CN107056812B - 9-芳基-3,1-苯并恶嗪并二氮杂草类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
公开了具有通式(I)的9‑芳基‑3,1‑苯并恶嗪并二氮杂草类化合物及其制备方法和用途。式(I)中，R是C1‑C2烷基苯基或C1‑C2烷氧基苯基，甲基苯基，乙基苯基，氯代苯基，甲氧基苯基，苄基，甲基苄基，甲氧基苄基；优选，R是2‑CH3C6H4、3‑CH3C6H4、4‑CH3C6H4、3‑CH3CH2C6H4、2‑ClC6H4、3‑ClC6H4、4‑ClC6H4、4‑CH3OC6H4、2‑CH3C6H5CH2、4‑CH3C6H5CH2、C6H5CH2、2‑CH3OC6H5CH2、3‑CH3OC6H5CH2或4‑CH3OC6H5CH2。该类化合物对农作物病菌具有良好的杀菌活性。
Description
技术领域
本发明属于农药技术领域，具体涉及具有杀菌活性的9-芳基-3,1-苯并恶嗪并二氮杂草类化合物及其制备方法和杀菌应用。
背景技术
3,1-苯并恶嗪类化合物含有氮、氧双杂原子，显示出重要的生物活性，比如用作杀真菌剂，除草剂，抗炎剂，C1r丝氨酸蛋白酶抑制剂，抗惊厥剂和作为DNA结合抗肿瘤药物等。因此，3,1-苯并恶嗪类化合物的合成与应用成为人们研究的热点之一。二氮杂草类化合物及其衍生物也具有较好的生物活性，可以作为抗HIV药物的非核苷逆转录酶抑制剂、细菌转移酶MraY的抑制剂等。1987年，Toshio Asano等人最初表征为细胞内钙拮抗剂的1,4-二氮杂杂草类化合物法舒地尔(HA-1077)，现已上市，用于治疗在蛛网膜下腔隙出血后的脑血管痉挛1992年，Janice M.Klunder等人报道的二氮杂酮类化合物(奈韦拉平)，是被FDA首批批准为抗HIV药物的非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)。1998年，Janice M.Klunder和CharlesL.Cywin等人发现用5-甲基取代奈韦拉平中的4-甲基取代基，在C-8处含有芳基乙基、芳氧基甲基、或芳基硫甲基取代，且在C-2处含有卤素的奈韦拉平类似物具有广泛的突变型逆转录酶的活性，可以作为新型非核苷抑制剂的HIV-1的逆转录酶。2000年，Ole S.Pedersen等人合成了一系列含二氮杂酮类化合物TIBO，发现该类化合物能改善抗HIV的活性，是非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，且已经进行临床试验。2009年，Olivier Monasson等人和2011年，Janez Mravljak等人报道了一系列二氮杂酮类化合物对细菌转移酶MraY有很好的抑制作用，是MraY的新型抑制剂。2011年，Nicolas Wlodarczyk等人合成了一类新的具有1,4-二氮杂草骨架的化合物，它们具有很好的抑制法尼基转移酶的活性。2013年，Keiji Saito对切除卵巢的(OVX)大鼠口服施用二氮杂杂草类化合物，用于评价对面骨矿物质密度(aBMD)的影响，发现面骨矿物质密度(aBMD)得到显著的改善，证明该化合物可作为骨合成代谢剂。
但是文献没有报道过将3,1-苯并恶嗪环和二氮杂草基结合的化合物及其生物活性。因此，我们合成了一类新型9-芳基-3,1-苯并恶嗪并二氮杂草类化合物，并测定其杀菌活性。
发明内容
本发明利用“一锅法”，历经连续的N-杂缩醛反应和Mannich反应来合成多环的9-芳基-3,1-苯并恶嗪并二氮杂草类化合物。Lewis酸催化剂三氟甲磺酸镧(La(SO3CF3)3)对两个反应都具有催化活性，从而降低了生产成本。同时本发明也提供上述新型9-芳基-3,1-苯并恶嗪并二氮杂草类化合物的杀菌活性。
根据本发明，提供具有通式(I)的9-芳基-3,1-苯并恶嗪并二氮杂草类化合物，
式(I)中，R是C1-C2烷基苯基或C1-C2烷氧基苯基，甲基苯基，乙基苯基，氯代苯基，甲氧基苯基，苄基，甲基苄基，甲氧基苄基。
优选，R是2-CH3C6H4、3-CH3C6H4、4-CH3C6H4、3-CH3CH2C6H4、2-ClC6H4、3-ClC6H4、4-ClC6H4、4-CH3OC6H4、2-CH3C6H4CH2、4-CH3C6H4CH2、C6H5CH2、2-CH3OC6H4CH2、3-CH3OC6H4CH2或4-CH3OC6H4CH2。
优选，通式(I)的化合物是选自下列化合物中的一种或多种：
9-(2-甲苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
9-(3-甲苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
9-(4-甲苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
9-(3-乙基苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
9-(2-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
9-(3-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
9-(4-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
9-(4-甲氧基苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
9-(2-甲苄基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
9-(4-甲苄基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
9-苄基-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
9-(2-甲氧基苄基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
9-(3-甲氧基苄基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
9-(4-甲氧基苄基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
