CN107064051A - 一种新型高灵敏，可实时监测的太赫兹传感器的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高灵敏度、实时监测细胞的太赫兹传感器的制造方法，包括如下步骤：清洗基片；在所述基片上涂覆聚酰亚胺薄膜；在所述聚酰亚胺薄膜上涂覆光刻胶LOR并烘干；在所述光刻胶LOR上涂覆光刻胶AZ601并烘干；对光刻胶进行曝光、显影和烘干；在所述光刻胶AZ601和露出的聚酰亚胺薄膜上蒸发一层金属；将蒸发一层金属的基片浸泡在丙酮溶液中剥离去除剩下的光刻胶AZ601与所述光刻胶AZ601上的一层金属，然后用显影液去除剩余的光刻胶LOR；去除基片：将基片和聚酰亚胺薄膜剥离。本发明还公开了一种将上述太赫兹传感器用于细胞培养皿实时监测细胞状态的方法。本发明实现太赫兹波段高灵敏度、实时传感的监测。
Description
技术领域
本发明涉及一种太赫兹传感器的制造方法，特别涉及一种新型高灵敏，可实时监测细胞的太赫兹传感器的制造方法，以及将上述太赫兹传感器用于生物细胞实时监测的方法。
背景技术
细胞构成了生物体的基本结构单元,同时也是疾病形成过程中致病的基本单元。因此，将细胞作为分析物,通过一定的技术手段研究一些细胞本身与疾病之间的病理关系对生物工程细胞分子学、疾病的早期诊断具有重要意义。针对细胞研究应运而生的生物传感器研究一直是国内外研究的热点。其探测方法主要集中在荧光标记技术、化学发光分析法等标记式探测,以及传统旋涂方法等。前者在标记过程中对细胞分子的功能性及稳定性会有一定损害作用，存在因加入标记物对待测样品产生影响的可能，影响测量准确性。后者只能对某一特定时间点的细胞反应进行静态的研究，存在大量重复试验使得实验过程耗时长，费用昂贵、准确度不高等问题。
因此急需一种可以对细胞的动态过程进行随时的无损监测，通过实时监测，能够帮助我们了解细胞的作用机制，为预防和控制疾病提供依据。
发明内容
发明目的：针对上述现有技术存在的问题和不足，本发明的目的是提供一种新型高灵敏，可实时监测细胞的太赫兹传感器的制造方法，以及用于生物细胞监测的方法，实现太赫兹波段高灵敏，可实时监测的传感测量以及生物传感识别的高灵敏度测量。
技术方案：为实现上述发明目的，本发明采用的第一种技术方案为一种新型高灵敏，可实时监测的太赫兹传感器芯片的制造方法，包括如下步骤：
（1）清洗基片；
（2）在所述基片上涂覆聚酰亚胺薄膜；
（3）在所述聚酰亚胺薄膜上涂覆光刻胶LOR并烘干；
（4）在所述光刻胶LOR上涂覆光刻胶AZ601并烘干；
（5）对光刻胶进行曝光、显影和烘干；
（6）在所述光刻胶AZ601和露出的聚酰亚胺薄膜上蒸发一层金属；
（7）将蒸发一层金属的基片浸泡在丙酮溶液中剥离去除剩下的光刻胶AZ601与所述光刻胶AZ601上的一层金属，然后用显影液去除剩余的光刻胶LOR；
（8）去除基片：将基片和聚酰亚胺薄膜剥离；
（9）用胶将所述太赫兹传感器芯片粘贴在不含底的细胞培养皿下端。
进一步的，所述步骤（1）中，分别用丙酮、酒精和去离子水超声清洗基片。
进一步的，所述步骤（2）中，采用两次旋转涂法甩粘度为3600厘泊的聚酰亚胺溶液并进行固化，得到厚度为10μm的聚酰亚胺薄膜。
进一步的，所述步骤（3）中的烘干温度为150℃，时间5分钟；所述步骤（4）中的烘干温度不超过90℃，时间90秒钟；所述步骤（5）中的烘干温度为110℃，时间90秒钟。
进一步的，所述步骤（5）中曝光时所用掩膜板结构为周期结构，每个单元为2个同心圆环。
进一步的，所述一层金属包括厚度为20 nm的氮化铌和厚度为200 nm的金。
进一步的，所述步骤（8）中，用HF溶液浸泡涂覆聚酰亚胺薄膜的基片，然后取出所述基片，把聚酰亚胺薄膜从基片上剥离掉，在90℃的温度下固化10分钟。更进一步的，所述步骤（8）中，浸泡的时间约为10分钟。
进一步的，所述基片为硅基片。
本发明采用的第二种技术方案为一种将上述太赫兹传感器用于细胞监测的方法，包括如下步骤：
