CN107098930B - 1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸盐及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1‑乙酰胺基乙叉‑1,1‑二膦酸盐，具体为1‑乙酰胺基乙叉‑1,1‑二膦酸钙钠盐，其结构式如式(Ⅰ)所示：本发明还公开了式(Ⅰ)化合物的制备方法。所述的式(Ⅰ)化合物具有抗辐射功效，尤其对锶具有优异的促排效果，而且性质稳定，水溶性好，可作为高效、低毒的放射性锶内污染促排药物。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸盐及其制备方法与应用。
背景技术
放射性锶是原子核裂变的主要产物之一，是晚期放射性落下灰中危害最大的核素，在核袭击、核恐怖、核事故时，放射性锶主要造成骨骼内照射损伤，产生造血功能异常、再生障碍性贫血、弥漫性骨质疏松或骨折等，长期不排出体外，还可诱发骨肉瘤、白血病等恶性肿瘤。
目前国内外能得到的促排药(如“促排灵注射液”)只对镧、镨、钕、钜、锆、铌等放射性核素有促排作用，对放射性锶则几乎无促排效应。放射性锶主要沉积在含钙较多的组织如骨骼中，难以转移。目前针对放射性锶，已有的促排药有1-乙酰胺基丙叉-1,1-二膦酸(S-186)和1-丙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸(S-106)等，但这些药物单独使用促排效果不理想，且毒性较大(罗梅初等，S106、S86对放射性锶促排效果的研究，辐射防护，1984(3):63-67)。近年来研究的纳米药物促排剂虽有一定效果，又存在针对性不强等问题(舒洪灶，壳聚糖-乙二胺四乙酸纳米粒的制备及小鼠体内～(89)Sr～(2+)促排作用研究，苏州大学学报(医学版)，2010,30(5):982-986)。因此，研制针对放射性锶等重要危害核素的高效促排药非常重要，在救治核战争、核恐怖袭击以及核电站等突发事故受伤人员中，具有十分重要的意义。
本领域一直在寻找一种放射性锶内污染促排药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的抗辐射药物，特别是一种放射性锶内污染促排药物。
本发明提供了一种1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸盐，具体为1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐，命名为“二磷酸螯合物1号”，其结构式如式(Ⅰ)所示：
本发明的另一目的在于提供所述的1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐的制备方法，合成路线如下：
合成步骤包括：
(a)亚磷酸在140～150℃条件下与乙腈反应完全后生成固体产物，分离后制得乙胺-1,1-二膦酸；
(b)混悬于水中的乙胺-1,1-二膦酸与3个摩尔当量的NaOH反应，反应完全生成的产物于水中析出，分离制得乙胺-1,1-二膦酸三钠盐；
(c)乙胺-1,1-二膦酸三钠盐与醋酐在110℃～130℃条件下反应完全后减压蒸除醋酐，然后加水和浓盐酸酸化后，分离纯化制得1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸；
(d)水溶液中1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸与1个摩尔当量的NaHCO3反应完全后，再与1个摩尔当量的CaO反应，除去未反应的原料和水制得1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐。
较佳的，步骤(a)具体为：亚磷酸加热至140～150℃后，搅拌下0.4～0.6h优选0.5h内滴加3～5优选3.4个摩尔当量的乙腈，反应过夜，反应混合物变为白色饼状物，冷却后加入甲醇，变为糊状物，然后过滤得到的固体即为乙胺-1,1-二膦酸。
较佳的，步骤(b)中NaOH加入方式为向乙胺-1,1-二膦酸的水溶液中缓慢滴加NaOH水溶液。滴加过程中反应液由浑浊逐渐变为澄清，后又变浑浊。滴加完毕后，可继续搅拌1.0h，80℃水浴加热，搅拌，直至固体全部溶解，然后静置过夜，析出固体，减压抽滤，滤饼用水洗涤三次即得乙胺-1,1-二膦酸三钠盐。
较佳的，步骤(c)中，乙胺-1,1-二膦酸三钠盐与醋酐反应时间为3～5h，加水和浓盐酸后的分离纯化具体为：磁力搅拌2～3h，减压抽滤，75～90℃优选80℃水浴下边搅拌边缓慢滴加乙醇，至出现浑浊时停止滴加，趁热减压抽滤，滤液0～10℃优选4℃下静置过夜，析出晶体，过滤，滤饼用乙醇洗涤烘干，烘干后的固体加入DMF，加热溶解，减压抽滤，滤去不溶物(盐)，滤液减压蒸干溶剂，得到的固体用乙醇洗涤得到1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸。
本发明的再一目的在于提供1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐在制备抗辐射药物中的应用。
所述的抗辐射药物较优为放射性锶内污染促排药物。
所述的药物以1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐为唯一活性成份。
