또는 매선에 코팅할 때, 코팅면 표면에 순간적인 응집현상을 유발하여 균일한 코팅층을 형성할 수 있도록 하는 역할을 한다.
또한, 상기 생분해성 고분자 입자 대신 봉합사 또는 매선에 코팅액과 에탄올을 코팅할 수도 있다.
상기 가교단계(S107)는 상기 코팅단계(S105)를 통해 코팅액과 에탄올이 코팅된 생분해성 고분자 입자를 가교하는 단계로, 상기 코팅단계(S105)를 통해 코팅액과 에탄올이 코팅된 생분해성 고분자 입자를 40 내지 80℃의 온도에서 2 내지 24시간 동안 가교시키는 과정으로 이루어진다.
상기 가교단계(S107)의 온도가 40℃ 미만이면, 개질된 덱스트란 말단의 알데히드기가 알부민과 같은 단백질의 아민기와 화학적 결합이 이루어 지지 않고, 상기 가교단계(S107)의 온도가 80℃를 초과하게 되면 생분해성 고분자가 변형되어 균일한 코팅이 이루어지지 못하게 된다.
또한, 상기 가교단계(S107)의 반응시간이 2시간 미만이면 개질된 덱스트란 말단의 알데히드기가 알부민과 같은 단백질의 아민기와 화학적 결합 수율이 50% 미만으로 나타나며, 반응시간이 24시간을 초과하게 되면 생분해성 고분자 입자 및 봉합사 또는 매선의 변형 및 개질된 덱스트란의 알데히드기와 알부민의 아민기 사이의 C=O 결합 피크가 더 이상 증가하지 않음과 동시에 상대적인 C-H 피크의 감소가 더 이상 발생하지 않게된다.
상기의 과정을 통해 제조되는 덱스트란과 단백질 복합체가 코팅된 생분해성 고분자 지지체는 연조직 수복용 수술사로 적용될 수 있고, 수용액 중에 존재할 수 있지만, 또한 예를 들어 에탄올에 침전된 형태 또는 건조된 형태로 존재할 수도 있다.
또한, 상기의 과정을 통해 제조되는 덱스트란과 단백질 복합체가 코팅된 생분해성 고분자 지지체는 니들을 이용하여 주입이 가능하며, 피부미용 또는 약제 제형으로 제공될 수 있다.
또한, 상기의 과정을 통해 제조되는 덱스트란과 단백질 복합체가 코팅된 생분해성 고분자 지지체는 다양한 약제학적 또는 미용상 물질의 수송 또는 투여 및 서방형 또는 제어된 방출을 위한 주사 가능한 제형으로도 사용될 수 있다.
이때, 주사 가능한 제형으로 제조되는 경우 완충제(buffer), 방부제(preservative), 등장성 조절제(tonicity adjuster), 염(salt), 산화방지제(antioxidant), 삼투압 조절제(osmolality adjusting agent), 유화제(emulsifying agent), 습윤제(wetting agent), 감미료(sweetening), 향료제(flavoring agent) 및 마취제로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 함유할 수 있는데, 이에 한하지 않는, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 성분들을 임의로 포함할 수 있다.
