CN107106486B - 含有非那沙星和Tris的组合物 - Google Patents
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Abstract
非那沙星被发现在Tris存在下具有高溶解度。该溶解度显著高于在通常用作缓冲剂的其它化合物(例如磷酸盐缓冲剂)的存在下的溶解度。观察到的非那沙星在包含Tris的组合物中的溶解度的显著增加进一步有利地伴随着这种溶液的长期稳定性。因此,Tris被认为是显著增强非那沙星在溶液中的溶解度的特殊工具。通过制备包含Tris的组合物,可以以使得这些组合物可以有效地用作肠胃外组合物用于治疗细菌感染的量稳定地溶解非那沙星。
Description
背景技术
本发明涉及包含非那沙星(finafloxacin)和Tris的组合物。这样的组合物可以代表药学可接受的肠胃外组合物,并且可以用于治疗细菌感染,如尿路感染、腹内感染、皮肤和软组织感染、糖尿病性足感染、菌血症和呼吸道感染。
非那沙星(INN国际非专利药名)是下列喹诺酮羧酸类别的抗生素:(-)-8-氰基-1-环丙基-6-氟-7-[(4aS,7aS)-六氢吡咯并[3,4-b]-1,4-恶嗪-6(2H)-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸。非那沙星及其衍生物可以根据Matzke等人的WO 98/26779中描述的方法合成,其内容通过引用整体并入本文中。非那沙星已经被描述了可用于治疗幽门螺杆菌感染(EP 0946176)或眼、耳或鼻感染(US 8536167)。
WO 98/26779、EP 0946176或US 8536167没有描述适合于肠胃外给药的任何药物制剂。药物的肠胃外给药对于治疗经常不能服用口服药物的重症监护病人尤其重要,但也可以帮助快速减少感染部位的病原体的数量,因为药物能快速输送到血流中。
为了肠胃外使用,非那沙星必须配制成稳定有效的组合物,其以可接受的小体积包含药学上足够量的活性成分,以便可用作肠胃外应用,即相当高浓度的非那沙星可靠且稳定地溶解。当储存一段时间后,必须避免活性药物成分或赋形剂的降解。
已经知道,在使用和处理非那沙星中溶解度特性是常见的问题。非那沙星的溶解度被认为不足以在生理溶剂中产生在可接受的pH值下的足够高浓度的物理上稳定的溶液,以有效地治疗感染。不稳定性通过在储存期间形成亚可见和可见的颗粒而显现出来。此外,由于非那沙星的溶解性差,存在以可接受体积的肠胃外适用溶液施用含有例如200mg至1000mg或更多的活性化合物的组合物的问题。
因此,需要以可接受的体积含有足够量的非那沙星的组合物,并且还具有长期稳定性的特征,由此这样的组合物可以用作药学上非肠道组合物。
发明内容
令人惊讶的是,非那沙星被发现在Tris存在下具有高溶解度。这种溶解度显著高于在通常被用作缓冲剂的其它物质(例如磷酸盐缓冲剂)的存在下的溶解度。所观察到的非那沙星在包含Tris的组合物中的溶解度的显著增加进一步有利地伴随着这种溶液的长期稳定性。这两种效果都会导致完全意料不到的结果。因此,Tris被认为是显著提高非那沙星在溶液中的溶解度的特殊工具。通过制备包含Tris的组合物,可以以使得这些组合物可以有效地用作肠胃外组合物用于治疗细菌感染的量来稳定地溶解非那沙星。根据本发明的合适的组合物包含1至6g/l的非那沙星,7至8g/l的NaCl和1至2g/l的Tris,pH为8.0至8.5。根据本发明的一种具体组合物是例如包含3.2g/l非那沙星,7.8g/l NaCl,1.21g/l Tris,pH为8.25的组合物。
具体实施方式
本发明的组合物包含非那沙星和Tris。Tris是2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇或三(羟甲基)氨基甲烷的缩写。Tris的另一个缩写也是THAM。化学式为(HOCH2)3CNH2。Tris被认为是生物化学和分子生物学中最常用的缓冲剂之一。有效缓冲范围在7到9之间,从而满足大多数生物体的典型的生理pH。Tris的常见形式是Tris盐酸盐(Tris HCl)。在较高浓度下,Tris本身被用作替代碳酸氢钠作为抗胃酸过多症的药物。
与本发明组合物相关的术语“Tris”旨在涵盖Tris的所有化学形式,包括但不限于游离碱、共轭酸(Tris HCl)、任何Tris盐和Tris的任何衍生物,以及在碱性pH范围内具有与本发明组合物所规定和要求保护的Tris相同或相似的作用模式的任何其它化合物。