（1）在细胞培养皿中加入含有5%胎牛血清的DMEM高糖培养基和生物细胞，将所述细胞培养皿置于二氧化碳培养箱中进行细胞培养；
（2）待待测生物细胞完全贴壁后，即能实时监测生物细胞的状态。
有益效果：本发明制造的太赫兹传感器，把太赫兹传感器直接作为细胞培养皿（简称“培养皿”）的底部，可以在培养细胞的过程中随时监测细胞状态。与以往的细胞监测方法相比，它不存在荧光标记技术中由于引入标记物使得测量结果准确度较低的缺点，也没有旋涂法的只能对样品进行静态研究，每个样品只能进行单次测量，要研究动态过程，只能通过截取不同的细胞培养时刻来制造多个样品，造成细胞样品的极大浪费，而且存在大量重复试验使得实验过程耗时长，费用昂贵等缺点。本发明制造的太赫兹传感器，是无标记监测，且非一次性监测，可随时无限次监测细胞状态，对于监测细胞分化过程，揭示细胞的变化机制，起着重要作用。并且由于所用的衬底为聚酰亚胺薄膜，厚度可以根据实际需要进行调节，可以实现非常高的灵敏度，提高监测结果可靠性，在医学检测、食品安全检测、微生物研究等方面具有重要意义。
附图说明
图1为高灵敏，可实时监测的太赫兹传感器芯片的结构示意图；
图2为高灵敏，可实时监测的太赫兹传感器芯片的制作示意图；
图3为高灵敏，可实时监测的太赫兹传感器芯片的照片；
图4为高灵敏，可实时监测的太赫兹传感器的结构示意图；
图5为用本发明的高灵敏，可实时监测的太赫兹传感器的测试样例的反射谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例，进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的使用范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
一、设计高灵敏，可实时监测的太赫兹传感器
为设计高灵敏，可实时监测的太赫兹传感器的结构，研究了各种各样的超材料结构。但是之前的结果基本都是对待测细胞进行旋涂，不仅浪费材料，还不能实时监测细胞培养情况。基于这些，我们设计了一种简单的基于柔性基底polyimide（聚酰亚胺）的高灵敏，可实时监测的太赫兹传感器（简称“传感器”）结构，示意图如图1所示，该传感器的整体结构为polyimide-metal，包括2层，polyimide主要做柔性基底的作用，金属结构层做谐振传感的作用。该金属结构是由2个同心的圆环组成。选择这种结构主要原因在于金属结构形状比较简单，制作容易，并且该结构的对称性对电场极化方向不敏感。
为确定该结构的具体参数，先用基于时域积分算法的电磁场软件CST进行大量模拟仿真，x与y方向分别设置为电边界与磁边界，电磁场传输方向沿着z方向，最后根据传输特性确定最佳具体参数。图1中聚酰亚胺的厚度为10 µm，金属结构层包括厚度为20 nm的氮化铌和厚度为200 nm的金。金属结构中2个同心圆环的内径分别为: R 1= 36 µm，R 2=45 µm，环与环间距g 1=5µm，环宽度为g 2= 4µm。
二、高灵敏，可实时监测的太赫兹传感器加工制作
按照如图1模拟的太赫兹传感器结构参数进行实际制作，首先用L-edit软件将图1的结构画出掩膜板文件，再做成掩膜板。接着样品制作的具体步骤如图2所示：
对于该样品的实际制作，示意图如图2所示，过程如下：
（1）甩10 μm厚聚酰亚胺薄膜
首先用丙酮、酒精、去离子水超声清洗半径大小为10 mm，厚度为500μm的硅基片。然后在清洗干净的硅片上分两次甩粘度为3600（厘泊）聚酰亚胺溶液，转速分别为600/2800rpm，时间为6/60秒，单层烘烤条件为：温度120℃，时间1小时，温度200℃，时间1小时，第二层烘好之后，再用230℃烘3小时以定形，得到10 μm厚聚酰亚胺薄膜。根据实际需要，可以对基底厚度进行进一步优化设计，从而得到其他频率、灵敏度更高的太赫兹传感器。
（2）甩两层光刻胶
