CN107102147B - Thbs2蛋白检测物在制备肝细胞癌预后评估试剂盒中的应用 - Google Patents

Thbs2蛋白检测物在制备肝细胞癌预后评估试剂盒中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了THBS2蛋白检测物在制备肝细胞癌预后评估试剂盒中的应用。本发明提供检测待测肝细胞癌患者血清或血浆中THBS2蛋白含量的物质在制备预测或辅助预测所述待测肝细胞癌患者预后生存时间产品中的应用。实验证明，THBS2蛋白可作为肝细胞癌的预后标志物。肝细胞癌患者血清THBS2蛋白高表达与不良预后显著相关，通过检测肝细胞癌患者血清THBS2蛋白浓度可有效的对肝细胞癌患者生存预后进行评估，对肝癌病人术后监控和指导治疗有着重要的意义。

Description

THBS2蛋白检测物在制备肝细胞癌预后评估试剂盒中的应用
技术领域
本发明涉及生物技术领域，尤其涉及一种THBS2蛋白检测物在制备肝细胞癌预后评估试剂盒中的应用。
背景技术
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是常见的恶性肿瘤之一，有较高的发病率和死亡率，每年约650 000人死于HCC。目前肝切除术等外科手术仍是肝细胞癌的主要治疗方法，但术后复发转移率高，5年生存率较差，个体差异大。
肝细胞癌的预后是指预测肝细胞癌患者的可能病程和结局，例如康复的可能性，经过治疗后复发的可能性，肝癌诊断后患者生存的可能性等等。这与肝细胞癌肿瘤的恶性程度、诊断和治疗时间、治疗方案、病人身体状况等有关，如肿瘤直径小于3厘米的肝细胞癌患者有较好预后。对肝细胞癌预后的评估可有效的指导治疗，如对评估为良好预后的患者，可避免过度的化疗、放疗等有严重副作用的方法。而对评估为不良预后的患者，则应更积极的采用多种治疗手段以延迟其生存期。所以，寻找肝细胞癌预后评估的生物标记物，进而指导临床对于肝细胞癌患者非常重要。
Thrombospondin-2(THBS2)是一种介导细胞-细胞和细胞-基质间相互作用的糖蛋白。
发明内容
本发明的一个目的是提供检测待测肝细胞癌患者THBS2蛋白含量的物质的用途。
本发明提供的检测待测肝细胞癌患者THBS2蛋白含量的物质在制备预测或辅助预测所述待测肝细胞癌患者预后效果或预后生存时间产品中的应用；
或本发明提供的检测待测肝细胞癌患者血清或血浆中THBS2蛋白含量的物质在制备评估或辅助评估所述待测肝细胞癌患者预后效果或预后生存时间产品中的应用。
上述应用中，所述预后效果通过预后生存时间体现。
上述应用中，所述检测待测肝细胞癌患者THBS2蛋白含量的物质为检测待测肝细胞癌患者血清或血浆中THBS2蛋白含量的物质。
上述应用中，所述物质包括THBS2蛋白ELISA检测试剂盒；
或所述试剂盒具体包括THBS2蛋白抗体和THBS2蛋白抗原。
上述应用中，所述待测肝细胞癌患者为群体或个体；
或所述预后生存时间为无病生存时间和/或总生存时间；
或所述预后生存时间为治疗后132个月以内的生存时间。
预后生存时间为治疗后预后生存时间，具体指手术后预后生存时间。
本发明另一个目的是提供一种预测或辅助预测待测肝细胞癌患者群体预后生存时间长短的产品。
本发明提供的产品，包括检测待测肝细胞癌患者群体中各个患者THBS2蛋白含量的物质和记载如下标准的可读载体；
所述标准为高THBS2蛋白含量的待测肝细胞癌患者的预后生存时间短于或显著短于低THBS2蛋白含量的待测肝细胞癌患者。
本发明第3个目的是提供一种预测或辅助预测待测肝细胞癌患者群体预后效果的产品。
本发明提供的产品，包括检测待测肝细胞癌患者群体中各个患者THBS2蛋白含量的物质和可读存储介质，该可读存储介质被处理器执行时实现以下步骤：高THBS2蛋白含量的待测肝细胞癌患者的复发和/或死亡的风险或比例高于或显著高于低THBS2蛋白含量的待测肝细胞癌患者(高THBS2蛋白含量的待测肝细胞癌患者的复发和/或死亡的风险高于或显著高于低THBS2蛋白含量的待测肝细胞癌患者；或高THBS2蛋白含量的待测肝细胞癌患者的复发和/或死亡的比例高于或显著高于低THBS2蛋白含量的待测肝细胞癌患者)。
上述产品中，所述检测待测肝细胞癌患者群体中各个患者THBS2蛋白含量的物质为检测待测肝细胞癌患者群体中各个患者血清或血浆中THBS2蛋白含量的物质；
或所述检测待测肝细胞癌患者群体中各个患者血清或血浆中THBS2蛋白含量的物质具体包括THBS2蛋白ELISA检测试剂盒；
或，所述THBS2蛋白ELISA检测试剂盒具体包括THBS2蛋白抗体；
