KR20170058384A - 조기 난포 활성화의 방지 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 의학적 치료, 질환 또는 장애와 같은 급성 손상에 의해 유도된 조기 난포 활성화 및 상실을 방지하여 대상체에서 생식능을 유지하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

Description

조기 난포 활성화의 방지 방법 {METHODS FOR PREVENTING PREMATURE FOLLICLE ACTIVATION}

본 발명은, 의학적 치료, 질환 또는 장애와 같은 급성 손상(acute insult)에 의해 유도된 조기 난포 활성화 및 상실을 방지하여 대상체에서 생식능(fertility)을 유지하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

인간에서 난소 원시 난포 풀(pool)은 배 발생 동안 확립된다. 이 풀은 일생 동안에 배란 가능성이 있는 난모세포의 완전한 공급을 구성한다. 겹섬유기 난모세포를 함유하는 원시(비-성장) 난포("리저브(reserve)")의 모집단은 제1 감수분열 전기에 정지된다. 원시 난포의 "리저브"는 임의의 소정 연령에서의 원시 난포의 수이고, 소모될 때까지 연속적 동원 및 변성에 의해 궁극적으로 고갈된다. 원시 난포 발달이 개시된 후, 소수의 난포는 배란으로 운명지어지고, 나머지는 폐쇄된다. 원시 난포 발달의 개시를 조절하는 인자는 여성 생식능에 중요하다.

난포 저장소 파괴는, 젊은 여성 암 환자에서 화학요법 치료를 비롯한 다수의 급성 손상에 관한 주요 부작용이다[참조: Meirow et al., Human Reprod., 22(6):1626-33, 2007]. 화학요법 치료는 조기 폐경 및 불임을 야기할 수 있다. 사이클로포스파미드(Cy)와 같은 알킬화제는 비-성장 난포(non-growing follicle: NGF)의 모집단의 상실을 야기하여, 난소 리저브의 감소를 초래한다. 난소 리저브의 상실은 가속 원시 난포 활성화에 기인하는 것으로 본 발명의 몇몇 발명자들에 의해 밝혀졌다[참조: Kalich-Philosoph et al. Sci Transl Med, 5(185):185, 2013; Roness et al., Cell Cycle, 12(20): 3245 - 3246, 2013].

여성 생식능 보존(배, 난모세포 및 난소 조직 동결건조를 포함)을 위한 현재의 선택지는 치료 및 필수 침습적 처치 이전의 환자의 연령, 상태 또는 이용가능한 기간에 의해 제한된다. 치료시 난포의 상실을 방지할 수 있는 약리학적 제제는, 이들이 모든 연령 및 일생 단계의 환자에게 적합하고 침습적 외과 수술 또는 보조 생식 기술의 후속 사용을 필요로 하지 않으며 불임 이외의 조기 난소 부전(premature ovarian failure: POF)의 무수한 내분비 관련 부작용을 방지한다는 점에서 종래 생식능 보존 기술에 비해 상당한 잇점을 제공할 것이다.

로네스(Roness) 등[참조: Hum Reprod Update., 20(5):759-774, Sep-Oct. 2014]은 난소의 다양한 세포형에 대한 세포독성 약물의 영향 및 메카니즘을 개설하고, 여성 암 환자에 대한 생식능 보존의 분야에서 최근의 동향을 고찰한다.

항뮬러 호르몬(anti-mullerian hormone: AMH)은 초기 성장 난포의 과립막 세포에 의해 생성된다. AMH 혈청 수준은 현재 난소 여포 저장소의 마커로서 사용된다. 연구 결과는 AMH가 난포 발달의 선택점에 관여한다는 것을 나타내고 있다[참조: Skinner, Hum Reprod Update., 11(5):461-471, 2005]. AMH는 또한 생리학적 조건하에 원시 난포 휴면을 유지하는데 역할을 하는 것으로 밝혀졌다[참조: Reddy et al., Trends in Endoc. & Metabol., 21(2):96-103, 2010]. 그러나, 시험관내(2일령 마우스 난소 배양물) 및 AMH-녹아웃 암컷 마우스에서 수행된 연구는 외인성 AMH의 효과를 조사하지 않았고[참조: Durlinger et al. Reproduction (2002) 124, 601-609], 다른 연구는 외인성 AMH가 원시 난포의 수에 영향을 미치지 않는 것으로 결론지었다[참조: Durlinger et al., Endocrinology, 143(3):1076-1084, 2002].

난모세포 풀을 보존하고 치료, 의학적 처치, 질환 또는 장애를 포함하는 외부 급성 손상에 의해 유도된 바람직하지 않은 조기 난포 활성화 및 상실을 방지하기 위한, 침습적 처치가 아닌 약리학적 제제를 사용하는 치료 접근법에 대한 충족되지 않은 요구가 남아 있다.

본 발명은, AMH 작동제(AMH agonist) 또는 AMH의 항MIR 또는 이들의 조합을 포함하는, AMH를 사용하여 급성 손상하의 또는 급성 손상후의 생식능을 보호하기 위한 약제학적 조성물, 키트 및 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명의 방법은, 조기 난포 활성화 및 상실을 방지하고, 난포의 바람직하지 않은 또는 조기 활성화를 억제하고, 원시 난포의 저장소를 보존하고, 조기 폐경을 늦추고, 조기 폐경과 연관된 부작용을 감소시키고, 조기 난포 활성화 및/또는 상실과 연관된 질환 및 장애를 치료하고, 활성화를 통해 난포 상실을 유도하는 치료 동안의 비-성장 난포의 모집단을 보존하는데 유용하다.

용어 "조기 난포 활성화"는 용어 "인공적으로 유도된 난포 활성화" 및 "유도된 난포 활성화"와 호환 가능하고, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 난포 소진(burn out)을 유도할 수 있는 기타 의학적 치료 중에서 화학요법제, 방사선요법, 난소 이식을 포함하는 의학적 치료와 같은 급성 손상에 의해 유도되는 가속 및/또는 조기 난포 활성화 및 난포 상실(또한 "난포 소진"으로 언급됨)을 지칭한다. 이들 용어는 또한 질환 또는 장애에 의해 유도된 초기, 조기 난포 활성화 및 상실을 포함한다.

