CN107106657A - 用于预防过早的卵泡活化的方法 - Google Patents

用于预防过早的卵泡活化的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107106657A
CN107106657A CN201580059096.1A CN201580059096A CN107106657A CN 107106657 A CN107106657 A CN 107106657A CN 201580059096 A CN201580059096 A CN 201580059096A CN 107106657 A CN107106657 A CN 107106657A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ovarian follicle
miao
pharmaceutical composition
kit
follicle
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201580059096.1A
Other languages
English (en)
Inventor
德罗尔·梅洛
哈达萨·罗尼斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dike Le Haxiumen Medical Research Capital Construction And Services Co Ltd
Tel HaShomer Medical Research Infrastructure and Services Ltd
Original Assignee
Dike Le Haxiumen Medical Research Capital Construction And Services Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dike Le Haxiumen Medical Research Capital Construction And Services Co Ltd filed Critical Dike Le Haxiumen Medical Research Capital Construction And Services Co Ltd
Publication of CN107106657A publication Critical patent/CN107106657A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/42—Gynaecological or obstetrical instruments or methods
    • A61B17/425—Gynaecological or obstetrical instruments or methods for reproduction or fertilisation
    • A61B17/435—Gynaecological or obstetrical instruments or methods for reproduction or fertilisation for embryo or ova transplantation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/48—Reproductive organs
    • A61K35/54—Ovaries; Ova; Ovules; Embryos; Foetal cells; Germ cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及用于预防由急性损伤(acute insults)，诸如，医学治疗、疾病或紊乱诱发的过早的卵泡活化和损失，由此保存受试者的生育力的组合物和方法。

Description

用于预防过早的卵泡活化的方法
发明领域
本发明涉及用于预防由急性损伤(acute insults)，诸如，医学治疗、疾病或紊乱诱发的过早的卵泡活化(premature follicle activation)和损失，由此保存受试者的生育力的组合物和方法。
发明背景
人类的卵巢原始卵泡池(ovarian primordial follicle pool)是在胚胎发育期间建立的。该池构成了在整个生命中具有排卵潜力的卵母细胞的完整供应。含有双线期卵母细胞的原始(非生长(non-growing))卵泡(‘储备(reserve)’)的群体被停滞在第一次减数分裂前期。原始卵泡的‘储备’是在任何给定年龄的原始卵泡的数目，并且最终由连续的募集和退化而消耗，直到耗尽。在原始卵泡发育开始后，少数卵泡注定排卵，而剩余卵泡经历闭锁(atresia)。控制原始卵泡发育开始的因素对女性生育力至关重要。
卵泡储备库(Follicle reservoir)破坏是许多急性损伤包括年轻女性癌症患者中的化学疗法治疗的主要副作用(Meirow等人，Human Reprod.,22(6):1626-33,2007)。化学疗法治疗可引起过早绝经(premature menopause)和不育(infertility)。烷化剂诸如环磷酰胺(Cy)引起非生长卵泡(NGF)群体的损失，导致卵巢储备的减少。本发明的一些发明人表明，卵巢储备的损失是由于加速的原始卵泡活化(Kalich-Philosoph等人，Sci TranslMed,5(185):185,2013；Roness等人，Cell Cycle,12(20):3245-3246,2013)。
对于女性生育力保存(包含胚胎、卵母细胞和卵巢组织冷冻保存)的目前选择受患者年龄、状态或治疗前可用时间段所限制，并且需要侵入性程序(procedures)。能够在治疗时预防卵泡损失的药理学剂将提供相比于现有的生育力保存技术显著的优势，因为它们将适用于所有年龄和生命阶段的患者，将不需要侵入性手术程序或随后的辅助生殖技术使用，并且除了预防不育以外还将预防卵巢早衰(premature ovarian failure)(POF)的多种(myriad)内分泌相关副作用。
Roness等人(Hum Reprod Update.,20(5):759-774,Sep-Oct.2014)概述了细胞毒性药物对卵巢的多种细胞类型的影响和机制，并综述了对于女性癌症患者的生育力保存领域中的最新进展。
抗缪勒氏管激素(Anti-mullerian hormone)(AMH)由早期生长卵泡的颗粒细胞(granulosa cells)产生。AMH血清水平目前被用作卵巢卵泡储库的标志物。研究表明，AMH参与了卵泡发育的选择点(selection point)(Skinner,Hum Reprod Update.,11(5):461-471,2005)。还表明AMH在生理条件下在维持原始卵泡休眠中发挥作用(Reddy等人，Trendsin Endoc.&Metabol.,21(2):96-103,2010)。然而，在体外(2日龄小鼠卵巢培养物)和在AMH敲除雌性小鼠中进行的研究未检查外源性AMH的作用(Durlinger等人Reproduction(2002)124,601–609)，而其他研究得出结论，外源性AMH不影响原始卵泡的数目(Durlinger等人，Endocrinology,143(3):1076-1084,2002)。
