CN107043368A - 芳胺嘧啶化合物及其盐的结晶 - Google Patents
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Abstract
本发明的名称为芳胺嘧啶化合物及其盐的结晶，属于医药化工技术领域，具体涉及化合物N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺及其盐的多种结晶形式，所得晶型在pH6.8的磷酸盐缓冲液以及PBS缓冲液中具有更好的溶解度，有利于体内吸收；且具有更好的稳定性，有利于包装和贮存。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺及其盐的结晶形式，并公开了所述晶型的制备方法和制药用途。
背景技术
小分子酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物，为肿瘤的治疗和预防打开了一扇新窗口。虽然目前已有几十个小分子酪氨酸激酶抑制剂为临床肿瘤治疗作出了很大贡献，但随着激酶变异以及肿瘤耐药性的出现，新型抗耐药肿瘤药物是现在急需的药物之一。化合物N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺是新的EGFR-T790耐药突变专属性抗耐药肿瘤药物，该化合物具有较高的选择性和较低的毒性，在人血浆及肝微粒体中具有较高的稳定性，具有开发成EGFR-T790耐药突变专属性抗肿瘤药物的潜力。
对于本领域而言，合适的晶型对于药物而言有着很重要的作用，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。药物的多晶型可呈现不同的物理和机械性质，包括吸湿性、颗粒形状、密度、流动性和可压性等，进而可影响原料药及制剂的制备以及临床应用。而现有技术和现有文献中并未公开上述化合物或其盐的结晶形式，因此如何获得上述化合物的结晶形式就成为需要解决的问题。
本发明人对N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺及其盐的结晶形式进行了大量研究，获得N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺及盐的结晶形式，从而完成了本发明。
发明内容
本发明第一方面提供晶体形式的式I所示的化合物：
其中，n为0、1或2；
当n为1时，X选自富马酸、马来酸、硫酸、甲磺酸，优选甲磺酸、富马酸、硫酸酸；
当n为2时，X选自柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、对甲基苯磺酸、盐酸、苹果酸(包括L-苹果酸和D-苹果酸)、酒石酸(包括L-酒石酸和D-酒石酸)、甲磺酸、氢溴酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸，优选柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、对甲基苯磺酸、盐酸、L-苹果酸、L-酒石酸、D-酒石酸、甲磺酸。
需要说明的是，在本发明第一方面中，当n＝0时，晶体形式的式I所示的化合物即为晶体形式的N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；当n不为0时，晶体形式的式I所示的化合物即为N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺的盐的晶体形式；具体地：
(1)根据本发明第一方面的晶体形式的式I所示的化合物，其特征在于，n＝0，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.00±0.20°、8.37±0.20°、8.62±0.20°、9.54±0.20°、12.06±0.20°、13.80±0.20°、15.02±0.20°、15.31±0.20°、16.97±0.20°、17.74±0.20°、18.42±0.20°、18.95±0.20°、19.71±0.20°、19.97±0.20°、20.70±0.20°、21.26±0.20°、21.57±0.20°、22.02±0.20°、23.19±0.20°、23.92±0.20°、24.29±0.20°、24.60±0.20°、27.15±0.20°、30.34±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为晶型I；在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图1所示的X-RPD图谱。
该晶型I的差示扫描量热分析(DSC)图谱显示其在150～167℃之间具有明显的吸热峰；具体地，其DSC图谱吸热峰的峰值出现在156.5±2℃处；其热重分析(TGA)在280℃前(优选260℃或者240℃前)未出现明显的失重；在本发明的一个实施方案中，所述晶体I具有基本如图2所示的DSC-TGA图谱。
(2)根据本发明第一方面的晶体形式的式I所示的化合物，其特征在于，n＝2，X为柠檬酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.79±0.20°、6.55±0.20°、7.78±0.20°、10.48±0.20°、13.07±0.20°、14.73±0.20°、15.83±0.20°、19.75±0.20°、21.86±0.20°、24.60±0.20°、26.31±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二柠檬酸盐晶型A；在本发明的一个实施方案中，该晶型A具有基本如图3所示的X-RPD图谱；
经测定，该晶型的DSC图谱分别在36～100℃、107～143℃、143～168℃范围内出现明显的吸热峰；具体地，其DSC图谱的吸热峰峰值分别出现在68.7±2℃、127.7±2℃、158.8±2℃处；其TGA图谱在37～109℃范围内重量损失3.67±0.2％，且在118～168℃范围内重量损失4.92±0.2％。在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图4所示的DSC-TGA图谱。
(3)根据本发明第一方面的晶体形式的式I所示的化合物，其特征在于，n＝2，X为富马酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.95±0.20°、9.00±0.20°、13.28±0.20°、15.50±0.20°、18.16±0.20°、19.28±0.20°、20.48±0.20°、21.09±0.20°、21.45±0.20°、23.15±0.20°、25.55±0.20°处有特征衍射峰；优选地，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.95±0.20°、7.93±0.20°、8.27±0.20°、9.00±0.20°、10.46±0.20°、11.61±0.20°、12.17±0.20°、13.28±0.20°、13.62±0.20°、14.33±0.20°、14.84±0.20°、15.50±0.20°、16.03±0.20°、16.94±0.20°、18.16±0.20°、18.81±0.20°、19.28±0.20°、19.94±0.20°、20.48±0.20°、21.09±0.20°、21.45±0.20°、22.06±0.20°、22.57±0.20°、23.15±0.20°、23.48±0.20°、23.77±0.20°、24.26±0.20°、24.56±0.20°、25.03±0.20°、25.55±0.20°、26.87±0.20°、27.08±0.20°、29.15±0.20°、29.62±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二富马酸盐晶型A；在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图5所示的X-RPD图谱；
经测定，该晶型的DSC图谱在200～221℃范围出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值出现在213.3±2℃处；该晶型的TGA图谱在173～283℃范围失重20.1±0.2％。在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图6所示的DSC-TGA图谱；
(4)根据本发明第一方面的晶体形式的式I所示的化合物，其特征在于，n＝2，X为富马酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.91±0.20°、8.50±0.20°、12.19±0.20°、13.16±0.20°、14.18±0.20°、19.94±0.20°、20.20±0.20°、23.93±0.20°、24.19±0.20°、24.43±0.20°、24.79±0.20°、26.91±0.20°处有特征衍射峰；优选地，所述晶体形式的式I所示的化合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.91±0.20°、7.76±0.20°、8.50±0.20°、11.21±0.20°、11.86±0.20°、12.19±0.20°、12.44±0.20°、13.16±0.20°、13.40±0.20°、14.18±0.20°、14.36±0.20°、15.58±0.20°、16.19±0.20°、16.77±0.20°、17.17±0.20°、17.76±0.20°、18.17±0.20°、19.20±0.20°、19.94±0.20°、20.20±0.20°、20.76±0.20°、21.09±0.20°、21.41±0.20°、22.01±0.20°、22.99±0.20°、23.52±0.20°、23.93±0.20°、24.19±0.20°、24.44±0.20°、24.79±0.20°、25.54±0.20°、26.25±0.20°、26.91±0.20°、27.41±0.20°、28.00±0.20°、28.80±0.20°、29.38±0.20°、29.98±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二富马酸盐晶型B。在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图7所示的X-RPD图谱。
经测定，该晶型的DSC图谱在60～102℃、147～171℃、171～213℃范围内出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值分别出现在91.0±2℃、164.8±2℃、2014.0±2℃处；其TGA图谱在46～111℃范围内出现失重2.1±0.2％。在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图8所示的DSC-TGA图谱。
(5)根据本发明第一方面的晶体形式的式I所示的化合物，其特征在于，n＝2，X为马来酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.37±0.20°、9.61±0.20°、12.79±0.20°、16.66±0.20°、19.22±0.20°、25.05±0.20°、26.39±0.20°、27.54±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二马来酸盐晶型A。在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图9所示的X-RPD图谱；在本发明另一个实施方案中，该晶型具有基本如图10所示的DSC-TGA图谱。
(6)根据本发明第一方面的晶体形式的式I所示的化合物，其特征在于，n＝2，X为马来酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.52±0.20°、5.90±0.20°、9.35±0.20°、10.03±0.20°、12.90±0.20°、13.80±0.20°、14.62±0.20°、15.25±0.20°、16.08±0.20°、17.82±0.20°、18.42±0.20°、18.81±0.20°、19.53±0.20°、20.36±0.20°、20.99±0.20°、22.56±0.20°、22.84±0.20°、23.36±0.20°、23.82±0.20°、24.29±0.20°、25.40±0.20°、25.96±0.20°、26.96±0.20°、27.25±0.20°、27.66±0.20°、28.52±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二马来酸盐晶型B；在本发明一个实施例案中，该晶型具有基本如图11所示的X-RPD图谱。