상기 마취제로는 리도카인(lidocaine), 암부카인(ambucaine), 아몰라논(amolanone), 아밀로카인(amylocaine), 베녹시네이트(benoxinate), 벤조카인(bensocaine), 베톡시카인(betoxycaine), 바이페나민(biphenamine), 부피바카인(bupivacaine), 부타카인(butacaine), 부탄붕소(butamben), 부타닐리카인(butanilicaine), 부테타민(butethamine), 부톡시카인(butoxycaine), 카티카인(carticaine), 클로로프로카인(chloroprocaine), 코카에틸렌(cocaethylene), 사이클로메티카인(cyclomethycaine), 디부카인(dibucaine), 디메티코퀴논(dimethisoquin), 디메토카인(dimethocaine), 디페로돈(diperodon), 디사이클로민(dicyclomine), 에고니딘(ecgonidine), 에고닌(ecgonine), 에틸클로라이드(ethyl chloride), 에티도카인(etidocaine), β-유카인(β-eucaine), 유프로신(euprocin), 페날코민(fenalcomine), 포모카인(formocaine), 헥실카인(hexylcaine), 하이드록시테트라카인(hydroxytetracaine), 이소뷰틸 p-아미노벤조에이트(isobutyl p-aminobenzoate), 류시노카인 메실레이트(leucinocaine mesylate), 레복사드롤(levoxadrol), 리도카인(lidocaine), 메피바카인(mepivacaine), 메프릴카인(meprylcaine), 메타부톡시카인(metabutoxycaine), 메틸 클로라이드(methyl chloride), 미르테카인(myrtecaine), 나페인(naepaine), 옥타카인(octacaine), 오르쏘카인(orthocaine), 옥싸자인(oxethazaine), 파레톡시카인(parethoxycaine), 페나카인(phenacaine), 페놀(phenol), 피페로카인(piperocaine), 피리도카인(piridocaine), 폴리도칸올(polidocanol), 파라목신(pramoxine), 프릴로카인(prilocaine), 프로카인(procaine), 프로파노카인(propanocaine), 프로파라카인(proparacaine), 프로피포카인(propipocaine), 프로폭 시카인(propoxycaine), 슈도코카인(pseudococaine), 파이로카인(pyrrocaine), 로피바카인 (ropivacaine), 살리실 알코올(salicyl alcohol), 테트라카인(tetracaine), 톨리카인(tolycaine), 트리메카인(trimecaine), 졸라민(zolamine), 이들의 조합물 및, 이들의 염, 프로카인(procaine), 클로로프로카인(chloroprocaine), 코카인(cocaine), 사이클로메틸카인(cyclomethycaine), 디메토카인(라로카인)(dimethocaine (larocaine)), 프로폭시카인(propoxycaine), 프로카인(노보카인)(procaine (novocaine)), 프로파라카인(proparacaine), 테트라카인(아메토카인)(tetracaine(amethocaine)), 아티카인(articaine), 부피바카인(bupivacaine), 신코카인(디부카인)(cinchocaine (dibucaine)), 에티도카인(etidocaine), 레보부피카인(levobupivacaine), 리도카인(리그노카인)(lidocaine (lignocaine)), 메피바카인(mepivacaine), 파이퍼로카인(piperocaine), 프릴로카인(prilocaine), 로피바카인(ropivacaine), 트리메카인(trimecaine), 또는 이들의 조합으로 이루어진 마취제가 사용될 수 있다.
상기와 같은 첨가제가 함유되는 주사 가능한 제형은 피부의 상태를 개선하거나, 주름을 개선하거나, 안면 또는 신체 윤곽형성 목적으로 사용될 수 있고, 진피 충진제로서 유리하게 사용될 수 있다.
이하에서는, 본 발명에 따른 덱스트란과 단백질 복합체가 코팅된 생분해성 고분자 지지체의 제조방법 및 그 제조방법을 통해 제조된 생분해성 고분자 지지체의 물성을 실시예를 들어 설명하기로 한다.
<실시예 1> 덱스트란의 개질화
중량평균 분자량이 1,000kDa 내지 50,000kDa인 덱스트란 대 증류수의 중량비율을 1:10 또는 1:30의 중량부로 용해한 후에 덱스트란의 표면 개질제인 sodium periodate (NaIO4)를 덱스트란 대비 3:1로 투입하고 80℃에서 6시간 동안 빛을 차단한 상태에서 반응시키고, 반응물을 3,000 kDa의 투석막을 사용하여 잔류 반응 물질을 제거 후 동결건조하여 개질된 덱스트란 분말을 수득하였다.