根据本发明，还提供制备具有通式(I)的9-芳基-3,1-苯并恶嗪并二氮杂草类化合物的方法，
式(I)中，R是C1-C2烷基苯基或C1-C2烷氧基苯基，甲基苯基，乙基苯基，氯代苯基，甲氧基苯基，苄基，甲基苄基，或甲氧基苄基；
该方法包括：
1)由通式(II)的2-(取代胺基乙基)胺基苯基甲醇和多聚甲醛在有机溶剂中和在催化剂存在下进行反应，获得含有通式(I)化合物的反应混合物：
2)对步骤1)的反应混合物进行分离和提纯，获得通式(I)化合物。
优选，在上述方法中，催化剂是三氟甲磺酸镧(La(SO3CF3)3)。优选，步骤1)的反应是在惰性气体(例如氮气或氦气)的氛围下进行的。
步骤1)的反应是在加热回流下反应。一般反应时间是2-6小时，优选3-5小时。
一般，步骤2)的分离和提纯包括以下过程：1)用有机溶剂萃取反应混合物并且合并有机层；2)合并的有机层进行洗涤，3)洗涤后的产物进行干燥，和4)产物通过柱层析进一步提纯。
优选，步骤1)的反应中所使用的有机溶剂是CHCl3和环己烷的混合溶剂(例如，体积比V:V＝1:2-6，优选V:V＝1:3-5，如V:V＝1:4)。
在上述反应中，通式(II)的2-(取代胺基乙基)胺基苯基甲醇与多聚甲醛的摩尔比是：1:1-6，优选1:1.5-5.5，更优选1:2-5，更优选1:2.5-4.5，更优选1:2.8-3.5。
根据本发明，还提供上述化合物的用途，尤其作为农药的用途，其中该化合物用于抑制小麦赤霉病菌、黄瓜灰霉病菌、辣椒疫霉病菌、油菜菌核病菌、水稻纹枯病菌或稻瘟病菌。
本发明的优点
通过实验证明本发明的上述新型9-芳基-3,1-苯并恶嗪并二氮杂草类化合物对农作物的病害具有良好的杀菌活性，并且其合成材料廉价易得，合成方法简单。
另外，该制备方法的优点在于利用“一锅法”，历经连续的N-杂缩醛反应和Mannich反应合成了多元环的9-芳基-3,1-苯并恶嗪并二氮杂草类化合物。Lewis酸催化剂三氟甲磺酸镧(La(SO3CF3)3)对两个反应都具有良好的催化活性，使得反应速度提高了4－8倍，转化率提高约10％。显著降低生产成本。
具体实施方式
采用离体法，对9-(2-甲苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草、9-(3-甲苯基)-3,1-苯并恶嗪并二氮杂草、9-(4-甲苯基)-3,1-苯并恶嗪并二氮杂草、9-(3-乙基苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草、9-(2-氯苯基)-3,1-苯并恶嗪并二氮杂草、9-(3-氯苯基)-3,1-苯并恶嗪并二氮杂草、9-(4-氯苯基)-3,1-苯并恶嗪并二氮杂草、9-(4-甲氧基苯基)-3,1-苯并恶嗪并二氮杂草、9-(2-甲苄基)-3,1-苯并恶嗪并二氮杂草、9-(4-甲苄基)-3,1-苯并恶嗪并二氮杂草、9-苄基-3,1-苯并恶嗪并二氮杂草、9-(2-甲氧基苄基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草、9-(3-甲氧基苄基)-3,1-苯并恶嗪并二氮杂草、9-(4-甲氧基苄基)-3,1-苯并恶嗪并二氮杂草，进行了杀菌活性测试。
以小麦赤霉病菌、黄瓜灰霉病菌、辣椒疫霉病菌、油菜菌核病菌，水稻纹枯病菌和稻瘟病菌作为杀菌活性测试的供试材料，将供试药剂溶解在丙酮内，然后用200g/mLsorporl-144乳化剂稀释成500g/mL药液。在无菌的操作条件下，用移液枪吸取1mL的化合物溶液加入已灭菌的平皿中，再用移液管加入9mL的灭菌PDA培养基于平皿中，混匀，制成相应浓度的含药平板。将培养好的病原菌，在无菌条件下用直径为4mm的灭菌打孔器，自菌落边缘切取菌饼，待培养基凝固后，用接种器将菌饼接种于含药平板中央，置于适宜温度的培养箱中培养。以不加药剂做空白对照。将各处理于24±1℃培养箱内培养，72小时后观察并量取菌落直径，每个菌落用十字交叉法垂直量取直径各一次，取其平均值。生长抑制率(％)＝(对照菌落直径-处理菌落直径)×100/(对照菌落直径-4mm)。药品浓度为50μg/mL。杀菌活性测试结果见表一。从表一可知，目标化合物对供试病菌具有良好的抑制活性。其中，化合物9-(2-乙苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草、9-(2-甲苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草对水稻纹枯病菌的抑制率分别为80.5％和75.6％；9-(4-甲苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草对油菜菌核病菌的抑制率达78.8％，对水稻纹枯病菌的抑制率达73.4％，对水稻稻瘟病菌的抑制率达66.3％，表明该化合物具有一定的广谱性；9-(2-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草对水稻稻瘟病菌的抑制率达75.9％。
表一4-芳基-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草类化合物的杀菌活性(抑制率/％)
为了更好的理解本发明，现给出制备9-(3-甲苯基)-3,1-苯并恶嗪并二氮杂草类化合物的实例，本发明包括但不限于此制备方法。
实施例1：9-(2-甲苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草的合成。