经测定，该晶型的DSC图谱在150～177℃范围内存在明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值出现在174.0±2℃处；该晶型的TGA图谱在127～260℃范围出现明显失重，失重比例为20.62±0.2％。在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图12所示的DSC-TGA图谱。
(7)根据本发明第一方面所述的晶体形式的式I所示的化合物，其特征在于，n＝1，X为硫酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.55±0.20°、6.52±0.20°、10.21±0.20°、11.84±0.20°、12.15±0.20°、13.85±0.20°、14.13±0.20°、14.49±0.20°、14.93±0.20°、16.25±0.20°、16.70±0.20°、17.48±0.20°、18.04±0.20°、18.26±0.20°、19.21±0.20°、19.65±0.20°、20.58±0.20°、21.77±0.20°、22.22±0.20°、22.88±0.20°、23.40±0.20°、24.00±0.20°、24.46±0.20°、25.81±0.20°、26.47±0.20°、27.00±0.20°、27.21±0.20°、27.58±0.20°、28.02±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在发明中被定义为一硫酸盐晶型A；在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图13所示的X-RPD图谱。
经测定，该晶型的DSC图谱分别在42～89℃、231～264℃、264～274℃、274～302℃范围内出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值分别出现在74.2±2℃、257.4±2℃、272.0±2℃、284.3±2℃处；该晶型的TGA图谱在34～133℃范围内失重2.45±0.2％，并在227～324范围内失重30.9±0.2％。在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图14所示的DSC-TGA图谱。
(8)根据本发明第一方面所述的晶体形式的式I所示的化合物，其特征在于，n＝2，X为琥珀酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.83±0.20°、7.66±0.20°、8.40±0.20°、8.51±0.20°、11.35±0.20°、12.40±0.20°、13.51±0.20°、14.25±0.20°、15.75±0.20°、15.89±0.20°、16.32±0.20°、16.79±0.20°、17.85±0.20°、18.36±0.20°、18.90±0.20°、19.53±0.20°、19.96±0.20°、20.29±0.20°、21.07±0.20°、21.71±0.20°、22.49±0.20°、22.87±0.20°、23.10±0.20°、24.36±0.20°、26.90±0.20°、27.59±0.20°、28.58±0.20°、29.44±0.20°、30.24±0.20°处具有特征衍射峰；优选地，所述的晶体形式的式I所示的化合物，其特征在于，n＝2，X为琥珀酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.08±0.20°、6.83±0.20°、7.66±0.20°、8.40±0.20°、8.51±0.20°、8.86±0.20°、9.35±0.20°、11.35±0.20°、12.40±0.20°、12.77±0.20°、13.51±0.20°、14.25±0.20°、15.75±0.20°、15.89±0.20°、16.32±0.20°、16.79±0.20°、17.39±0.20°、17.85±0.20°、18.36±0.20°、18.90±0.20°、19.53±0.20°、19.96±0.20°、20.29±0.20°、21.07±0.20°、21.71±0.20°、22.49±0.20°、22.87±0.20°、23.10±0.20°、23.93±0.20°、24.36±0.20°、26.90±0.20°、27.59±0.20°、28.58±0.20°、29.44±0.20°、30.24±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二琥珀酸盐晶型A。在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图15所示的X-RPD图谱。
经测定，该晶型的DSC图谱在96～126℃、205～282℃范围内出现明显的吸热峰，所述吸热峰的位置分别在117.5±2℃、248.9±2℃处；该晶型的TGA图谱在46～134℃范围内失重1.8±0.2％；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图16所示的DSC-TGA图谱。
(9)根据本发明第一方面所述的晶体形式的式I所示的化合物，其特征在于，n＝2，X为对甲基苯磺酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.63±0.20°、5.68±0.20°、5.92±0.20°、8.54±0.20°、9.28±0.20°、11.43±0.20°、11.85±0.20°、12.52±0.20°、13.04±0.20°、13.81±0.20°、14.27±0.20°、14.70±0.20°、16.11±0.20°、16.35±0.20°、16.69±0.20°、17.16±0.20°、17.43±0.20°、17.86±0.20°、18.30±0.20°、19.39±0.20°、19.79±0.20°、20.35±0.20°、21.03±0.20°、21.48±0.20°、23.37±0.20°、23.82±0.20°、25.69±0.20°、26.35±0.20°、26.84±0.20°、27.19±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二对甲基苯磺酸盐晶型A；在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图17所示的X-RPD图谱。
经测定，该晶型的DSC图谱分别在52～80℃、235～261℃范围出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值分别出现在72.2±2℃、250.6±2℃处；该晶型的TGA图谱在45～83℃范围内失重1.8±0.2％；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图18所示的DSC-TGA图谱。
(10)根据本发明第一方面所述的晶体形式的式I所示的化合物，其特征在于，n＝2，X为盐酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.45±0.20°、7.17±0.20°、7.56±0.20°、10.23±0.20°、11.08±0.20°、11.62±0.20°、14.37±0.20°、14.82±0.20°、15.17±0.20°、15.75±0.20°、16.54±0.20°、17.61±0.20°、18.04±0.20°、18.85±0.20°、19.55±0.20°、19.97±0.20°、20.63±0.20°、20.97±0.20°、21.94±0.20°、24.01±0.20°、25.33±0.20°、25.58±0.20°、26.43±0.20°、27.77±0.20°、28.22±0.20°、29.25±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二盐酸盐晶型A；在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图19所示的X-RPD图谱。
经测定，该晶型的DSC图谱分别在70～118℃、152～196℃、225～243℃、243～272℃范围内出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值分别出现在99.18±2℃、185.3±2℃、236.6±2℃、256.7±2℃处；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图20所示的DSC-TGA图谱。
(11)根据本发明第一方面所述的晶体形式的式I所示的化合物，其特征在于，n＝2，X为盐酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.11±0.20°、5.69±0.20°、7.20±0.20°、7.68±0.20°、9.24±0.20°、12.36±0.20°、13.81±0.20°、17.14±0.20°、19.03±0.20°、20.10±0.20°、21.76±0.20°、22.12±0.20°、23.34±0.20°、25.12±0.20°、26.02±0.20°、26.46±0.20°、26.97±0.20°、29.17±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二盐酸盐晶型B；在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图21所示的X-RPD图谱。
经测定，该晶型的DSC图谱分别在75～141℃、160～193℃、222～265℃范围内出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值分别出现在108.8±2℃、178.5±2℃、251.1±2℃处；该晶型的TGA图谱在46～143℃范围内失重5.7±0.2％；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图22所示的DSC-TGA图谱。
(12)根据本发明第一方面所述的晶体形式的式I所示的化合物，其特征在于，n＝2，X为盐酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.48±0.20°、5.69±0.20°、6.33±0.20°、8.54±0.20°、9.59±0.20°、10.56±0.20°、11.37±0.20°、12.64±0.20°、13.49±0.20°、14.05±0.20°、15.33±0.20°、17.10±0.20°、17.78±0.20°、18.30±0.20°、18.66±0.20°、20.40±0.20°、21.28±0.20°、21.86±0.20°、22.66±0.20°、24.16±0.20°、24.91±0.20°、25.46±0.20°、26.49±0.20°、28.01±0.20°、28.98±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二盐酸盐晶型C；在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图23所示的X-RPD图谱。
经测定，该晶型的DSC图谱分别在50～105℃、216～268℃范围内有明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值分别出现在80.6±2℃、259.1±2℃处；该晶型的TGA图谱在34～122℃范围失重5.0±0.2％；在本发明的一个实施例方案中，该晶型具有基本如图24所示的DSC-TGA图谱。
(13)根据本发明第一方面所述的晶体形式的式I所示的化合物，其特征在于，n＝2，X为L-苹果酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.07±0.20°、5.28±0.20°、5.75±0.20°、6.60±0.20°、7.56±0.20°、8.09±0.20°、9.43±0.20°、10.23±0.20°、10.61±0.20°、11.53±0.20°、12.41±0.20°、12.73±0.20°、13.05±0.20°、13.48±0.20°、14.59±0.20°、15.17±0.20°、15.97±0.20°、16.47±0.20°、16.65±0.20°、17.59±0.20°、18.31±0.20°、19.09±0.20°、20.14±0.20°、21.11±0.20°、22.18±0.20°、23.16±0.20°、23.61±0.20°、24.17±0.20°、25.14±0.20°、26.43±0.20°、27.18±0.20°处有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二L-苹果酸盐晶型A；在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图25所示的X-RPD图谱；