对于使用药理学剂而不是侵入性程序的治疗方法、对于保存卵母细胞池并预防由外部急性损伤(包含治疗、医学程序、疾病或紊乱)诱发的不期望的和过早的卵泡活化和损失存在未满足的需求。
发明概述
本发明提供了用于在急性损伤下或急性损伤后使用AMH(包括AMH激动剂或AMH的反义MIR(antiMIR)或其组合)保护生育力的药物组合物、试剂盒和方法。因此，本发明的方法可用于预防过早的卵泡活化和损失、抑制不期望的或过早的卵泡活化、保存原始卵泡库(the depot of primordial follicles)、延缓过早绝经、减少与过早绝经相关的副作用、治疗与过早的卵泡活化和/或损失相关的疾病和紊乱以及在通过活化诱发卵泡损失的治疗期间保存非生长卵泡的群体。
术语“过早的卵泡活化”与术语“人工诱发的卵泡活化”和“诱发的卵泡活化”是可互换的，并且是指由急性损害诱发的加速的和/或过早的卵泡活化和卵泡损失(还称为‘卵泡烧毁(follicle burn-out)’)，所述急性损害诸如医学治疗，包括，不限于可诱发卵泡烧毁的用化疗剂、放射疗法、卵巢移植的治疗以及其他医学治疗。这些术语还包括由疾病或紊乱诱发的早期的、过早的卵泡活化和损失。
出乎意料地，如下文例证的，AMH在用已知降低卵泡计数的化疗药物治疗的卵巢中诱发对原始卵泡的保护。此外，与暴露于单独的化学疗法的卵巢相比，暴露于化学疗法和AMH的卵巢具有改善的生长与休眠卵泡的比例。
因此，本发明的药物组合物、试剂盒和方法提供用于减少与医学治疗和疾病相关的引起过早绝经的并发症的治疗平台。另外，本发明的药物组合物、试剂盒和方法有效提供疗法以保存罹患加速卵泡活化的疾病或紊乱的女子的生育力。
在一些实施方案中，提供了抑制过早的卵泡活化的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含选自由抗缪勒氏管激素、抗缪勒氏管激素激动剂和抗缪勒氏管激素的反义MIR组成的组的化合物，其中卵泡活化是由急性损伤引起的。
在一些实施方案中，急性损伤包括治疗、剂、疾病或其组合的至少一种。
在一些实施方案中，化合物是抗缪勒氏管激素(AMH)。
在一些实施方案中，治疗是卵巢组织或整个卵巢的移植。在一些实施方案中，所述剂诱发卵泡损失。在一些实施方案中，所述剂是抗癌剂。在一些实施方案中，所述试剂是化疗药物。在一些实施方案中，所述治疗是放射疗法。在一些实施方案中，所述急性损伤包括化学疗法、放射疗法和其组合。每种可能性是本发明的单独的实施方案。
在一些实施方案中，所述施用所述药物组合物与所述急性损伤组合进行。在一些实施方案中，所述施用所述药物组合物在所述急性损伤之前进行。
在一些实施方案中，疾病是与化学疗法治疗相关的良性疾病或紊乱，诸如，狼疮、类风湿性关节炎和皮肤疾病。在一些实施方案中，疾病选自由以下组成的组：子宫内膜异位症、半乳糖血症、特纳综合征和自身免疫疾病。在一些实施方案中，自身免疫疾病选自狼疮和多发性硬化。
在一些实施方案中，疾病是加速的卵泡活化紊乱。在一些实施方案中，加速的卵泡活化紊乱是子宫内膜异位症。
在一些实施方案中，需要其的受试者是处于围绝经期(perimenopause)的受试者。
在一些实施方案中，抑制过早的卵泡活化的方法还包括移植卵巢组织或整个卵巢，其中急性损伤是卵巢组织或整个卵巢的移植。在一些实施方案中，移植物(卵巢组织或整个卵巢)在移植前被包被。在一些实施方案中，所述药物组合物在所述移植前施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在移植期间施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在移植期间施用，其中所述移植物被藻酸盐覆盖(covered)。
在一些实施方案中，方法还包括向所述受试者施用至少一种卵泡储备保护化合物(follicle reserve protective compound)。
在一些实施方案中，提供了包含抗缪勒氏管激素、抗缪勒氏管激素激动剂或抗缪勒氏管激素的反义MIR的药物组合物用于抑制由急性损伤引起的过早的卵泡活化的用途。
在一些实施方案中，提供了包含抗缪勒氏管激素、抗缪勒氏管激素激动剂或抗缪勒氏管激素的反义MIR的药物组合物用于抑制人工诱发的卵泡活化的用途。
如本文使用的术语“诱发的”、“人工诱发的”和“急性损伤”是可互换的，并且是指由外部原因或疾病诱发的且不是正常生理条件的结果的卵巢储备的卵泡活化和损失。可被归类为急性损伤的疾病包括加速的卵泡活化疾病或紊乱，诸如，子宫内膜异位症、半乳糖血症和特纳综合征。可被归类为急性损伤的其他疾病包括使用已知干扰生育力的化疗剂治疗的自身免疫疾病，诸如，狼疮和多发性硬化。
在一些实施方案中，提供了抗缪勒氏管激素、抗缪勒氏管激素激动剂和抗缪勒氏管激素的反义MIR，或包含抗缪勒氏管激素、抗缪勒氏管激素激动剂和抗缪勒氏管激素的反义MIR的药物组合物用于制备用于抑制、减弱或预防人工诱发的卵泡活化和卵泡损失(烧毁)的药物的用途。
在一些实施方案中，提供了用于抑制需要其的受试者中诱发的卵泡活化的试剂盒，所述试剂盒包括：
(i)第一包装，所述第一包装包括包含选自由抗缪勒氏管激素、抗缪勒氏管激素激动剂和抗缪勒氏管激素的反义MIR组成的组的化合物的药物组合物；以及
(ii)关于使用所述药物组合物用于抑制所述受试者中诱发的卵泡活化的书面说明。
在一些实施方案中，试剂盒还包括第二包装，所述第二包装包括包含诱发卵泡损失的至少一种剂的药物组合物。
在一些实施方案中，试剂盒还包括第三包装，所述第三包装包含至少一种卵泡储备保护化合物。
本发明的另外的实施方案、特征、优势和适用性的完全范围将从下文提供的详述和附图变得明显。然而，应该理解，尽管指出了本发明的优选实施方案，详述仅通过示例的方式提供，因为根据该详述，在本发明的精神和范围内的各种改变和修改将对本领域技术人员变得明显。
附图简述
示例性实施方案在附图中阐释。本文公开的实施方案和附图将意图被认为是说明性的而非限制性的。下文列出附图。
图1示出了用单独的培养基(对照；无Rx)、培养基和200ng/mlAMH(AMH)、在磷酰胺氮芥(phosphoramide mustard)(PM)的存在下持续4小时随后单独的培养基培养的，以及初始地用PM连同200ng/mlAMH(PM+AMH)一起培养的整个卵巢中的原始(白色柱)和生长(黑色柱)卵泡的计数。**p<0.01无Rx与PM相比，***p<0.001PM+AMH与单独的PM相比。
图2示出了在图1中展示的各治疗组中的生长与休眠(原始阶段)卵泡的比例。*p<0.05无Rx与PM相比，以及PM+AMH与单独的PM相比。
发明详述
对胎儿的、新生儿的和成年人的卵巢的研究已经表明，数百万的非生长卵泡(NGF)在大约五个月的孕龄时被建立。这个数字下降到在绝经期(发生在平均50-51岁的年龄)开始时剩余约1000的点。进一步估计，对于95％的到30岁的女子，仅剩余她们出生前NGF群体最大值的12％，并且到40岁时，只剩余3％。尽管在出生时人类卵巢中存在约一百万个卵母细胞，但这些中仅约500个(约0.05％)排卵，其中剩余的被浪费了。