或，所述血清或血浆中高THBS2蛋白含量为高于待测肝细胞癌患者群体血清或血浆中THBS2蛋白含量的中位值或平均值；
或，所述血清或血浆中低THBS2蛋白含量为不高于待测肝细胞癌患者群体血清或血浆中THBS2蛋白含量的中位值或平均值；
或，所述预后效果通过预后生存时间体现。
检测待测肝细胞癌患者群体中各个患者THBS2蛋白含量的物质和上述可读载体在如下1)或2)中的应用也是本发明保护的范围：
1)制备预测或辅助预测所述待测肝细胞癌患者预后生存时间或预后效果产品；
2)制备评估或辅助评估所述待测肝细胞癌患者预后生存时间或预后效果产品；
所述检测待测肝细胞癌患者群体中各个患者THBS2蛋白含量的物质为检测待测肝细胞癌患者群体中各个患者血清或血浆中THBS2蛋白含量的物质。
人血清或血浆中THBS2蛋白作为肝细胞癌预后生存时间检测标记物中的应用也是本发明保护的范围。
所述THBS2蛋白为人THBS2蛋白。
本发明的实验证明，本发明发现肝癌患者中，THBS2血清高表达组在无病生存(disease-free survival，DFS)和总生存(overall survival，OS)曲线中预后显著差于THBS2血清低表达组(DFS p value＝0.0001；OS p value＝0.0011)，表明THBS2蛋白血清中的含量可以作为肝细胞癌预后生存时间的检测标记物。
附图说明
图1为血清THBS2在肝癌患者中无病生存期的Kaplan–Meier曲线。
图2为血清THBS2在肝癌患者中总生存期的Kaplan–Meier曲线。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中的患者的血清均来自于全血，使用前-80℃冷冻保存。
实施例1、酶联免疫吸附实验测定血清中THBS2蛋白丰度
一、实验材料
血清样本是有HBV慢性感染背景、临床确诊的46例肝细胞癌(HCC)患者的术前血清，由北京肿瘤医院提供。
二、实验方法
对血清样本中的THBS2蛋白水平进行ELISA检测，所用试剂盒为R&D Systems公司THBS2ELISA检测试剂盒(货号：DY1635)，具体方法如下：
1、用PBS稀释捕获抗体(试剂盒配备)至4μg/mL，向96孔酶标板中每孔加入100μL捕获抗体，室温孵育过夜，得到THBS2捕获抗体包被的酶标板A；
2、用PBST(PBS中包含0.05％20)洗3次，每次1min；
3、酶标板A中每孔加入300μL 1％BSA，室温孵育2小时；
4、用PBST洗3次，每次1min；
5、用1％BSA稀释待测血清样本(1：40)，THBS2蛋白标准品(试剂盒自带)稀释梯度10000pg/ml、5000pg/ml、2500pg/ml、1250pg/ml、625pg/ml、313pg/ml、156pg/ml、0pg/ml，稀释后的血清样本和标准品各100ul加入到封闭后的酶标板A，室温孵育2小时；
6、用PBST洗3次，每次1min；
7、用1％BSA稀释THBS2检测抗体(试剂盒配备)至200ng/ml，向结合有抗原的酶标板A中每孔加100μL检测抗体，室温孵育2小时；
8、用PBST洗3次，每次1min；
9、用1％BSA水溶液1:200稀释加辣根过氧化物酶(Horseradish Peroxidase，HRP)标记的链霉素(Streptavidin-HRP，试剂盒配备)，每孔加入100μL，室温避光孵育20分钟；
10、用PBST洗3次，每次1min；
11、向链霉素反应后的酶标板A中每孔加入100μl TMB底物(试剂盒配备)，室温避光反应20分钟，反应结束后，向酶标板的每孔中加入50μl终止液(试剂盒配备)，得到显色后的酶标板，在450nm波长读数。
通过THBS2标准蛋白浓度和其对应的OD值绘制标准曲线(四参数Logistic曲线拟合方程：y＝(3.44684-0.02660)/[1+(x/5453.48934)-1.12448]+0.02660)。通过各孔血清样本所测得的OD值，利用ELISACalc软件对THBS2的标准曲线进行四参数拟合，计算各血清样本中THBS2蛋白的含量，结果如表1所示。结果显示，肝癌患者中THBS2蛋白的浓度平均值±标准差为45.24±31.36ng/ml。
46例肝细胞癌患者手术治疗后的随访情况如表1所示，列出了132个月以内的无病生存时间(DFS)和总生存时间(OS)，中位数无病生存时间为18.5个月，中位数总生存时间为37个月。
表1 肝癌患者血清中THBS2蛋白浓度(ng/ml)及预后信息
