CN107098860B - 一种依达拉奉有关物质的制备方法 - Google Patents
一种依达拉奉有关物质的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107098860B CN107098860B CN201710366096.7A CN201710366096A CN107098860B CN 107098860 B CN107098860 B CN 107098860B CN 201710366096 A CN201710366096 A CN 201710366096A CN 107098860 B CN107098860 B CN 107098860B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- edaravone
- preparation
- dimer
- tripolymer
- carbonate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D231/26—1-Phenyl-3-methyl-5- pyrazolones, unsubstituted or substituted on the phenyl ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于化学医药领域，具体涉及一种依达拉奉二聚体和三聚体的制备方法。本发明提供的依达拉奉有关物质的制备方法为：将依达拉奉加入有机溶剂中，加入碳酸盐，高压微波条件下反应，同时制得依达拉奉二聚体和三聚体。本发明制备方法反应时间短，溶剂友好，对仪器损耗小，大大缩短了反应时间，节约了时间成本，同时一步制得两种依达拉奉有关物质，提高了原料利用率。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一种依达拉奉二聚体和三聚体的制备方法，即4,4'-双-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑啉酮) 和3,3',5'-三甲基-1,1'',2'-三苯基-1H,1''H-[4,4'：4',4''-三吡唑] -3',5,5''（2'H,4H,4''H）-三酮的制备方法。
背景技术
依达拉奉（式Ⅰ，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮）是日本三菱株式会社研发的中枢神经用药，于2001年4月获日本厚生省批准上市。依达拉奉是一种抗氧化以及自由基清除药物，临床主要用于脑出血、 脑梗死治疗，其具有强大的自由基清除功能，能够有效地对神经起到保护作用，这对于治疗急性脑梗死具有重要的临床意义。另外，其还可用于放射性脑水肿、创伤性蛛网膜下隙出血、原发性肾病综合征、血管源性帕金森综合征、充血性心力衰竭、脊髓损伤、病毒性心肌炎、急性百草枯中毒、一氧化碳中毒、周围性面神经炎等的治疗。
依达拉奉在临床上主要以注射剂型使用，在生产、贮藏和使用过程中由于高温灭菌等因素影响，可能产生相应的有关物质，导致药品质量下降。
已有报道的二聚体（式Ⅱ）、三聚体（式Ⅲ）是依达拉奉原料药和制剂中存在的主要杂质，常作为质量标准中特定的有关物质进行定性和定量分析，所以研究二聚体和三聚体的制备方法具有重要的意义。
现有技术CN104098512以依达拉奉与过氧化氢反应制得二聚体，该方法反应时间较长，收率很低，同时过氧化氢的使用对仪器损耗大。
现有技术CN106432082以依达拉奉与二氧化锰反应制得三聚体，该反应具有操作繁琐，溶剂不友好，后处理复杂等缺点。
依达拉奉二聚体、三聚体作为依达拉奉的有关物质，在定量及定性分析过程中用量很少，但其价格昂贵，制备过程中，反应时间长，操作繁琐，原料利用率低。因此，目前仍存在着改进依达拉奉有关物质制备方法的需求，以期得到一种反应时间短，环境友好，对设备损耗小的杂质制备方法。目前尚未有一步制得二聚体和三聚体的文献报道。
发明内容
现有技术中，依达拉奉杂质的制备方法中，均是以氧化剂促进二聚体或三聚体的形成。本发明的发明人尝试在常规条件下，以碳酸盐，碳酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，硫酸盐等为催化剂，通过改变反应温度及时间来制备依达拉奉二聚体或三聚体，均未获得成功。本领域技术人员可知，高压微波具有加速分子碰撞，缩短反应时间的特点。然而，本发明的发明人经过大量的实验，意外的发现，以非氧化性的碳酸盐为催化剂，在微波条件下，不仅实现了上述反应，还同时以高收率得到了依达拉奉二聚体和三聚体，实现了一步制备两种依达拉奉有关物质。由于依达拉奉二聚体，三聚体作为质量标准中特定的有关物质，用量少，单次使用不超过10mg，因此，高压微波条件下的制备方法可以满足用量需求。
本发明的目的在于，提供一种同时制备两种依达拉奉有关物质的制备方法。
一方面，本发明提供了一种依达拉奉有关物质的制备方法，将依达拉奉加入有机溶剂中，加入碳酸盐，高压微波条件下反应，制得如式II所示的依达拉奉二聚体和式III所示的依达拉奉三聚体，
。
进一步地，所述有机溶剂为乙醇，甲醇，乙腈，异丙醇中的一种或几种。
更进一步地，所述有机溶剂为乙醇。乙醇条件下，更有利于二聚体和三聚体的生成。
进一步地，所述碳酸盐为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸锂中的一种或几种。当将碳酸盐替换为氧化剂时，得到依达拉奉三聚体，未得到依达拉奉二聚体。当将碳酸盐替换为碳酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，硫酸盐等时，均未得到依达拉奉二聚体和三聚体。
本发明依达拉奉有关物质的制备方法中，加入碳酸盐后，反应液pH值小于7。
更进一步地，所述碳酸盐为碳酸铯。碳酸铯为催化剂时，能最大限度的提高依达拉奉二聚体和三聚体的含量。