经测定，该晶型的DSC图谱分别在101～122℃、124～153℃、153～194℃范围内出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值出现在112.4±2℃、144.7±2℃、180.4±2℃处；该晶型的TGA图谱在43～142℃范围失重0.7±0.2％；在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图26所示的DSC-TGA图谱。
(14)根据本发明第一方面所述的晶体形式的式I所示的化合物，其特征在于，n＝2，X为L-酒石酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.86±0.20°、7.04±0.20°、8.13±0.20°、10.48±0.20°、12.10±0.20°、13.07±0.20°、13.73±0.20°、14.17±0.20°、16.18±0.20°、17.29±0.20°、18.45±0.20°、19.69±0.20°、21.01±0.20°、22.77±0.20°、24.67±0.20°、25.05±0.20°、25.88±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二L-酒石酸盐晶型A；在本发明的一个实施例方案中，该晶型具有基本如图27所示的X-RPD图谱；
经测定，该晶型的DSC图谱分别在131～162℃、164～205℃范围内出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值分别出现在152.6±2℃、194.2±2℃处；该晶型的TGA图谱分别在33～152℃范围内失重4.6±0.2％、在159～263℃范围内失重31.5±0.2％；在本发明的一个实施例方案中，该晶型具有基本如图28所示的DSC-TGA图谱。
(15)根据本发明第一方面所述的晶体形式的式I所示的化合物，其特征在于，n＝2，X为D-酒石酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.83±0.20°、6.99±0.20°、7.90±0.20°、10.49±0.20°、11.98±0.20°、13.01±0.20°、13.61±0.20°、14.09±0.20°、16.03±0.20°、17.24±0.20°、18.31±0.20°、19.53±0.20°、22.72±0.20°、24.58±0.20°、24.85±0.20°、25.81±0.20°、26.55±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二D-酒石酸盐晶型A；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图29所示的X-RPD图谱。
经测定，该晶型的DSC图谱分别在137～163℃、163～204℃范围内出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值分别出现在152.0±2℃、193.0±2℃处；该晶型的TGA图谱分别在38～130℃范围内失重3.8±0.2％、在173～263℃范围内失重31.9±0.2％；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图30所示的DSC-TGA图谱。
(16)根据本发明第一方面所述的晶体形式的式I所示的化合物，其特征在于，n＝2，X为甲磺酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.35±0.20°、6.05±0.20°、6.39±0.20°、7.47±0.20°、9.48±0.20°、10.15±0.20°、10.75±0.20°、11.27±0.20°、11.77±0.20°、12.49±0.20°、12.81±0.20°、13.32±0.20°、13.85±0.20°、14.32±0.20°、14.81±0.20°、15.66±0.20°、16.17±0.20°、17.57±0.20°、17.78±0.20°、18.22±0.20°、18.49±0.20°、19.80±0.20°、20.89±0.20°、21.39±0.20°、21.65±0.20°、22.69±0.20°、23.74±0.20°、24.63±0.20°、25.22±0.20°、25.49±0.20°、26.11±0.20°、26.39±0.20°、26.93±0.20°、27.55±0.20°、28.38±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二甲磺酸盐晶型A；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图31所示的X-RPD图谱。
经测定，该晶型的DSC图谱分别在92～114℃、231～263范围内存在明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值分别出现在104.3±2℃、250.1±2℃处；该晶型的TGA图谱在46～138℃范围内失重2.0±0.2％；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图32所示的DSC-TGA图谱。
(17)根据本发明第一方面所述的晶体形式的式I所示的化合物，其特征在于，n＝1，X为甲磺酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.41±0.20°、6.17±0.20°、7.05±0.20°、7.97±0.20°、9.50±0.20°、9.85±0.20°、11.06±0.20°、11.60±0.20°、12.29±0.20°、12.99±0.20°、13.88±0.20°、14.12±0.20°、14.62±0.20°、14.95±0.20°、15.49±0.20°、16.53±0.20°、17.58±0.20°、17.78±0.20°、19.07±0.20°、19.90±0.20°、20.29±0.20°、20.66±0.20°、20.86±0.20°、21.47±0.20°、22.40±0.20°、22.66±0.20°、23.21±0.20°、24.42±0.20°、25.22±0.20°、25.85±0.20°、26.34±0.20°、27.06±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为一甲磺酸盐晶型A；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图33所示的X-RPD图谱。
经测定，该晶型的DSC图谱在196～222℃范围内存在明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值出现在206.8±2℃处；该晶型的TGA图谱在33～169℃范围内失重0.7±0.2％；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图34所示的DSC-TGA图谱。
(18)根据本发明第一方面的晶体形式的式I所示的化合物，其特征在于，n＝1，X为富马酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.93±0.20°、6.60±0.20°、6.70±0.20°、7.21±0.20°、7.89±0.20°、8.96±0.20°、11.24±0.20°、12.12±0.20°、12.32±0.20°、13.22±0.20°、13.53±0.20°、14.38±0.20°、15.36±0.20°、16.22±0.20°、17.07±0.20°、17.77±0.20°、18.13±0.20°、18.59±0.20°、19.28±0.20°、19.91±0.20°、20.43±0.20°、21.09±0.20°、21.43±0.20°、21.97±0.20°、22.52±0.20°、23.18±0.20°、23.42±0.20°、24.10±0.20°、24.32±0.20°、25.53±0.20°、26.95±0.20°、28.29±0.20°、29.29±0.20°、29.48±0.20°、29.93±0.20°、31.07±0.20°处具有特征衍射峰：该晶型在本发明中被定义为一富马酸盐晶型A。在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图35所示的X-RPD图谱。
经测定，该晶型的DSC图谱分别在166～182℃、183～200℃范围出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值分别出现在174.0±2℃、189.6±2℃处；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图36所示的DSC-TGA图谱。
除上述晶型外，本申请发明人还根据上述方法通过将N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺与相应的酸反应制备得到了N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺的草酸盐、D-苹果酸盐、马尿酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-萘磺酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐等多种盐的一种或多种晶体形式，并对其进行了X-RPD、DSC-TGA等数据表征。
本发明第二方面提供本发明第一方面任一项所述的晶体形式的式I所示化合物的制备方法，具体方法如下：
将N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺粗品加入到结晶溶剂中，搅拌加热至固体溶解，加入酸X或酸X的溶液，搅拌0.5-2h后，自然降温至析晶温度，继续搅拌0.5-2h，过滤，滤饼在40-50℃下真空干燥，得到结晶状固体；
其中，所述酸X具有与式I中相同的含义；
所述析晶温度为10-30℃，优选10-15℃、15-20℃、20-25℃，更优选15-20℃；
所述结晶溶剂选自乙醇(优选无水乙醇)、丙酮、水、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、正丙醇、异丙醇；优先无水乙醇、丙酮、乙醇-水、乙酸乙酯、四氢呋喃；
当N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺与酸X的摩尔投料比为1：1时，得到相应的一酸盐或单酸盐；
当N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺与酸X的摩尔投料比为1：(2-4)时，得到相应的二酸盐；
更优选地，在本发明制备相应二酸盐结晶形式中，当酸X选自柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、L-苹果酸、L-酒石酸、D-酒石酸、甲磺酸时，结晶溶剂优选无水乙醇；在本发明制备一酸盐或单酸盐结晶形式中，当酸X选自甲磺酸、富马酸、硫酸时，结晶溶剂优选丙酮；。
在本发明中，N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺粗品是本领域普通技术人员根据已有技术可以制备的，在一个示例性的方法中，N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺粗品可以按照本发明实施例1制备。
本发明的第三方面涉及药物组合物，其含有本发明第一方面任一项所述的晶体形式的式I所示的化合物，以及任选地一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明第四方面涉及本发明第一方面任一项所述的晶体形式的式I化合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动物(包括人)与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物中的用途。