对肝癌患者预后进行分析，以肝癌患者血清THBS2表达值中位数(36.9ng/ml)卡值分为THBS2高表达组和THBS2低表达组，用GraphPad Prism 6软件进行无病生存(DFS)和总生存(OS)的Kaplan–Meier曲线分析，log-rank检验计算p值(如图1和图2所示)。结果表明肝癌患者血清THBS2高表达组无病生存时间(DFS)显著短于THBS2低表达组(中位无病生存时间为9个月vs.50个月，p＝0.0001)，THBS2高表达组一年复发率为70％、低表达组仅为26％；血清THBS2高表达组总生存时间(OS)显著短于THBS2低表达组(中位总生存时间为20个月vs.89个月，p＝0.0011)，THBS2高表达组一年死亡率为39％、低表达组仅为9％。对无病生存时间(DFS)进行COX多因素回归分析，发现THBS2是肝癌无病生存的独立预测因子。
表2 COX回归分析临床指标与肝癌无病生存时间的关系
上述结果表明，通过检测待测肝细胞癌患者群体血清中THBS2蛋白含量评估或预测肝细胞癌患者预后生存状态，血清中高THBS2蛋白含量的待测肝细胞癌患者的预后生存时间短于或显著短于血清中低THBS2蛋白含量的待测肝细胞癌患者。
待测肝细胞癌患者群体由血清中高THBS2蛋白含量的待测肝细胞癌患者和血清中低THBS2蛋白含量的待测肝细胞癌患者组成；
血清中高THBS2蛋白含量为高于待测肝细胞癌患者群体血清中THBS2蛋白含量的中位值；
血清中低THBS2蛋白含量为不高于待测肝细胞癌患者群体血清中THBS2蛋白含量的中位值。
在本实施例的群体中，46例待测肝细胞癌患者群体血清中THBS2蛋白含量的中位值为36.9ng/ml。
上述实施例对本发明进行具体描述，并不用于限制本发明。在不脱离本发明原理的前提下，对本发明的修饰、改动均应包含在本发明的保护范围之内。
序列表
<110>北京蛋白质组研究中心
<120> THBS2蛋白检测物在制备肝细胞癌预后评估试剂盒中的应用
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1172
<212> PRT
<213>人工序列
<220>
<223>
<400> 1
Met Val Trp Arg Leu Val Leu Leu Ala Leu Trp Val Trp Pro Ser Thr
1 5 10 15
Gln Ala Gly His Gln Asp Lys Asp Thr Thr Phe Asp Leu Phe Ser Ile
20 25 30
Ser Asn Ile Asn Arg Lys Thr Ile Gly Ala Lys Gln Phe Arg Gly Pro
35 40 45
Asp Pro Gly Val Pro Ala Tyr Arg Phe Val Arg Phe Asp Tyr Ile Pro
50 55 60
Pro Val Asn Ala Asp Asp Leu Ser Lys Ile Thr Lys Ile Met Arg Gln
65 70 75 80
Lys Glu Gly Phe Phe Leu Thr Ala Gln Leu Lys Gln Asp Gly Lys Ser
85 90 95
Arg Gly Thr Leu Leu Ala Leu Glu Gly Pro Gly Leu Ser Gln Arg Gln
100 105 110
Phe Glu Ile Val Ser Asn Gly Pro Ala Asp Thr Leu Asp Leu Thr Tyr
115 120 125
Trp Ile Asp Gly Thr Arg His Val Val Ser Leu Glu Asp Val Gly Leu
130 135 140
Ala Asp Ser Gln Trp Lys Asn Val Thr Val Gln Val Ala Gly Glu Thr
145 150 155 160
Tyr Ser Leu His Val Gly Cys Asp Leu Ile Asp Ser Phe Ala Leu Asp
165 170 175
Glu Pro Phe Tyr Glu His Leu Gln Ala Glu Lys Ser Arg Met Tyr Val
180 185 190
Ala Lys Gly Ser Ala Arg Glu Ser His Phe Arg Gly Leu Leu Gln Asn
195 200 205
Val His Leu Val Phe Glu Asn Ser Val Glu Asp Ile Leu Ser Lys Lys
210 215 220
