CN107056791B - 一种阴离子型水溶性卟啉的合成方法 - Google Patents

一种阴离子型水溶性卟啉的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阴离子型水溶性卟啉的合成方法，属于水溶性卟啉化合物的合成技术领域。本发明的合成路线为：。本发明合成工艺简单易行，重复性较好，制备过程条件温和，提纯操作简单，产率较高，在阴离子型水溶性卟啉实用性研究方面具有较好的应用前景。

Description

一种阴离子型水溶性卟啉的合成方法
技术领域
本发明属于水溶性卟啉化合物的合成技术领域，具体涉及一种阴离子型水溶性卟啉的合成方法。
背景技术
在自然界中，卟啉及其金属配合物广泛存在，如血红素（铁卟啉）、维生素B12（钴卟啉）、细胞色素P450及叶绿素（镁卟啉）等生物大分子，它们在呼吸、光合作用等生命活动中起着重要作用。近年来，水溶性卟啉在分析化学、生命科学和医学等领域中得到了广泛应用。在生命科学中，卟啉能够与DNA发生特异性结合，可用于DNA分析；而其独特的光电性质使得它在材料化学方面得到了广泛应用；在分析检测中，卟啉修饰电极可用于多种物质的同时检测。
卟啉的合成及研究通常是在有机介质中进行的，而人工可合成各种水溶性卟啉，主要分为三类：阴离子型的羧基卟啉和磺酸基卟啉、阳离子型的氨基卟啉和N-甲基化吡啶基卟啉以及非离子型的水溶性卟啉。由于生物体内的各项生命活动都在水环境中进行，因而对水溶性卟啉的研究更加有意义。
常见的制备水溶性卟啉的方法主要有离子化法、糖苷化法和蛋白质或肽偶联法。McCarthy、Mailard和Vedachalam等分别报道了通过在卟啉meso-位引入氨基酸、糖苷和半乳糖等水溶性基团以改善卟啉的水溶性；Giuntini、Serra和Amessou等人则通过合成蛋白质、氨基酸或肽偶联卟啉的方法来改善卟啉的水溶性。这些水溶性基团通过酰化或取代等简单的有机反应被引入到卟啉体系中，有效的改善了卟啉的水溶性，同时对于改善卟啉化合物的光谱吸收以及靶向性都有着积极的作用。但这两类方法制备的非离子型水溶性卟啉，首先要求选择含有活性基团的卟啉作为前驱物，这无疑使得成本大大提高；其次引入的糖类、蛋白质或多肽等基团都有较大的分子量，使得整个体系的位阻增大，细胞穿透性降低；再次是水溶性卟啉的提纯分离较为繁琐。Gros等人报道了利用简单卟啉制备水溶性卟啉的方法，第一种通过含羧酸脂基卟啉水解的方法制备水溶性卟啉；第二种是将四苯基卟啉磺化的方法，引入磺酸根使卟啉变为水溶性；第三种利用meso-四（4-吡啶基）卟啉为前驱物，通过和卤化物烃类反应得到离子化的水溶性卟啉。前两种方法得到的是阴离子型卟啉，后一种方法得到的是阳离子型卟啉。
利用简单的卟啉作为前驱体，通过离子化的方法合成常用的水溶性卟啉从目前来说是最简便、经济、有效的途径；但是，由于结构过于简单，功能性、选择性和通过其它方法制备的水溶性卟啉相比就会有不足之处。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种工艺简单、条件温和且操作简便快捷的阴离子型水溶性卟啉的合成方法，在卟啉体系中引入聚乙二醇单元能够极大的改变卟啉在溶液中的聚集性能，有效的改善简单卟啉化合物的DNA分子识别能力以及靶向性能。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种阴离子型水溶性卟啉的合成方法，其特征在于具体步骤为：
（1）含三聚乙二醇基团卟啉前体的合成，将meso-四（4-羟基）苯基卟啉和甲醇钠溶解在甲醇中，在惰性气体保护下于室温反应，然后减压蒸馏除去溶剂并真空干燥，将干燥后的产品溶解在DMF中并加入卤代三聚乙二醇单甲醚，在惰性气体保护下加热至100℃反应，质谱监测，反应完全后减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱分离提纯得到含三聚乙二醇基团卟啉前体；
（2）阴离子型水溶性卟啉的合成，将得到的含三聚乙二醇基团卟啉前体溶解在氯仿中，置于冰水浴中，惰性气体保护下滴加氯磺酸，升温至室温反应，然后在冰水冷却条件下加入冰水淬灭反应，加入氢氧化钠溶液至溶液颜色变成红色，减压蒸馏除去溶剂，过滤除去析出的无机盐分，经反相柱分离后冷冻干燥得到阴离子型水溶性卟啉。
进一步优选，步骤（1）中所述的卤代三聚乙二醇单甲醚为溴代三聚乙二醇单甲醚、氯代三聚乙二醇单甲醚或碘代三聚乙二醇单甲醚。
进一步优选，步骤（1）中所述的meso-四（4-羟基）苯基卟啉与甲醇钠的投料摩尔比为1:20-25，室温反应时间为30-60min，所述的meso-四（4-羟基）苯基卟啉与卤代三聚乙二醇单甲醚的投料摩尔比为1:10-12。
进一步优选，步骤（2）中所述的三聚乙二醇卟啉前体与氯磺酸的投料摩尔比为1:20-25，滴加氯磺酸的过程中保持体系的温度为0℃。
本发明首先将功能性基团聚乙二醇单元引入到卟啉体系中，再通过磺化反应得到阴离子型水溶性卟啉，合成过程的反应方程式为：
。
本发明合成工艺简单易行，重复性较好，制备过程条件温和，提纯操作简单，产率较高，在阴离子型水溶性卟啉实用性研究方面具有较好的应用前景。
附图说明
图1是本发明实施例制得的阴离子型水溶性卟啉的紫外可见吸收光谱图，其中横坐标为波长（nm），纵坐标为吸收强度；
图2是本发明实施例制得的三聚乙二醇卟啉前体的1H NMR核磁谱图；
图3是本发明实施例制得的阴离子型水溶性卟啉的1H NMR核磁谱图；
图4是本发明实施例制得的阴离子型水溶性卟啉的13C NMR核磁谱图；
图5是本发明实施例制得的阴离子型水溶性卟啉的ESI高分辨质谱图，其中横坐标为质荷比（m/z），纵坐标为离子峰强度。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例
（1）将meso-四（4-羟基）苯基卟啉（500mg，0.74mmol）和甲醇钠（3.5mL，16mmol）溶解在甲醇（30mL）中，在惰性气体氮气保护下于室温反应30min。减压蒸馏除去溶剂，真空干燥。将干燥好的产品溶解在DMF（30mL）中，加入溴代三聚乙二醇单甲醚（1.2mL，8mmol），在惰性气体氮气保护下加热至100℃反应过夜。质谱监测，当反应完全后，减压除去溶剂，粗产品用硅胶柱分离提纯，选取1wt% CH3OH/CH2Cl2作为淋洗剂，收集红色组分，旋蒸除去溶剂得到紫色固体三聚乙二醇卟啉前体，产率100%。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.87 (s, 8H),8.13 (d, J = 8.6 Hz, 8H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 8H), 4.50-4.42 (m, 8H), 4.11-4.05 (m, 8H), 3.93-3.88 (m, 8H), 3.85-3.80 (m, 8H), 3.78-3.75 (s, 8H), 3.68-3.66 (d, 8H), 3.45 (s, 12H), -2.72 (s, 2H). UV/Vis (CH2Cl2): lmax (nm) = 421,454, 517, 556, 594, 650. MALDI-TOF MS: m/z: 1263.548。
（2）将步骤（1）得到的三聚乙二醇卟啉前体（400mg，0.32mmol）溶解在氯仿中（3mL），在惰性气体氮气保护和冰水浴的条件下缓慢滴加氯磺酸（6.5mmol），之后于室温反应30min。冰水浴冷却条件下缓慢加入冰水（10mL）猝灭反应，然后利用氢氧化钠溶液（1mol/L）调节溶液颜色至红色，减压除去大部分的溶剂，减压过滤除去析出的无机盐分，粗产品经反相柱分离，收集红色组分，冷冻干燥得到紫色固体阴离子型水溶性卟啉，产率85%。1H NMR(DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 8.86 (s, 8H), 8.56-8.50 (m, 4H), 8.27-8.15 (m, 4H),7.55-7.53 (d, 4H), 4.51 (s, 8H), 3.99 (s, 9H), 3.79-3.75 (m, 16H), 3.66-3.60(m, 16H), 3.32 (s, 12H), -2.86 (s, 2H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6 ): δ 162.80,71.70, 71.44, 70.21, 70.14, 70.04, 70.01, 69.76, 65.45, 61.69, 58.74, 58.52,36.27, 31.24, 15.58. UV/Vis (H2O, base): lmax (nm) = 417, 469, 520, 560, 642.ESI-HRMS: m/z calcd for C72H82N4O28S4 4+: 394.59941; found: 394.60151。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (2)