本发明第五方面涉及本发明第一方面任一项所述的晶体形式的式I化合物在制备作为受体酪氨酸激酶抑制剂的药物中的用途。
本发明第六方面涉及预防和/或治疗哺乳动物(包括人)与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物施用预防和/或治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的晶体形式的式I化合物。
上述内容中，所述与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症是指由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移，包括实体肿瘤(如胆管、骨、膀胱、中枢神经系统(如脑等)、乳房、结直肠、胃、头和颈、肝、肺、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症)和非实体肿瘤(如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等)。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
本发明的晶体形式的晶体形式的式I化合物的晶型是以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰，其中“±0.2°”为允许的测量误差范围。
本发明的晶体形式的式I化合物可以与其它活性成分组合使用，只要它不产生其他不利作用，例如过敏反应。
本发明的晶体形式的式I化合物所示的活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者可以与一种或多种其他抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
本发明提供了N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺及其特定盐的结晶形式，并证明其硫酸盐、盐酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐具有更好的溶解度，有利于体内吸收；且具有更好的稳定性，有利于包装和贮存。其在pH6.8左右的磷酸盐缓冲液中溶解度较好，有利于体内吸收；且具有更好的稳定性，有利于包装和贮存。
附图说明
图1为实施例2所得晶型I的X-RPD图谱；
图2为实施例2所得晶型I的DSC-TGA图谱；
图3为实施例3所得二柠檬酸盐晶型A的X-RPD图谱；
图4为实施例3所得二柠檬酸盐晶型A的DSC-TGA图谱；
图5为实施例4所得二富马酸盐晶型A的X-RPD图谱；
图6为实施例4所得二富马酸盐晶型A的DSC-TGA图谱；
图7为实施例5所得二富马酸盐晶型B的X-RPD图谱；
图8为实施例5所得二富马酸盐晶型B的DSC-TGA图谱；
图9为实施例6所得二马来酸盐晶型A的X-RPD图谱；
图10为实施例6所得二马来酸盐晶型A的DSC-TGA图谱；
图11为实施例7所得二马来酸盐晶型B的X-RPD图谱；
图12为实施例7所得二马来酸盐晶型B的DSC-TGA图谱；
图13为实施例8-1所得一硫酸盐晶型A的X-RPD图谱；
图14为实施例8-1所得一硫酸盐晶型A的DSC-TGA图谱；
图15为实施例9-1所得二琥珀酸盐晶型A的X-RPD图谱；
图16为实施例9-1所得二琥珀酸盐晶型A的DSC-TGA图谱；
图17为实施例10所得二对甲基苯磺酸盐晶型A的X-RPD图谱；
图18为实施例10所得二对甲基苯磺酸盐晶型A的DSC-TGA图谱；
图19为实施例11所得二盐酸盐晶型A的X-RPD图谱；
图20为实施例11所得二盐酸盐晶型A的DSC-TGA图谱；
图21为实施例12所得二盐酸盐晶型B的X-RPD图谱；
图22为实施例12所得二盐酸盐晶型B的DSC-TGA图谱；
图23为实施例13所得二盐酸盐晶型C的X-RPD图谱；
图24为实施例13所得二盐酸盐晶型C的DSC-TGA图谱；
图25为实施例14所得二L-苹果酸盐晶型A的X-RPD图谱；
图26为实施例14所得二L-苹果酸盐晶型A的DSC-TGA图谱；
图27为实施例15所得二L-酒石酸盐晶型A的X-RPD图谱；
图28为实施例15所得二L-酒石酸盐晶型A的DSC-TGA图谱；
图29为实施例16所得二D-酒石酸盐晶型A的X-RPD图谱；
图30为实施例16所得二D-酒石酸盐晶型A的DSC-TGA图谱；
图31为实施例17所得二甲磺酸盐晶型A的X-RPD图谱；
图32为实施例17所得二甲磺酸盐晶型A的DSC-TGA图谱；
图33为实施例18所得一甲磺酸盐晶型A的X-RPD图谱；
图34为实施例18所得一甲磺酸盐晶型A的DSC-TGA图谱；
图35为实施例19所得一富马酸盐晶型A的X-RPD图谱；
图36为实施例19所得一富马酸盐晶型A的DSC-TGA图谱；
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员应当知道，本发明包括但不限于以下实施例。实施例仅用于说明本发明，而不应视为对本发明保护范围的任何限制。根据根据现有技术、公知常识和惯用方法的教导而对细节进行各种修改和替换均在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。本领域技术人员清楚，如果未特别说明，制备操作在室温条件下完成的，所述室温一般是指10-35℃，优选15-20℃、20-25℃，更优选20-25℃。本发明所用的仪器：
(1)核磁共振测定
仪器型号：Bruker-400M核磁共振仪
测试条件：溶剂DMSO-d6
(2)质谱分子量测定
仪器型号：Agilent1100LC/MSD液质联用仪
测试条件：ESI
(3)DSC-TGA图谱
仪器型号：METTLERTOLEDOTGA/DSC1同步热分析仪
测试条件：温度范围30～270℃，升温速度10℃/min
(4)晶型X-射线粉末衍射
仪器型号：PANalyticalX射线粉末衍射仪(型号：X′PertPROMPD)
测试条件：辐射源：CuKα射线，40kV，40mA；发散狭缝：1/8°；防散射狭缝：1/4°；扫描方式：连续扫描；扫描范围(2θ)：3～45°；扫描步长(2θ)：0.026°；扫描速度：8°/min；
实施例1：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H- 吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺的制备：
a.2-乙氧基-4-氟-5-硝基苯胺的合成：
将5-氟-2-硝基苯酚(6g，1eq)、碳酸钾(15.8g，3eq)加入到150ml N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌下滴入溴乙烷(8.3g，2eq)，升温至35-40℃搅拌反应，TLC检测反应完毕后，将反应液倒入冰水中，产物析出，过滤，水洗，得5-氟-2-硝基苯乙醚(6.8g，收率97％)。
将5-氟-2-硝基苯乙醚(6.8g)溶于150ml甲醇中，加入钯碳(680mg)后，氢气置换，室温搅拌加氢，TLC检测反应完毕后，过滤，滤液减压蒸出溶剂得4-氟-2-乙氧基苯胺(5.2g，产率92％)。
0℃以下，将4-氟-2-乙氧基苯胺(3g)溶于5ml浓硫酸中，然后将硝酸钾(2.2g)分批加入反应体系，自然升至室温搅拌，LC-MS检测反应完毕后处理反应，将体系缓慢倒入100ml冰水中，滴入浓氨水调PH至7-8，加入二氯甲烷萃取数次，有机相采用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析得2-乙氧基-4-氟-5-硝基苯胺(1.4g，收率36％)。
b.N-(4-氟-2-乙氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-胺的合
成:
将3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(2.43g，1.0eq)、2-乙氧基-4-氟-5-硝基苯胺(2.0g，1.0eq)加入到500ml的单口瓶中，加入正丁醇200ml，室温搅拌下加入对甲苯磺酸(2.06g，1.2eq)，通入氮气保护，加热至105℃搅拌反应，TLC监测反应完成后，自然降温，有固体析出，过滤，滤饼用正丁醇洗涤，干燥，得N-(4-氟-2-乙氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-胺(2.24g，收率55％)。
c.N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-乙氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧
啶-2基)-2-硝基苯-1，4-二胺的合成：
将N-(4-氟-2-乙氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-胺(2.03g，1.0eq)，N,N,N’-三甲基乙二胺双盐酸盐(2.5g)，二异丙基乙基胺(6ml)，三氟乙醇60ml加入到微波管中，100℃微波反应3小时，减压蒸干溶剂，加入100ml水，抽率得目标产物N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-乙氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2基)-2-硝基苯基-1，4-二胺(2.13g，收率87％)。
d.N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-
3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺的合成：
取N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-乙氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2基)-2-硝基苯基-1，4-二胺(2.1g)加入到500ml的单口瓶中，加入无水甲醇(250ml)，先氮气置换，加入10％Pd/C(100mg)，氢气置换数次，室温搅拌反应8h，TLC监测反应完成后，抽滤，滤液减压浓缩移后溶于40ml无水二氯甲烷中，向其中加入三乙胺(1.8mg)，降温至0℃以下，向其中缓慢滴加丙烯酸酐(1.5g)，滴毕后自然升至室温反应1h，TLC监测反应完全，加入100ml水和60ml二氯甲烷萃取，分出水相并用等体积二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱层析得目标产物N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(0.75g，收率34％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：10.21(s,1H),9.23(s,1H),8.74(s,1H),8.35(d,1H，J＝5.2Hz),8.22(d,1H，J＝8.0Hz),7.86(s,1H),7.53(d,1H，J＝8.4Hz),7.25(m,2H),7.18(m,1H),7.03(s,1H),6.47(m,1H),6.29(d,1H，J＝16.8Hz)，5.78(d,1H，J＝11.6Hz),4.13(m,2H),3.93(s,3H),2.90(m,2H),2.70(s,3H),2.33(m,2H),2.23(s,6H),1.36(m,3H)；
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δppm)：162.9,162.0,160.2,158.3,145.3,138.2,137.6,134.5,132.9,128.2,126.5,126.3,125.8,122.4,121.6,121.4,113.4,112.9,110.0,107.7,106.9，64.8,57.2,55.9,45.5,43.2,33.4,15.2；
MS(m/z):[M+H]+514.2。
实施例2：式I所示的化合物晶型I的制备：
将30mg N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺粗品加入到2mL甲醇中，超声溶解，所得溶清液在室温避光下的通风橱中自然挥发，所得固体于40℃真空干燥，得到28.6mg结晶状固体；经测定，其X-RPD图谱如图1所示，其具有如图2所示的DSC-TGA图谱。
分别以乙醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、三氟乙醇为溶剂，按照上述步骤得到结晶状固体的X-RPD图谱与图1基本一致，其DSC-TGA图谱与图2基本一致。
实施例3：二柠檬酸盐晶型A的制备：