称取2-((2-(2-甲基苯氨基)乙基氨基)苯甲醇0.512g(2.0mmol)，多聚甲醛0.360g+0.180g(6.0mmol)，La(SO3CF3)3 0.1172g(0.2mmol)加入100mL的三口烧瓶中，再加入25mLCHCl3和环己烷的混合溶剂(V:V＝1：4)，通入N2保护气。加热回流5h，反应完全后减压脱溶。用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并有机层，依次用蒸馏水(40mL×3)与饱和NaCl溶液(40mL×3)洗涤，再用饱和NaHSO3溶液(40mL×3)洗涤除去过量的醛，然后用无水NaSO4干燥有机相，抽滤，减压脱溶后经柱层析得到白色固体，熔点(mp):101.3～101.6℃℃，产率为：39.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.19(dt,J＝21.5,6.8Hz,3H),7.09-6.94(m,3H),6.92(d,J＝6.5Hz,1H),4.94(s,2H),4.74(d,J＝1.3Hz,2H),4.05(s,2H),3.39(s,2H),3.31(s,2H),2.32(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:153.64,145.40,134.09,133.19,131.09,127.92,126.52,126.45,124.11,123.24,122.33,120.39,85.54,67.43,60.59,57.79,57.31,18.79。
IR(KBr,ν/cm-1):3416,3139,2823,1619,1487,1400,1301,1230,1209,1114,1040,958,915,759。
实施例2：9-(3-甲苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草的合成。
称取2-((2-(3-甲基苯氨基)乙基氨基)苯甲醇0.512g(2.0mmol)，多聚甲醛0.360g+0.180g(6.0mmol)，La(SO3CF3)3 0.1172g(0.2mmol)加入100mL的三口烧瓶中，再加入25mLCHCl3和环己烷的混合溶剂(V:V＝1：4)，通入N2保护气。加热回流5h，反应完全后减压脱溶。用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并有机层，依次用蒸馏水(40mL×3)与饱和NaCl溶液(40mL×3)洗涤，再用饱和NaHSO3溶液(40mL×3)洗涤除去过量的醛，然后用无水NaSO4干燥有机相，抽滤，减压脱溶后经柱层析得到白色固体，熔点(mp):130.9～134.1℃，产率为：43.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.19(d,J＝7.3Hz,1H),7.06(t,J＝7.8Hz,1H),6.93(t,J＝7.5Hz,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),6.64(d,J＝10.6Hz,2H),6.47(d,J＝7.3Hz,1H),4.84(s,2H),4.66(s,2H),4.54(s,2H),3.82-3.73(m,2H),3.35-3.25(m,2H),2.26(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:147.61,144.54,138.87,132.58,129.14,128.27,127.27,124.17,122.21,117.91,114.53,111.05,85.19,67.32,53.73,53.65,51.42,21.99。
IR(KBr,ν/cm-1):3390,2969,2927,2855,1600,1580,1494,1475,1368,1331,1303,1285,1158,1041,966,914,771。
实施例3：9-(4-甲苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草的合成的合成。
称取2-((2-(4-甲基苯氨基)乙基氨基)苯甲醇0.512g(2.0mmol)，多聚甲醛0.360g+0.180g(6.0mmol)，La(SO3CF3)3 0.1172g(0.2mmol)加入100mL的三口烧瓶中，再加入25mLCHCl3和环己烷的混合溶剂(V:V＝1：4)，通入N2保护气。加热回流5h，反应完全后减压脱溶。用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并有机层，依次用蒸馏水(40mL×3)与饱和NaCl溶液(40mL×3)洗涤，再用饱和NaHSO3溶液(40mL×3)洗涤除去过量的醛，然后用无水NaSO4干燥有机相，抽滤，减压脱溶后经柱层析得到白色固体，熔点(mp):125.5～128.2℃，产率为：36.6％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.09(d,J＝7.3Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(t,J＝7.5Hz,1H),6.71(d,J＝7.6Hz,1H),6.66(d,J＝8.6Hz,2H),4.74(s,2H),4.57(s,2H),4.44(s,2H),3.71-3.64(m,2H),3.24-3.19(m,2H),2.10(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:145.43,144.60,132.66,129.84(2C),128.39,127.25,126.18,124.16,122.18,114.12(2C),85.26,67.33,54.04,53.48,51.83,20.22。
IR(KBr,ν/cm-1):3415,3132,3032,1615,1519,1458,1400,1283,1219,1158,1045,968,928。
实施例4：9-(3-乙基苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草的合成。