本发明以1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐作为促排剂，做了Wistar大鼠的排锶实验，结果表明所述的1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐可通过肌肉注射、腹腔注射、灌胃等方式给药，均可以达到较佳的锶促排效果，其中肌肉注射和腹腔注射的促排效果尤佳。
而beagle犬的锶促排效果研究表明：量效研究表明10-50mg/kg肌肉注射促排效果明确，以50mg/kg药效最佳；时效实验结果为沾染前后2小时给药均有效果，但以1小时内促排效果更好；作用量到800mg/kg未观察到明显毒副作用。
本发明的1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐，以及以其为原料药制备的放射性锶内污染促排药物，可用于放射性核素锶的促排。
针对不同的给药方式，所述的1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐作为原料药，可制成溶液剂、片剂、胶囊剂、乳剂以及润悬剂等各种剂型的放射性锶内污染促排药物。
本发明的积极效果如下：
1、本发明的1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐相比于现有的锶促排药物BADE和BADS，对锶具有更优的促排效果，而且性质稳定，水中溶解度可达到100mg/mL，可作为高效、低毒的放射性锶内污染促排药物，将有望填补我军现有放射性锶特异性促排药的空白。
2、本发明的1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐的制备方法中，以亚磷酸和乙腈为原料，经过四步反应制得目标产物，反应路线简短，各步反应条件温和、操作简便，后处理纯化只需通过过滤、洗涤或是重结晶即可，不仅具有较高的收率，且可保证产物纯度，总的收率高达38％，终产物纯度可达98％，适用于大剂量合成。
附图说明
图1为1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐的核磁共振氢谱；
图2为1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐，BADS，BADE等对大鼠体内Sr促排效果的比较；
图3为不同剂量1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐对放射性锶的促排效果；
图4为1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐延缓给药对放射性锶促排效果的影响；
图5为1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐预防给药对放射性锶促排效果的影响；
图6为1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐不同给药次数对放射性锶的排出影响。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
实施例1：1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐的制备
合成路线如下：
制备过程如下：
1.1乙胺-1,1-二膦酸的合成
将亚磷酸(1100g，13.4mol)加热至150℃，搅拌下0.5h内滴加乙腈(18mL，3.4mol)。反应过夜，反应混合物变为白色饼状物。冷却，加入甲醇，搅拌，变为糊状物。过滤，烘干得白色粉末，即乙胺-1,1-二膦酸(482g，产率69％)，熔点>200℃。
1.2乙胺-1,1-二膦酸三钠盐的合成
称取乙胺-1,1-二膦酸(600.00g，2.9mol)溶于10L水中，磁力搅拌，呈混悬状态。将NaOH(351g，8.7mol)溶于1L水中，缓慢滴加到乙胺-1,1-二膦酸的水溶液中。滴加过程中发现反应液由浑浊逐渐变为澄清，后又变浑浊。滴加完毕后，继续搅拌1.0h，80℃水浴加热，搅拌，直至固体全部溶液，静置过夜，析出固体，减压抽滤，滤饼用水洗涤三次，烘干，得白色固体，即乙胺-1,1-二膦酸三钠盐(729.7g，产率92％)。
1.3 1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸的合成
称取乙胺-1,1-二膦酸三钠盐(831.6g，3mol)，加入6000mL醋酐，120℃加热反应4h，减压蒸除醋酐，得淡黄色固体粉末，加入水3000mL，浓盐酸1600mL，磁力搅拌2h，减压抽滤，80℃水浴下边搅拌边缓慢滴加乙醇，至出现浑浊时停止滴加(约加入乙醇8000mL)，趁热减压抽滤，滤液4℃下静置过夜，析出晶体，过滤，滤饼用乙醇洗涤，烘干得固体。
精制：因该固体中含有大量盐，将固体加入6000mL的DMF中，加热溶解，减压抽滤，滤去不溶物，滤液减压蒸干溶剂，再用乙醇洗涤三次，烘干得白色固体，即1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸(319g，产率43％)。
1.4 1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐的合成