50mL圆底烧瓶中加入300mg(0.584mmoL)N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺粗品、无水乙醇8mL，75-80℃下加热搅拌至固体溶清，加入柠檬酸一水合物368mg(1.751mmoL，3.0eq)的1ml水溶液。降温至10-15℃，搅拌过夜，抽滤，滤饼在50℃下真空干燥2.5h，得结晶状固体；经测定，其X-RPD图谱如图3所示，其DSC-TGA图谱如图4所示。
实施例4：二富马酸盐晶型A的制备：
将300mg(0.584mmoL)N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺和3ml无水乙醇加入到50mL圆底烧瓶中，75-80℃下加热搅拌至固体溶清，加入203mg(1.75mmoL，3.0eq)富马酸的3ml无水乙醇溶液，搅拌反应45min后自然降温至10-15℃，继续搅拌2h，抽滤，滤饼在50℃下真空干燥2h，得到结晶状固体产品；经测定，其X-RPD图谱如图5所示，其DSC-TGA图谱如图6所示。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：9.81(s,1H),9.12(s,1H),8.67(s,1H),8.35(d,1H，J＝4.8Hz),8.24(d,1H，J＝6.8Hz),7.87(s,1H),7.53(d,1H，J＝7.6Hz),7.25(m,2H),7.17(m,1H),7.01(s,1H),6.78(m,1H),6.60(s,4H),6.29(d,1H，J＝16.8Hz)，5.76(d,1H，J＝9.6Hz),4.14(m,2H),3.93(s,3H),3.15(m,2H),2.97(m,2H),2.61(s,9H),1.37(m,3H)。
实施例5：式I所示二富马酸盐晶型B的制备：
50mL圆底烧瓶中加入200mg N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺(0.390mmoL)和2ml丙酮，55-60℃下加热搅拌至固体溶清，加入富马酸135mg(1.163mmoL，3.0eq)的4ml丙酮溶液，搅拌反应40min后自然降温至10-15℃，抽滤，滤饼在40℃下真空干燥5h，得结晶状固体；经测定，其X-RPD图谱基本如图7所示，其DSC-TGA图谱如图8所示。
实施例6：二马来酸盐晶型A的制备：
将300mg(0.584mmoL)N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺和3ml无水乙醇加入到50ml圆底烧瓶中，75-80℃下搅拌加热至溶清，缓慢加入203mg(1.75mmoL，3.0eq)马来酸的3ml无水乙醇溶液，搅拌1h，自然降温至10-15℃，抽滤，滤饼在50℃下真空干燥2h，得到结晶状固体；经测定，其X-RPD图谱基本如图9所示，其DSC-TGA图谱如图10所示。
实施例7：二马来酸盐晶型B的制备：
将200mg(0.390mmoL)N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺和2ml乙酸乙酯加入到50ml圆底烧瓶中，75-80℃下加热搅拌至固体溶清，加入203mg(1.75mmoL，4.5eq)马来酸的5ml乙醇溶液，搅拌反应1h后自然降温至10-15℃，抽滤，滤饼在50℃下真空干燥2h，得到结晶状固体；经测定，其X-RPD图谱如图11所示，其DSC-TGA图谱如图12所示。
实施例8-1：一硫酸盐晶型A的制备：
50mL圆底烧瓶中加入300mg(0.584mmoL)N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺和6ml无水乙醇，75-80℃下加热搅拌至溶清，滴加1.8moL/L硫酸水溶液1.0mL(1.80mmoL，3.0eq)，搅拌反应0.5h，自然降温至10-15℃，继续搅拌2h，抽滤，滤饼在50℃下真空干燥2h，得到结晶状固体；经测定，其X-RPD图谱如图13所示，其DSC-TGA图谱如图14所示。
实施例8-2：一硫酸盐晶型A的制备：
50mL圆底烧瓶中加入200mg(0.390mmoL)N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺和2ml丙酮，50-60℃下加热搅拌至溶清，滴加1.8moL/L硫酸水溶液0.67mL(1.20mmoL，3.0eq)。析出大量黄色固体，补加丙酮4mL，搅拌反应40min后关加热降温，3h后降至约15℃，保温搅拌1h，抽滤，滤饼在40℃下真空干燥5h，得到结晶状固体；经测定，其X-RPD图谱与图13基本一致，其DSC-TGA图谱与图14基本一致。
实施例9-1：二琥珀酸盐晶型A的制备：
50mL圆底烧瓶中加入300mg(0.584mmoL)N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺和4ml乙醇，75-80℃下加热搅拌至溶清，加入琥珀酸207mg(1.753mmoL，3.0eq)；搅拌反应1h后，自然降温至10℃，继续搅拌2h，抽滤，滤饼在50下真空干燥2h，得到结晶状固体；经检测，其X-RPD图谱基本如图15所示，其DSC-TGA图谱如图16所示。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：10.04(s,1H),9.16(s,1H),8.70(s,1H),8.34(d,1H，J＝4.8Hz),8.24(d,1H，J＝6.8Hz),7.87(s,1H),7.53(d,1H，J＝9.2Hz),7.25(m,2H),7.16(m,1H),7.02(s,1H),6.56(m,1H),6.29(d,1H，J＝16.8Hz)，5.79(d,1H，J＝9.6Hz),4.13(m,2H),3.92(s,3H),3.00(m,2H),2.67(s,3H),2.57(m,2H),2.41(s,6H),2.39(s,8H),1.37(m,3H)。
实施例9-2：二琥珀酸盐晶型A的制备：
50mL圆底烧瓶中加入500mg(0.974mmoL)N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺和8ml丙酮，55-60℃下加热搅拌至溶清，加入琥珀酸345mg(2.92mmoL，3.0eq)的4ml乙醇溶液，搅拌1h，然后自然降温降至10-15℃，继续搅拌2h，抽滤，滤饼在50℃下真空干燥2h，得到结晶状固体。经检测，其X-RPD图谱基本与图15一致，其DSC-TGA图谱与图16基本一致。
实施例10：二对甲基苯磺酸盐晶型A的制备：
50mL圆底烧瓶中加入300mg(0.584mmoL)N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺和4ml无水乙醇，75-80℃下加热搅拌至溶清，加入444mg(2.334mmoL，4.0eq)对甲苯磺酸一水合物的4ml无水乙醇溶液，搅拌反应0.5h后自然降温至约10-15℃，继续搅拌2h，抽滤，滤饼在50℃下真空干燥2.5h，得到的结晶状固体；经测定，其X-RPD图谱基本如图17所示，其DSC-TGA图谱如图18所示。
实施例11：二盐酸盐晶型A的制备：
50mL圆底烧瓶中加入300mg(0.584mmoL)N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺和8ml丙酮，55-60℃下加热搅拌至溶清，加入浓盐酸0.19mL(2.28mmoL，3.9eq)，搅拌反应0.5-1h后自然降温至10-15℃，继续搅拌2h，抽滤，滤饼在50℃下真空干燥2.5h，得到结晶状固体；经测定，其X-RPD图谱如图19所示，其DSC-TGA图谱如图20所示。
实施例12：二盐酸盐晶型B的制备：
50mL圆底烧瓶中加入300mg(0.584mmoL)N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺和6ml四氢呋喃，室温搅拌至固体溶清，加入浓盐酸0.19mL(2.28mmoL，3.9eq)，继续搅拌2h，抽滤，滤饼在50℃下真空干燥2.5h，得到的结晶状固体；经测定，其X-RPD图谱基本如图21所示，其DSC-TGA图谱如图22所示；
实施例13：二盐酸盐晶型C的制备：
50mL圆底烧瓶中加入500mg(0.974mmoL)N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺和12ml无水乙醇，55-60℃下加热搅拌至固体溶清，加入浓盐酸0.31mL(3.72mmoL，3.8eq)；搅拌反应3.5h后降温至10-15℃，继续搅拌2h，抽滤，滤饼在50℃下真空干燥2.5h，得到结晶状固体；经测定，其X-RPD图谱基本如图23所示，其DSC-TGA图谱如图24所示。
实施例14：二L-苹果酸盐晶型A的制备：
50mL圆底烧瓶中加入300mg(0.584mmoL)N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺和4ml无水乙醇，75-80℃下加热搅拌至固体溶清，加入L-苹果酸235mg(1.752mmoL，3.0eq)的8ml无水乙醇溶液。搅拌反应0.5h后自然降温至10-15℃，继续搅拌2h，抽滤，滤饼在50℃下真空干燥2.5h，得到结晶状固体；经测定，其X-RPD图谱基本如图25所示，其DSC-TGA图谱如图26所示。
实施例15：二L-酒石酸盐晶型A的制备：
50mL圆底烧瓶中加入300mg(0.584mmoL)N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺和5ml无水乙醇，75-80℃下加热搅拌至固体溶清，加入L-酒石酸263mg(1.752mmoL，3.0eq)、0.5ml纯化水，降温至10-15℃后继续搅拌2h，抽滤，滤饼在50℃下真空干燥2.5h，得到结晶状固体；经测定，其X-RPD图谱基本如图27所示，其DSC-TGA图谱如图28所示。
实施例16：二D-酒石酸盐晶型A的制备：
50mL圆底烧瓶中加入300mg(0.584mmoL)N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺和4ml无水乙醇，75-80℃下加热搅拌至固体溶清，加入D-酒石酸263mg(1.752mmoL，3.0eq)的3ml无水乙醇溶液，自然降温至10-15℃，继续搅拌2h，抽滤，滤饼在50℃下真空干燥2.5h，室温干燥15h，得到结晶状固体；经测定，其X-RPD图谱如图29所示，其DSC-TGA图谱如图30所示；
实施例17：二甲磺酸盐晶型A的制备：
50mL圆底烧瓶中加入300mg(0.584mmoL)N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺和5ml无水乙醇，75-80℃下加热搅拌至固体溶清，加入甲磺酸0.12mL(1.85mmoL，3.1eq)搅拌反应0.5h后自然降温至10-15℃，抽滤，滤饼在50℃下真空干燥2.5h，得到结晶状固体；经测定，其X-RPD图谱如图31所示，其DSC-TGA图谱如图32所示。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：10.04(s,1H),9.49(s,1H),9.36(s,1H),8.84(s,1H),8.25(s,2H),7.60(d,1H，J＝7.2Hz),7.45(d,1H，J＝6.0Hz),7.32(s,1H),7.18(m,1H),7.09(s,1H),6.77(m,1H),6.27(d,1H，J＝17.2Hz)，5.78(d,1H，J＝9.2Hz),4.12(m,2H),3.94(s,3H),3.85(s,6H),2.69(m,4H),2.41(s,6H),1.37(m,3H)。
实施例18：一甲磺酸盐晶型A的制备：
100mL圆底烧瓶中加入800mg(1.56mmoL)N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺和8ml丙酮，60℃回流搅拌至固体溶清，加入甲磺酸0.10mL(1.56mmoL，1.0eq)，搅拌反应40min后自然降温至20℃，继续搅拌1h，抽滤，滤饼在50℃下真空干燥5h，得到结晶状固体；经测定，其X-RPD图谱如图33所示，其DSC-TGA图谱如图34所示。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：9.51(s,1H),9.28(s,1H),8.78(s,1H),8.65(s,1H),8.30(m,2H),7.55(d,1H，J＝8.0Hz),7.31(d,1H，J＝5.6Hz),7.27(m,1H),7.17(m,1H),7.03(s,1H),6.74(m,1H),6.32(dd,1H，J＝16.8Hz,J＝1.6Hz,)，5.80(d,1H，J＝11.2Hz),4.15(m,2H),3.92(s,3H),3.30(s,3H),2.84(m,6H),2.64(s,3H),2.37(m,4H),1.34(m,3H)。