Gly Cys Gln Gln Gly Gln Gly Ala Glu Ile Asn Ala Ile Ser Glu Asn
225 230 235 240
Thr Glu Thr Leu Arg Leu Gly Pro His Val Thr Thr Glu Tyr Val Gly
245 250 255
Pro Ser Ser Glu Arg Arg Pro Glu Val Cys Glu Arg Ser Cys Glu Glu
260 265 270
Leu Gly Asn Met Val Gln Glu Leu Ser Gly Leu His Val Leu Val Asn
275 280 285
Gln Leu Ser Glu Asn Leu Lys Arg Val Ser Asn Asp Asn Gln Phe Leu
290 295 300
Trp Glu Leu Ile Gly Gly Pro Pro Lys Thr Arg Asn Met Ser Ala Cys
305 310 315 320
Trp Gln Asp Gly Arg Phe Phe Ala Glu Asn Glu Thr Trp Val Val Asp
325 330 335
Ser Cys Thr Thr Cys Thr Cys Lys Lys Phe Lys Thr Ile Cys His Gln
340 345 350
Ile Thr Cys Pro Pro Ala Thr Cys Ala Ser Pro Ser Phe Val Glu Gly
355 360 365
Glu Cys Cys Pro Ser Cys Leu His Ser Val Asp Gly Glu Glu Gly Trp
370 375 380
Ser Pro Trp Ala Glu Trp Thr Gln Cys Ser Val Thr Cys Gly Ser Gly
385 390 395 400
Thr Gln Gln Arg Gly Arg Ser Cys Asp Val Thr Ser Asn Thr Cys Leu
405 410 415
Gly Pro Ser Ile Gln Thr Arg Ala Cys Ser Leu Ser Lys Cys Asp Thr
420 425 430
Arg Ile Arg Gln Asp Gly Gly Trp Ser His Trp Ser Pro Trp Ser Ser
435 440 445
Cys Ser Val Thr Cys Gly Val Gly Asn Ile Thr Arg Ile Arg Leu Cys
450 455 460
Asn Ser Pro Val Pro Gln Met Gly Gly Lys Asn Cys Lys Gly Ser Gly
465 470 475 480
Arg Glu Thr Lys Ala Cys Gln Gly Ala Pro Cys Pro Ile Asp Gly Arg
485 490 495
Trp Ser Pro Trp Ser Pro Trp Ser Ala Cys Thr Val Thr Cys Ala Gly
500 505 510
Gly Ile Arg Glu Arg Thr Arg Val Cys Asn Ser Pro Glu Pro Gln Tyr
515 520 525
Gly Gly Lys Ala Cys Val Gly Asp Val Gln Glu Arg Gln Met Cys Asn
530 535 540
Lys Arg Ser Cys Pro Val Asp Gly Cys Leu Ser Asn Pro Cys Phe Pro
545 550 555 560
Gly Ala Gln Cys Ser Ser Phe Pro Asp Gly Ser Trp Ser Cys Gly Ser
565 570 575
Cys Pro Val Gly Phe Leu Gly Asn Gly Thr His Cys Glu Asp Leu Asp
580 585 590
Glu Cys Ala Leu Val Pro Asp Ile Cys Phe Ser Thr Ser Lys Val Pro
595 600 605
Arg Cys Val Asn Thr Gln Pro Gly Phe His Cys Leu Pro Cys Pro Pro
610 615 620
Arg Tyr Arg Gly Asn Gln Pro Val Gly Val Gly Leu Glu Ala Ala Lys