예상외로, 본원에서 하기 예시된 바와 같이, AMH는 난포 수를 감소시키는 것으로 공지된 화학요법 약물로 치료한 난소에서 원시 난포의 보호를 유도했다. 더욱이, 화학요법 및 AMH에 노출된 난소는, 화학요법 단독에 노출된 난소와 비교하여, 휴면 난포로의 성장율을 개선시켰다.

따라서, 본 발명의 약제학적 조성물, 키트 및 방법은, 조기 폐경을 야기하는 의학적 치료 및 질환과 관련된 합병증을 감소시키는 치료학적 플랫폼을 제공한다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물, 키트 및 방법은 난포 활성화를 촉진시키는 질환 또는 장애를 앓고 있는 여성의 생식능을 보존하는 요법을 제공하는데 효과적이다.

일부 실시형태에서, 항뮬러 호르몬, 항뮬러 호르몬 작동제 및 항뮬러 호르몬의 항MIR로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 급성 손상에 의해 유도되는 조기 난포 활성화를 억제하는 방법이 제공된다.

일부 실시형태에서, 상기 급성 손상은 치료, 제제, 질환 또는 이들의 조합 중의 적어도 하나를 포함한다.

일부 실시형태에서, 상기 화합물은 항뮬러 호르몬(AMH)이다.

일부 실시형태에서, 상기 치료는 난소 조직 또는 난소 전체의 이식이다. 일부 실시형태에서, 상기 약제는 난포 상실을 유도한다. 일부 실시형태에서, 상기 약제는 항암제이다. 일부 실시형태에서, 상기 약제는 화학요법 약물이다. 일부 실시형태에서, 상기 치료는 방사선요법이다. 일부 실시형태에서, 상기 급성 손상은 화학요법, 방사선요법 및 이들의 조합을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 실시형태이다.

일부 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물의 상기 투여는 상기 급성 손상과 조합하여 수행된다. 일부 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물의 상기 투여는 상기 급성 손상 전에 수행된다.

일부 실시형태에서, 상기 질환은, 낭창, 류마티스성 관절염 및 피부 질환 등과 같이 화학요법 치료와 연관된 양성 질환 또는 장애이다. 일부 실시형태에서, 상기 질환은 자궁내막증, 갈락토즈혈증, 터너 증후군 및 자가면역 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 자가면역 질환은 낭창 및 다발성 경화증으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 상기 질환은 가속 난포 활성화 장애이다. 일부 실시형태에서, 상기 가속 난포 활성화 장애는 자궁내막증이다.

일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 폐경주변기의 대상체이다.

일부 실시형태에서, 조기 난포 활성화를 억제하는 방법은 난소 조직 또는 난소 전체를 이식하는 것을 추가로 포함하고, 여기서 상기 급성 손상은 난소 조직 또는 난소 전체의 이식이다. 일부 실시형태에서, 이식편(난소 조직 또는 난소 전체)는 이식 전에 코팅된다. 일부 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 상기 이식 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 이식 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 이식 동안 투여되고, 상기 이식편은 알기네이트로 피복된다.

일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 하나의 난포 리저브 보호 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시형태에서, 급성 손상에 의해 유도된 조기 난포 활성화를 억제하기 위한, 항뮬러 호르몬, 항뮬러 호르몬 작동제 또는 항뮬러 호르몬의 항MIR을 포함하는 약제학적 조성물의 용도가 제공된다.

일부 실시형태에서, 인공적으로 유도된 난포 활성화를 억제하기 위한, 항뮬러 호르몬, 항뮬러 호르몬 작동제 또는 항뮬러 호르몬의 항MIR을 포함하는 약제학적 조성물의 용도가 제공된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "유도된", "인공적으로 유도된" 및 "급성 손상"은 호환 가능하고, 정상 생리학적 상태의 결과로서가 아닌, 외부 요인(들) 또는 질환에 의해 유도되는 난소 리저브의 난포 활성화 또는 상실을 지칭한다. 급성 손상로서 분류될 수 있는 질환은 가속 난포 활성화 질환 또는 장애, 예를 들면, 자궁내막증, 갈락토즈혈증 및 터너 증후군을 포함한다. 급성 손상으로서 분류될 수 있는 기타 질환은 자가면역 질환, 예를 들면, 생식능을 간섭하는 것으로 공지된 화학요법제를 사용하여 치료되는 낭창 및 다발성 경화증을 포함한다.

일부 실시형태에서, 인공적으로 유도된 난포 활성화 및 난포 상실(소실)을 억제, 감쇠 또는 방지하는 의약의 제조를 위한, 항뮬러 호르몬, 항뮬러 호르몬 작동제, 항뮬러 호르몬의 항MIR, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 용도가 제공된다.

일부 실시형태에서, (i) 항뮬러 호르몬, 항뮬러 호르몬 작동제 및 항뮬러 호르몬의 항MIR로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 제1 팩키징; 및

(ii) 상기 대상체에서 억제하기 위한 상기 약제학적 조성물의 서면의 사용 설명서를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 급성 손상에 의해 유도된 조기 난포 활성화를 억제하기 위한 키트가 제공된다.

일부 실시형태에서, 상기 키트는 난포 상실을 유도하는 적어도 하나의 약제를 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 제2 팩키징을 추가로 포함한다.

일부 실시형태에서, 상기 키트는 적어도 하나의 난포 리저브 보호 화합물을 함유하는 제3 팩키징을 추가로 포함한다.

본 발명의 추가의 실시형태, 특색, 잇점 및 전체 적용 범위는 이하에 제공된 상세한 설명 및 도면으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 발명의 바람직한 실시형태를 나타내는 상세한 설명은, 본 발명의 정신 및 범주 내에서 다양한 변화 및 변형이 이러한 상세한 설명으로부터 당해 기술분야의 숙련가에게 명백해질 것이기 때문에, 단지 예시로서만 제공되는 것으로 이해되어야 한다.