与其他缓冲剂(例如磷酸盐)或与注射用水(Wfl)中的pH调节溶液进行比较显示,Tris显著增加了非那沙星的溶解度。该结果令人惊奇地表明,Tris本身具有显著的增溶作用。这种效果是新的,独立于Tris缓冲溶液的能力。另一个优点在于,由于其在碱性pH范围内的缓冲能力,使用Tris可防止在储存期间或当用等渗氯化钠(NaCl)稀释时发生pH下降。根据本发明的优选组合物的pH为8.0-8.5。
根据本发明的组合物可以含有在约0.001M和0.2M范围内的Tris浓度,优选浓度为0.002M至0.1M。根据本发明的合适的组合物具有例如0.01M的Tris浓度。在本发明的组合物中使用接近等摩尔量的Tris和非那沙星是优选的。
通过在上述限定的浓度和pH范围内使用Tris作为根据本发明的组合物中的一种组分,可以制备药学上可接受的肠胃外组合物。由于在含Tris的组合物中的改善的溶解度,可以获得药学上足够水平的非那沙星浓度。术语“药学上可接受的”是本领域公认的,指适合用于与人类和动物的组织接触而不具有过度毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症,与本领域普通技术人员确定的合理的利益/风险比相称的组合物、聚合物和其它材料和/或剂型。
本发明组合物的实施方案包含一种或多种载体或赋形剂。通常用于药物组合物中的载体/赋形剂包括但不限于张度剂、防腐剂、螯合剂、缓冲剂、表面活性剂、抗氧化剂和自由基清除剂。其它赋形剂包含增溶剂、稳定剂、舒适增强剂、聚合物、润肤剂、pH调节剂和/或润滑剂。在根据本发明的优选实施方案中,赋形剂的浓度通常为非那沙星浓度的0.1至100倍,并且基于其对非那沙星的惰性来选择赋形剂。赋形剂的量应选择为能获得优选为200至700mOsm/kg、更优选为260至390mOsm/kg的张力。张力剂的实例包括但不限于NaCl、葡萄糖、果糖、麦芽糖、山梨糖醇、蔗糖、木糖醇、甘油(甘油/甘氨酸)、甘露醇或它们的混合物。
根据本发明的组合物中优选的盐是氯化钠。从0.4%至1.0%(w/v)的NaCl浓度是合适的,特别优选为0.6%至0.9%(w/v)氯化钠的范围,并且优选为0.7%至0.8%(w/v)氯化钠。一般来说,260至390mOsmol/kg的范围被认为是等张合适的。根据本发明的组合物可以包含7.8g/l的NaCl,以获得280mOsmol/kg。
与根据本发明的组合物相关的术语“非那沙星”旨在包括盐酸非那沙星、非那沙星游离碱,以及其他药学上可接受的盐、衍生物、对映异构体或水合物。非对映异构体和对映体纯的非那沙星优选用于本发明的实施方案中。
根据本发明的组合物的一些实施方案中优选的盐是一氢氯化非那沙星。然而,也可以使用非那沙星的药学上可接受的盐,包括但不限于具有药学上可接受的无机和有机酸的盐,所述无机和有机酸例如为乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、肉桂酸、富马酸、二羟基富马酸、谷氨酸、草酰乙酸、戊二酸、酒石酸、水杨酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、特戊酸、硬脂酸、二硅酸(edisilic)、羟基乙磺酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸和磺酸等。合适的盐还可以是无机或有机碱,如KOH、NaOH、Ca(OH)2、Al(OH)3、哌啶、吗啉、乙胺、三乙胺精氨酸等。包括在本发明范围内的是包含各种量的水的化合物的水合形式或与其它溶剂分子形成的溶剂合物。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂合物的非限制性实例包括乙醇溶剂合物、丙酮溶剂合物等。
根据本发明的药学上可接受的组合物包含浓度为0.2g/l至50g/l,优选浓度为0.4g/l至25g/l mg,最优选浓度为0.8g/l至13g/l的非那沙星。本发明的优选实施方案是包含1至6g/l非那沙星,7至8g/l NaCl,1.0至2g/l Tris的组合物。根据本发明的一种具体组合物是例如包含3.2g/l非那沙星,7.8g/l NaCl,1.21g/l Tris的组合物。这样的组合物优选地具有约8.0-8.5的pH,特别是具有8.25的pH。