625 630 635 640
Thr Glu Lys Gln Val Cys Glu Pro Glu Asn Pro Cys Lys Asp Lys Thr
645 650 655
His Asn Cys His Lys His Ala Glu Cys Ile Tyr Leu Gly His Phe Ser
660 665 670
Asp Pro Met Tyr Lys Cys Glu Cys Gln Thr Gly Tyr Ala Gly Asp Gly
675 680 685
Leu Ile Cys Gly Glu Asp Ser Asp Leu Asp Gly Trp Pro Asn Leu Asn
690 695 700
Leu Val Cys Ala Thr Asn Ala Thr Tyr His Cys Ile Lys Asp Asn Cys
705 710 715 720
Pro His Leu Pro Asn Ser Gly Gln Glu Asp Phe Asp Lys Asp Gly Ile
725 730 735
Gly Asp Ala Cys Asp Asp Asp Asp Asp Asn Asp Gly Val Thr Asp Glu
740 745 750
Lys Asp Asn Cys Gln Leu Leu Phe Asn Pro Arg Gln Ala Asp Tyr Asp
755 760 765
Lys Asp Glu Val Gly Asp Arg Cys Asp Asn Cys Pro Tyr Val His Asn
770 775 780
Pro Ala Gln Ile Asp Thr Asp Asn Asn Gly Glu Gly Asp Ala Cys Ser
785 790 795 800
Val Asp Ile Asp Gly Asp Asp Val Phe Asn Glu Arg Asp Asn Cys Pro
805 810 815
Tyr Val Tyr Asn Thr Asp Gln Arg Asp Thr Asp Gly Asp Gly Val Gly
820 825 830
Asp His Cys Asp Asn Cys Pro Leu Val His Asn Pro Asp Gln Thr Asp
835 840 845
Val Asp Asn Asp Leu Val Gly Asp Gln Cys Asp Asn Asn Glu Asp Ile
850 855 860
Asp Asp Asp Gly His Gln Asn Asn Gln Asp Asn Cys Pro Tyr Ile Ser
865 870 875 880
Asn Ala Asn Gln Ala Asp His Asp Arg Asp Gly Gln Gly Asp Ala Cys
885 890 895
Asp Pro Asp Asp Asp Asn Asp Gly Val Pro Asp Asp Arg Asp Asn Cys
900 905 910
Arg Leu Val Phe Asn Pro Asp Gln Glu Asp Leu Asp Gly Asp Gly Arg
915 920 925
Gly Asp Ile Cys Lys Asp Asp Phe Asp Asn Asp Asn Ile Pro Asp Ile
930 935 940
Asp Asp Val Cys Pro Glu Asn Asn Ala Ile Ser Glu Thr Asp Phe Arg
945 950 955 960
Asn Phe Gln Met Val Pro Leu Asp Pro Lys Gly Thr Thr Gln Ile Asp
965 970 975
Pro Asn Trp Val Ile Arg His Gln Gly Lys Glu Leu Val Gln Thr Ala
980 985 990
Asn Ser Asp Pro Gly Ile Ala Val Gly Phe Asp Glu Phe Gly Ser Val
995 1000 1005
Asp Phe Ser Gly Thr Phe Tyr Val Asn Thr Asp Arg Asp Asp Asp
1010 1015 1020
Tyr Ala Gly Phe Val Phe Gly Tyr Gln Ser Ser Ser Arg Phe Tyr
1025 1030 1035
Val Val Met Trp Lys Gln Val Thr Gln Thr Tyr Trp Glu Asp Gln