卵巢卵泡储备的破坏是多种急性损伤，包括，但不限于化学疗法的主要副作用。化学疗法对生育力的影响直接取决于在构成卵巢卵泡储备的原始卵泡中的休眠卵母细胞的存活或损失。化学疗法诱发对卵巢的明显不同的短期和长期影响。在治疗期间发生的瞬即效应(immediate effect)包含暂时性闭经。更大的长期影响包括对原始卵泡池造成的损害。尽管原始卵泡群体的完全损失可能发生，导致立即的且永久的绝育(sterilization)，但更常见的损害是原始卵泡储备的部分损失。如果剩余足够的原始卵泡，则由生长卵泡群体的损失诱发的闭经可能很短暂。然而，原始卵泡池的减少减小了对患者可用的生育力的剩余窗口，导致永久性闭经和过早绝经。
大多数类型的细胞毒性药物靶向快速分裂的细胞、中断基本的细胞过程并使细胞增殖停滞。尽管已知增殖的细胞对烷化剂的作用更敏感，但烷化剂不是细胞周期特异性的，并且即使在细胞处于静息(rest)时烷化剂对其也是有细胞毒性的。对人类组织的组织学研究表明，化学疗法引起原始卵泡储存(primordial follicle stockpiles)的急剧损失。已经观察到紫杉醇(paclitaxel)和顺铂(cisplatin)减少小鼠和大鼠中原始卵泡的数目，这可能是由于治疗对卵泡的直接作用或通过另一种细胞类型诸如基质细胞(stroma)的间接作用。
因此，本发明提供用于抑制或预防由急性损伤诱发的卵泡活化的药物组合物、试剂盒及其用途，所述急性损伤包括治疗、剂、疾病和/或紊乱。本发明的组合物和试剂盒包含AMH，所述AMH包括AMH激动剂或AMH的反义MIR及其组合。本发明的组合物和试剂盒可在抗癌疗法之前或与抗癌疗法组合使用。本发明的组合物可用于牵涉过早的或不期望的卵泡活化的任何紊乱或治疗程序，并且通过抑制、减弱或预防其活化来保护PI3K途径。
如本文使用的术语“卵泡活化”、“卵泡生长开始(initiation of folliclegrowth)”和“初始卵泡募集(initial recruitment of follicle)”是可互换的，并且通常是指休眠/原始卵泡向生长卵泡的转变。
本文使用的术语“过早的卵泡活化”、“早期卵泡活化”和“卵泡烧毁”是可互换的，并且是指由可最终引起或导致生育力的损失的急性损伤诱发的过程。上述过程可导致绝经早于预期。
下文还称为“AMH”的抗缪勒氏管激素通常是指由NCBI登录号：P03971指定的蛋白。其也被称为缪勒氏管抑制因子(Müllerian inhibiting factor)(MIF)、缪勒氏管抑制激素(Müllerian-inhibiting hormone)(MIH)和缪勒氏管抑制物质(Müllerian-inhibitingsubstance)。本发明包括AMH蛋白的全部AMH序列、同系物、类似物、变体和衍生物或其片段，条件是AMH活性被保存。模拟女性生殖周期的数学模型预测AMH可以用于自然地延缓绝经(Margolskee等人，J.Theor.Biol.,326:21-35,Feb.2013)。
不受任何理论或机制的束缚，AMH通过抑制或预防原始卵泡向生长卵泡池中的募集而抑制或预防卵泡活化，从而预防对如例如由疾病、综合征、侵入性程序和/或药物(诸如，化学疗法)诱发的导致卵泡消耗的生长卵泡的不期望的加速作用。在正常生理条件下，AMH保护原始卵泡的储备。在急性损伤下，卵泡储备可能经历凋亡，和/或可能由于滋养卵泡的血管系统的破坏导致的营养的缺乏而减少。出乎意料地，如本文示出的，AMH克服、抑制、预防和/或绕过急性损伤的破坏性作用。即使与急性损伤并行以及在急性损伤之前和之后，如本文公开的外源性AMH的作用也是显著的。因此，在急性损伤是疾病的事件中，AMH或其衍生物可与疾病并行被使用。在急性损伤是医学程序或治疗的事件中，用AMH或其衍生物的治疗可在医学程序或治疗的之前、之后或与其组合进行。
在一些实施方案中，本发明提供了抑制诱发的卵泡活化的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含选自由抗缪勒氏管激素、抗缪勒氏管激素激动剂和抗缪勒氏管激素的反义MIR组成的组的化合物。
如本文使用的术语“激动剂”是指能够活化AMH受体、导致由急性损伤诱发的卵泡活化的抑制的任何化学物质、AMH蛋白的片段、AMH的衍生物或修饰的AMH蛋白。
如本文使用且下文进一步详述的，术语“抑制卵泡活化”或“预防卵泡活化”是指其中一些或全部卵泡维持在其原始阶段的暂时或永久的状况。
术语“反义MIR”是指与微小-RNA或miRNA互补的连续的核酸(DNA或RNA)。反义MIR与miRNA结合并抑制其对靶基因的mRNA的沉默/降解活性。这导致靶基因表达的提高。本发明的反义MIR靶向沉默AMH基因的miRNA。在一些实施方案中，本发明提供了预防人工诱发的卵泡活化的方法，所述方法包括施用AMH的反义MIR的步骤。
术语“AMH的反义MIR”是指抑制miRNA造成的AMH沉默的分子。
在本发明的上下文中，术语“互补”是指与AMH的miRNA的互补序列具有至少90％、95％或100％同一性的反义MIR序列。
如本文使用的术语“抑制”包括，但不限于，预防、减弱、阻止、减少至一定程度、完全抑制和/或部分抑制。
如本文使用的，术语“治疗有效量”是指在一段时间内至少部分地有效抑制或预防向其施用的活生物体中的卵泡活化的制剂或组合物的量。
本发明还提供了一种用于通过增加AMH受体的活性抑制或预防需要其的受试者中诱发的卵泡活化的方法。增加AMH受体的活性可例如通过提高AMH或AMH激动剂的量来获得。施用AMH本身是提高AMH量的一种方法。另一种方法是通过诱导编码AMH的基因的过表达。AMH的过表达可通过由腺病毒和慢病毒载体介导的基因疗法来实现。
AMH蛋白激素可通过基于其序列揭示的性质选择的方法来分离和纯化。纯化可通过蛋白纯化程序诸如色谱法(凝胶过滤、离子交换和免疫亲和)、通过高效液相色谱法(HPLC、RP-HPLC、离子交换HPLC、尺寸排阻HPLC、高性能色谱聚焦(high-performancechromatofocusing)和疏水作用色谱法(hydrophobic interaction chromatography))或通过沉淀(免疫沉淀)来实现。聚丙烯酰胺凝胶电泳也可基于蛋白分子量、电荷性质和疏水性用于分离AMH蛋白。例如，Picard等人描述了一种用于从牛胎儿睾丸的培养基中纯化抗缪勒氏管激素的改进方法(Mol Cell Endocrinol.,1984,34(1):23-29)。
根据可选择的实施方案，AMH或其等同物可通过使用本领域技术人员熟知的重组DNA技术产生。编码本发明蛋白的核酸序列可以以已知的方式掺入到合适的表达载体(即重组表达载体)中。只要载体与所使用的宿主细胞相容，可能的表达载体包括，但不限于，黏粒、质粒或修饰的病毒(例如复制缺陷型逆转录病毒(replication defectiveretroviruses)、腺病毒和腺相关病毒、慢病毒、疱疹病毒、痘病毒)。表述“与宿主细胞相容的...载体”被定义为，考虑到表达载体包含本发明的核酸分子和基于待用于表达的宿主细胞选择的伴随调节序列，所述调节序列被可操作地连接至核酸分子。“可操作地连接”意图意指核酸以允许核酸表达的方式与调节序列连接。合适的调节序列可源自多种来源，包括细菌、真菌或病毒基因(例如，参见Goeddel,Gene Expression Technology:Methods inEnzymology 185,Academic Press,San Diego,Calif.(1990)中描述的调节序列)。适当的调节序列的选择取决于所选择的宿主细胞，并且可由本领域普通技术人员容易地完成。这样的调节序列的实例包括以下：转录启动子和增强子、RNA聚合酶结合序列或核糖体结合序列(包括翻译起始信号)。根据所选择的宿主细胞和采用的表达载体，其他另外的序列(诸如复制起点、另外的DNA限制性位点、增强子和赋予转录诱导性的序列)可被掺入表达载体中。