将1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸(247.1g，1mol)溶于4000mL水中，磁力搅拌，待全部溶解后，加入NaHCO3(84g，1mol，500mL水混悬)，有气泡生成，反应液澄清，反应30min后，加入CaO(56.1g，1000mmol，500mL水混悬)，继续反应30min，反应液略浑浊，过滤，滤液减压蒸干水，烘箱中干燥(或冻干机中冷冻干燥)，得白色固体，即1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐(289g，产率94％)。1H NMR(Bruker AVANCE 500MHz,D2O)δ(ppm)1.997(s,3H,CH3CO),1.619(t,3H,J＝15Hz,CH3).(如图1所示)
实施例2：1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐的理化性质研究
2.1 1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐的理化性质
性状：白色或类白色疏松块状物或粉末。
磷、钙、钠的鉴别：
①取样品(1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐，下同)10mg加水2mL溶解，加SnCl2水溶液2滴，显蓝色。其原理是样品经SnCl2还原后释出磷，加钼酸铵试液生成“钼蓝”。
②取样品10mg加水2mL溶解，按药典2005年版附录检钙盐，加草酸铵试液生成白色沉淀。其原理是分子中的钙盐遇草酸铵试液生成草酸钙白色沉淀，不溶于醋酸，溶于盐酸(因生成CaCl2而溶解)。
③样品水溶液按药典2005年版附录检钠盐，铂丝蘸水溶液置无色火焰中灼烧显黄色火焰。
注射剂澄明度：取样品0.5g加注射水5mL溶解，为无色澄明溶液。
酸碱度：取样品0.5g按中国药典2005年版二部附录依法测定，pH为6-7。
2.2 1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐的稳定性试验
如表1所示，依次制得三批1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐，分别分装密封冷藏(5～10℃)，于6、12、24月后测定理化性质，并与0月(贮存前)进行比较。
表1 1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐稳定性测试结果
2.3强光照射试验
后两批各0.5g/瓶在注射剂澄明度测定仪下，距离为18cm光照10天(10.11.12～10.11.22)后测定理化性质，结果见表2。
表2强光照射试验结果
2.4高温试验
后两批各0.5g在密闭器中分别于40℃、60℃、80℃恒温箱内放置10天(10.11.12～10.11.22)后测定理化性质。结果见表3：
表3高温试验结果
2.5高湿度试验
后两批各0.5g在恒湿(100％)密闭容器中25℃恒温箱内放置10天(10.11.12～10.11.22)后测定理化性质，结果见表4。
表4 高湿度试验结果
2.6加速试验
后两批各0.5g在恒湿(75％)密闭器中40℃恒温箱内放置3个月(10.11.12～10.11.22)后测定。结果见表5：
表5 加速试验结果
结论：1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐性质稳定，在0～5℃冷藏2年以上无论是外观还是其他物化性质依然能够保持不变；而且在光照、高温以及高湿度等环境中，仍旧表现出较高的稳定性。
实施例3：1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐对放射性锶的促排效果
3.1实验材料和方法
材料：
Wistar大鼠，体重130～180g。
放射性核素，辐照SrCO3粉(85+89SrCO3有大量载体)。辐照SrCO3比活性5～10mCi/g，先用稀盐酸溶解，再稀释。
促排剂，1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐，以及对比用的双(二氨基乙基)醚四乙酸钙(BADE-Ca，中国科学院上海药物研究所)、双乙氨基硫醚四乙酸(BADS，中国科学院上海药物研究所)。其中BADE和BADS在国外动物实验认为是两个较好排锶效果的络合剂(SlatB et al.EFFECT OF BADE ON THE ELIMINATION OF RADIOSTRONTIUM FROM THEORGANISM,Archives of Industrial Hygiene and Toxicology,196819(1):41-5)，BADE-Ca(BAETA-Ca)曾应用于人体，有一定的疗效。
鼠排锶实验方法：
放射性核素采用肌肉注射法，85Sr(或85+89Sr)注入量为7.4KBq/鼠；
促排剂的给药方式、剂量和给药时间根据以下具体实验调整；
促排效果确定，给药后于预定时间测定大鼠全身体内Sr蓄积量(占注入量％)和二侧股骨中Sr蓄积量(占注入量％)，以二侧股骨Sr蓄积量×10计算出骨骼中Sr蓄积量，并测定尿、粪中的Sr排出量(占注入量％)；观察用药后尿、粪中Sr排出量的增加，或体内Sr蓄积量降低或骨骼中Sr蓄积量降低程度，以此确定促排效果；
其中，Sr的注入量、蓄积量和排出量以85Sr计算，85Sr的量采用100×100mm碘化钠晶体探头，连接于DM－160定标器进行放射性测定。
3.2 1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐的促排实验