进一步地，所述高压微波条件为：功率10-100W，温度80-120℃，反应时间为10-60min。所用高压微波管为30mL。该条件下，依达拉奉二聚体，三聚体质量收率分别不低于10%。
更进一步地，所述高压微波条件为：功率50W，温度100℃，反应时间为25min。该条件下，所得依达拉奉杂志中二聚体质量收率不小于20%，三聚体质量收率不低于30%。
进一步地，依达拉奉与碳酸盐的质量比为1:0.1-0.2，碳酸盐在反应中为催化剂。
进一步地，依达拉奉与有机溶剂的质量体积比为1:15-20。
进一步地，所述有关物质中二聚体质量收率不低于5%，三聚体质量收率不低于10%。
本发明所述质量收率均为分离收率。
另一方面，本发明提供了一种依达拉奉二聚体与三聚体的分离纯化方法，以200-300目硅胶为柱层析固定相，以乙酸乙酯+正己烷混合液（乙酸乙酯/正己烷=1/2）为流动相，洗脱分离得二聚体和三聚体。分离得到的二聚体、三聚体可以作为质量标准中杂质对照品，进行定性和定量分析。
本发明制备方法相对于现有技术具有以下优点：（1）大大缩短了反应时间，节约了时间成本；（2）同时制备两种依达拉奉杂质，提高了原料利用率；（3）操作简单；（4）所得二聚体，三聚体经分离后，纯度高；（5）对仪器损耗小。
附图说明
图1：实施例1所得杂质分离后依达拉奉二聚体高效液相色谱图。
图2：实施例1所得杂质分离后依达拉奉三聚体高效液相色谱图。
具体实施例
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。凡是在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。本发明所用依达拉奉原料为自制品，纯度大于99%。由本发明方法制备得到的二聚体、三聚体，分离纯化后，经高效液相分析：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为以稀醋酸（1→100）-甲醇（3:1，氨水溶液调整pH值为5.5），紫外检测波长为240nm。柱温40℃，色谱峰记录时间为主成分峰保留时间的3倍，采用面积归一化法。
实施例1 依达拉奉有关物质的制备
依次向微波反应管中加入1.00g依达拉奉，15mL乙醇，0.20g碳酸铯，设定功率50W，温度100℃，高压微波反应25min，反应完毕，减压浓缩至固体混合物。以200-300目硅胶为柱层析固定相，以乙酸乙酯+正己烷混合液（乙酸乙酯/正己烷=1/2）为流动相，洗脱分离后减压浓缩至干，分别得到二聚体0.23g，收率23%；三聚体0.35g，收率35%。
质谱和核磁结构确证数据如下：
二聚体（式Ⅱ化合物）
MS（ESI）：347.9（M+H）+
1H NMR（DMSO，400MHZ）：δ 11.50（2H，s），7.76（4H，m），7.46（4H，m），7.23（2H，m），2.16（6H，s）
三聚体（式Ⅲ化合物）
MS（ESI）：519.7（M+H）+，541.7（M+Na）+
1H NMR（DMSO，400MHZ）：δ 11.61（1H，s），10.36（1H，s），7.87（2H，m），7.69（4H，m），7.43（6H，m），7.19（3H，m），2.12（9H，s）
实施例2 依达拉奉有关物质的制备
依次向微波反应管中加入1.00g依达拉奉，15mL甲醇，0.20g碳酸铯，设定功率10W，温度120℃，高压微波反应60min，反应完毕，减压浓缩至固体混合物。以200-300目硅胶为柱层析固定相，以乙酸乙酯+正己烷混合液（乙酸乙酯/正己烷=1/2）为流动相，洗脱分离后压浓缩至干，分别得到二聚体0.14g，收率14%；三聚体0.29g，收率29%。结构确证同实施例1。
实施例3 依达拉奉有关物质的制备
依次向微波反应管中加入1.00g依达拉奉，20mL乙腈，0.10g碳酸锂，设定功率100W，温度80℃，高压微波反应10min，反应完毕，减压浓缩，得到固体混合物。以200-300目硅胶为柱层析固定相，以乙酸乙酯+正己烷混合液（乙酸乙酯/正己烷=1/2）为流动相，洗脱分离后减压浓缩至干，分别得到二聚体0.17g，收率17%；三聚体0.13g，收率13%。结构确证同实施例1。
实施例4 依达拉奉有关物质的制备
依次向微波反应管中加入1.00g依达拉奉，20mL乙腈，0.10g碳酸锂，设定功率120W，温度70℃，高压微波反应20min，反应完毕，减压浓缩至固体混合物。以200-300目硅胶为柱层析固定相，以乙酸乙酯+正己烷混合液（乙酸乙酯/正己烷=1/2）为流动相，洗脱分离后减压浓缩至干，分别得到二聚体0.05g，收率5%；三聚体0.17g，收率17%。结构确证同实施例1。
实施例5 依达拉奉有关物质的制备
依次向微波反应管中加入1.00g依达拉奉，20mL甲醇，0.20g碳酸铯，设定功率5W，温度130℃，高压微波反应10min，反应完毕，减压浓缩至固体混合物。以200-300目硅胶为柱层析固定相，以乙酸乙酯+正己烷混合液（乙酸乙酯/正己烷=1/2）为流动相，洗脱分离后减压浓缩至干，分别得到二聚体0.07g，收率7%；三聚体0.11g，收率11%。结构确证同实施例1。
实施例6 依达拉奉有关物质的制备
依次向微波反应管中加入1.00g依达拉奉，20mL异丙醇，0.10g碳酸钾，设定功率60W，温度90℃，高压微波反应40min，反应完毕，减压浓缩至固体混合物。以200-300目硅胶为柱层析固定相，以乙酸乙酯+正己烷混合液（乙酸乙酯/正己烷=1/2）为流动相，洗脱分离后减压浓缩至干，分别得到二聚体0.09g，收率19%；三聚体0.13g，收率13%。结构确证同实施例1。
对比例1 依达拉奉有关物质的制备
依次向微波反应管中加入1.00g依达拉奉，20mL乙醇，0.10g碳酸氢钠，设定功率80W，温度100℃，高压微波反应60min，反应完毕，减压浓缩至固体混合物。以200-300目硅胶为柱层析固定相，以乙酸乙酯+正己烷混合液（乙酸乙酯/正己烷=1/2）为流动相洗脱，减压浓缩至干，未得到二聚体和三聚体。
对比例2 依达拉奉有关物质的制备