在具体实施方案中,本发明的组合物每天施用一次。然而,本发明的组合物还可以配制成以任何其他施用频率施用,包括每天两次,每天三次,每两天一次,或任何更大或更小的频率,以规则或不规则的间隔,变化的或一致性的。这种给药频率也保持不同的持续时间,这取决于治疗方案。特定的治疗方案的持续时间可以从一次给药到延续数天、数周或数月的方案。本领域普通技术人员将熟悉为特定适应症确定包含药学有效量的非那沙星或其组合物的治疗方案。短语“药学有效量”是本领域公认的术语,是指当掺入本发明的药物组合物中时,以适用于任何医疗的合理的利益/风险比产生一些期望的效果的药剂的量。有效量可以根据诸如所治疗的疾病或感染因子、所施用的具体组合物或疾病或病原体的严重性等因素而变化。
本发明的组合物特别涉及治疗具有微生物感染或有微生物感染风险的哺乳动物和人类主体。本发明的一些实施方案也可以优选地预防性地用于预防被感染因子感染。根据本发明的组合物可以有效地用于治疗细菌感染,如尿路感染、腹内感染、皮肤和软组织感染、糖尿病性足感染、菌血症、前列腺炎、骨和关节感染、呼吸道感染,等等。
根据本发明的组合物可以通过制备本领域技术人员已知的水性药物组合物的常规方法来制备。用于治疗细菌感染或用于预防哺乳动物和人类主体感染的预防用途的这些组合物的实施方案的施用可以是本领域普通技术人员已知的多种方法。
实施例
实施例1:盐酸非那沙星的溶解度
使用以下溶液,在7.3至9.0之间的pH值下测试单盐酸盐形式的非那沙星的溶解度:
0.01M Tris:注射用水800ml,Tris 1.21g,氯化钠7.5g,注射用水补足1000ml;用HCl/NaOH调节pH。
0.025M磷酸盐:注射用水800ml,磷酸二氢钠1.950g,磷酸氢二钠2.225g,氯化钠7.5g,注射用水补足1000ml;用HCl/NaOH调节pH。
WfI:注射用水900ml,氯化钠7.5g,注射用水补足1000毫升;用HCl/NaOH调节pH。
将盐酸非那沙星逐步加入到100ml水溶液中,随后重新调节pH,直到添加的盐酸非那沙星不再溶解。
pH 7.5 | pH 8.0 | pH 8.5 | pH 9.0 | |
0.01M Tris | 6.0mg/ml | 15.0mg/ml | >28mg/ml | >28mg/ml |
0.025M磷酸盐 | 2.0mg/ml | 4.0mg/ml | 6.0mg/ml | 8.0mg/ml |
pH调节的WfI | 2.0mg/ml | 4.0mg/ml] | 6.0mg/ml | 6.0mg/ml |
实施例1的结果清楚地展示了非那沙星在Tris中的显著改善的溶解度。虽然在WfI和磷酸盐缓冲液中的溶解度相当低,然而使用0.01M Tris则显示出溶解度增加3-4倍。结果进一步表明,非那沙星的溶解度依赖于pH。
实施例2:不同浓度的Tris溶液中的盐酸非那沙星的溶解度
0.25M Tris:注射用水800ml,Tris 30.3g,氯化钠7.5g,注射用水补足1000ml;用HCl/NaOH调节pH。
0.17M Tris:注射用水800ml,Tris 20.0g,氯化钠7.5g,注射用水补足1000ml;用HCl/NaOH调节pH。
0.08M Tris:注射用水800ml,Tris 10.0g,氯化钠7.5g,注射用水补足1000ml;用HCl/NaOH调节pH。
向100ml水溶液中逐步加入盐酸非那沙星,直至加入的盐酸沙星不再溶解。与实施例1相反,在逐步加入非那沙星之后,不重新调整pH。
0.08M TRIS | 0.17M TRIS | 0.25M TRIS | |
pH 7.0 | 0mg/ml | 0mg/ml | 0mg/ml |
pH 7.4 | 0mg/ml | 2.0mg/ml | 2.0mg/ml |
pH 7.8 | 4.0mg/ml | 6.0mg/ml | 8.0mg/ml |
pH 8.2 | 6.0mg/ml | 10.0mg/ml | 15.0mg/ml |
pH 8.6 | 9.0mg/ml | 19.0mg/ml | 24.0mg/ml |
pH 9.0 | 10.0mg/ml | 23.0mg/ml | 28.0mg/ml |
结果表明,非那沙星的溶解度依赖于Tris浓度。上述结果普遍显示出比在实施例1中更低的非那沙星溶解度,因为在逐步加入非那沙星后pH未被重新调整。
实施例3:包含Tris的非那沙星组合物的稳定性
使用以下组合物来测试稳定性:
q.s即适量,是指“按所需要地”使用该物质。
根据该制剂制备的溶液显示出至少24个月的长期稳定性。
实施例4:包含Tris的非那沙星组合物的功效
在pH 8.0-8.5之间的包括Tris的非那沙星组合物的功效被检验和测定如下。
4.1在含有0.05M Tris的pH 8.0的非那沙星组合物中温育细菌,使用标准的体外敏感性试验测定非那沙星的最小抑制浓度(MIC,定义为抑制细菌生长的最小非那沙星浓度)。金黄色葡萄球菌29213的MIC为0.5μg/ml,大肠杆菌25922的MIC为0.25μg/ml。
4.2通过0.5ml的腹膜内注射给药使小鼠感染悬浮于1%猪粘蛋白中的3.9×105大肠杆菌ATCC 25922。在感染后4小时,开始使用包含0.01M Tris的非那沙星组合物的抗菌治疗,感染后12小时第二次给药。在感染后24小时测定腹膜液和血液培养物中的细菌负荷。非那沙星在1mg/kg的所有剂量下都有效,导致3.1log10cfu/g的负荷减少,以3、10和30mg/kg施用的非那沙星的有效性递增,分别导致4.4、5.0和6.5log10cfu/g的负荷减少。
4.3复杂性尿路感染和肾盂肾炎的患者每天静脉注射800mg剂量的非那沙星一次。治疗开始17天后,测定微生物治疗结果。微生物治疗定义为尿液中的病原体浓度降低至≤103cfu/ml的滴度。包含0.01M Tris的非那沙星组合物导致病原体的有效根除。微生物治愈率为83%。
实施例5:包含Tris的非那沙星组合物的安全性
以60、120和200mg/kg/天的剂量水平给大鼠静脉内施用非那沙星2周,在生命毒理学评估中通常耐受性良好。将试验品配制在含有0.75%(w/v)的氯化钠的0.01M Tris中,在注射用水中调节至pH 8.5。
Claims (13)
1.Tris以0.01M至0.1M的浓度在pH值8至9下作为增溶剂在增加一氢氯化非那沙星溶解度中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述应用是为了增加包含浓度在0.4 g/l至25 g/l的一氢氯化非那沙星的组合物中的一氢氯化非那沙星的溶解度,其中,所述组合物用于肠胃外给药。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述组合物用于静脉注射给药。
4.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,在pH为8至8.5下增加所述一氢氯化非那沙星的溶解度。
5.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述组合物还包含一种或多种药用赋形剂。
6.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述组合物包含浓度为0.4%至1.0%(w/v)的氯化钠。
7.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述组合物的渗透压为200至700 mOsm/kg。
8.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述组合物包含浓度为0.8 g/l至13 g/l的一氢氯化非那沙星。
9.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述组合物包含1.6至6.4 g/l的一氢氯化非那沙星,7至8 g/l的NaCl,1至2 g/l的Tris,pH为8.0至8.5。
10.根据权利要求2的应用,其特征在于,所述组合物包含3.2 g/l一氢氯化非那沙星,7.8 g/l NaCl,1.21 g/l Tris,pH为8.25。
11.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述组合物在制备用于预防或治疗哺乳动物和人类主体的细菌感染的药品中使用。
12.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述组合物在制备用于治疗尿道和肾盂肾炎感染的药品中使用。
13.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述组合物在制备用于治疗腹内感染、皮肤和软组织感染、糖尿病性足感染、菌血症、呼吸道感染、前列腺炎或骨和关节感染的药品中使用。
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