예시적 실시형태는 참조된 도면에 의해 예시된다. 본원에 개시된 실시형태 및 도면은 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 간주되어야 하는 것이 의도된다. 도면은 하기에 수록되어 있다.
도 1은 배지 단독(대조군; Rx 없음), 배지 및 200ng/ml AMH(AMH), 4시간 동안 포스포르아미드 머스타드(PM)의 존재하에 및 이어서 배지 단독, 및 200ng/ml AMH와 함께 PM으로 초기 배양(PM+AMH)한 전체 난소 중의 원시(백색 컬럼) 및 성장(흑색 컬럼) 난포의 카운트를 나타낸다. **p<0.01 PM과 비교하여 Rx 없음, ***p<0.001 PM 단독과 비교하여 PM + AMH.
도 2는 도 1에 제시된 각각의 치료에서 휴면(원시 단계) 난포로의 성장율을 나타낸다. *p<0.05 PM과 비교하여 Rx 없음, 및 PM 단독과 비교하여 PM + AMH.

태아, 신생아 및 성인 인간 난소에 대한 연구에서는 수백만개의 비-성장 난포(NGF)가 임신 나이의 약 5개월에서 확립되는 것으로 밝혀졌다. 이러한 수는, 50 내지 51세의 평균 연령에서 발생하는 폐경 개시시에 대략 1,000개가 잔류하는 시점까지 감소한다. 추가로, 30세까지 95%의 여성에 있어서 최대 출생전 NGF 모집단의 12%만이 잔류하고, 40세까지 3%만이 잔류한다. 약 1백만개의 난모세포가 인간 난소에서 출생시에 존재하지만, 이들 중의 약 500개(약 0.05%)만이 배란되고, 나머지는 폐기된다.

난소 난포 리저브의 파괴는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 화학요법을 포함하는 다양한 급성 손상의 주요 부작용이다. 생식능에 대한 화학요법의 영향은, 난소 난포 리저브를 포함하는 원시 난포에서 휴면 난모세포의 생존 또는 상실에 직접 의존한다. 화학요법은 난소에 대한 명백한 단기간 및 장기간 효과를 유도한다. 치료 동안 발생하는 즉각적 효과는 일시적 무월경을 포함한다. 보다 장기간 효과는 원시 난포 풀에 기인한 손상을 포함한다. 원시 난포 모집단의 전체 상실이 발생하여 즉각적 및 영구적 멸균을 초래하더라도, 보다 일반적 손상은 원시 난포 리저브의 부분적 상실이다. 충분한 원시 난포가 잔류하는 경우, 성장하는 난포 모집단의 상실에 의해 유도된 무월경은 단명할 가능성이 있다. 그러나, 원시 난모 풀의 감소는 환자에게 이용가능한 생식능의 잔존 기간을 감소시켜 영구적 무월경 및 조기 폐경을 초래한다.

대부분 부류의 세포독성 약물은 급속하게 분열하는 세포를 표적화하여, 필수 세포 프로세스를 차단시키고 세포 증식을 정지시킨다. 알킬화제는 세포-사이클 특이적이지 않고, 세포가 정지하여도 세포독성이지만, 증식 세포는 이들의 효과에 더욱 감수성인 것으로 공지되어 있다. 인간 조직에 대한 조직학적 연구는 화학요법이 원시 난포 저장량의 극적 상실을 야기하는 것을 나타낸다. 파클리탁셀 및 시스플라틴은 마우스 및 랫트에서 원시 난포의 수를 감소시키는 것으로 관찰되었고, 이는 난포에 대한 치료의 직접적 효과 또는 간질과 같은 또 다른 세포형을 통한 간접적 효과에 기인할 수 있다.

따라서, 본 발명은, 치료(들), 약제, 질환(들) 및/또는 장애(들)를 포함하는, 급성 손상에 의해 유도된 난포 활성화를 억제하거나 방지하기 위한 약제학적 조성물, 키트 및 이의 용도를 제공한다. 본 발명의 조성물 및 키트는 AMH 작동제 또는 AMH의 항MIR 및 이의 조합을 포함하는 AMH를 포함한다. 본 발명의 조성물 및 키트는 항암 요법 전에 또는 항암 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은, 조기 또는 바람직하지 않은 난포 활성화를 수반하고 이의 활성화를 억제, 감쇠 또는 방지함으로써 PI3K 경로를 보호하는 임의의 장애 또는 치료학적 처치에 사용될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "난포 활성화", "난포 성장의 개시" 및 "난포의 초기 동원"은 호환 가능하고, 일반적으로 성장 난포로의 휴면/원시 난포의 전이를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "조기 난포 활성화", "초기 난포 활성화" 및 "난포 소진"은 호환 가능하고, 최종적으로 생식능의 상실을 유발하거나 가져올 수 있는 급성 손상에 의해 유도된 프로세스를 지칭한다. 상술된 프로세스는 예상보다 조기에 폐경을 가져올 수 있다.

항뮬러 호르몬(또한 이하 "AMH"로서 언급됨)은 전형적으로 NCBI 수탁 번호: P03971로 지정된 단백질을 지칭한다. 이는 또한 뮬러 억제 인자(MIF), 뮬러-억제 호르몬(MIH) 및 뮬러-억제 물질로서 언급되었다. 본 발명은, AMH 활성이 보존되는 규정과 함께 AMH 단백질의 전체 AMH 서열, 동족체, 유사체, 변이체 및 유도체 또는 이의 단편을 포괄한다. 여성의 생식 주기를 시뮬레이팅하는 수학적 모델은 AMH가 자연적으로 폐경을 지연시키는데 사용될 수 있음을 예측했다[참조: Margolskee et al., J. Theor. Biol., 326:21-35, Feb. 2013].

어떠한 이론 및 메카니즘에 구속되지 않고서, AMH는 성장 난포의 풀 내로 원시 난포의 동원을 억제 또는 방지하여, 예를 들면, 질환, 증후군, 침습적 처치 및/또는 의약, 예를 들면, 화학요법에 의해 유도된 난포 소모를 제공하는 성장 난포에 대한 바람직하지 않은 가속 효과를 방지함으로써 난포 활성화를 억제 또는 방지한다. 정상 생리학적 조건하에, AMH는 원시 난포의 리저브를 보호한다. 급성 손상하에, 난포 리저브는 아폽토시스를 겪을 수 있고/있거나 난포에 영양을 제공하는 혈관계의 파괴에 기인하여 영양소의 결핍을 위해 감소될 수 있다. 예상 외로, 본원에 제시된 바와 같이, AMH는 급성 손상의 파괴적 효과를 극복, 억제, 방지 및/또는 회피한다. 외인성 AMH의 효과는, 본원에 개시된 바와 같이, 급성 손상과 병행하여 및 급성 손상 전후에 현저하다. 따라서, 급성 손상이 질환인 경우에, AMH 또는 이의 유도체는 상기 질환과 병행하여 사용될 수 있다. 급성 손상이 의학적 처치 또는 치료인 경우, AMH 또는 이의 유도체를 사용한 치료는 의학적 처치 또는 치료 전, 후 또는 조합하여 수행할 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명은, 항뮬러 호르몬, 항뮬러 호르몬 작동제 및 항뮬러 호르몬의 항MIR로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 유도된 난포 활성화를 억제하는 방법을 제공한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "작동제"는, AMH 수용체를 활성화시켜 급성 손상에 의해 유도된 난포 활성화의 억제를 제공하는, 임의의 화학 물질, AMH 단백질의 단편, AMH 또는 변형된 AMH 단백질의 유도체를 지칭한다.