称取2-((2-(3-甲基苯氨基)乙基氨基)苯甲醇0.540g(2.0mmol)，多聚甲醛0.360g+0.180g(6.0mmol)，La(SO3CF3)3 0.1172g(0.2mmol)加入100mL的三口烧瓶中，再加入25mLCHCl3和环己烷的混合溶剂(V:V＝1：4)，通入N2保护气。加热回流5h，反应完全后减压脱溶。用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并有机层，依次用蒸馏水(40mL×3)与饱和NaCl溶液(40mL×3)洗涤，再用饱和NaHSO3溶液(40mL×3)洗涤除去过量的醛，然后用无水NaSO4干燥有机相，抽滤，减压脱溶后经柱层析得到黄色油状，产率为36.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.16(d,J＝7.3Hz,1H),7.06(t,J＝7.8Hz,1H),6.89(t,J＝7.5Hz,1H),6.74(d,J＝7.5Hz,1H),6.68-6.60(m,2H),6.48(d,J＝7.4Hz,1H),4.77(s,2H),4.60(s,2H),4.52(d,J＝6.1Hz,2H),3.80-3.66(m,2H),3.37-3.17(m,2H),2.53(q,J＝7.6Hz,2H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:147.74,145.35,144.69,132.72,129.34,128.44,127.45,124.30,122.27,116.80,113.59,111.36,85.31,67.41,53.84,53.74,51.57,29.53,15.82。
IR(KBr,ν/cm-1):3414,3131,1602,1456,1400,1288,1224,1156,1038,961,911,772。
实施例5：9-(2-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草的合成。
称取2-((2-(2-氯苯氨基)乙基氨基)苯甲醇0.552g(2.0mmol)，多聚甲醛0.360g+0.180g(6.0mmol)，La(SO3CF3)3 0.1172g(0.2mmol)加入100mL的三口烧瓶中，再加入25mLCHCl3和环己烷的混合溶剂(V:V＝1：4)，通入N2保护气。加热回流5h，反应完全后减压脱溶。用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并有机层，依次用蒸馏水(40mL×3)与饱和NaCl溶液(40mL×3)洗涤，再用饱和NaHSO3溶液(40mL×3)洗涤除去过量的醛，然后用无水NaSO4干燥有机相，抽滤，减压脱溶后经柱层析得到白色固体，熔点(mp):119.0～121.6℃，产率为：40.1％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.37(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.17(dd,J＝15.3,7.2Hz,3H),6.96(td,J＝8.0,2.0Hz,2H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),4.91(s,2H),4.71(s,2H),4.19(s,2H),3.43(s,2H),3.41(s,2H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:150.60,145.29,133.41,130.72,129.07,128.32,127.32,126.44,124.22,123.52,122.40,121.93,85.44,67.39,59.36,56.78,56.75。
IR(KBr,ν/cm-1):3416,3130,3003,1637,1473,1400,1210,1165,1109,1037,956,912,748。
实施例6：9-(3-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草的合成。
称取2-((2-(3-氯苯氨基)乙基氨基)苯甲醇0.552g(2.0mmol)，多聚甲醛0.360g+0.180g(6.0mmol)，La(SO3CF3)3 0.1172g(0.2mmol)加入100mL的三口烧瓶中，再加入25mLCHCl3和环己烷的混合溶剂(V:V＝1：4)，通入N2保护气。加热回流5h，反应完全后减压脱溶。用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并有机层，依次用蒸馏水(40mL×3)与饱和NaCl溶液(40mL×3)洗涤，再用饱和NaHSO3溶液(40mL×3)洗涤除去过量的醛，然后用无水NaSO4干燥有机相，抽滤，减压脱溶后经柱层析得到白色固体，熔点(mp):125.5～128.2℃，产率为：56.3％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.06(t,J＝8.1Hz,1H),6.96(t,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(s,1H),6.68(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.59(d,J＝7.7Hz,1H),4.84(s,2H),4.66(s,2H),4.52(s,2H),3.83-3.71(m,2H),3.35-3.23(m,2H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:148.55,144.44,135.14,131.90,130.23,128.24,127.51,124.45,122.36,116.68,113.50,111.73,85.15,67.29,53.46,53.42,51.30。
IR(KBr,ν/cm-1):3416,3129,2931,1592,1560,1480,1399,1298,1218,1158,1100,1037,961,780,759,677,615。
实施例7：9-(4-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草的合成。