<실시예 2> 개질된 덱스트란 및 알부민 복합체의 제조
상기 실시예 1을 통해 수득된 분말상태의 개질된 덱스트란 및 알부민을 증류수로 5배 희석하여 제조한 후, 개질된 덱스트란 희석액과 알부민 희석액을 1:9, 2:8, 4:6, 6:4, 8:2, 9:1의 중량부로 상온에서 각각 혼합하고 필름 캐스팅하고 질량농도가 98%인 에탄올을 소량 분사한 후 80℃의 온도에서 2시간 동안 반응시켜 복합체 필름을 제조하였다.
상기와 같은 방법으로 제조된 복합체 필름은 도 6 및 도 7에서 나타낸 것처럼, 2:8 내지 8:2 범위에서는 물 접촉각은 약 60 내지 70°로 측정되었으며 덱스트란의 양에 크게 영향을 받지 않는 것으로 나타났다. 또한 물 흡수도는 전체적으로 80%이상을 나타내었다. 또한 덱스트란의 양이 증가함에 따라 흡수성이 증가됨을 알 수 있다.
<실시예 3> 개질된 덱스트란 및 젤라틴 복합체의 제조
분말상태의 개질된 덱스트란을 상온에서 증류수로 5배 희석하여 제조한다. 젤라틴은 40℃에서 증류수로 5배 희석하여 제조한 후, 개질된 덱스트란 희석액과 젤라틴 희색액을 1:9, 2:8, 4:6, 6:4, 8:2, 9:1의 중량부로 상온에서 각각 혼합하여 필름 캐스팅한 후에 질량농도가 98% 에탄올을 소량 분사하고 80℃의 온도에서 2시간 동안 반응시켜 복합체 필름을 제조하였다.
상기와 같은 방법으로 제조된 복합체 필름은 도 6 및 도 7에서 나타낸 것처럼, 2:8 내지 8:2 범위에서는 물 접촉각은 약 60 내지 70°로 측정되었으며 덱스트란양에 크게 영향을 받지 않는 것으로 나타났다. 또한 물 흡수도는 전체적으로 90%이상을 나타내었다. 또한 덱스트란의 양이 증가함에 따라 흡수성이 증가됨을 알 수 있다.
<실시예 4> 개질된 덱스트란 및 알부민 복합체의 비율별 가교도
분말상태의 개질된 덱스트란 및 알부민을 증류수로 5배 희석하여 제조한 후에, 개질된 덱스트란 희색액과 알부민 희색액을 1:9, 2:8, 4:6, 6:4, 8:2, 9:1의 중량부로 상온에서 각각 혼합하여 필름 캐스팅한 후에, 질량농도가 98%인 에탄올을 소량 분사하고 80℃의 온도에서 2시간 동안 반응시켜 복합체 필름을 제조하였다.
개질된 덱스트란 및 알부민의 중량비율이 2:8 내지 8:2인 필름을 FT-IR 기기로 측정한 결과 1700 내지 1750㎝-1 부근에서 C=O 피크가 대조군인 덱스트란과 비교하였을 강하게 나타났다.
<실시예 5> 개질된 덱스트란 및 젤라틴 복합체의 비율별 가교도
분말상태의 개질된 덱스트란 및 젤라틴을 증류수로 5배 희석하여 제조한 후, 개질된 덱스트란 희색액과 젤라틴 희석액을 1:9, 2:8, 4:6, 6:4, 8:2, 9:1의 중량부로 상온에서 각각 혼합하여 필름 캐스팅한 후에 질량농도가 98%인 에탄올을 소량 분사하고 80℃의 온도에서 2시간 동안 반응시켜 복합체 필름을 제조하였다.
개질된 덱스트란 및 젤라틴의 비율이 2:8 내지 8:2인 필름을 FT-IR 기기로 측정 결과 1730 내지 1750㎝-1 부근에서 C=O 피크가 대조군인 덱스트란과 비교했을 때 강하게 나타났다.