应当理解，本发明的药物组合物、试剂盒和方法用于治疗女子。因此，术语‘受试者’和‘需要其的受试者’是指处于其生殖的、能生育的年龄的女性，包括女子和青少年儿童。术语‘生育年龄(reproductive years)’一般指青春期后和绝经期前的年龄。
在一些实施方案中，受试者是具有与卵泡活化损失和/或生育力损失或降低相关的疾病或紊乱的受试者。
在一些实施方案中，受试者是具有与由医学治疗诱发的卵泡活化损失和/或生育力损失或降低相关的疾病或紊乱的受试者。
在一些实施方案中，受试者正经历用诱发卵泡损失的剂的治疗。在一些实施方案中，所述剂是化疗剂。
在一些实施方案中，受试者是具有癌症的受试者。在一些实施方案中，具有癌症的受试者在用于抑制卵泡活化的治疗之前和/或与用于抑制卵泡活化的治疗并行用抗癌疗法来治疗。在一些实施方案中，抗癌疗法是化学疗法。
在其他实施方案中，抗癌治疗是放射疗法。在一些实施方案中，抗癌治疗导致加速的或未成熟的卵泡活化。
术语“癌症”在本文中以其最广泛的含义被使用，并且是指以不受控制的细胞生长为特征的疾病家族。其包括，但不限于，肾上腺皮质癌、肛门癌(anal cancer)、膀胱癌、脑干神经胶质瘤(brain stem glioma)、脑肿瘤、小脑星形细胞瘤(cerebellar astrocytoma)、脑星形细胞瘤(cerebral astrocytoma)、室管膜细胞瘤、髓母细胞瘤(medulloblastoma)、幕上原始神经外胚层松果体肿瘤(supratentorial primitive neuroectodermal,pinealtumors)、下丘脑神经胶质瘤(hypothalamic glioma)、乳腺癌、类癌肿瘤(carcinoidtumor)、上皮癌(carcinoma)、宫颈癌(cervical cancer)、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌(esophageal cancer)、肝外胆管癌(extrahepatic bile duct cancer)、尤文氏家族肿瘤(ewings family of tumors)、颅外生殖细胞肿瘤(extracranial germ cell tumor)、眼癌、眼内黑素瘤、胆囊癌、胃癌、生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic tumor)、头颈癌、下咽癌、胰岛细胞癌、喉癌、急性淋巴细胞白血病、口腔癌、肝癌、肺癌、小细胞淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、中枢神经系统(原发性)淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金病、恶性间皮瘤、黑素瘤、梅克尔细胞癌(merkelcell carcinoma)、转移性鳞状细胞癌(metastatic squamous carcinoma)、多发性骨髓瘤、浆细胞赘生物(plasma cell neoplasms)、蕈样肉芽肿病(mycosis fungoides)、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性紊乱、鼻咽癌(nasopharyngeal cancer)、成神经细胞瘤、口咽癌、骨肉瘤、卵巢上皮癌(ovarian epithelial cancer)、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低度恶性肿瘤(ovarian low malignant potential tumor)、胰腺癌、外分泌胰腺癌(exocrinepancreatic cancer)、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、嗜铬细胞瘤癌、垂体癌、浆细胞赘生物、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾细胞癌、唾液腺癌、塞扎里综合征(sezary syndrome)、卡波西肉瘤(kaposi's sarcoma)、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、胸腺瘤、恶性甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、肉瘤、儿童罕见癌症(unusual cancer of childhood)、阴道癌、外阴癌或维尔姆斯肿瘤(wilms'tumor)。
在一些实施方案中，需要其的受试者具有加速的卵泡活化疾病或紊乱。在一些实施方案中，疾病是遗传性疾病，诸如特纳综合征。在其他实施方案中，疾病是半乳糖血症。在其他实施方案中，疾病是子宫内膜异位症。
特纳综合征是指影响女性发育的染色体状况。当女性的细胞中存在一个正常的X染色体并且另一个性染色体缺失或结构改变时发生特纳综合征。特纳综合征的特征是卵巢功能早期损失，并且加速的卵泡活化可能是造成这种现象的原因之一。
半乳糖血症是特征为不能适当地代谢糖半乳糖的遗传性紊乱。半乳糖血症的症状之一是加速的卵泡活化。
在一些实施方案中，本发明提供了抑制经历卵巢移植的受试者中卵泡活化的方法，所述方法包括在卵巢组织或整个卵巢移植之后、之前或与其组合，向受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含选自由以下组成的组的化合物：抗缪勒氏管激素、抗缪勒氏管激素激动剂和抗缪勒氏管激素的反义MIR。
如本文使用的术语‘卵巢移植’是指整个卵巢或卵巢的部分(本文也称为‘卵巢组织’)的移植。
冷冻后解冻的或新鲜的卵巢组织或整个卵巢的移植是精密的程序，旨在通过递送可在未来用于恢复和维持可使未来生育成为可能的卵泡活性和排卵的静息非生长卵泡的原种(stock)，来恢复损失了卵巢卵泡储备或具有差质量的卵泡的患者的生育力。然而，由于过早的卵泡活化，通过移植递送回身体的大部分卵泡迅速消失。本发明提供了旨在增加移植物存活、使未来怀孕成为可能和延长激素分泌的药物组合物、试剂盒和方法。因此，在一些实施方案中，本发明的药物组合物、试剂盒和方法是针对经历卵巢组织移植或整个卵巢移植的受试者。
如本文使用的术语“非生长卵泡”、“NGF”、“静息卵泡”和“休眠卵泡”是可互换的，并且是指在活化之前的卵泡库，其具有在合适的天然或人工因素和条件下变得活化的潜力。