实施例19：一富马酸盐晶型A的制备：
50mL圆底烧瓶中加入800mg(1.56mmoL)N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺和16ml丙酮，60℃回流搅拌固体溶清，加入富马酸185mg(1.59mmoL，1.0eq)，搅拌反应40min后自然降温至15-20℃，继续搅拌1h，抽滤，滤饼在50℃下真空干燥5h，得结晶状固体；经检测，其X-RPD图谱如图35所示，其DSC-TGA图谱如图36所示。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：9.97(s,1H),9.17(s,1H),8.70(s,1H),8.34(d,1H，J＝5.2Hz),8.23(d,1H，J＝8.0Hz),7.87(s,1H),7.53(d,1H，J＝8.4Hz),7.25(m,2H),7.16(m,1H),7.02(s,1H),6.68(m,1H),6.58(s,2H),6.30(dd,1H，J＝16.8Hz，J＝1.2Hz)，5.76(d,1H，J＝10.8Hz),4.14(m,2H),3.92(s,3H),3.05(m,2H),2.72(m,2H),2.64(s,3H),2.46(s,6H),1.37(m,3H)。
实施例20：化合物在模拟胃肠液及PBS溶液中溶解度试验
液相色谱仪及液相条件
液相色谱仪：岛津20AD液相色谱仪
色谱柱：(3.0×100mm，5μm)
柱温：40℃；流动相：A-10mM甲酸铵-0.1％甲酸水，B-乙腈(20：80)
流速：0.6mL/min，进样室温度：室温，进样体积：2μL
质谱仪器及质谱条件
质谱仪：API4000三重四级杆串联质谱仪(美国AppliedBiosytems公司)
正离子电喷雾(ESI+)模式电离，多反应检测(MRM)模式进行测定
碰撞气压力(CAD)：6，气帘气压力(CUR)：20
雾化气压力(GS1)：50，辅助气压力(GS2)：50
离子源温度(TEM)：500，喷雾电压(IS)：5000
称取相应各样品约10mg，每种样品称取2份平行样，分别加入约1mL 0.1N HCl，定容至10mg/mL(模拟胃液)；称取相应各样品2mg，每种样品称取2份平行样，分别加入约1mLPBS(磷酸缓冲液)，溶解至2mg/mL；称取相应各样品2mg，每种样品称取2份平行样，分别加入约1mL pH为6.8盐溶液，溶解至2mg/mL(模拟肠液)。上述样品分别涡旋10min充分混匀，置于室温避光12h后，涡旋10min充分混匀，10000rpm离心30min，分取上清液，用50％甲醇水稀释后采用LC-MS/MS法测定其浓度，结果取2份平行样的平均值。
表1、溶解度测定结果
可以看出，化合物I及其部分盐的晶型在模拟胃液中均具有较好的溶解度。特别是当n＝1或2时的各种盐的晶型在模拟肠液中或PBS溶液中的溶解度远高于游离碱的溶解度，更加利于胃肠道吸收。
实施例21：稳定性试验
称取相应样品一式三份：一份放置在25℃、4500lx光照射线下的光照稳定箱中48小时，另称取相应样品一式两份，一份放置在60℃条件下存放7天，一份放置在40℃/75％R.H.条件下存放7天，考察不同晶型的稳定性，结果见表2。
具体的稳定性考察的方法可以参照中国药典2010版第二部附录XIXC的方法；晶型的检测同实施例的方法。
表2稳定性试验结果
所述“稳定”是指其晶型与试验前基本一致，其有关物质和含量无明显变化；所述“不稳定”是指其晶型与试验前明显不一致，或者其有关物质和含量明显变化；
可以看出，N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺游离碱的I晶及各种盐的晶型稳定性均较好，尤其游离碱的I晶、硫酸盐晶型A、二富马酸盐晶型A、二甲磺酸盐晶型A、一富马酸盐晶型A、一甲磺酸盐晶型A更为稳定，其他晶型在高湿或高温高湿条件下有的会降解产生杂质或发生转晶。
Claims (10)
1.晶体形式的式I所示的化合物：
其中，n为0、1或2；
当n为1时，X选自富马酸、马来酸、硫酸、甲磺酸，优选甲磺酸、富马酸、硫酸酸；
当n为2时，X选自柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、对甲基苯磺酸、盐酸、苹果酸(包括L-苹果酸和D-苹果酸)、酒石酸(包括L-酒石酸和D-酒石酸)、甲磺酸、氢溴酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸，优选柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、对甲基苯磺酸、盐酸、L-苹果酸、L-酒石酸、D-酒石酸、甲磺酸。
2.根据权利要求1所述的晶体形式的式I所示的化合物，其特征在于，
(1)n＝0，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.00±0.20°、8.37±0.20°、8.62±0.20°、9.54±0.20°、12.06±0.20°、13.80±0.20°、15.02±0.20°、15.31±0.20°、16.97±0.20°、17.74±0.20°、18.42±0.20°、18.95±0.20°、19.71±0.20°、19.97±0.20°、20.70±0.20°、21.26±0.20°、21.57±0.20°、22.02±0.20°、23.19±0.20°、23.92±0.20°、24.29±0.20°、24.60±0.20°、27.15±0.20°、30.34±0.20°处具有特征衍射峰；在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图1所示的X-RPD图谱；
该晶型I的差示扫描量热分析(DSC)图谱显示其在150～167℃之间具有明显的吸热峰；具体地，其DSC图谱吸热峰的峰值出现在156.5±2℃处；其热重分析(TGA)在280℃前(优选260℃或者240℃前)未出现明显的失重；在本发明的一个实施方案中，所述晶体I具有基本如图2所示的DSC-TGA图谱；
或者
(2)n＝2，X为柠檬酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.79±0.20°、6.55±0.20°、7.78±0.20°、10.48±0.20°、13.07±0.20°、14.73±0.20°、15.83±0.20°、19.75±0.20°、21.86±0.20°、24.60±0.20°、26.31±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二柠檬酸盐晶型A；在本发明的一个实施方案中，该晶型A具有基本如图3所示的X-RPD图谱；
更具体地，该晶型的DSC图谱分别在36～100℃、107～143℃、143～168℃范围内出现明显的吸热峰；具体地，其DSC图谱的吸热峰峰值分别出现在68.7±2℃、127.7±2℃、158.8±2℃处；其TGA图谱在37～109℃范围内重量损失3.67±0.2％，且在118～168℃范围内重量损失4.92±0.2％；在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图4所示的DSC-TGA图谱；
或者
(3)n＝2，X为富马酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.95±0.20°、9.00±0.20°、13.28±0.20°、15.50±0.20°、18.16±0.20°、19.28±0.20°、20.48±0.20°、21.09±0.20°、21.45±0.20°、23.15±0.20°、25.55±0.20°处有特征衍射峰；优选地，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.95±0.20°、7.93±0.20°、8.27±0.20°、9.00±0.20°、10.46±0.20°、11.61±0.20°、12.17±0.20°、13.28±0.20°、13.62±0.20°、14.33±0.20°、14.84±0.20°、15.50±0.20°、16.03±0.20°、16.94±0.20°、18.16±0.20°、18.81±0.20°、19.28±0.20°、19.94±0.20°、20.48±0.20°、21.09±0.20°、21.45±0.20°、22.06±0.20°、22.57±0.20°、23.15±0.20°、23.48±0.20°、23.77±0.20°、24.26±0.20°、24.56±0.20°、25.03±0.20°、25.55±0.20°、26.87±0.20°、27.08±0.20°、29.15±0.20°、29.62±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二富马酸盐晶型A；在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图5所示的X-RPD图谱；
更具体地，该晶型的DSC图谱在200～221℃范围出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值出现在213.3±2℃处；该晶型的TGA图谱在173～283℃范围失重20.1±0.2％；在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图6所示的DSC-TGA图谱；
或者
(4)n＝2，X为富马酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.91±0.20°、8.50±0.20°、12.19±0.20°、13.16±0.20°、14.18±0.20°、19.94±0.20°、20.20±0.20°、23.93±0.20°、24.19±0.20°、24.43±0.20°、24.79±0.20°、26.91±0.20°处有特征衍射峰；优选地，所述晶体形式的式I所示的化合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.91±0.20°、7.76±0.20°、8.50±0.20°、11.21±0.20°、11.86±0.20°、12.19±0.20°、12.44±0.20°、13.16±0.20°、13.40±0.20°、14.18±0.20°、14.36±0.20°、15.58±0.20°、16.19±0.20°、16.77±0.20°、17.17±0.20°、17.76±0.20°、18.17±0.20°、19.20±0.20°、19.94±0.20°、20.20±0.20°、20.76±0.20°、21.09±0.20°、21.41±0.20°、22.01±0.20°、22.99±0.20°、23.52±0.20°、23.93±0.20°、24.19±0.20°、24.44±0.20°、24.79±0.20°、25.54±0.20°、26.25±0.20°、26.91±0.20°、27.41±0.20°、28.00±0.20°、28.80±0.20°、29.38±0.20°、29.98±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二富马酸盐晶型B；在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图7所示的X-RPD 图谱；
更具体地，该晶型的DSC图谱在60～102℃、147～171℃、171～213℃范围内出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值分别出现在91.0±2℃、164.8±2℃、2014.0±2℃处；其TGA图谱在46～111℃范围内出现失重2.1±0.2％；在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图8所示的DSC-TGA图谱；
或者
(5)n＝2，X为马来酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.37±0.20°、9.61±0.20°、12.79±0.20°、16.66±0.20°、19.22±0.20°、25.05±0.20°、26.39±0.20°、27.54±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二马来酸盐晶型A；在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图9所示的X-RPD图谱；在本发明另一个实施方案中，该晶型具有基本如图10所示的DSC-TGA图谱；
或者