<실시예 6> 개질된 덱스트란 대 알부민 또는 젤라틴 복합체의 온도에 따른 가교도
분말상태의 개질된 덱스트란, 알부민 또는 젤라틴을 증류수로 5배 희석하여 제조한 후, 개질된 덱스트란 희색액과 알부민 희석액 또는 젤라틴 희석액을 5:5중량부로 상온에서 혼합하여 필름 캐스팅한 후에 질량농도가 98%인 에탄올을 소량분사하고 60℃의 온도에서 1시간 또는 25 시간 동안 반응시켜 복합체 필름을 제조하였다.
가교시킨 필름을 가교 시간에 따른 FT-IR 기기로 측정한 결과 합성시간에 따른 상대적인 반응수율을 C-H 피크 강도 대비 C=O 피크 강도를 조사한 결과 합성시간에 비례하여 수득율이 점진적으로 높아짐을 알 수 있다. 그러나 가교 온도가 40도 내지 80℃에서 1시간 미만일 때 수득율은 피크 강도 대비 40% 미만이며, 24시간 초과일 경우에는 더 이상 피크 강도의 변화가 일어나지 않음을 알 수 있다.
<실시예 7> 폴리디옥사논의 미세입자 및 봉합사 또는 매선에 복합체 코팅
분말상태의 개질된 덱스트란, 알부민 또는 젤라틴을 증류수로 5배 희석하여 제조한 후, 개질된 덱스트란 희색액과 알부민 희석액 또는 젤라틴 희석액을 5:5의 중량부로 상온에서 혼합하여 평균분자량이 50kDa 내지 2,000kDa이며 입자 크기는 10㎛ 내지 300㎛인 폴리디옥사논 미세입자에 캐스팅 후에 질량농도가 98% 에탄올을 소량 분사시키고 60℃의 온도에서 4시간 동안 반응시켜 입자를 제조하였다.
입자의 상태는 도 2의 (a)에 나타낸 것처럼 변형이 이루어지지 않은 캡슐화된 폴리디옥사논 미세입자로 형성되었다.
또한, 분말상태의 개질된 덱스트란 대비 알부민 또는 젤라틴을 증류수로 5배 희석하여 제조한 후, 개질된 덱스티란 희색액과 알부민 희석액 또는 젤라틴 희석액을 5:5의 중량부로 상온에서 혼합하여 평균분자량이 50kDa 내지 2,000kDa인 봉합사 또는 매선에 캐스팅한 후에 질량농도가 98%인 에탄올을 소량 분사시키고 60℃의 온도에서 4시간 동안 반응시켜 입자를 제조하였다.
입자의 상태는 도 2의 (b)에 나타낸 것처럼 변형이 이루어지지 않으며 균일하게 코팅된 봉합사 또는 매선이 형성되었다.
그러나, 코팅과정 중 에탄올을 사용하지 않은 경우는 도 2의 (c)와 같은 현상이 발생하였다.
<실시예 8> 폴리카프론락톤의 미세입자 및 봉합사 또는 매선의 복합체 코팅
분말상태의 개질된 덱스트란, 알부민 또는 젤라틴을 증류수로 5배 희석하여 제조한 후, 개질된 덱스트란 희석액과 알부민 희석액 또는 젤라틴 희석액을 5:5의 중량부로 상온에서 혼합하여 평균분자량이 50kDa 내지 2,000kDa이며 입자 크기는 10㎛ 내지 300㎛인 폴리카프론락톤 미세입자에 캐스팅한 후에 질량농도가 98%인 에탄올을 소량 분사시키고 60℃의 온도에서 4시간 동안 반응시켜 입자를 제조하였다.
입자의 상태는 도 2의 (a)와 유사하게 캡슐화된 폴리카프론락톤 미세입자로 형성되었다.
또한, 분말상태의 개질된 덱스트란, 알부민 또는 젤라틴을 증류수로 5배 희석하여 제조한 후, 개질된 덱스트란 희석액과 알부민 희석액 또는 젤라틴 희석액을 5:5의 중량부로 상온에서 혼합하여 평균분자량이 50kDa 내지 2,000kDa인 봉합사 또는 매선에 캐스팅한 후에 질량농도가 98%인 에탄올을 소량 분사시키고 60℃의 온도에서 4시간 동안 반응시켜 입자를 제조하였다.