본원에 사용되고 하기에 추가로 상세된 바와 같이, 용어 "난포 활성화의 억제" 또는 "난포 활성화의 방지"는 일부 또는 모든 난포가 이들의 원시 단계에서 유지되는 일시적 또는 영구적 상태를 지칭한다.

용어 "항MIR"은, 마이크로-RNA 또는 miRNA와 상보성인 연속 핵산, DNA 또는 RNA를 지칭한다. 항MIR은 miRNA에 결합하고, 표적 유전자의 mRNA 상에서 이것이 갖는 침묵/분해 활성을 억제한다. 이는 표적 유전자 발현의 상승을 가져온다. 본 발명의 항MIR은 AMH 유전자를 침묵하는 miRNA에 대해 표적화된다. 일부 실시형태에서, 본 발명은, AMH의 항MIR을 투여하는 단계를 포함하는, 인공적으로 유도된 난포 활성화를 방지하는 방법을 제공한다.

용어 "AMH의 항MIR"은 miRNA에 의해 침묵하는 AMH를 억제하는 분자를 지칭한다.

본 발명의 맥락에서 용어 "상보성"은, AMH의 miRNA의 상보성 서열과 적어도 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 항MIR 서열을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "억제하는"는, 이로써 한정되지 않지만, 방지, 감쇠, 방해, 어느 정도까지의 감소, 완전 억제 및/또는 부분 억제를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료학적 유효량"은, 소정 기간에 걸쳐 투여되는 살아있는 생물체에서 난포 활성화를 적어도 부분적으로 억제 또는 방지하는데 효과적인 제형 또는 조성물의 양을 지칭한다.

본 발명은 추가로 AMH 수용체의 활성을 증가시킴으로써 이를 필요로 하는 대상체에서 유도된 난포 활성화를 억제 또는 방지하는 방법을 제공한다. AMH 수용체의 활성을 증가시키는 것은, 예를 들면, AMH 또는 AMH 작동제 양을 상승시킴으로써 수득할 수 있다. AMH 자체를 투여하는 것은 AMH 양을 상승시키는 한 가지 방법이다. 또 다른 접근법은 AMH를 코딩하는 유전자의 과발현을 유도하는 것이다. AMH의 과발현은 아데노바이러스 및 렌티바이러스 벡터에 의해 매개된 유전자 요법에 의해 달성할 수 있다.

AMH 단백질 호르몬은 이의 서열에 의해 밝혀진 특성에 기반하여 선택된 방법에 의해 단리 및 정제할 수 있다. 정제는 크로마토그래피 방법(겔-여과, 이온-교환 및 면역친화성)과 같은 단백질 정제 공정에 의해, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC, RP-HPLC, 이온-교환 HPLC, 크기-배제 HPLC, 고성능 크로마토포커싱 및 소수성 상호작용 크로마토그래피)에 의해 또는 침전(면역침전)에 의해 달성할 수 있다. 폴리아크릴아미드 겔 전기영동은 또한 단백질의 분자량, 하전 특성 및 소수성에 기반하여 AMH 단백질을 단리하기 위해 사용할 수 있다. 예를 들면, 피카드(Picard) 등은 태소 시험편의 인큐베이션 배지로부터 항-뮬러 호르몬의 정제를 위한 개선된 방법을 기재한다[참조: Mol Cell Endocrinol., 1984, 34(1):23-29].

대체 실시형태에 따르면, AMH 또는 이의 등가물은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 재조합 DNA 기술의 사용에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 단백질을 코딩하는 핵산 서열은 적절한 발현 벡터(즉, 재조합 발현 벡터) 내로 공지된 방식으로 도입될 수 있다. 가능한 발현 벡터는, 당해 벡터가 사용된 숙주 세포에 적합성이 있는 한, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 코스미드, 플라스미드 또는 변형된 바이러스(예: 복제 결함 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-연관 바이러스, 렌티바이러스, 헤르페스 바이러스, 폭스바이러스)를 포함한다. 표현 "숙주 세포에 적합한 벡터"는, 발현 벡터(들)가 본 발명의 핵산 분자 및 발현에 사용되는 숙주 세포(들)에 기초하여 선택된 부수 조절 서열(들)(attendant regulatory sequence)을 함유하는 것을 의도하는 것으로 정의되고, 상기 조절 서열(들)은 핵산 분자에 작동적으로 연결된다. "작동적으로 연결된"은 핵산이 핵산의 발현을 가능하게 하는 방식으로 조절 서열(들)에 연결되는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 적합한 조절 서열은, 세균, 진균 또는 바이러스 유전자를 포함하는 다양한 공급원으로부터 유래할 수 있다(예를 들면, 문헌[참조: Goeddel, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, Calif. (1990)]에 기재된 조절 서열 참조). 적절한 조절 서열(들)의 선택은 선택된 숙주 세포(들)에 의존하고, 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 달성할 수 있다. 이러한 조절 서열의 예는 다음을 포함한다: 전사 프로모터 및 인핸서, RNA 폴리머라제 결합 서열, 또는 리보솜 결합 서열(전사 개시 시그날 포함). 선택된 숙주 세포 및 사용된 발현 벡터에 따라, 기타 추가의 서열(예를 들면, 복제 기원, 추가의 DNA 제한 부위, 인핸서, 및 전사의 유도성을 제공하는 서열)을 발현 벡터에 도입할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물, 키트 및 방법은 여성의 치료를 목적으로 하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 용어 "대상체" 및 "이를 필요로 하는 대상체"는 여성 및 젊은 자녀를 포함하는 생식, 가임 연령의 여성을 지칭한다. 용어 "생식 연령"은 일반적으로 사춘기후 및 폐경전의 연령을 지칭한다.