(6)n＝2，X为马来酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.52±0.20°、5.90±0.20°、9.35±0.20°、10.03±0.20°、12.90±0.20°、13.80±0.20°、14.62±0.20°、15.25±0.20°、16.08±0.20°、17.82±0.20°、18.42±0.20°、18.81±0.20°、19.53±0.20°、20.36±0.20°、20.99±0.20°、22.56±0.20°、22.84±0.20°、23.36±0.20°、23.82±0.20°、24.29±0.20°、25.40±0.20°、25.96±0.20°、26.96±0.20°、27.25±0.20°、27.66±0.20°、28.52±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二马来酸盐晶型B；在本发明一个实施例案中，该晶型具有基本如图11所示的X-RPD图谱；
更具体地，该晶型的DSC图谱在150～177℃范围内存在明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值出现在174.0±2℃处；该晶型的TGA图谱在127～260℃范围出现明显失重，失重比例为20.62±0.2％；在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图12所示的DSC-TGA图谱；
或者
(7)n＝1，X为硫酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.55±0.20°、6.52±0.20°、10.21±0.20°、11.84±0.20°、12.15±0.20°、13.85±0.20°、14.13±0.20°、14.49±0.20°、14.93±0.20°、16.25±0.20°、16.70±0.20°、17.48±0.20°、18.04±0.20°、18.26±0.20°、19.21±0.20°、19.65±0.20°、20.58±0.20°、21.77±0.20°、22.22±0.20°、22.88±0.20°、23.40±0.20°、24.00±0.20°、24.46±0.20°、25.81±0.20°、26.47±0.20°、27.00±0.20°、27.21±0.20°、27.58±0.20°、28.02±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在发明中被定义为一硫酸盐晶型A；在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图13所示的X-RPD图谱；
更具体地，该晶型的DSC图谱分别在42～89℃、231～264℃、264～274℃、274～302℃范围内出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值分别出现在74.2±2℃、257.4±2℃、272.0±2℃、284.3±2℃处；该晶型的TGA图谱在34～133℃范围内失重2.45±0.2％，并在227～324范围内失重30.9±0.2％；在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图14所示的DSC-TGA图谱；
(8)n＝2，X为琥珀酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.83±0.20°、7.66±0.20°、8.40±0.20°、8.51±0.20°、11.35±0.20°、12.40±0.20°、13.51±0.20°、14.25±0.20°、15.75±0.20°、15.89±0.20°、16.32±0.20°、16.79±0.20°、17.85±0.20°、18.36±0.20°、18.90±0.20°、19.53±0.20°、19.96±0.20°、20.29±0.20°、21.07±0.20°、21.71±0.20°、22.49±0.20°、22.87±0.20°、23.10±0.20°、24.36±0.20°、26.90±0.20°、27.59±0.20°、28.58±0.20°、29.44±0.20°、30.24±0.20°处具有特征衍射峰；优选地，所述的晶体形式的式I所示的化合物，其特征在于，n＝2，X为琥珀酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.08±0.20°、6.83±0.20°、7.66±0.20°、8.40±0.20°、8.51±0.20°、8.86±0.20°、9.35±0.20°、11.35±0.20°、12.40±0.20°、12.77±0.20°、13.51±0.20°、14.25±0.20°、15.75±0.20°、15.89±0.20°、16.32±0.20°、16.79±0.20°、17.39±0.20°、17.85±0.20°、18.36±0.20°、18.90±0.20°、19.53±0.20°、19.96±0.20°、20.29±0.20°、21.07±0.20°、21.71±0.20°、22.49±0.20°、22.87±0.20°、23.10±0.20°、23.93±0.20°、24.36±0.20°、26.90±0.20°、27.59±0.20°、28.58±0.20°、29.44±0.20°、30.24±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二琥珀酸盐晶型A；在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图15所示的X-RPD图谱；
更具体地，该晶型的DSC图谱在96～126℃、205～282℃范围内出现明显的吸热峰，所述吸热峰的位置分别在117.5±2℃、248.9±2℃处；该晶型的TGA图谱在46～134℃范围内失重1.8±0.2％；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图16所示的DSC-TGA图谱；
或者
(9)n＝2，X为对甲基苯磺酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.63±0.20°、5.68±0.20°、5.92±0.20°、8.54±0.20°、9.28±0.20°、11.43±0.20°、11.85±0.20°、12.52±0.20°、13.04±0.20°、13.81±0.20°、14.27±0.20°、14.70±0.20°、16.11±0.20°、16.35±0.20°、16.69±0.20°、17.16±0.20°、17.43±0.20°、17.86±0.20°、18.30±0.20°、19.39±0.20°、19.79±0.20°、20.35±0.20°、21.03±0.20°、21.48±0.20°、23.37±0.20°、23.82±0.20°、25.69±0.20°、26.35±0.20°、26.84±0.20°、27.19±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二对甲基苯磺酸盐晶型A；在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图17所示的X-RPD图谱；
更具体地，该晶型的DSC图谱分别在52～80℃、235～261℃范围出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值分别出现在72.2±2℃、250.6±2℃处；该晶型的TGA图谱在45～83℃ 范围内失重1.8±0.2％；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图18所示的DSC-TGA图谱；
或者
(10)n＝2，X为盐酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.45±0.20°、7.17±0.20°、7.56±0.20°、10.23±0.20°、11.08±0.20°、11.62±0.20°、14.37±0.20°、14.82±0.20°、15.17±0.20°、15.75±0.20°、16.54±0.20°、17.61±0.20°、18.04±0.20°、18.85±0.20°、19.55±0.20°、19.97±0.20°、20.63±0.20°、20.97±0.20°、21.94±0.20°、24.01±0.20°、25.33±0.20°、25.58±0.20°、26.43±0.20°、27.77±0.20°、28.22±0.20°、29.25±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二盐酸盐晶型A；在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图19所示的X-RPD图谱；
更具体地，该晶型的DSC图谱分别在70～118℃、152～196℃、225～243℃、243～272℃范围内出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值分别出现在99.18±2℃、185.3±2℃、236.6±2℃、256.7±2℃处；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图20所示的DSC-TGA图谱；
或者
(11)n＝2，X为盐酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.11±0.20°、5.69±0.20°、7.20±0.20°、7.68±0.20°、9.24±0.20°、12.36±0.20°、13.81±0.20°、17.14±0.20°、19.03±0.20°、20.10±0.20°、21.76±0.20°、22.12±0.20°、23.34±0.20°、25.12±0.20°、26.02±0.20°、26.46±0.20°、26.97±0.20°、29.17±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二盐酸盐晶型B；在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图21所示的X-RPD图谱；
更具体地，该晶型的DSC图谱分别在75～141℃、160～193℃、222～265℃范围内出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值分别出现在108.8±2℃、178.5±2℃、251.1±2℃处；该晶型的TGA图谱在46～143℃范围内失重5.7±0.2％；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图22所示的DSC-TGA图谱；
或者
(12)n＝2，X为盐酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.48±0.20°、5.69±0.20°、6.33±0.20°、8.54±0.20°、9.59±0.20°、10.56±0.20°、11.37±0.20°、12.64±0.20°、13.49±0.20°、14.05±0.20°、15.33±0.20°、17.10±0.20°、17.78±0.20°、18.30±0.20°、18.66±0.20°、20.40±0.20°、21.28±0.20°、21.86±0.20°、22.66±0.20°、24.16±0.20°、24.91±0.20°、25.46±0.20°、26.49±0.20°、28.01±0.20°、28.98±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二盐酸盐晶型C；在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图23所示的X-RPD图谱；
更具体地，该晶型的DSC图谱分别在50～105℃、216～268℃范围内有明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值分别出现在80.6±2℃、259.1±2℃处；该晶型的TGA图谱在34～122℃范围失重5.0±0.2％；在本发明的一个实施例方案中，该晶型具有基本如图24所示的DSC-TGA图谱；
或者