입자의 상태는 도 2의 (b)와 유사하게 균일하게 코팅된 봉합사 또는 매선이 형성되었다.
그러나, 코팅과정 중 에탄올을 사용하지 않은 경우 도 2의 (c)유사한 현상이 발생하였다.
<실시예 9> 폴리락틱산의 미세입자 및 봉합사 또는 매선의 복합체 코팅
분말상태의 개질된 덱스트란, 알부민 또는 젤라틴을 증류수로 5배 희석하여 제조한 후, 개질된 덱스트란 희석액과 알부민 희석액 또는 젤라틴 희석액을 5:5의 중량부로 상온에서 혼합하여 평균분자량이 50kDa 내지 2,000kDa이며 입자 크기는 10㎛ 내지 300㎛인 폴리락틱산 미세입자에 캐스팅 후에, 질량농도가 98%인 에탄올을 소량 분사시키고 60℃의 온도에서 4시간 동안 반응시켜 입자를 제조하였다.
입자의 상태는 도 2의 (a)와 유사하게 캡슐화된 폴리락틱산 미세입자가 형성되었다.
또한, 분말상태의 개질된 덱스트란, 알부민 또는 젤라틴을 증류수로 5배 희석하여 제조한 후, 개질된 덱스트란 희석액과 알부민 희석액 또는 젤라틴 희석액을 5:5의 중량부로 상온에서 혼합하여 평균분자량이 50kDa 내지 2,000kDa인 봉합사 또는 매선에 캐스팅한 후에 질량농도가 98%인 에탄올을 소량 분사시키고 60℃의 온도에서 4시간 동안 반응시켜 입자를 제조하였다.
입자의 상태는 도 2의 (b)와 유사하게 균일하게 코팅된 봉합사 또는 매선이 형성되었다.
그러나, 코팅과정 중 에탄올을 사용하지 않은 경우 도 2의 (c)유사한 현상이 발생하였다.
<실시예 10> PLGA(폴리락트산글리콜산 공중합체)의 미세입자 및 봉합사 또는 매선의 복합체 코팅
분말상태의 개질된 덱스트란, 알부민 또는 젤라틴을 증류수로 5배 희석하여 제조한 후, 개질된 덱스트란 희석액과 알부민 희석액 또는 젤라틴 희석액을 5:5의 중량부로 상온에서 혼합하여 평균분자량이 50kDa 내지 2,000kDa이며 입자 크기는 10㎛ 내지 300㎛인 PLGA 미세입자에 캐스팅 후에 질량농도가 98%인 에탄올을 소량 분사시키고 60℃의 온도에서 4시간 동안 반응시켜 입자를 제조하였다.
입자의 상태는 도 2의 (a)와 유사하게 캡슐화된 PLGA 미세입자가 형성이 되었다.
분말상태의 개질된 덱스트란, 알부민 또는 젤라틴을 증류수로 5배 희석하여 제조한 후, 개질된 덱스트란 희석액과 알부민 희석액 또는 젤라틴 희석액을 5:5의 중량부로 상온에서 혼합하여 평균분자량이 50kDa 내지 2,000kDa인 봉합사 또는 매선에 캐스팅한 후에 질량농도가 98%인 에탄올을 소량 분사시키고 60℃의 온도에서 4시간 동안 반응시켜 입자를 제조하였다.
입자의 상태는 도 2의 (b)와 유사하게 균일하게 코팅된 봉합사 또는 매선이 형성되었다.
그러나, 코팅과정 중 에탄올을 사용하지 않은 경우에는 도 2의 (c)유사한 현상이 발생하였다.