일부 실시형태에서, 대상체는 난포 활성화의 상실 및/또는 상실되거나 감소된 생식능과 연관된 질환 또는 장애를 갖는 대상체이다.

일부 실시형태에서, 대상체는 난포 상실을 유도하는 약제를 사용한 치료를 받고 있다. 일부 실시형태에서, 상기 약제는 화학요법제이다.

일부 실시형태에서, 대상체는 암을 갖는 대상체이다. 일부 실시형태에서, 암을 갖는 대상체는 난포 활성을 억제하기 위한 치료 전에 및/또는 치료와 병행하여 항암 요법으로 치료된다. 일부 실시형태에서, 항암 요법은 화학요법이다.

다른 실시형태에서, 항암 요법은 방사선요법이다. 일부 실시형태에서, 항암 치료는 가속 또는 조기 난포 활성화를 제공한다.

용어 "암"은 이의 최광의로 본원에서 사용되고, 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 질환 계열을 지칭한다. 이는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 시상하부 신경교종, 항문암, 방광암, 뇌 줄기 신경교종, 뇌 종양, 소뇌 성상세포종, 상의세포종, 수모세포종, 원시 신경외배엽 종양, 송과체 종양, 시상하부교종, 유방암, 유암종, 암종, 자궁경부암, 대장암, 자궁내막암, 식도암, 간외담도암, 유잉 종양 계열, 두개외 생식세포 종양, 안구암, 안구내 흑색종, 담낭암, 위장암, 생식세포 종양, 성선외 생식세포 종양, 임신성 융모성 종양, 두경부암, 하인두암, 섬 세포암종(islet cell carcinoma), 후두암, 급성 림프구성 백혈병, 구강암, 간암, 폐암, 소세포 림프종, AIDS-관련 림프종, 중추신경계(원발성) 림프종, 피부 T-세포 림프종, 호지킨 질환, 비-호지킨 질환, 악성 중피종, 흑색종, 메켈 세포암, 전이성 편평 상피암, 다발성 골수종, 형질 세포 종양, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수증식성 장애, 비인두암, 신경아세포종, 구인두암, 골육종, 난소 상피암, 난소 생식세포암, 난소 저악성 잠재성 종양(ovarian low malignant potential tumor), 췌장암, 외분비계 췌장암, 부비강 및 비강암, 부갑상선암, 갈색 세포종암, 뇌하수체암, 형질 세포 신생물, 횡문근육종, 직장암, 신세포암, 침샘암, 시자리(sezary) 증후군, 카포시 육종, 피부암, 소장암, 연조직 육종, 흉선종, 악성, 갑상선암, 요도암, 자궁암, 육종, 유아기의 이상 암, 질암, 외음부암 또는 빌름 종양을 포함한다.

일부 실시형태에서, 필요로 하는 대상체는 가속 난포 활성화 질환 또는 장애를 갖고 있다. 일부 실시형태에서, 상기 질환은 터너 증후군과 같은 유전적 장애이다. 다른 실시형태에서, 상기 질환은 갈락토즈혈증이다. 다른 실시형태에서, 상기 질환은 자궁내막증이다.

터너 증후군은 여성의 발달에 영향을 미치는 염색체 상태를 지칭한다. 터너 증후군은 하나의 정상 X 염색체가 여성의 세포에 존재하고 다른 성 염색체가 결여되어 있거나 구조적으로 변화되어 있는 경우에 발생한다. 터너 증후군은 난소 기능의 초기 상실을 특징으로 하고, 가속 난포 활성화는 이들 현상의 원인중 하나일 수 있다.

갈락토즈혈증은 당 갈락토즈를 적절하게 대사할 수 없는 것을 특징으로 하는 유전성 장애이다. 갈락토즈혈증의 하나의 증상은 가속 난포 활성화이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 난소 이식을 받은 대상체에서 난포 활성화를 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 난소 조직 또는 난소 전체 이식 후에, 전에 또는 이와 조합하여 항뮬러 호르몬, 항뮬러 호르몬 작동제 및 항뮬러 호르몬의 항MIR로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "난소 이식"은 난소 전체 또는 난소 일부의 이식을 지칭하고, 또한 본원에서 "난소 조직"으로 언급된다.

동결 해동되거나 신선한 난소 조직 또는 난소 전체의 이식은, 난소 난포 리저브를 상실하거나, 장래 생식을 가능하게 할 수 있는 난포 활성 및 배란을 회복 및 유지하기 위해 장래에 사용할 수 있는 휴지 비-성장 난포의 스톡을 전달함으로써 불충분한 성질의 난포를 갖는 환자에게 생식능을 회복시키는 것을 목적으로 하는 섬세한 공정이다. 그러나, 이식에 의해 신체로 다시 전달된 대부분의 난포는 조기 난포 활성화에 기인하여 신속하게 사라진다. 본 발명은 장래 임신 및 연장 호르몬 분비를 가능하게 하는 이식편 생존을 증가시킬 것을 목적으로 하는 약제학적 조성물, 키트 및 방법을 제공한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물, 키트 및 방법은 난소 조직 이식 또는 난소 전체 이식을 받은 대상체와 관련된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "비-성장 난포", "NGF", "휴지 난포" 및 "휴면 난포"는 호환 가능하고, 활성화 전의 난포의 저장소를 지칭하고, 이는 적합한 천연 또는 인공 인자 및 조건하에서 활성화될 가능성을 갖는다.

일부 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 이식된 조직/난소와 함께 환자에게 도입된다. 일부 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 난소에 국소적으로 직접 전달된다. 일부 실시형태에서, 상기 이식편(난소 조직 또는 난소 전체)는 알기네이트로 피복되거나, 알기네이트 내에 캡슐화되거나, 다른 알키네이트로 코팅된다.