称取2-((2-(4-氯苯氨基)乙基氨基)苯甲醇0.552g(2.0mmol)，多聚甲醛0.360g+0.180g(6.0mmol)，La(SO3CF3)3 0.1172g(0.2mmol)加入100mL的三口烧瓶中，再加入25mLCHCl3和环己烷的混合溶剂(V:V＝1：4)，通入N2保护气。加热回流5h，反应完全后减压脱溶。用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并有机层，依次用蒸馏水(40mL×3)与饱和NaCl溶液(40mL×3)洗涤，再用饱和NaHSO3溶液(40mL×3)洗涤除去过量的醛，然后用无水NaSO4干燥有机相，抽滤，减压脱溶后经柱层析得到白色固体，熔点(mp):127.4～128.7℃，产率为：55.9％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.13(d,J＝7.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,2H),6.91(t,J＝7.5Hz,1H),6.79(d,J＝7.5Hz,1H),6.70(d,J＝8.9Hz,2H),4.81(s,2H),4.62(s,2H),4.49(s,2H),3.79-3.65(m,2H),3.31-3.18(m,2H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:146.12,144.53,132.06,129.12(2C),128.30,127.50,124.45,122.29,121.65,114.94(2C),85.21,67.32,53.75,53.30,51.60。
IR(KBr,ν/cm-1):3420,3129,2977,2940,1591,1497,1465,1389,1214,1162,1040,964,907,815,751。
实施例8：9-(4-甲氧基苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草的合成。
称取2-((2-(4-甲氧基苯氨基)乙基氨基)苯甲醇0.544g(2.0mmol)，多聚甲醛0.360g+0.180g(6.0mmol)，La(SO3CF3)3 0.1172g(0.2mmol)加入100mL的三口烧瓶中，再加入25mL CHCl3和环己烷的混合溶剂(V:V＝1：4)，通入N2保护气。加热回流5h，反应完全后减压脱溶。用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并有机层，依次用蒸馏水(40mL×3)与饱和NaCl溶液(40mL×3)洗涤，再用饱和NaHSO3溶液(40mL×3)洗涤除去过量的醛，然后用无水NaSO4干燥有机相，抽滤，减压脱溶后经柱层析得到淡黄色固体，熔点(mp):144.4～145.1℃，产率为：39.3％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.16(d,J＝7.2Hz,1H),6.93(t,J＝7.4Hz,1H),6.78(dt,J＝17.4,8.6Hz,5H),4.84(s,2H),4.66(s,2H),4.49(s,2H),3.76-3.71(m,2H),3.70(s,3H),3.31(d,J＝3.6Hz,2H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:151.78,144.65,142.35,128.36,127.15,124.20,122.22,115.79,114.77(4C),85.30,67.33,55.64,54.90,53.59,52.70。
IR(KBr,ν/cm-1):3447,3113,2949,2868,1728,1592,1512,1461,1363,1254,1190,1158,1040,963,870,825,717。
实施例9：9-(2-甲苄基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草的合成。
称取2-((2-(2-甲基苄氨基)乙基氨基)苯甲醇0.540g(2.0mmol)，多聚甲醛0.360g+0.180g(6.0mmol)，La(SO3CF3)3 0.1172g(0.2mmol)加入100mL的三口烧瓶中，再加入25mLCHCl3和环己烷的混合溶剂(V:V＝1：4)，通入N2保护气。加热回流5h，反应完全后减压脱溶。用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并有机层，依次用蒸馏水(40mL×3)与饱和NaCl溶液(40mL×3)洗涤，再用饱和NaHSO3溶液(40mL×3)洗涤除去过量的醛，然后用无水NaSO4干燥有机相，抽滤，减压脱溶后经柱层析得到黄色油状，产率为38.2％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.23(d,J＝6.5Hz,1H),7.14(d,J＝6.0Hz,3H),6.95-6.88(m,2H),6.86(d,J＝6.6Hz,1H),4.89(s,2H),4.66(s,2H),3.81(s,2H),3.49(s,2H),3.35-3.15(m,2H),3.01(d,J＝2.7Hz,2H),2.29(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:145.16,137.56,137.05,133.10,130.39,129.69,128.60,127.02,126.54,125.53,124.16,122.32,85.61,67.49,58.04,56.91,55.49,53.16,19.27。
IR(KBr,ν/cm-1):3414,,3131,3018,1619,1400,1107,1045,917,792,622。
实施例10：9-(4-甲苄基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草的合成。
称取2-((2-(4-甲基苄氨基)乙基氨基)苯甲醇0.540g(2.0mmol)，多聚甲醛0.360g+0.180g(6.0mmol)，La(SO3CF3)3 0.1172g(0.2mmol)加入100mL的三口烧瓶中，再加入25mLCHCl3和环己烷的混合溶剂(V:V＝1：4)，通入N2保护气。加热回流5h，反应完全后减压脱溶。用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并有机层，依次用蒸馏水(40mL×3)与饱和NaCl溶液(40mL×3)洗涤，再用饱和NaHSO3溶液(40mL×3)洗涤除去过量的醛，然后用无水NaSO4干燥有机相，抽滤，减压脱溶后经柱层析得到黄色油状，产率为33.8％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.10(d,J＝7.7Hz,2H),7.03(d,J＝7.6Hz,2H),6.81(dt,J＝24.2,7.4Hz,3H),4.80(s,2H),4.56(s,2H),3.74(s,2H),3.41(s,2H),3.14(d,J＝3.3Hz,2H),3.04-2.87(m,2H),2.25(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:145.10,136.61,135.80,132.81,129.03(2C),129.01(2C),128.68,126.54,124.20,122.33,85.56,67.45,57.83,57.41,56.83,52.87,21.19。