1.一种阴离子型水溶性卟啉的合成方法，其特征在于具体步骤为：
（1）含三聚乙二醇基团卟啉前体的合成，将meso-四(4-羟基)苯基卟啉0.74mmol和甲醇钠16mmol溶解在甲醇30mL中，在惰性气体氮气保护下于室温反应30min，减压蒸馏除去溶剂，真空干燥，将干燥好的产品溶解在DMF 30mL中，加入溴代三聚乙二醇单甲醚8mmol，在惰性气体氮气保护下加热至100℃反应过夜，质谱监测，当反应完全后，减压除去溶剂，粗产品用硅胶柱分离提纯，选取1wt% CH3OH/CH2Cl2作为淋洗剂，收集红色组分，旋蒸除去溶剂得到紫色固体含三聚乙二醇基团卟啉前体，产率100%；
（2）阴离子型水溶性卟啉的合成，将得到的含三聚乙二醇基团卟啉前体溶解在氯仿中，置于冰水浴中，惰性气体保护下滴加氯磺酸，升温至室温反应，然后在冰水冷却条件下加入冰水淬灭反应，加入氢氧化钠溶液至溶液颜色变成红色，减压蒸馏除去溶剂，过滤除去析出的无机盐分，经反相柱分离后冷冻干燥得到阴离子型水溶性卟啉。
2.根据权利要求1所述的阴离子型水溶性卟啉的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述的含三聚乙二醇基团卟啉前体与氯磺酸的投料摩尔比为1:20-25，滴加氯磺酸的过程中保持体系的温度为0℃。
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