일부 실시형태에서, 본 발명은, 이를 필요로 하는 대상체에서 난포 활성화를 억제하는데 사용하기 위한, 항뮬러 호르몬, 항뮬러 호르몬 작동제 및 항뮬러 호르몬의 항MIR로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, "약제학적 조성물"은, 비-활성(불활성) 성분, 예를 들면, 생리학적으로 적합한 담체 및 부형제와 함께, 본원에 기재된 하나 이상의 활성 성분, 예를 들면, AMH 분자, AMH 작동제, AMH의 항MIR의 제제를 지칭한다. 약제학적 조성물의 목적은 대상체에게 화합물의 투여를 용이하게 하는 것이다.

본원에서, 문구 "치료학적으로 허용되는 담체", "생리학적으로 적합한 담체 및 부형제" 및 "약제학적으로 허용되는 담체"는 호환 가능하게 사용될 수 있고, 유기체에 대해 현저한 자극을 유발하지 않고 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 파기하지 않는 담체 또는 희석제를 지칭한다.

본원에서, 용어 "부형제"는 활성 성분의 투여를 추가로 용이하게 하기 위해 약제학적 조성물에 첨가된 불활성 물질을 지칭한다. 부형제의 예는, 제한 없이, 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 전분 유형, 셀룰로즈 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, "담체"는 본 발명의 아미노산 또는 핵산 분자를 적합한 생체내 또는 시험관내 부위에 전달하는 비히클로서 적합한 임의의 물질을 지칭한다. 이와 같이, 담체는 본 발명의 분자를 함유하는 치료학적 조성물의 약제학적으로 허용되는 부형제로서 작용할 수 있다. 본 발명의 담체는 (1) 핵산 분자를 세포로 전송하지만 특이적으로 표적화하지 않는 부형제 또는 제형(비-표적화 담체로서 본원에서 지칭됨); 및 (2) 대상체 또는 특정 세포에서 아미노산 또는 핵산 분자를 특정 부위로 전달하는 부형제 또는 제형(즉, 표적화 담체)을 포함한다. 비-표적화 담체의 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 물, 인산염 완충된 염수, 링거 용액, 덱스트로즈 용액, 혈청-함유 용액, 행크 용액, 기타 수성 생리학적 평형 용액, 오일, 에스테르 및 글리콜을 포함한다. 수성 담체는, 예를 들면, 화학적 안정성 및 등장성을 증강시킴으로써 수령인의 생리학적 상태에 근접시키는데 필요한 적합한 보조 물질을 함유할 수 있다.

적합한 보조 물질은, 예를 들면, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨, 나트륨 락테이트, 염화칼륨, 염화칼슘, 및 인산염 완충제, 트리스 완충제 및 중탄산염 완충제를 생성하는데 사용된 기타 물질을 포함한다. 보조 물질은 또한 보존제, 예를 들면, 티메로살, m- 및 o-크레졸, 포르말린 및 벤졸 알콜을 포함할 수 있다. 본 발명의 치료 조성물은 통상의 방법으로 멸균시킬 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들면, 통상의 혼합, 용해, 과립화, 분쇄, 미분쇄, 당의정 제조(dragee-making), 연화(levigating), 에멀전화, 캅셀화, 봉입화 또는 동결건조 프로세스에 의해 대상체로의 투여를 의도하는 약제학적으로 허용되는 조성물의 제조를 위한 당해 기술분야에 공지된 프로세스에 의해 제조할 수 있다.

본원에 기재된 조성물은, 유효량의 활성 물질(예: AMH)이 당해 기술분야에 공지된 적합한 약제학적으로 허용되는 비히클과 혼합물로 조합되도록 제조할 수 있다. 이에 기초하여, 조성물은, 비배타적이지는 않지만, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비히클 또는 희석제와 조합하여 물질의 용액을 포함하고, 적합한 pH를 갖는 완충액에 함유될 수 있고/있거나 생리학적 유체와 등-삼투압일 수 있다.

추가로, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 하나 이상의 안정화제, 예를 들면, 솔비톨, 만니톨, 전분, 슈크로즈, 덱스트린 및 글루코즈를 포함하는 탄수화물, 알부민 또는 카세인과 같은 단백질, 및 알칼리 포스페이트 등의 완충제를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물의 투여는 피하, 국소, 경피, 경구, 구강, 설하, 입술밑, 피내, 질내 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 경로를 통한 투여를 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 실시형태이다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물의 투여는 난소로의 직접 전달을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물의 투여는 난소로의 직접 주입을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물의 투여는 전신 투여를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 난소로의 직접 전달에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 각각의 난소에 전달된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 급성 손상의 개시 전에 각각의 난소에 전달된다.

본 발명의 약제학적 조성물의 "유효량"의 투여는, 인간에서 목적하는 치료 반응을 유발하는데 필요한 용량으로 및 기간 동안 유효량의 투여를 지칭한다. 물질의 치료학적 유효량은 난포 활성화제 인자 또는 요인, 수용체의 연령, 성별 및 체중에 따라 달라질 수 있다. 용량 섭생은 최적 치료 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 예를 들면, 몇몇 분할 용량은 매일 또는 주기적 간격으로 투여될 수 있고/있거나 상기 용량은 치료 상황의 긴급성에 의해 지시된 바와 같이 비례적으로 감소시킬 수 있다. 약제학적 조성물의 투여량은 투여 경로, 투여 시간에 의존할 것이고, 개개 대상체 반응에 따라 달라질 것이다.

일부 실시형태에서, (i) 항뮬러 호르몬, 항뮬러 호르몬 작동제 및 항뮬러 호르몬의 항MIR로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 제1 팩키징; 및

(ii) 상기 대상체에서 난포 활성화를 억제하기 위한 상기 약제학적 조성물의 서면의 사용 설명서를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서난포 활성화를 억제하거나 방지하기 위한 키트가 제공된다.

일부 실시형태에서, 키트는 적어도 하나의 항암제를 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 제2 팩키징을 추가로 포함한다.

일부 실시형태에서, 키트는 적어도 하나의 난포 리저브 보호 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 제3 팩키징을 추가로 포함한다.

일부 실시형태에서, 적어도 하나의 난포 리저브 보호 화합물은 스핑고신-1-포스페이트, 타목시펜, GnRH, 트리클로로(디옥소에틸렌-O,O') 또는 이들의 조합을 포함한다.