依次向微波反应管中加入1.00g依达拉奉，15mL乙醇，0.10g磷酸钠，设定功率50W，温度100℃，高压微波反应60min，反应完毕，减压浓缩至固体混合物。以200-300目硅胶为柱层析固定相，以乙酸乙酯+正己烷混合液（乙酸乙酯/正己烷=1/2）为流动相洗脱，减压浓缩至干，未得到二聚体和三聚体。
对比例3 依达拉奉有关物质的制备
依次向微波反应管中加入1.00g依达拉奉，15mL乙醇，0.20g二氧化锰，设定功率50W，温度100℃，高压微波反应60min，反应完毕，减压浓缩至固体混合物。以200-300目硅胶为柱层析固定相，以乙酸乙酯+正己烷混合液（乙酸乙酯/正己烷=1/2）为流动相洗脱，减压浓缩至干，得到三聚体0.21g，收率21%，未得到二聚体。
对比例4 依达拉奉有关物质的制备
依次向反应瓶中加入1.00g依达拉奉，15mL乙醇，0.20g碳酸铯，回流反应48h，反应完毕，减压浓缩，得到固体混合物。以200-300目硅胶为柱层析固定相，以乙酸乙酯+正己烷混合液（乙酸乙酯/正己烷=1/2）为流动相洗脱分离后，减压浓缩至干，未得到二聚体和三聚体。
Claims (7)
1.一种依达拉奉有关物质的制备方法，其特征在于：将依达拉奉加入有机溶剂中，加入碳酸盐，高压微波条件下反应，同时制得如式II所示依达拉奉二聚体和式III所示依达拉奉三聚体；所述有机溶剂为乙醇，甲醇，乙腈，异丙醇中的一种或几种；所述碳酸盐为碳酸铯；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙醇。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述高压微波条件为：功率10-100W，温度80-120℃，反应时间为10-60min。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述高压微波条件为：功率50W，温度100℃，反应时间为25min。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述依达拉奉与碳酸盐的质量比为1：0.1-0.2。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：依达拉奉与有机溶剂的质量体积比为1:15-20。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述依达拉奉二聚体质量收率不低于5％，三聚体质量收率不低于10％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710366096.7A CN107098860B (zh) | 2017-05-23 | 2017-05-23 | 一种依达拉奉有关物质的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710366096.7A CN107098860B (zh) | 2017-05-23 | 2017-05-23 | 一种依达拉奉有关物质的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107098860A CN107098860A (zh) | 2017-08-29 |
| CN107098860B true CN107098860B (zh) | 2019-08-16 |
Family
ID=59669579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710366096.7A Active CN107098860B (zh) | 2017-05-23 | 2017-05-23 | 一种依达拉奉有关物质的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107098860B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102180833A (zh) * | 2010-07-29 | 2011-09-14 | 南京长澳医药科技有限公司 | 依达拉奉二聚体及其互变异构体的制备方法及检测方法 |
| CN102432540A (zh) * | 2011-10-11 | 2012-05-02 | 沈阳药科大学 | 双依达拉奉及其药用盐的制备与用途 |
| CN106167465A (zh) * | 2016-07-06 | 2016-11-30 | 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 | 一种依达拉奉二聚体杂质化合物及其制备方法 |
| CN106432082A (zh) * | 2016-10-11 | 2017-02-22 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种依达拉奉杂质标准品的制备方法 |
-
2017
- 2017-05-23 CN CN201710366096.7A patent/CN107098860B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102180833A (zh) * | 2010-07-29 | 2011-09-14 | 南京长澳医药科技有限公司 | 依达拉奉二聚体及其互变异构体的制备方法及检测方法 |
| CN102432540A (zh) * | 2011-10-11 | 2012-05-02 | 沈阳药科大学 | 双依达拉奉及其药用盐的制备与用途 |
| CN106167465A (zh) * | 2016-07-06 | 2016-11-30 | 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 | 一种依达拉奉二聚体杂质化合物及其制备方法 |