在一些实施方案中，将所述药物组合物与移植的组织/卵巢一起引入患者。在一些实施方案中，所述药物组合物局部地、直接地递送至卵巢。在一些实施方案中，所述移植物(卵巢组织或整个卵巢)用藻酸盐覆盖，用藻酸盐包封，或以其他方式用藻酸盐包被。
在一些实施方案中，本发明提供了包含选自由抗缪勒氏管激素、抗缪勒氏管激素激动剂和抗缪勒氏管激素的反义MIR组成的组的化合物的药物组合物，用于在抑制需要其的受试者中卵泡活化中使用。
在一些实施方案中，药物组合物还包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
如本文使用的，“药物组合物”是指本文描述的活性成分例如AMH分子、AMH激动剂、AMH的反义MIR的一种或更多种与非活性(惰性)组分诸如生理上合适的载体和赋形剂的制剂。药物组合物的目的是促进向受试者施用化合物。
本文中，可以被可互换地使用的措词“治疗上可接受的载体”、“生理上合适的载体和赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指不会对生物体引起显著刺激，并且不会消除施用化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
本文中，术语“赋形剂”是指添加至药物组合物中以进一步促进活性成分的施用的惰性物质。赋形剂的实例包括，但不限于，碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和淀粉类、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
如本文使用的，“载体”是指适合作为用于将本发明的氨基酸或核酸分子递送至合适的体内或体外位点的媒介物的任何物质。如此，载体可作为包含本发明的分子的治疗组合物的药学上可接受的赋形剂。本发明的载体包括：(1)将核酸分子运输至细胞但不使核酸分子特异性地靶向至细胞的赋形剂或制剂(formularies)(本文称为非靶向载体)；以及(2)将氨基酸分子或核酸分子递送至受试者或特定细胞中的特定位点的赋形剂或制剂(即，靶向载体)。非靶向载体的实例包括，但不限于，水、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液、右旋糖溶液(dextrose solution)、含血清溶液、汉克溶液、其他水性生理平衡溶液、油、酯和二醇(glycol)。水性载体可包含接近接受者生理条件，例如通过增强化学稳定性和等渗性所需的合适的辅助物质。
合适的辅助物质包括例如乙酸钠、氯化钠、乳酸钠、氯化钾、氯化钙以及用于制备磷酸盐缓冲液、Tris缓冲液和碳酸氢盐缓冲液的其他物质。辅助物质还可包括防腐剂，诸如硫柳汞、间甲酚和邻甲酚、福尔马林和苯酚(benzol alcohol)。本发明的治疗组合物可通过常规方法灭菌。
本发明的药物组合物可通过本领域熟知的方法制造，例如通过常规的混合、溶解、制粒、研磨、粉碎、糖衣加工(dragee-making)、磨细(levigating)、乳化、包封、包埋或冻干过程，用于制备旨在向受试者施用的药学上可接受的组合物。
本文描述的组合物可以以有效量的活性物质(例如AMH)与本领域已知的合适的药学上可接受的媒介物混合的方式组合来制备。在此基础上，组合物包含(尽管不排外地)与一种或多种药学上可接受的媒介物或稀释剂缔合的物质的溶液，并且可被包含在具有合适pH和/或与生理流体等渗的缓冲溶液中。
此外，根据本发明的药物组合物可包含一种或更多种稳定剂，诸如，例如，碳水化合物，包括山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、蔗糖、糊精和葡萄糖；蛋白，诸如白蛋白或酪蛋白；和缓冲液，如碱性磷酸盐。
在一些实施方案中，施用药物组合物包括通过选自由以下组成的组的途径施用：皮下、局部、经皮、口服、含服(buccal)、舌下、唇下、皮内、阴道内或其组合。每种可能性是本发明的单独的实施方案。
在一些实施方案中，施用药物组合物包括直接递送至卵巢。在一些实施方案中，施用药物组合物包括直接注射至卵巢。在一些实施方案中，施用药物组合物包括全身施用。
在一些实施方案中，药物组合物通过直接递送至卵巢施用。在一些实施方案中，药物组合物被递送至每个卵巢。在一些实施方案中，药物组合物在急性损伤开始之前被递送至每个卵巢。
本发明的药物组合物的“有效量”的施用是指在人类中引发期望的治疗反应所需的以剂量和持续时间段的有效量的施用。物质的治疗有效量可根据卵泡活化因素或原因、接受者的年龄、性别和体重而变化。剂量方案可被调节以提供最佳治疗反应。例如，可每天或以周期性间隔施用若干分开的剂量，和/或可由治疗情况的紧迫性指示的按比例减少剂量。用于施用的药物组合物的量将取决于施用途径、施用时间，并且根据个体受试者的反应而变化。
在一些实施方案中，提供了用于抑制或预防需要其的受试者中卵泡活化的试剂盒，所述试剂盒包括：
(i)第一包装，所述第一包装包括包含选自由抗缪勒氏管激素、抗缪勒氏管激素激动剂和抗缪勒氏管激素的反义MIR组成的组的化合物的药物组合物；以及
(ii)关于使用所述药物组合物用于抑制所述受试者中诱发的卵泡活化的书面说明。
在一些实施方案中，试剂盒还包括第二包装，所述第二包装包括包含至少一种抗癌剂的药物组合物。
在一些实施方案中，试剂盒还包括第三包装，所述第三包装包括包含至少一种卵泡储备保护化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在一些实施方案中，至少一种卵泡储备保护化合物包括1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate)、他莫昔芬、GnRH、三氯(二氧代亚乙基-O,O')或其组合。
在一些实施方案中，第一包装中的药物组合物还可包括至少一种抗癌剂。
如本文使用的术语“试剂盒”可与术语“包装”互换，并且是指包含抗缪勒氏管激素、抗缪勒氏管激素激动剂和抗缪勒氏管激素的反义MIR的任何一种或更多种，并且还一同或在不同的包装中包含抗癌剂的药物组合物的包装。因此，试剂盒可被组织为指示按照试剂盒中包含的书面说明所指定的在每种期望的治疗方案采用的单一制剂或制剂组合。
试剂盒可任选地包含关于将药物组合物施用至具有与过早的卵泡活化相关的疾病或具有需要抑制或减弱卵泡活化的状况的受试者以保护生育力的说明。
在一些实施方案中，试剂盒包含具有配制用于期望的递送途径的所述第一和第二和第三药物组合物的每一个的包装或容器。适当地，试剂盒包含关于给药(dosing)的说明和关于活性剂的插页(insert)。任选地，试剂盒还可包含关于监测可用于评价治疗效力的产品和材料的循环水平的说明。对于进行这样的评价，该试剂盒还可包含试剂、孔板、容器、标志物(markers)或标记物(labels)等。这样的试剂盒以适合于治疗期望适应症(indication)的方式容易地包装。试剂盒还可包含关于使用递送设备的说明。考虑到期望适应症和递送途径，包括在这样的试剂盒中的其他合适的组分对本领域技术人员将是明显的。
本文描述的组合物可以是单一剂量或用于连续或周期性不连续的施用。对于连续施用，包装或试剂盒可包含处于其剂量单位(例如，溶液、洗剂、片剂、丸剂或在上文描述的或在药物递送中使用的其他单位)中的每种药物组合物，以及任选地关于每日一次、每周一次或每月一次持续预定时间长度或按处方施用剂量的说明。当药物组合物以不连续的方式定期递送时，包装或试剂盒可在当药物组合物未递送时的周期期间包含安慰剂。当需要随着时间改变组合物的浓度、组合物的组分的浓度、或药物组合物的组分的相对比例或第一药物组合物与第二药物组合物的比例时，包装或试剂盒可包含提供期望可变性的一系列剂量单位。