分实验组和对照组同时进行鼠排锶实验，每组20头，于大鼠肌肉注射85+89Sr的同时，实验组通过肌肉注射法给予1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐，剂量200mg/kg；对照组同时注射等量生理盐水。于第3天测定大鼠全身体内Sr蓄积量(占注入量％)和骨骼中Sr蓄积量(占注入量％，以二侧股骨Sr蓄积量×10计算)，并测定尿、粪中Sr排出量(占注入量％)，结果见表6。
表6 实验组和对照组大鼠体内Sr的排出量和蓄积量
(注：上标*、**和***与统计学差异p相关，下同；实验组和对照组相比：*表示p＜0.05，**表示p＜0.01，***表示p＜0.001)
由表6可知，Sr在体内主要沉积在骨骼内，促排时主要随尿排出体外，因此主要以骨骼来检测体内沉积，用尿液来检测排出。实验组3天内尿Sr排出量达到注入量的67.4％，比对照组6.5％显著提高；而全身和骨骼中蓄积量明显降低，分别从78.2％降低到22.3％，50.7％降低到14.6％。
3.3 1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐与现有促排剂的促排对比实验
于大鼠肌肉注射85+89Sr的同时，分组通过肌肉注射法给予200mg/kg的1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐、BADE和BADS，剂量均为200mg/kg，同时设置给予生理盐水的对照组，每组大鼠20头。于第3天测定大鼠全身体内Sr蓄积量(占注入量％)和骨骼中Sr蓄积量(占注入量％，以二侧股骨Sr蓄积量×10计算)，并测定尿、粪中Sr排出量(占注入量％)，结果如图2所示。
于大鼠肌肉注射85+89Sr的同时，通过肌肉注射法给予不同剂量(每个剂量组大鼠20头)的1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐或BADE BADS，同时设置生理盐水对照组。于第3天测定大鼠全身体内Sr蓄积量(占注入量％)和骨骼中Sr蓄积量(占注入量％，以二侧股骨Sr蓄积量×10计算)，并测定尿、粪中Sr的排出量(占注入量％)，结果见表7。
表7 不同剂量1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐和BADE的排锶效果
(注：实验组与BADE组相比：*表示p＜0.05，**表示p＜0.01)
由表7可知，当1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐剂量100～800mg/kg时，3天尿Sr排出量增加为对照组的8～10倍；BADE剂量在200～800mg/kg时尿Sr排出量增加为对照组的1.5～4倍，100mg/kg时显示无效。在相同剂量时的排Sr效果1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐明显优于BADE，如剂量200mg/kg时1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐组的尿中Sr排出量比BADE组的增高6倍，在全身和骨骼中Sr蓄积量的降低均明显高于BADE组。
3.4 1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐的剂量与排锶效果关系
于大鼠肌肉注射85+89Sr的同时，分组(每组20头)通过肌肉注射法给予不同剂量(20～800mg/kg)的1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐进行鼠排锶试验，结果如图3所示，Sr排出量随1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐剂量的增加而提高，体内蓄积量随之下降。当剂量增至200mg/kg时，则尿Sr排出量已趋稳定，再增加剂量则排出不见明显增加。给药剂量在200mg/kg时，可使尿锶比对照组增加10.9倍，骨骼蓄积量下降36％。
3.5 1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐的给药方式与排锶效果关系
于大鼠肌肉注射85+89Sr的同时，分组(每组20头)以肌肉注射、腹腔注射、灌胃三种方式给予200mg/kg的1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐进行鼠排锶试验。结果如表8所示，三种给药方式中锶排出量均明显增高，其中肌肉注射的促排效果强于灌胃，而肌肉注射和腹腔注射二者无明显差别。
表8 不同给药方式对促排实验结果
(注：与对照组相比，*表示p＜0.05，**表示p＜0.01；与灌胃组相比，△表示p＜0.05，△△表示p＜0.01)
3.6不同给药时间对排锶效果的影响
放射性核素参与体内代谢，一旦沉积于组织则甚难排出，长期蓄积于组织导致机体的严重放射性损伤。所以给药时间对锶的促排作用影响较大。
1)治疗给药的排锶效果
于大鼠肌肉注射85+89Sr后，分组分别延迟0h、1h、4h、12h、24h和48h，通过肌肉注射法给予200mg/kg的1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐1次，观察不同时间给药对排锶效果的影响。结果如图4所示，延缓1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐给药后，排锶效果明显下降。在污染12h后给药则促排效果不明显。