IR(KBr,ν/cm-1):3417,3130,2929,2858,1635,1457,1400,1335,1108,1044,917,791,763。
实施例11：9-苄基-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草的合成。
称取2-(2-(苄氨基)乙基氨基)苯甲醇0.512g(2.0mmol)，多聚甲醛0.360g+0.180g(6.0mmol)，La(SO3CF3)3 0.1172g(0.2mmol)加入100mL的三口烧瓶中，再加入25mL CHCl3和环己烷的混合溶剂(V:V＝1：4)，通入N2保护气。加热回流5h，反应完全后减压脱溶。用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并有机层，依次用蒸馏水(40mL×3)与饱和NaCl溶液(40mL×3)洗涤，再用饱和NaHSO3溶液(40mL×3)洗涤除去过量的醛，然后用无水NaSO4干燥有机相，抽滤，减压脱溶后经柱层析得到黄色油状，产率为39.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.22(dd,J＝15.3,7.5Hz,1H),6.90(dt,J＝11.1,7.4Hz,5H),6.83-6.77(m,1H),4.90(s,2H),4.66(s,2H),3.83(s,2H),3.79(s,3H),3.52(s,2H),3.27-3.21(m,2H),3.08-3.02(m,2H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:159.73,145.09,140.64,132.76,129.22,128.64,126.53,124.19,122.30,121.31,114.15,112.80,85.55,67.44,57.85,57.60,56.91,55.23,52.86。
IR(KBr,ν/cm-1):3416,3130,1637,1473,1400,1210,1165,1037,956,912,748。
实施例12：9-(2-甲氧基苄基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草的合成。
称取2-((2-(2-甲氧基苄氨基)乙基氨基)苯甲醇0.574g(2.0mmol)，多聚甲醛0.360g+0.180g(6.0mmol)，La(SO3CF3)3 0.1172g(0.2mmol)加入100mL的三口烧瓶中，再加入25mL CHCl3和环己烷的混合溶剂(V:V＝1：4)，通入N2保护气。加热回流5h，反应完全后减压脱溶。用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并有机层，依次用蒸馏水(40mL×3)与饱和NaCl溶液(40mL×3)洗涤，再用饱和NaHSO3溶液(40mL×3)洗涤除去过量的醛，然后用无水NaSO4干燥有机相，抽滤，减压脱溶后经柱层析得到黄色油状，产率为35.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.33(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.25-7.18(m,1H),6.99(d,J＝7.0Hz,1H),6.92(dt,J＝7.3,4.1Hz,2H),6.86(t,J＝7.3Hz,2H),4.90(s,2H),4.66(s,2H),3.89(s,2H),3.79(s,3H),3.56(s,2H),3.33-3.22(m,2H),3.12-2.99(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:157.82,145.14,133.04,130.57,128.71,128.12,127.09,126.50,124.18,122.32,120.30,110.40,85.58,67.47,58.49,56.60,55.45,53.03,51.20。
IR(KBr,ν/cm-1):3414,3129,1617,1460,1400,1293,1241,1105,1044,792,757。
实施例13：9-(3-甲氧基苄基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草的合成。
称取2-((2-(3-甲氧基苄氨基)乙基氨基)苯甲醇0.574g(2.0mmol)，多聚甲醛0.360g+0.180g(6.0mmol)，La(SO3CF3)3 0.1172g(0.2mmol)加入100mL的三口烧瓶中，再加入25mL CHCl3和环己烷的混合溶剂(V:V＝1：4)，通入N2保护气。加热回流5h，反应完全后减压脱溶。用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并有机层，依次用蒸馏水(40mL×3)与饱和NaCl溶液(40mL×3)洗涤，再用饱和NaHSO3溶液(40mL×3)洗涤除去过量的醛，然后用无水NaSO4干燥有机相，抽滤，减压脱溶后经柱层析得到黄色油状，产率为33.1％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.22(dd,J＝15.3,7.5Hz,1H),6.90(dt,J＝11.1,7.4Hz,5H),6.82–6.76(m,1H),4.90(s,2H),4.66(s,2H),3.83(s,2H),3.79(s,3H),3.52(s,2H),3.31–3.20(m,2H),3.17–2.99(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:159.73,145.09,140.64,132.76,129.22,128.64,126.53,124.19,122.30,121.31,114.15,112.80,85.55,67.44,57.85,57.60,56.91,55.23,52.86。