本领域已知用于分配药剂用于周期性口服使用的许多包装或试剂盒。在一些实施方案中，包装具有对于每个周期的指示物。在其他实施方案中，包装是标记的泡包装(blister package)、拨号分配器包装(dial dispenser package)或瓶。
试剂盒的包装工具(means)可本身就适于施用，诸如吸入器、注射器、移液管、滴眼器(eye dropper)或其他此类装置，药物组合物可由其被施加至身体的受影响区域(诸如手臂)、注射到受试者中、或甚至施加至试剂盒的其他组分并与试剂盒的其他组分混合。
本发明的试剂盒的组合物也可以以干燥或冻干的形式提供。当以干燥形式提供试剂或组分时，通常通过加入合适的溶剂来重构。可设想，溶剂也可被提供于试剂盒的另一个包装中。
本发明的试剂盒通常还将包含用于以紧密密封(close confinement)容纳小瓶用于商业销售的工具，例如将期望的小瓶保持在其中的注射或吹塑塑料容器。不管包装的数目或类型如何并且如以上描述的，试剂盒还可包含单独的仪器或与单独的仪器一起包装，以辅助组合物在体内的注射/施用或放置。这样的仪器可是吸入器、注射器、移液管、镊(forceps)、量匙、滴眼器或任何这样的医学上认可的递送工具。
在一些实施方案中，试剂盒的药物组合物在以上描述的一种或更多种载体或赋形剂的存在或不存在下被提供。
以上公开内容从总体上描述了本发明。通过参考以下具体实施例可获得更完整的理解。这些实施例仅为了说明的目的而被描述，并不意图限制本发明的范围。当情况可能提示或提供方便时，还考虑形式的变化和等同物的替换。虽然在本文中已经采用了特定术语，但是这样的术语旨在具有描述性意义，而不是为了限制的目的。
实施例
实施例1：AMH预防用化学疗法治疗的卵巢中的卵泡损失
在小鼠中，正常的卵巢卵泡动力学仅在出生后约10天才完全建立，且因此使用来自12日龄新生小鼠的卵巢来检查AMH的作用。在环磷酰胺代谢物磷酰胺氮芥(PM)的存在下，在具有或不具有200ng/ml的AMH(分别为PM+AMH或PM)下将卵巢在体外培养4小时，并且然后洗涤，并且继续培养也是在具有或不具有AMH下进行。对照卵巢用单独的培养基(无Rx)或用仅AMH(AMH)培养。卵巢在培养的第4天和第7天被取出并被处理用于组织学分析。将原始和生长卵泡的数目计数。在单独的常规培养基中培养的卵巢和用培养基与AMH培养的卵巢之间未观察到原始或生长卵泡数目的差异(图1)。与未处理的卵巢相比，在暴露于单独的PM的卵巢中观察到显著减少的原始卵泡数目(图1，白色柱PM对比于对照；p<0.01)。然而，相对于单独的PM，在暴露于PM连同AMH一起的卵巢中观察到显著更多的原始卵泡数目(图1，白色柱PM+AMH对比于PM；p<0.001)。
来自12日龄新生小鼠的卵巢进一步与不同的化疗剂顺铂在具有或不具有AMH下孵育。对照卵巢用单独的培养基或用AMH培养。卵巢在培养的第4天和第7天被取出并被处理用于组织学分析。将原始和生长卵泡的数目计数。在AMH和顺铂存在下的原始卵泡计数高于在单独的顺铂存在下的计数(结果未示出)。
因此，用AMH的治疗适用于经历化学疗法的能生育的女子，因为它提供了用于由于较大的卵泡储库经受得住(survive)治疗而保持女子的生育力并延长卵巢功能的维持的有利的平台。
值得注意的是，为了获得有价值的数据，与原始卵泡相关的研究应在来自完成其围产期包装的卵巢，即来自至少10日龄的小鼠的卵巢的原始卵泡中进行，因为正常的卵巢卵泡动力学仅在约10天后才开始。在该阶段，卵泡活化/抑制的平衡的动力学是稳定的。在早期阶段的卵巢(诸如2日龄小鼠的卵巢)既未完成其围产期包装，也没有达到正常的卵巢卵泡动力学，留下许多‘裸的卵母细胞(naked oocytes)’。
实施例2：AMH改善在化学疗法下的生长卵泡：休眠卵泡的比例
在具有和不具有AMH下用化学疗法药物治疗的卵巢中检查生长卵泡/休眠卵泡的比例。在第4天和第7天观察到治疗之间的显著差异。在暴露于单独的PM的卵巢中，生长卵泡与休眠卵泡的比例最大。该比例在暴露于PM+AMH的卵巢中被显著改善(p<0.05)。
总体而言，结果表明，AMH减少化学诱发的卵泡活化，表明其在保护年轻女性癌症患者的卵泡储备的中的潜力。
具体实施方案的前述描述将如此充分地揭示本发明的一般性质，使得其他人可通过应用现有的知识，容易地为各种应用修改和/或调整此类具体实施方案而不需要过度实验且不背离一般概念，且因此，此类调整和修改应当并且预期被包含在本公开的实施方案的等价物的含义和范围内。应理解的是，本文采用的措辞或术语是为了描述而非限制的目的。用于进行各种本公开的功能的工具、材料和步骤可采取多种替代形式而不背离本发明。

Claims (18)

1.一种抑制过早的卵泡活化的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含选自由抗缪勒氏管激素、抗缪勒氏管激素激动剂和抗缪勒氏管激素的反义MIR组成的组的化合物，其中所述过早的卵泡活化是由急性损伤诱发的。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是抗缪勒氏管激素。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述急性损伤选自由治疗、剂、疾病或其组合组成的组。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述治疗是卵巢组织或整个卵巢的移植。
5.如权利要求4所述的方法，所述方法还包括移植卵巢组织或整个卵巢。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述药物组合物在所述移植之前或期间被施用。
7.如权利要求3所述的方法，其中所述剂是卵泡损失诱发剂。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述剂是化疗药物。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述急性损伤包括化学疗法、放射疗法或其组合。
10.如权利要求3所述的方法，其中所述疾病是加速的卵泡活化紊乱。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述疾病选自子宫内膜异位症、半乳糖血症、特纳综合征和自身免疫疾病。
12.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用至少一种卵泡储备保护化合物。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者是处于其生殖年龄的女性受试者。
14.包含抗缪勒氏管激素、抗缪勒氏管激素激动剂或抗缪勒氏管激素的反义MIR的药物组合物用于抑制由急性损伤诱发的过早的卵泡活化的用途。
15.一种用于抑制需要其的受试者中由急性损伤诱发的过早的卵泡活化的试剂盒，所述试剂盒包括：