따라서, 본 발명에 따른 덱스트란과 단백질 복합체가 코팅된 생분해성 고분자 지지체의 제조방법은 진피에 사용적용했을 때　우수한　생체적합성을 나타내며, 체내에서 장기간 유지가 가능한 생분해성 고분자 지지체를 제공한다.
또한, 생분해성 고분자를 덱스트란 복합체로 캡슐화 함으로써, 링커가 필요없고 제조공정이 간소화되는 효과를 나타낸다.
S101 ; 덱스트란개질단계
S103 ; 코팅액제조단계
S105 ; 코팅단계
S107 ; 가교단계

Claims (13)

  1. 덱스트란을 개질하는 덱스트란개질단계;
    상기 덱스트란개질단계를 통해 개질된 덱스트란을 증류수에 용해하고 단백질과 혼합하는 코팅액제조단계;
    상기 코팅액제조단계를 통해 제조된 코팅액과 에탄올을 생분해성 고분자 입자에 코팅하는 코팅단계; 및
    상기 코팅단계를 통해 코팅액과 에탄올이 코팅된 생분해성 고분자 입자를 가교하는 가교단계;로 이루어지며,
    상기 코팅액제조단계는 상기 덱스트란개질단계를 통해 개질된 덱스트란 100 중량부를 증류수 500 내지 1000 중량부에 용해하고 단백질 25 내지 400 중량부를 혼합하여 이루어지고,
    상기 단백질은 알부민을 포함하며,
    상기 생분해성 고분자는 폴리디옥사논 및 폴리카프로락톤으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나로 이루어지는 것을 특징으로 하는 덱스트란과 단백질 복합체가 코팅된 생분해성 고분자 지지체의 제조방법.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 덱스트란개질단계는 덱스트란을 증류수에 투입하여 용해시키고 표면개질제인 과요오드산나트륨을 혼합한 후에 가열하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 덱스트란과 단백질 복합체가 코팅된 생분해성 고분자 지지체의 제조방법.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 덱스트란개질단계는 중량평균 분자량이 1,000 내지 50,000kDa인 덱스트란 100 중량부를 증류수 1000 내지 3000 중량부에 투입하여 용해시키고, 표면개질제인 과요오드산나트륨 25 내지 50 중량부를 혼합한 후에 60 내지 80℃의 온도로 2 내지 24시간 동안 가열하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 덱스트란과 단백질 복합체가 코팅된 생분해성 고분자 지지체의 제조방법.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 코팅단계는 상분리, 용매추출 및 분무건조로 이루어진 그룹에서 선택된 하나의 방법으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 덱스트란과 단백질 복합체가 코팅된 생분해성 고분자 지지체의 제조방법.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 에탄올은 질량농도가 98%인 것을 특징으로 하는 덱스트란과 단백질 복합체가 코팅된 생분해성 고분자 지지체의 제조방법.
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 생분해성 고분자 입자는 중량평균 분자량이 50 내지 2000kDa인 것을 특징으로 하는 덱스트란과 단백질 복합체가 코팅된 생분해성 고분자 지지체의 제조방법.
  9. 삭제
  10. 청구항 1에 있어서,
    상기 가교단계는 40 내지 80℃의 온도에서 2 내지 24시간 동안 진행되는 것을 특징으로 하는 덱스트란과 단백질 복합체가 코팅된 생분해성 고분자 지지체의 제조방법.
  11. 청구항 1 내지 3, 청구항 6 내지 8 및 청구항 10중 어느 한 항에 따른 덱스트란과 단백질 복합체가 코팅된 생분해성 고분자 지지체의 제조방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 지지체.
  12. 청구항 11에 있어서,
    상기 생분해성 고분자 지지체는 연조직 수복용 수술사로 적용되는 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 지지체.
  13. 청구항 11에 있어서,
    상기 생분해성 고분자 지지체에는 완충제, 방부제, 등장성 조절제, 염, 산화방지제, 삼투압 조절제, 유화제, 습윤제, 감미료, 향료제 및 마취제로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 첨가제가 더 함유되는 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 지지체.
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