1040 1045 1050
Pro Thr Arg Ala Tyr Gly Tyr Ser Gly Val Ser Leu Lys Val Val
1055 1060 1065
Asn Ser Thr Thr Gly Thr Gly Glu His Leu Arg Asn Ala Leu Trp
1070 1075 1080
His Thr Gly Asn Thr Pro Gly Gln Val Arg Thr Leu Trp His Asp
1085 1090 1095
Pro Arg Asn Ile Gly Trp Lys Asp Tyr Thr Ala Tyr Arg Trp His
1100 1105 1110
Leu Thr His Arg Pro Lys Thr Gly Tyr Ile Arg Val Leu Val His
1115 1120 1125
Glu Gly Lys Gln Val Met Ala Asp Ser Gly Pro Ile Tyr Asp Gln
1130 1135 1140
Thr Tyr Ala Gly Gly Arg Leu Gly Leu Phe Val Phe Ser Gln Glu
1145 1150 1155
Met Val Tyr Phe Ser Asp Leu Lys Tyr Glu Cys Arg Asp Ile
1160 1165 1170

Claims (7)

1.检测待测肝细胞癌患者THBS2蛋白含量的物质在制备通过检测待测肝细胞癌患者血清或血浆中的THBS2蛋白含量来预测或辅助预测所述待测肝细胞癌患者预后效果或预后生存时间的产品中的应用；包括：
a. 制备用于检测待测肝细胞癌患者血清或血浆中的THBS2蛋白含量的检测试剂盒；和
b. 设置可读存储介质使得该可读存储介质被处理器执行时实现以下预测或辅助预测步骤：血清或血浆中具有高THBS2蛋白含量的待测肝细胞癌患者的复发和/或死亡的风险或比例高于血清或血浆中具有低THBS2蛋白含量的待测肝细胞癌患者；
所述血清或血浆中具有高THBS2蛋白含量是指血清或血浆中的THBS2蛋白含量高于肝细胞癌患者群体血清或血浆中的THBS2蛋白含量的中位值；
所述血清或血浆中具有低THBS2蛋白含量是指血清或血浆中的THBS2蛋白含量不高于肝细胞癌患者群体血清或血浆中的THBS2蛋白含量的中位值；
所述肝细胞癌患者群体血清或血浆中的THBS2蛋白含量的中位值为36.9ng/ml。
2.检测待测肝细胞癌患者THBS2蛋白含量的物质在制备通过检测待测肝细胞癌患者血清或血浆中的THBS2蛋白含量来评估或辅助评估所述待测肝细胞癌患者预后效果或预后生存时间的产品中的应用；包括：
a. 制备用于检测待测肝细胞癌患者血清或血浆中的THBS2蛋白含量的检测试剂盒；和
b. 设置可读存储介质使得该可读存储介质被处理器执行时实现以下评估或辅助评估步骤：血清或血浆中具有高THBS2蛋白含量的待测肝细胞癌患者的复发和/或死亡的风险或比例高于血清或血浆中具有低THBS2蛋白含量的待测肝细胞癌患者；
所述血清或血浆中具有高THBS2蛋白含量是指血清或血浆中的THBS2蛋白含量高于肝细胞癌患者群体血清或血浆中的THBS2蛋白含量的中位值；
所述血清或血浆中具有低THBS2蛋白含量是指血清或血浆中的THBS2蛋白含量不高于肝细胞癌患者群体血清或血浆中的THBS2蛋白含量的中位值；
所述肝细胞癌患者群体血清或血浆中的THBS2蛋白含量的中位值为36.9ng/ml。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述预后效果通过预后生存时间体现。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：
包括制备用于检测待测肝细胞癌患者血清或血浆中的THBS2蛋白含量的ELISA检测试剂盒。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述ELISA检测试剂盒包括THBS2蛋白抗体和THBS2蛋白抗原。
6.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述待测肝细胞癌患者为群体或个体。
7.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述预后生存时间为无病生存时间和/或总生存时间。
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