IR(KBr,ν/cm-1):3416,3130,3044,1637,1473,1400,1210,1165,1109,1037,956,912,748。
实施例14：4-(4-甲氧基苄基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草的合成。
称取2-((2-(4-甲氧基苄氨基)乙基氨基)苯甲醇0.574g(2.0mmol)，多聚甲醛0.360g+0.180g(6.0mmol)，La(SO3CF3)3 0.1172g(0.2mmol)加入100mL的三口烧瓶中，再加入25mL CHCl3和环己烷的混合溶剂(V:V＝1：4)，通入N2保护气。加热回流5h，反应完全后减压脱溶。用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并有机层，依次用蒸馏水(40mL×3)与饱和NaCl溶液(40mL×3)洗涤，再用饱和NaHSO3溶液(40mL×3)洗涤除去过量的醛，然后用无水NaSO4干燥有机相，抽滤，减压脱溶后经柱层析得到黄色油状，产率为40.0％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.21(d,J＝8.6Hz,2H),6.95-6.90(m,1H),6.90-6.82(m,4H),4.90(s,2H),4.66(s,2H),3.81(s,2H),3.80(s,3H),3.48(s,2H),3.30-3.20(m,2H),3.08-2.98(m,2H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:158.71,145.07,132.72(2C),130.82,130.20,128.64,126.50,124.17,122.30,113.65(2C),85.52,67.42,57.66,57.05,56.76,55.26,52.84。
IR(KBr,ν/cm-1):3414,3129,3015,1617,1512,1400,1298,1108,1044,917,794,766。
活性实验
采用离体法，对9-(2-甲苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草、9-(3-甲苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草、9-(4-甲苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草、9-(3-乙基苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草、9-(2-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草、9-(3-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草、9-(4-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草、9-(4-甲氧基苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草、9-(2-甲苄基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草、9-(4-甲苄基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草、9-苄基-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草、9-(2-甲氧基苄基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草、9-(3-甲氧基苄基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草、9-(4-甲氧基苄基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草，进行了杀菌活性测试。
以小麦赤霉病菌、黄瓜灰霉病菌、辣椒疫霉病菌、油菜菌核病菌，水稻纹枯病菌和稻瘟病菌作为杀菌活性测试的供试材料，将供试药剂溶解在丙酮内，然后用200g/mLsorporl-144乳化剂稀释成500g/mL药液。在无菌的操作条件下，用移液枪吸取1mL的化合物溶液加入已灭菌的平皿中，再用移液管加入9mL的灭菌PDA培养基于平皿中，混匀，制成相应浓度的含药平板。将培养好的病原菌，在无菌条件下用直径为4mm的灭菌打孔器，自菌落边缘切取菌饼，待培养基凝固后，用接种器将菌饼接种于含药平板中央，置于适宜温度的培养箱中培养。以不加药剂做空白对照。将各处理于24±1℃培养箱内培养，72小时后观察并量取菌落直径，每个菌落用十字交叉法垂直量取直径各一次，取其平均值。生长抑制率(％)＝(对照菌落直径-处理菌落直径)×100/(对照菌落直径-4mm)。药品浓度为50μg/mL。杀菌活性测试结果见表一。从表一可知，目标化合物对供试病菌具有良好的抑制活性。其中，化合物9-(2-乙苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草、9-(2-甲苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草对水稻纹枯病菌的抑制率分别为80.5％和75.6％；9-(4-甲苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草对油菜菌核病菌的抑制率达78.8％，对水稻纹枯病菌的抑制率达73.4％，对水稻稻瘟病菌的抑制率达66.3％，表明该化合物具有一定的广谱性；9-(2-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草对水稻稻瘟病菌的抑制率为75.9％。