(i)第一包装，所述第一包装包括包含选自由抗缪勒氏管激素、抗缪勒氏管激素激动剂和抗缪勒氏管激素的反义MIR组成的组的化合物的药物组合物；以及
(ii)关于使用所述药物组合物用于抑制所述受试者中由医学治疗或疾病诱发的过早的卵泡活化的书面说明。
16.如权利要求15所述的试剂盒，所述试剂盒还包括第二包装，所述第二包装包括包含卵泡损失诱发剂的药物组合物。
17.如权利要求15所述的试剂盒，所述试剂盒还包括第三包装，所述第三包装包含至少一种卵泡储备保护化合物。
18.如权利要求15所述的试剂盒，其中所述卵泡损失诱发剂是化疗剂。
CN201580059096.1A 2014-08-31 2015-08-30 用于预防过早的卵泡活化的方法 Pending CN107106657A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462044259P 2014-08-31 2014-08-31
US62/044,259 2014-08-31
PCT/IL2015/050872 WO2016030901A1 (en) 2014-08-31 2015-08-30 Methods for preventing premature follicle activation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107106657A true CN107106657A (zh) 2017-08-29

Family

ID=55398859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580059096.1A Pending CN107106657A (zh) 2014-08-31 2015-08-30 用于预防过早的卵泡活化的方法

Country Status (9)

Country Link
US (2) US20170239333A1 (zh)
EP (1) EP3185886A4 (zh)
KR (1) KR20170058384A (zh)
CN (1) CN107106657A (zh)
AU (2) AU2015308063A1 (zh)
CA (1) CA2962718A1 (zh)
IL (2) IL250707A0 (zh)
RU (1) RU2017110660A (zh)
WO (1) WO2016030901A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113599503A (zh) * 2021-07-28 2021-11-05 安徽中起生物科技有限公司 一种调节卵巢功能的生物制剂及其制备方法和应用

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA41629A (fr) * 2015-03-04 2018-01-09 Center For Human Reproduction Compositions et méthodes d'utilisation de l'hormone anti-müllérienne pour le traitement de l'infertilité
EP3341006A4 (en) 2015-08-28 2019-03-13 BioIncept LLC COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NERVE DAMAGE
US11096987B2 (en) 2015-08-28 2021-08-24 Bioincept, Llc Mutant peptides and methods of treating subjects using the same
EP3655010A4 (en) * 2017-07-17 2021-06-09 Bioincept LLC PEPTIDES AND METHODS FOR TRANSPLANTATION AND RESTORATIVE ORGAN FUNCTION
EP3976629A4 (en) 2019-05-31 2023-11-22 Detti, Laura ANTI-MÜLLERIAN HORMONE RECEPTOR BINDING PEPTIDES

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001008695A2 (en) * 1999-08-03 2001-02-08 Erasmus Universiteit Rotterdam Use of amh and/or amh agonists and/or amh antagonists for long-term control of female fertility
WO2009052119A1 (en) * 2007-10-14 2009-04-23 Columbia University A method for treating endometriosis by administering mullerian inhibiting substance
WO2013190443A1 (en) * 2012-06-18 2013-12-27 Signorile Pietro Giulio Anti-mullerian hormone

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001008695A2 (en) * 1999-08-03 2001-02-08 Erasmus Universiteit Rotterdam Use of amh and/or amh agonists and/or amh antagonists for long-term control of female fertility
WO2009052119A1 (en) * 2007-10-14 2009-04-23 Columbia University A method for treating endometriosis by administering mullerian inhibiting substance
WO2013190443A1 (en) * 2012-06-18 2013-12-27 Signorile Pietro Giulio Anti-mullerian hormone

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALISON MARGOLSKEE等: "A life long model for the female reproductive cycle with an antimullerian hormone treatment to delay menopause", 《J THEOR BIOL》 *
HADASSA RONESS等: "Ovarian follicle burnout A universal phenomenon？", 《CELL CYCLE》 *