2)预防给药对促排效果的影响
通过肌肉注射法于注射85+89Sr前0.5h，1h，2h，4h对大鼠预防性给药，剂量为200mg/kg，然后于大鼠肌肉注射85+89Sr，第三天在检测排锶效果。结果如图5所示，Sr内污染前0.5h给药和立即给药的效果并无统计学差异，提前1h给药仍有较高的排锶效果，但低于立即给药组和提前0.5h组，提前2h给药则无效。
3.7不同给药次数对Sr的排出影响
延缓给药时间疗效会下降，增加给药次数，观察能否提高延缓给药的疗效。大鼠肌肉注射85+89Sr后2天，给予1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐，剂量为200mg/kg，每日给药一次，连续14天，结果如图6所示，观察到尿14天Sr总排出量与给药1次组相比明显增加，骨骼中Sr的蓄积降低明显。
Claims (7)
1.一种1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐，其结构式如式(Ⅰ)所示：
2.如权利要求1所述的1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐的制备方法，合成路线如下：
合成步骤包括：
(a)亚磷酸在140～150℃条件下与乙腈反应完全后生成固体产物，分离后制得乙胺-1,1-二膦酸；
(b)混悬于水中的乙胺-1,1-二膦酸与3个摩尔当量的NaOH反应，反应完全生成的产物于水中析出，分离制得乙胺-1,1-二膦酸三钠盐；
(c)乙胺-1,1-二膦酸三钠盐与醋酐在110℃～130℃条件下反应完全后减压蒸除醋酐，然后加水和浓盐酸酸化后，分离纯化制得1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸；
(d)水溶液中1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸与1个摩尔当量的NaHCO3反应完全后，再与1个摩尔当量的CaO反应，除去未反应的原料和水制得1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(a)具体为：亚磷酸加热至140～150℃后，搅拌下0.4～0.6h内滴加3～5个摩尔当量的乙腈，反应过夜，冷却后加入甲醇，然后过滤得到的固体即为乙胺-1,1-二膦酸。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(b)中NaOH加入方式为向乙胺-1,1-二膦酸的水溶液中缓慢滴加NaOH水溶液。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，乙胺-1,1-二膦酸三钠盐与醋酐反应时间为3～5h，加水和浓盐酸后的分离纯化具体为：磁力搅拌2～3h，减压抽滤，75～90℃水浴下边搅拌边缓慢滴加乙醇，至出现浑浊时停止滴加，趁热减压抽滤，滤液0～10℃下静置过夜，析出晶体，过滤，滤饼用乙醇洗涤烘干，烘干后的固体加入DMF，加热溶解，减压抽滤，滤去不溶物，滤液减压蒸干溶剂，得到的固体用乙醇洗涤得到1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸。
6.如权利要求1所述的1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸钙钠盐在制备放射性锶内污染促排药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的药物的剂型为溶液剂、片剂、胶囊剂、乳剂或混悬剂。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4100167A (en) * | 1977-05-09 | 1978-07-11 | Nalco Chemical Company | Production of 1-aminoalkane-1, 1-diphosphonic acids using phosphorous acid and nitriles in a non-aqueous system |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 1-乙酰胺基丙叉-1,1-二膦酸和1-丙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸与碱土金属的螯合作用;罗勤慧;《化学学报》;19831231;第41卷;第871-876页 |
| REMOVAL OF STRONTIUM BY THE CHELATING AGENT ACETYLAMINO PROPYLIDENE DIPHOSPHONIC ACID IN RATS;Satoshi Fukuda et al;《Health Physics》;19991231;第76卷;第489-494页 |
| 锶-促排药S186合成工艺改进;孙梅贞等;《中国医药工业杂志》;19901231;第21卷;第4-5页 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107098930A (zh) | 2017-08-29 |
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