表二9-芳基-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草类化合物的杀菌活性(抑制率/％)
Claims (20)
1.具有通式(I)的9-芳基-3,1-苯并恶嗪并二氮杂草类化合物，
式(I)中，R是C1-C2烷基苯基或C1-C2烷氧基苯基，氯代苯基，苄基，甲基苄基，或甲氧基苄基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：R是甲基苯基、乙基苯基或甲氧基苯基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中：R是2-CH3C6H4、3-CH3C6H4、4-CH3C6H4、3-CH3CH2C6H4、2-ClC6H4、3-ClC6H4、4-ClC6H4、4-CH3OC6H4、2-CH3C6H4CH2、4-CH3C6H4CH2、C6H5CH2、2-CH3OC6H4CH2、3-CH3OC6H4CH2或4-CH3OC6H4CH2。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中：通式(I)的化合物是选自下列化合物中的一种或多种：
9-(2-甲苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
9-(3-甲苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
9-(4-甲苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
9-(3-乙基苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
9-(2-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
9-(3-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
9-(4-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
9-(4-甲氧基苯基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
9-(2-甲苄基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
9-(4-甲苄基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
9-苄基-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
9-(2-甲氧基苄基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
9-(3-甲氧基苄基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
9-(4-甲氧基苄基)-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草：
5.制备具有通式(I)的9-芳基-3,1-苯并恶嗪并二氮杂草类化合物的方法，
式(I)中，R是C1-C2烷基苯基或C1-C2烷氧基苯基，氯代苯基，苄基，甲基苄基，或甲氧基苄基；
该方法包括：
1)由通式(II)的2-(取代胺基乙基)胺基苯基甲醇和多聚甲醛在有机溶剂中和在催化剂存在下进行反应，获得含有通式(I)化合物的反应混合物：
2)对步骤1)的反应混合物进行分离和提纯，获得通式(I)化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中：R是甲基苯基、乙基苯基或甲氧基苯基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中：
催化剂是三氟甲磺酸镧(La(SO3CF3)3)；和/或
步骤1)的反应是在惰性气体的氛围下进行的。
8.根据权利要求7所述的方法，其中：所述惰性气体为氮气或氦气。
9.根据权利要求5-8中任一项所述的方法，其中：步骤2)的分离和提纯包括以下过程：1)用有机溶剂萃取反应混合物并且合并有机层；2)合并的有机层进行洗涤，3)洗涤后的产物进行干燥，和4)产物通过柱层析进一步提纯。
10.根据权利要求5-8中任何一项所述的方法，其中：步骤1)的反应中所使用的有机溶剂是CHCl3和环己烷的混合溶剂。
11.根据权利要求10所述的方法，其中：混合溶剂中，CHCl3和环己烷的体积比V:V＝1:2-6。
12.根据权利要求5-8、11中任何一项所述的方法，其中：通式(II)的2-(取代胺基乙基)胺基苯基甲醇与多聚甲醛的摩尔比是：1:1-6。
13.根据权利要求9所述的方法，其中：通式(II)的2-(取代胺基乙基)胺基苯基甲醇与多聚甲醛的摩尔比是：1:1-6。
14.根据权利要求10所述的方法，其中：通式(II)的2-(取代胺基乙基)胺基苯基甲醇与多聚甲醛的摩尔比是：1:1-6。
15.根据权利要求12所述的方法，其中：通式(II)的2-(取代胺基乙基)胺基苯基甲醇与多聚甲醛的摩尔比是1:1.5-5.5。
16.根据权利要求13或14所述的方法，其中：通式(II)的2-(取代胺基乙基)胺基苯基甲醇与多聚甲醛的摩尔比是1:1.5-5.5。
17.根据权利要求15所述的方法，其中：通式(II)的2-(取代胺基乙基)胺基苯基甲醇与多聚甲醛的摩尔比是1:2-5。
18.根据权利要求16所述的方法，其中：通式(II)的2-(取代胺基乙基)胺基苯基甲醇与多聚甲醛的摩尔比是1:2-5。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中：通式(II)的2-(取代胺基乙基)胺基苯基甲醇与多聚甲醛的摩尔比是1:2.5-4.5。
20.根据权利要求1-4中任何一项所述的化合物的用途，其中：该化合物用于抑制小麦赤霉病菌、黄瓜灰霉病菌、辣椒疫霉病菌、油菜菌核病菌、水稻纹枯病菌或稻瘟病菌。
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