일부 실시형태에서, 제1 팩키징 중의 약제학적 조성물은 적어도 하나의 항암제를 추가로 포함할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "키트"는 용어 팩키지와 호환 가능하고, 임의의 하나 이상의 항뮬러 호르몬, 항뮬러 호르몬 작동제, 항뮬러 호르몬의 항MIR을 함유하고 함께 또는 상이한 팩키징에 항암제를 추가로 함유하는 약제학적 제형의 팩키지를 지칭한다. 따라서, 키트는 키트에 포함된 서면의 설명서에 명시된 바와 같이 각각의 목적하는 치료 섭생으로 취해지는 단일 제형 또는 제형의 조합을 나타내도록 구성될 수 있다.

키트는 조기 난포 활성화와 연관된 질환을 갖거나 생식능을 보호하기 위해 난포 활성화를 억제 또는 감쇠시키는 필요 조건을 갖는 대상체에게 약제학적 조성물을 투여하는 지침서를 임의로 함유할 수 있다.

일부 실시형태에서, 키트는, 목적하는 전달 경로를 위해 제형화된 각각의 상기 제1 및 제2 및 제3 약제학적 조성물과 함께 팩키징 또는 용기를 함유한다. 적합하게는, 키트는 투여 및 활성제에 관한 삽입 지시를 함유한다. 임의로, 키트는, 치료 효과를 평가하는데 사용될 수 있는, 생성물(들) 및 물질(들)의 순환 수준을 모니터링하는 지시를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 평가 분석을 수행하기 위해, 키트는 시약, 웰 플레이트, 용기, 마커 또는 표지 등을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 키트는 목적하는 적응증의 치료에 적합한 방식으로 용이하게 팩키징된다. 키트는 또한 전달 장치의 사용 설명서를 함유할 수 있다. 이러한 키트에 포함되는 기타 적합한 성분은 목적하는 적응증 및 전달 경로를 고려하여 당해 기술분야의 숙련가에게 용이하게 명백해질 것이다.

본원에 기재된 조성물은 단일 용량 또는 연속 또는 주기적 불연속 투여를 위한 것일 수 있다. 연속 투여를 위해, 팩키지 또는 키트는 각각의 약제학적 조성물을 이들의 용량 단위(예: 용액, 로션, 정제, 환제 또는 상기 기재되거나 약물 전달에 사용된 기타 단위)로 포함하고, 기결정된 기간 동안 또는 처방된 바와 같이 상기 용량을 매일, 매주 또는 매달 투여하기 위한 임의 지시를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물이 불연속 방식으로 주기적으로 전달되어야 하는 경우, 팩키지 또는 키트는 약제학적 조성물이 전달되지 않는 기간 동안 위약을 포함할 수 있다. 시간 경과에 따라 상이한 농도의 조성물, 조성물 성분 또는 상대적 비율의 약제학적 조성물의 성분 또는 상이한 비율의 제1 약제학적 조성물 대 제2 약제학적 조성물이 요구되는 경우, 팩키지 또는 키트는 목적하는 가변성을 제공하는 일련의 용량 단위를 함유할 수 있다.

다수의 팩키지 또는 키트는 주기적 경구 사용을 위해 약제학적 제제를 분배하는 기술분야에 공지되어 있다. 일부 실시형태에서, 팩키지는 각각의 기간 동안의 지표를 갖는다. 다른 실시형태에서, 팩키지는 표지된 블리스터 팩키지, 다이알 분배기 팩키지 또는 병이다.

키트의 팩키징 수단은, 약제학적 조성물(들)이 신체의 발병 부분, 예를 들면, 팔에 도포되고 대상체 내로 주입되거나 심지어 키트의 다른 성분과 함께 도포 및 혼합될 수 있는, 흡입기, 시린지, 피펫, 점안기 또는 기타 이러한 장치로서 투여를 위해 자체 대상으로 할 수 있다.

본 발명의 키트의 조성물은 또한 건조 또는 동결건조 형태로 제공될 수 있다. 시약 또는 성분이 건조된 형태로 제공되는 경우, 재구성은 일반적으로 적합한 용매의 첨가에 의한다. 용매는 또한 키트의 또 다른 팩키징으로 제공될 수 있다는 것이 상정된다.

본 발명의 키트는 또한 전형적으로, 예를 들면, 주사, 또는 목적하는 바이알이 유지되는 블로-성형 플라스틱 용기 등과 같이, 바이알을 상업적 시판을 위해 매우 엄중하게 함유하는 수단을 포함할 것이다. 팩키지의 수 또는 종류와 무관하게 상기 언급된 바와 같이, 키트는 또한 신체 내에서 조성물의 주사/투여 또는 배치를 보조하기 위한 별개의 장치를 포함하거나 장치로 팩키징될 수 있다. 이러한 장치는 흡입기, 시린지, 피펫, 겸자, 측정 스푼, 점안기 또는 임의의 이러한 의학적으로 승인된 전달 수단일 수 있다.

일부 실시형태에서, 키트의 약제학적 조성물은 상기 기재된 하나 이상의 부형제 또는 부형제의 존재 또는 부재하에 제공된다.

상기 개시는 일반적으로 본 발명을 기재한다. 보다 완전한 이해는 하기 구체적 실시예를 참조하여 수득될 수 있다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적으로 기재되어 있고, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 형태 변화 및 등가물의 치환은 그 상황이 시사 또는 편리할 수도 있는 것으로 고려된다. 특정 용어가 본원에서 사용되었지만, 이러한 용어는 기술적 의미를 의도하고, 한정의 목적을 의도하지 않는다.

실시예

실시예 1: AMH는 화학요법으로 치료한 난소에서 난포 상실을 방지한다

마우스에서, 정상 난소 난포 동력학은 출생후 대략 10일까지 완전히 확립하고, 따라서 12일령 신생 마우스로부터의 난소를 사용하여 AMH의 효과를 조사했다. 난소는, 200ng/ml AMH(각각 PM+AMH 또는 PM)의 존재 또는 부재하에 4시간 동안 사이클로포스파미드 대사물, 포스포르아미드 머스타드(PM)의 존재하에 시험관내에서 배양하고, 이어서 세척하고, 또한 AMH의 존재 또는 부재하에 배양을 지속했다. 대조군 난소는 배지 단독(Rx 없음) 또는 단지 AMH(AMH) 단독으로 배양했다. 난소를 배양물에서 4일 및 7일 후에 제거하고, 조직학적 분석을 위해 처리했다. 원시 및 성장 난포의 수를 카운트했다. 원시 또는 성장 난포 수의 차이는 정규 배지 단독에서 배양한 난소 및 배지 및 AMH와 함께 배양한 난소 사이에서 관찰되지 않았다(도 1). 현저히 감소된 수의 원시 난포는 무처리 난소와 비교하여 PM 단독에 노출된 난소에서 관찰되었다(도 1, 백색 컬럼 PM 대 대조군; p<0.01). 그러나, AMH와 함께 PM에 노출된 난소에서, 현저히 큰 수의 원시 난포가 PM 단독과 비교하여 관찰되었다(도 1, 백색 컬럼 PM+AMH 대 PM; p<0.001).

12일령 신생 마우스로부터의 난소는 상이한 화학요법제; 시스플라틴과 함께 AMH의 존재 또는 부재하에 추가로 인큐베이션했다. 대조군 난소는 배지 단독 또는 AMH와 함께 배양했다. 난소를 배양물에서 4일 및 7일 후에 제거하고, 조직학적 분석을 위해 처리했다. 원시 및 성장 난포의 수를 카운트했다. AMH 및 시스플라틴의 존재하에 원시 난포 카운트는 시스플라틴 단독의 존재보다 더욱 높았다(결과는 제시하지 않음).

따라서, AMH를 사용한 치료는, 치료를 견디는 보다 많은 난포 저장량에 기인하여 이들의 생식능의 보존 및 난소 리저브의 장기간 유지를 위한 유리한 플랫폼을 제공하기 때문에, 화학요법을 받은 가임 여성에 적합하다.

유용한 데이터를 수득하기 위해, 원시 난포와 관련된 연구는 이들의 주산기 팩키징을 완성한 난소, 즉 정상 난소 난포 동력학이 단지 약 10일 후에 개시하기 때문에 적어도 10일령인 마우스 난소의 원시 난포에서 수행해야 하는 것에 주목할 가치가 있다. 상기 단계에서, 난포 활성화/억제의 평형 동력학은 안정화된다. 초기 단계에서의 난소(예를 들면, 2일령 마우스의 난소)는 이들의 주산기 팩키징을 완성하지 못하고 정상 난소 난포 동력학에 도달하지 못하여, 다수의 "네이키드 난모세포"를 잔류시킨다.

실시예 2: AMH는 화학요법하에 성장:휴면 난포 비율을 개선시킨다

성장/휴면 난포의 비율은 AMH의 존재 및 부재하에 화학요법 약물로 치료한 난소에서 조사했다. 치료 사이에 유의한 차이가 4일 및 7일에 관찰되었다. 성장 난포 대 휴면 난포의 비율은 PM 단독에 노출된 난소에서 최대였다. 이 비율은 PM+AMH에 노출된 난소에서 유의적으로 개선되었다(p<0.05).

전체적으로, 결과는 AMH가 화학-유도된 난포 활성화를 감소시키는 것을 나타내고, 이는 젊은 여성 암 환자에서 난포 리저브를 보호하는 이의 가능성을 시사한다.

구체적 실시형태의 상기 기재는, 다른 실시형태가 현재의 지식을 적용함으로써 과도한 실험 없이 일반적 개념을 벗어나지 않고도 이러한 구체적 실시형태를 다양한 적용을 위해 용이하게 변형 및/또는 적용할 수 있는 본 발명의 일반 성질을 충분히 나타낼 것이고, 따라서 이러한 적용 및 변형은 개시된 실시형태의 균등물의 의미 및 범위 내에서 이해되는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 표현 및 용어는 설명을 위한 것이고 한정하는 것은 아니다. 다수의 개시된 기능을 수행하는 수단, 재료 및 단계는 본 발명을 벗어나지 않고도 다양한 대체 형태를 취할 수 있다.

Claims (18)

1. 항뮬러 호르몬, 항뮬러 호르몬 작동제 및 항뮬러 호르몬의 항MIR로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 급성 손상에 의해 유도되는 조기 난포 활성화를 억제하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 항뮬러 호르몬인, 방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 급성 손상이 치료, 약제, 질환 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
4. 제3항에 있어서, 상기 치료가 난소 조직 또는 난소 전체의 이식인, 방법.
5. 제4항에 있어서, 난소 조직 또는 난소 전체를 이식하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
6. 제5항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 상기 이식 전에 또는 이식 동안 투여되는, 방법.
7. 제3항에 있어서, 상기 약제가 난포 상실 유도제인, 방법.
8. 제7항에 있어서, 상기 약제가 화학요법 약물인, 방법.
9. 제1항에 있어서, 상기 급성 손상이 화학요법, 방사선요법 또는 이의 조합을 포함하는, 방법.
10. 제3항에 있어서, 상기 질환이 가속 난포 활성화 장애인, 방법.
11. 제10항에 있어서, 상기 질환이 자궁내막증, 갈락토즈혈증, 터너 증후군 및 자가면역 질환으로부터 선택되는, 방법.
12. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 난포 리저브 보호 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
13. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 생식 연령의 여성 대상체인, 방법.
14. 급성 손상에 의해 유도된 조기 난포 활성화를 억제하기 위한, 항뮬러 호르몬, 항뮬러 호르몬 작동제 또는 항뮬러 호르몬의 항MIR을 포함하는 약제학적 조성물의 용도.
15. (i) 항뮬러 호르몬, 항뮬러 호르몬 작동제 및 항뮬러 호르몬의 항MIR로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 제1 팩키징; 및
    (ii) 의학적 치료 또는 질환에 의해 유도된 조기 난포 활성화를 상기 대상체에서 억제하기 위한 상기 약제학적 조성물의 사용 설명서를 포함하는,
    이를 필요로 하는 대상체에서 급성 손상에 의해 유도된 조기 난포 활성화를 억제하기 위한 키트.
16. 제15항에 있어서, 난포 상실 유도제를 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 제2 팩키징을 추가로 포함하는, 키트.
17. 제15항에 있어서, 적어도 하나의 난포 리저브 보호 화합물을 함유하는 제3 팩키징을 추가로 포함하는, 키트.
18. 제15항에 있어서, 상기 난포 상실 유도제가 화학요법제인, 키트.
    

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