REBECCA D SANDERS, BA等: "BIOMARKERS OF OVARIAN FUNCTION IN GIRLS AND WOMEN WITH CLASSIC GALACTOSEMIA", 《FERTIL STERIL》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113599503A (zh) * 2021-07-28 2021-11-05 安徽中起生物科技有限公司 一种调节卵巢功能的生物制剂及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2962718A1 (en) 2016-03-03
RU2017110660A3 (zh) 2019-04-03
US20170224780A1 (en) 2017-08-10
EP3185886A1 (en) 2017-07-05
AU2015308063A1 (en) 2017-04-13
EP3185886A4 (en) 2018-05-02
AU2017202805A1 (en) 2018-11-15
IL250707A0 (en) 2017-04-30
AU2015308063A2 (en) 2017-05-25
RU2017110660A (ru) 2018-10-01
US20170239333A1 (en) 2017-08-24
KR20170058384A (ko) 2017-05-26
IL252006A0 (en) 2017-06-29
WO2016030901A1 (en) 2016-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107106657A (zh) 用于预防过早的卵泡活化的方法
Li et al. Autophagy protects LNCaP cells under androgen deprivation conditions
Zhang et al. SIRT1 facilitates primordial follicle recruitment independent of deacetylase activity through directly modulating Akt1 and mTOR transcription
WO2021032213A1 (zh) 靶向组织微环境中衰老细胞的抗衰老药物d/s及其应用
KR20080106332A (ko) 인간 배아 줄기 세포 및 그의 유도체를 포함하는 조성물, 그의 사용 방법 및 제조 방법
US10584318B2 (en) TATk-CDKL5 fusion proteins, compositions, formulations, and use thereof
Korgun et al. The effects of glucocorticoids on fetal and placental development
CN106714809A (zh) 对治疗或预防肝脏疾病或障碍和促进体重减轻有用的新型组合物和方法
US20180140596A1 (en) New Pharmaceutical use and Pharmaceutical composition of pyrroloquinoline quinine, its derivatives and/or its salts
Shi et al. GCN2 suppression attenuates cerebral ischemia in mice by reducing apoptosis and endoplasmic reticulum (ER) stress through the blockage of FoxO3a-regulated ROS production
Güran et al. Dextrose solution used for prolotherapy decreases cell viability and increases gene expressions of angiogenic and apopitotic factors.
CN107362365A (zh) Gpr31抑制剂在制药中的应用
Zhang et al. Icariin attenuates perfluorooctane sulfonate-induced testicular toxicity by alleviating Sertoli cell injury and downregulating the p38MAPK/MMP9 pathway
Yu et al. 1, 25-Dihydroxyvitamin D deficiency induces sarcopenia by inducing skeletal muscle cell senescence
Spitzer et al. Dopamine agonist bromocriptine for the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome
An et al. Higenamine inhibits apoptosis and maintains survival of gastric smooth muscle cells in diabetic gastroparesis rat model via activating the β2-AR/PI3K/AKT pathway
CN110934879A (zh) 靶向组织微环境中衰老细胞的抗衰老药物d/a及其应用
Hosler et al. Role of the proteasome in TGF-β signaling in lens epithelial cells
EP3426247A1 (en) Treatment of cdkl5 disorders with gsk3 inhibitor tideglusib
Liang et al. Saikosaponin D improves chemosensitivity of glioblastoma by reducing the its stemness maintenance
BR112021014546A2 (pt) Métodos para imunoterapia aprimorada
US11986507B1 (en) Micronutrient composition to improve men&#39;s health
US9248142B2 (en) Non-hormonal female contraceptive
Kaur et al. Cellular senescence and other aging mechanisms in bone and muscle
US20190282600A1 (en) Combination therapies targeting tert dependency for cancer therapy

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20170829