在聚酰亚胺薄膜上，依次甩两层光刻胶LOR与AZ601，先甩下层光刻胶LOR，转速分别为600/4000 rpm，时间为6/45秒，烘烤温度150℃，时间为5分钟。再甩上层光刻胶AZ601，转速分别为 600/4000 rpm，时间为6/45秒，烘烤温度为90℃，时间为90秒。
（3）紫外曝光与显影
在光刻机上放置涂好光刻胶的基片和掩模板（MASK）并对准，掩膜板结构为2个同心圆环的周期结构。曝光时间为24秒，曝光完以后接着用正胶显影液进行显影，显影时间为15秒，然后进行后烘，烘烤温度为110℃，时间为90秒。
（4）蒸一层金属与剥离
用电子束在光刻胶AZ601和露出的聚酰亚胺薄膜上面蒸20 nm/200 nm氮化铌/金。将蒸金属的样品浸泡在丙酮溶液中进行剥离去除剩下的光刻胶AZ601与所述光刻胶AZ601上的第一层金属，浸泡时间10分钟左右即可。然后超声振动10秒左右，接着用正胶显影液去除剩余的LOR光刻胶，然后用去离子水清洗，最后进行烘烤，温度为90℃，时间为10分钟。
经过步骤(2)(3)(4)，就可以得到一层金属结构。
（5）硅基片剥离
把硅基片上的聚酰亚胺薄膜浸泡在HF溶液中大约10分钟，然后取出，小心把聚酰亚胺薄膜从硅基片剥离掉，在90℃的温度下固化10分钟。
经过以上程序，就可以得到如图3所示高灵敏，可实时监测的太赫兹传感器芯片，大小为半径10 mm左右。
（6）粘连培养皿
将附有金属的聚酰亚胺薄膜与不含底的培养皿用胶粘贴在一起，使聚酰亚胺薄膜作为培养皿的底部，金属结构朝向培养皿一侧。经过以上程序，就可以得到如图4所示高灵敏，可实时监测的太赫兹传感器。由于基底为柔性聚酰亚胺薄膜，相比厚的晶片做基底，灵敏度非常高。
三、高灵敏，可实时监测的太赫兹传感器用于细胞监测的方法
（1）细胞培养
在培养皿中加入含有5%胎牛血清的DMEM高糖培养基和肿瘤细胞，将所述培养皿置于二氧化碳培养箱中培养肿瘤细胞；
（2）监测前处理
待8-12小时后，肿瘤细胞完全贴壁，即能实时监测肿瘤细胞的状态。
经过以上程序，就能将上述太赫兹传感器用于实时监测肿瘤细胞。当然，除了肿瘤细胞外的其它生物细胞也可以。
四、实验结果及讨论
本发明设计的高灵敏、可实时监测的太赫兹传感器最主要的应用方面是生物传感。图5为在室温干燥（湿度小于4%）的氮气环境下，用太赫兹时域光谱仪器测量的样本的反射谱，其中，实线为加肿瘤细胞前太赫兹传感器的反射谱，虚线为加了待测肿瘤细胞后所得的太赫兹传感器的反射谱。从图5可知，加了待测肿瘤细胞后的反射谱的谐振频点的频率偏移为46GHz，灵敏度非常高。
癌症是目前人类亟待攻克的医学难题。现已证实，通过测量传感器谐振频率的变化即可得出肿瘤细胞的凋亡率。因此太赫兹谱可成为一种有效的手段分析生物组织或者细胞的病理变化，但在这方面的研究国内外还处于初始阶段。
病原体微生物与宿主细胞相互作用是一个动态的过程，反应了病原体的特性和宿主应对感染的反应。了解病原体与宿主相互作用的机理有助于我们更好地预防和控制感染性疾病。传统方法绝大部分只是对感染后某一特定时间点的细胞反应进行静态的研究，并且存在大量重复试验使得实验过程耗时长，费用昂贵、准确度不高等问题。本方法则可以对细菌感染宿主细胞的动态过程进行随时的实时监控，通过实时监测，便于建立模型，能够帮助我们了解细菌感染的作用机制，为预防和控制感染型疾病提供良好的依据。
近年来，随着生物医学工程学科的发展，生物医学传感技术已经广泛地应用于分子生物学及细胞生物学领域。以活细胞作为敏感元件的细胞传感器目前已成为国际上生物医学传感技术领域的研究热点。生命科学向分析科学提出了更高、更新、更具体的要求：即在获得高灵敏度的同时实现对分析待测样品的实时、在线监测并提供高通量、多水平的数据和信息。本发明的太赫兹传感器即具有灵敏度高，可实时监测等优点。而且太赫兹波的光子能量要比X射线、γ射线等的光子能量低得多，其光子能量只有X射线的百万分之一，对人体或其它生物的细胞组织不会产生光致电离作用，因而不会使细胞因接受大剂量辐射而发生癌变，特别重要的是太赫兹波的吸收与组织中的水含量紧密相关，可以提供有效的方法来区分正常组织和病变组织，因此本发明的太赫兹传感器还具有无损监测、安全的优点。
总之，我们所设计的太赫兹传感器，主要体现在具有灵敏度较高、可实时监测以及无损、安全等诸多优点。可以根据实际需要，对基底厚度、金属结构参数进行优化设计，可以得到其他频率、灵敏度更高的太赫兹传感器。因此，在太赫兹传感识别方面可以得到广泛应用。
Claims (10)
1.一种新型高灵敏，可实时监测细胞的太赫兹传感器的制造方法，包括如下步骤：
（1）清洗基片；
（2）在所述基片上涂覆聚酰亚胺薄膜；
（3）在所述聚酰亚胺薄膜上涂覆光刻胶LOR并烘干；
（4）在所述光刻胶LOR上涂覆光刻胶AZ601并烘干；
（5）对所述光刻胶AZ601进行曝光、显影和烘干；
（6）在所述光刻胶AZ601和露出的聚酰亚胺薄膜上蒸发一层金属；
（7）将蒸发一层金属的基片浸泡在丙酮溶液中剥离去除剩下的光刻胶AZ601与所述光刻胶AZ601上的一层金属，然后用显影液去除剩余的光刻胶LOR；
（8）去除基片：将基片和聚酰亚胺薄膜剥离，得到太赫兹传感器芯片；
（9）用胶将所述太赫兹传感器芯片粘贴在不含底的细胞培养皿下端。
2.根据权利要求1所述一种新型高灵敏，可实时监测细胞的太赫兹传感器的制造方法，其特征在于：所述步骤（1）中，分别用丙酮、酒精和去离子水超声清洗基片。
3.根据权利要求1所述一种新型高灵敏，可实时监测细胞的太赫兹传感器的制造方法，其特征在于：所述步骤（2）中，采用两次旋转涂法甩粘度为3600厘泊的聚酰亚胺溶液并进行固化，得到厚度为10μm的聚酰亚胺薄膜。
4.根据权利要求1所述一种新型高灵敏，可实时监测细胞的太赫兹传感器的制造方法，其特征在于：所述步骤（3）中的烘干温度为150℃，时间5分钟；所述步骤（4）中的烘干温度不超过90℃，时间90秒钟；所述步骤（5）中的烘干温度为110℃，时间90秒钟。
5.根据权利要求1所述一种新型高灵敏，可实时监测细胞的太赫兹传感器的制造方法，其特征在于：所述步骤（5）中曝光所用的掩膜板的结构为周期结构，每个单元为2个同心圆环。
6.根据权利要求1所述一种新型高灵敏，可实时监测细胞的太赫兹传感器的制造方法，其特征在于：所述金属为厚度为20 nm的氮化铌和厚度为200 nm的金。
7.根据权利要求1所述一种新型高灵敏，可实时监测细胞的太赫兹传感器的制造方法，其特征在于：所述步骤（8）中，用HF溶液浸泡涂覆聚酰亚胺薄膜的基片，然后取出所述基片，把聚酰亚胺薄膜从基片上剥离掉，在90℃的温度下固化10分钟。
8.根据权利要求1所述一种新型高灵敏，可实时监测细胞的太赫兹传感器的制造方法，其特征在于：所述步骤（9）中，粘贴时所述太赫兹传感器芯片上的金属结构朝向细胞培养皿一侧。
9.一种将权利要求1至8任一项制造的太赫兹传感器用于细胞监测的方法，包括如下步骤：
（1）在所述细胞培养皿中加入含有浓度5%胎牛血清的DMEM高糖培养基和待测生物细胞，将所述细胞培养皿置于二氧化碳培养箱中进行细胞培养；
（2）待待测生物细胞完全贴壁后，即能实时监测生物细胞的状态。
10.根据权利要求9所述一种将太赫兹传感器用于细胞监测的方法，其特征在于：所述待测生物细胞为贴壁型细胞，且细胞在8-12小时后即完全贴壁。
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110146463A (zh) * | 2019-04-15 | 2019-08-20 | 枣庄学院 | 一种多频点谐振生物传感器及其制备方法和测试细胞浓度的方法 |
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2017
- 2017-05-09 CN CN201710322898.8A patent/CN107064051A/zh not_active Withdrawn
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