(13)n＝2，X为L-苹果酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.07±0.20°、5.28±0.20°、5.75±0.20°、6.60±0.20°、7.56±0.20°、8.09±0.20°、9.43±0.20°、10.23±0.20°、10.61±0.20°、11.53±0.20°、12.41±0.20°、12.73±0.20°、13.05±0.20°、13.48±0.20°、14.59±0.20°、15.17±0.20°、15.97±0.20°、16.47±0.20°、16.65±0.20°、17.59±0.20°、18.31±0.20°、19.09±0.20°、20.14±0.20°、21.11±0.20°、22.18±0.20°、23.16±0.20°、23.61±0.20°、24.17±0.20°、25.14±0.20°、26.43±0.20°、27.18±0.20°处有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二L-苹果酸盐晶型A；在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图25所示的X-RPD图谱；
更具体地，该晶型的DSC图谱分别在101～122℃、124～153℃、153～194℃范围内出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值出现在112.4±2℃、144.7±2℃、180.4±2℃处；该晶型的TGA图谱在43～142℃范围失重0.7±0.2％；在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图26所示的DSC-TGA图谱；
或者
(14)n＝2，X为L-酒石酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.86±0.20°、7.04±0.20°、8.13±0.20°、10.48±0.20°、12.10±0.20°、13.07±0.20°、13.73±0.20°、14.17±0.20°、16.18±0.20°、17.29±0.20°、18.45±0.20°、19.69±0.20°、21.01±0.20°、22.77±0.20°、24.67±0.20°、25.05±0.20°、25.88±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二L-酒石酸盐晶型A；在本发明的一个实施例方案中，该晶型具有基本如图27所示的X-RPD图谱；
更具体地，该晶型的DSC图谱分别在131～162℃、164～205℃范围内出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值分别出现在152.6±2℃、194.2±2℃处；该晶型的TGA图谱分别在33～152℃范围内失重4.6±0.2％、在159～263℃范围内失重31.5±0.2％；在本发明的一个实施例方案中，该晶型具有基本如图28所示的DSC-TGA图谱；
或者
(15)n＝2，X为D-酒石酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.83±0.20°、6.99±0.20°、7.90±0.20°、10.49±0.20°、11.98±0.20°、13.01±0.20°、13.61±0.20°、14.09±0.20°、16.03±0.20°、17.24±0.20°、18.31±0.20°、19.53±0.20°、22.72±0.20°、24.58±0.20°、24.85±0.20°、25.81±0.20°、26.55±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二D-酒石酸盐晶型A；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图29所示的X-RPD图谱；
更具体地，该晶型的DSC图谱分别在137～163℃、163～204℃范围内出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值分别出现在152.0±2℃、193.0±2℃处；该晶型的TGA图谱分别在38～130℃范围内失重3.8±0.2％、在173～263℃范围内失重31.9±0.2％；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图30所示的DSC-TGA图谱；
或者
(16)n＝2，X为甲磺酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.35±0.20°、6.05±0.20°、6.39±0.20°、7.47±0.20°、9.48±0.20°、10.15±0.20°、10.75±0.20°、11.27±0.20°、11.77±0.20°、12.49±0.20°、12.81±0.20°、13.32±0.20°、13.85±0.20°、14.32±0.20°、14.81±0.20°、15.66±0.20°、16.17±0.20°、17.57±0.20°、17.78±0.20°、18.22±0.20°、18.49±0.20°、19.80±0.20°、20.89±0.20°、21.39±0.20°、21.65±0.20°、22.69±0.20°、23.74±0.20°、24.63±0.20°、25.22±0.20°、25.49±0.20°、26.11±0.20°、26.39±0.20°、26.93±0.20°、27.55±0.20°、28.38±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二甲磺酸盐晶型A；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图31所示的X-RPD图谱；
更具体地，，该晶型的DSC图谱分别在92～114℃、231～263范围内存在明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值分别出现在104.3±2℃、250.1±2℃处；该晶型的TGA图谱在46～138℃范围内失重2.0±0.2％；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图32所示的DSC-TGA图谱；
(17)n＝1，X为甲磺酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.41±0.20°、6.17±0.20°、7.05±0.20°、7.97±0.20°、9.50±0.20°、9.85±0.20°、11.06±0.20°、11.60±0.20°、12.29±0.20°、12.99±0.20°、13.88±0.20°、14.12±0.20°、14.62±0.20°、14.95±0.20°、15.49±0.20°、16.53±0.20°、17.58±0.20°、17.78±0.20°、19.07±0.20°、19.90±0.20°、20.29±0.20°、20.66±0.20°、20.86±0.20°、21.47±0.20°、22.40±0.20°、22.66±0.20°、23.21±0.20°、24.42±0.20°、25.22±0.20°、25.85±0.20°、26.34±0.20°、27.06±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为一甲磺酸盐晶型A；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图33所示的X-RPD图谱；
更具体地，该晶型的DSC图谱在196～222℃范围内存在明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值出现在206.8±2℃处；该晶型的TGA图谱在33～169℃范围内失重0.7±0.2％；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图34所示的DSC-TGA图谱；
或者
(18)n＝1，X为富马酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.93±0.20°、6.60±0.20°、6.70±0.20°、7.21±0.20°、7.89±0.20°、8.96±0.20°、11.24±0.20°、12.12±0.20°、12.32±0.20°、13.22±0.20°、13.53±0.20°、14.38±0.20°、15.36±0.20 °、16.22±0.20°、17.07±0.20°、17.77±0.20°、18.13±0.20°、18.59±0.20°、19.28±0.20°、19.91±0.20°、20.43±0.20°、21.09±0.20°、21.43±0.20°、21.97±0.20°、22.52±0.20°、23.18±0.20°、23.42±0.20°、24.10±0.20°、24.32±0.20°、25.53±0.20°、26.95±0.20°、28.29±0.20°、29.29±0.20°、29.48±0.20°、29.93±0.20°、31.07±0.20°处具有特征衍射峰；在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图35所示的X-RPD图谱；
更具体地，该晶型的DSC图谱分别在166～182℃、183～200℃范围出现明显的吸热峰、所述吸热峰的峰值分别出现在174.0±2℃、189.6±2℃处；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图36所示的DSC-TGA图谱。
3.权利要求1或2所述晶体形式的式I所示化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
将N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺粗品加入到结晶溶剂中，搅拌加热至固体溶解，加入酸X或酸X的溶液，搅拌0.5-2h后，自然降温至析晶温度，继续搅拌0.5-2h，过滤，滤饼40-50℃下真空干燥，得到结晶状固体；
其中，所述酸X具有在式I中相同的含义。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述析晶温度为10-30℃，优选10-15℃、15-20℃、20-25℃，更优选15-20℃；
所述结晶溶剂选自乙醇(优选无水乙醇)、丙酮、水、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、正丙醇、异丙醇；优先无水乙醇、丙酮、乙醇-水、乙酸乙酯、四氢呋喃。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，当N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺与酸X的摩尔投料比为1：1时，得到相应的一酸盐或单酸盐；当N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺与酸X的摩尔投料比为1：(2-4)时，得到相应的二酸盐。
6.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，制备相应二酸盐结晶形式，当酸X选自柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、L-苹果酸、L-酒石酸、D-酒石酸、甲磺酸时，结晶溶剂优选无水乙醇。
7.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，制备一酸盐或单酸盐结晶形式，当酸X选自甲磺酸、富马酸、硫酸时，结晶溶剂优选丙酮。
8.一种药物组合物，其含有权利要求1或2所述的晶体形式的式I所示的化合物，以及任选地一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
9.权利要求1或2所述晶体形式的式I化合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动物(包括人)与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物中的用途。
10.权利要求9中所述与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症是指，优选由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移，包括实体肿瘤(如胆管、骨、膀胱、中枢神经系统(如脑等)、乳房、结直肠、胃、头和颈、肝、肺、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症)和非实体肿瘤(如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等)。
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