| CN106432082A (zh) * | 2016-10-11 | 2017-02-22 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种依达拉奉杂质标准品的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107098860A (zh) | 2017-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cochet et al. | Rhodium (iii)-catalyzed allylic C–H bond amination. Synthesis of cyclic amines from ω-unsaturated N-sulfonylamines | |
| Göksu | Recyclable aluminium oxy-hydroxide supported Pd nanoparticles for selective hydrogenation of nitro compounds via sodium borohydride hydrolysis | |
| CA3006900C (en) | Method for the provision of carbon dioxide for the synthesis of urea | |
| Chini et al. | Regiochemical control of the ring-opening of 1, 2-epoxides by means of chelating processes. 3. Aminolysis and azidolysis of the cis-and trans-oxides derived from 4-(benzyloxy) cyclohexene | |
| Thiyagarajan et al. | KOtBu‐catalyzed Michael addition reactions under mild and solvent‐free conditions | |
| Bassoli et al. | Acyclic and cyclic urea formation via the cobalt-catalysed oxidative carbonylation of aromatic primary amines | |
| Della Sala | Studies on the true catalyst in the phosphate-promoted desymmetrization of meso-aziridines with silylated nucleophiles | |
| Huang et al. | DIAD-mediated metal-free cross dehydrogenative coupling between tertiary amines and α-fluorinated sulfones | |
| CN107098860B (zh) | 一种依达拉奉有关物质的制备方法 | |
| Ravasio et al. | CuSiO2: An improved catalyst for the chemoselective hydrogenation of α, β-unsaturated ketones | |
| Wang et al. | Quinine-catalyzed enantioselective desymmetrization of meso-aziridines with benzenethiols | |
| EP3569593A1 (en) | Production of amines via a hydroaminomethylation reaction | |
| Huang et al. | An expeditious synthesis of 1-substituted and cyclic taurines | |
| CN101768084B (zh) | 一种3-氨甲基-3,5,5-三甲基环己胺的制备方法 | |
| CN105001173A (zh) | 一种lz969的制备方法 | |
| CN101792393B (zh) | 一种n-烷基芳胺化合物的合成方法 | |
| CN108516939A (zh) | 一种高反反体含量4,4’-二氨基二环己基甲烷的制备方法 | |
| RU2488577C1 (ru) | Способ получения 3-амино-1-адамантанола и его кислотно-аддитивных солей | |
| Krafft et al. | Regioselective additions to P-allyl metal complexes | |
| Kukula et al. | Investigation of the steric course of the CN bond breaking in the hydrodenitrogenation of alkylamines | |
| CN101811937A (zh) | 对苯二酚催化加氢合成1,4-环己二醇的方法 | |
| García‐Viada et al. | Pd‐Catalyzed δ‐C (sp3)− H Thiolation of Amino Acid Derivatives | |
| CN104193648A (zh) | 一种有机叠氮化合物的制备方法 | |
| CN105503852A (zh) | 噻唑甲酰胺氮氧化物 | |
| Mazurek et al. | Gas-phase H/D exchange of the protonated serine octamer cluster:“Ion ping pong” of populations A and B |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |