CN106999485A - 抗肺鳞癌的喹啉衍生物 - Google Patents

Abstract

本申请提供了一种抗肺鳞癌的喹啉衍生物。本申请所提供的1‑[[[4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基)氧基‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基]氧基]甲基]环丙胺或其药学上可接受的盐可以用于治疗肺鳞癌，且相对于安慰剂，能显著延长肺鳞癌患者的无进展生存期。

Description

抗肺鳞癌的喹啉衍生物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2014年12月09日向中国国家知识产权局提交的第201410748467.4号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。

技术领域

本申请属于医药技术领域，本申请涉及喹啉衍生物用于抗肿瘤的用途。具体而言，本申请涉及喹啉衍生物用于治疗肺鳞癌的用途。

背景技术

癌症是世界许多地区的主要公共健康问题。非小细胞肺癌是最常见的癌症致死原因之一,发病率也居高不下。对于非小细胞肺癌(NSCLC)而言，尽管含铂联合化疗可以改善患者的生存期，但是晚期非小细胞肺癌的预后仍然极差，5年生存率小于10％。已报道为提高存活率需要对肺癌的肿瘤发生和化学抗性机制作进一步研究(Jemal A等，Cancer Statistics，CACancer.J.Clin.，56，106-130，2006)。NSCLC的主要组织学分型包括腺癌(adenocarcinoma，AC)、鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)和大细胞癌。基于细胞形态，腺癌和鳞状细胞癌是最常见的NSCLC组织学分型。与肺腺癌相比，肺鳞癌的靶向治疗进展明显滞后。对肺腺癌临床疗效确切的靶向药物，如：表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)、棘皮类微管相关样蛋白-4(echinodern microtubule-associatedprotein-like 4，EML4)-间变型淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)融合基因抑制剂等，均对肺鳞癌疗效欠佳(袁红等，肺鳞癌靶向治疗研究现状，中国肺癌杂志，2013年10期)。

2014年NCCN指南对肺鳞癌推荐铂或顺铂/长春瑞滨联合西妥昔单抗作为一线治疗方案选择，顺铂/吉西他滨方案的疗效优于顺铂/培美曲塞方案。由于肺鳞癌有着非常广泛、复杂的基因组变化，因此目前尚无明确的驱动基因以及靶向治疗药物，三代含铂双药化疗仍是晚期肺鳞癌的标准治疗。因此研发有效的药物来治疗肺鳞癌是当前研究的关键和热点。

发明概述

一方面，本申请提供了治疗肺鳞癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的具有如下结构式的化合物I或其药学上可接受的盐。

另一方面，本申请提供了具有如上结构式的化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺鳞癌的药物中的用途。

再一方面，本申请提供了治疗肺鳞癌的具有如上结构式的化合物I或药物组合物，其中所述药物组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。

发明详述

一方面，本申请提供了一种治疗肺鳞癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的具有如下结构式的化合物I或其药学上可接受的盐。

在本申请的一些实施方案中，提供了一种治疗晚期肺鳞癌和/或转移性肺鳞癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。

在本申请的一些实施方案中，提供了一种治疗EGFR突变阴性的肺鳞癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。

化合物I可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I药学上可接受的盐在本申请的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。

在一些实施方案中，以化合物I盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案 中，以化合物I盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以化合物I二盐酸盐的晶体形式给药。

化合物I的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：

化合物I或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药，该途径包括但不限于选自以下的途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、吸入、阴道、眼内、局部、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一个特定的实施方案中，通过口服给药。

给予化合物I或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为3毫克至30毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至16毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克。

化合物I或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予化合物I或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，以口服固体制剂每天给药一次。

上述治疗方法中，给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。优选地，以间隔给药的方式给予化合物I或其药学上可接受的盐。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予化合物I或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予化合物I或其药学上可接受的盐，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中，给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。

在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此连续给药2周停药2周的间隔给药方式可以反复进行多次。

在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此连续给药2周停药1周的间隔给药方式可以反复进行多次。

在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此连续给药5天停药2天的间隔给药方式可以反复进行多次。

在某些特定的实施方案中，以每日一次12mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。

另一方面，本申请还提供了具有如下结构式的化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺鳞癌的药物中的用途。

在本申请的一些实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗晚期肺鳞癌和/或转移性肺鳞癌的药物中的用途。

在本申请的一些实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗EGFR突变阴性的肺鳞癌的药物中的用途。

化合物I可以是它的游离碱形式，也可以是其盐、水合物和前药的形式，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I药学上可接受的盐在本申请的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。

在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐为化合物I的盐酸盐形式。在一些实施方案中，为化合物I一盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I二盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I盐酸盐的晶体形式。在特定的实施方案中，为化合物I二盐酸盐的晶体形式。

化合物I或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可 接受的盐的日剂量为3毫克至30毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至16毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至14毫克。

再一方面，本申请提供了一种治疗肺鳞癌的具有如下结构式的化合物I或药物组合物，其中所述药物组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。

在本申请的一些实施方案中，提供了一种治疗晚期肺鳞癌和/或转移性肺鳞癌的化合物I或药物组合物，其中所述药物组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。

在本申请的一些实施方案中，提供了一种治疗EGFR突变阴性的肺鳞癌的化合物I或药物组合物，其中所述药物组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。

化合物I可以是它的游离碱形式，也可以是其盐、水合物和前药的形式，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I药学上可接受的盐在本申请的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。

在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐为化合物I的盐酸盐形式。在一些实施方案中，为化合物I一盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I二盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I盐酸盐的晶体形式。在特定的实施方案中，为化合物I二盐酸盐的晶体形式。

化合物I或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，上述药物组合物以单位剂量为基础含有3毫克至30毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，上述药物组合物以单位剂量为基础含有5毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，上述药物组合物以单位剂量为基础含有8毫克至16毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，上述药物组合物以单位剂量为基础含有10毫克至14毫克 的化合物I或其药学上可接受的盐。在本申请中，例如，对于片剂或胶囊剂而言，“以单位剂量为基础含有12mg的化合物I”意味着最终制成的每片片剂或每颗胶囊剂中含有12mg的化合物I。

在一些特定的实施方案中，其中所述的药物组合物以单位剂量为基础含有8、10或12毫克化合物I或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，化合物I被配制为适于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内给药的制剂；优选适于口服的制剂，包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。

所述的药物组合物可以是适于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内给药的制剂；优选适于口服的制剂，包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。

优选地，以间隔给药的方式给予化合物I或上述药物组合物。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予化合物I或上述药物组合物。例如在给药期内每天给予化合物I或上述药物组合物，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中，给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5， 优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。

在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此连续给药2周停药2周的间隔给药方式可以反复进行多次。

在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此连续给药2周停药1周的间隔给药方式可以反复进行多次。

在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此连续给药5天停药2天的间隔给药方式可以反复进行多次。

在一些实施方案中，化合物I或上述药物组合物可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予化合物I或上述药物组合物。在一个实施方案中，以口服固体制剂每天给药一次。

在某些特定的实施方案中，以每日一次12mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。

本文中，除非另有说明，这里提供的剂量和范围都是基于化合物Ⅰ游离碱形式的分子量计算得到。

本文中，给予化合物Ⅰ的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。给药的周期可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。

本文中，“晚期”，是指根据病变的程度和并发疾病对肺鳞癌进行分期，例如可以是按照AJCC cancer staging manual肺癌分期系统中TNM分类法的Ⅲ-Ⅳ期的肺鳞癌，在一些实施方案中，晚期肺鳞癌为ⅢB-Ⅳ期的肺鳞癌。

本文中，“EGFR”是指表皮生长因子受体。

对本领域技术人员而言，“EGFR突变阴性”通常是指按照临床诊断常用的基因检测方法未检测到EGFR基因突变。EGFR突变状态可用多种方法进行检测，DNA突变检测是检测EGFR状态的首选方法，多种DNA突变检测分析可以用于检测肿瘤细胞的EGFR突变状态，对于非小细胞肺癌患者最常见的EGFR突变为外显子19缺失和外显子21突变，外显子18-21(或仅外显子19和21)的直接DNA测序是一种合理的选择。

除非另有说明，为本申请的目的，本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述含义。

“患者”是指哺乳动物，优选人。

“药学上可接受的”是指其用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全、无毒的并且既不在生物学上或其它方面不合乎需要，并且包括其对于人类药物使用是可接受的。

“药学上可接受的盐”包括，但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸等形成的酸加成盐。

“治疗有效量”意指化合物被给予人用于治疗疾病时，足以实现对该疾病控制的使用量。

“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用，并且包括：

(1)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即，阻止所述病理学和/或症状学的进一步发展)，或

(2)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即逆转所述病理学和/或症状学)。

本文中，无进展生存期P50是指参与统计的患者中，50％的患者出现疾病进展时的时间；无进展生存期均值是指参与结果统计的患者的无进展生存期的平均数值。

具体实施例

以下以具体的实施例说明本申请的技术方案，但本申请的保护范围不限于所述的实施例范围。

实施例1 1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐

参照WO2008112407中实施例24的方法制备得到1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，然后参照说明书中盐形式的实施例的制备方法，制备得到标题化合物。

实施例2含有1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐(化合物Ⅰ的二盐酸盐)的胶囊

将化合物Ⅰ的二盐酸盐粉碎，过80目筛；然后与甘露醇、羟丙纤维素混合均匀；接着加入处方量的微晶纤维素，混合均匀，过0.8mm筛网；最后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，并填充胶囊。

实施例3

在患有可测量病灶的经病理学确诊为肺鳞癌、接受过二线及以上治疗或无法耐受治疗的和接受其它细胞毒性药物、放疗或手术超过四周的患者中，实施了随机、双盲、安慰剂平行对照的临床试验研究。在该研究中，与安慰剂对照，初步评价化合物Ⅰ二盐酸盐胶囊治疗肺鳞癌患者的有效性。评价主要指标是疾病无进展生存期(PFS)。在该研究中有13例鳞癌患者入组，其中随机7例入组安慰剂组，随机6例入组化合物Ⅰ的二盐酸盐组，这些患者的年龄在18-70岁之间。

上述符合条件的肺鳞癌患者，接受化合物Ⅰ二盐酸盐/安慰剂进行临床试验。按每天1次，每次12mg/0mg剂量，连续用药2周停1周，即3周(21天)为一周期方案；直至研究者认为患者不适合继续用药或疗效评价为疾病进展(PD)时用药结束。

研究结果：共招募13例鳞癌患者入组，其中随机7例入组安慰剂组，随机6例入组化合物Ⅰ二盐酸盐组，目前进行数据统计的安慰剂组有6例，化合物Ⅰ二盐酸盐组有2例，其余病例因试验过程中受试者脱落或者剔除或受试者还未出组，仍在访视中，未纳入数据统计中。统计结果显示，安慰剂组无进展生存期P50为1.10月，均值为1.73月；化合物Ⅰ二盐酸盐组无进展生存期P50为7.80月，均值为6.53月。根据上述结果，化合物Ⅰ二盐酸盐可以显著延长鳞癌患者的无进展生存期。

实施例4

A)病史

一位51岁中龄的男性，吸烟32年(70支/天)，2012年8月17日，病理活检结果为非小细胞肺癌，鳞型低分化。结合影像学检查结果，临床诊断：支气管肺癌，原发性，中央型，左上叶，鳞型，低分化，伴有肺门，纵隔淋巴结转移(C-T4N3M0，IIB期)。合并乙型肝炎小三阳疾病。2012年8月29日接受了一周期NIP(长春瑞宾+异环膦酰胺+顺铂)方案，疗效稳定，于2013年9月1日至2013年4月1日期间行TC(紫杉醇+卡铂)方案继续化疗四周期，最佳疗效为PR(部分缓解)，2013年5月1日至2013年7月1日期间行GP(吉西他滨+顺铂)方案化疗2周期，疗效稳定。2013年8月1日至2013年9月1日行D(多西他赛)方案化疗2周期，疗效稳定。2012年12月10日至2013年1月3日对左肺上叶肿块及纵隔进行了放疗，2013年1月7日至2013年1月19日对左肺上叶肿块再次进行放疗，2013年1月7日至2013年1月21日对左锁骨上区域进行了放疗，具体疗效不详。2013年9月23日在影像学CT中发现左肺上叶肿块长径90mm，纵隔及两肺门多发淋巴结肿大。2013年09月28日开始每日一次口服12mg剂量(连续用2周停1周为一个治疗周期)的化合物Ⅰ二盐酸盐胶囊进行治疗。

B)CT结果

用化合物Ⅰ二盐酸盐治疗后患者的左肺上叶病灶长径在第二周期末稍缩小，值为86mm，持续10个周期疾病稳定，肿瘤应答良好。在第10周期时左肺上叶病灶缩小，最长径为81mm，且病灶出现明显空洞坏死。

C)耐受性

用化合物Ⅰ二盐酸盐治疗总体耐受良好。血常规无有临床意义的变化。治疗期间，未见与药物相关的心脏毒性。

实施例5

一名62岁男性，2013年3月经CT引导下肺穿刺确诊为非小细胞肺癌鳞癌，颅MRI提示左额叶转移。基因检测EML4-ALK融合基因无突变，EGFR基因无突变。

2013年3月26日至2013年6月5日给予顺铂和吉西他滨，化疗4周期，最佳疗效SD，上述化疗结束后行肺部局部放疗一周期，期间不良反应轻。2013年9月9日至2013年10月6日给予顺铂和吉西他滨化疗2周期。2013年12月复查CT，提示病情进展。2014年3月24日给予多西他赛化疗一周期，化疗后出现骨髓抑制，口腔感染、肺炎，对症处理后好转。2014年12月10日复查CT提示：1.右上肺门软组织影，较前增大；2.双肺多发肺大泡，较前变化不大；3.双肺炎症，范围较前缩小；4.左侧锁骨上、纵膈内及右肺门多发淋巴结，较前略增大。 2015年1月7日至2015年1月29日给予吉西他滨和奈达铂(NDP)，化疗后出现III度骨髓抑制，给予升白后恢复。2015年3月4日复查CT提示右肺肿块较前增大。2015年3月6日口服替吉奥治疗。2015年5月27日复查CT提示进展。2015年6月2日病理诊断提示：右肺鳞癌放化疗后，(右肺)低分化癌。

2015年6月4日开始每日一次口服12mg的化合物I二盐酸盐的胶囊(连续用药2周停1周为一个治疗周期)进行治疗。2015年6月25日患者接受治疗1周期，增强CT提示右肺门软组织密度肿块，较前略缩小；左侧锁骨上、纵膈内及右肺门多发淋巴结；双肺炎症，范围较前变化不大，双肺多发肺大泡，较前变化不大；按RECIST1.1评价为SD(小)，靶病灶总和为66，较基线缩小10mm。

2015年07月15日患者增强CT提示右肺门软组织密度肿块，较前略缩小。靶病灶总和为63mm；2015年9月8日增强CT提示病灶进一步缩小，靶病灶总和57mm；2015年10月16日增强CT提示病灶缩小，较前变化不大，靶病灶总和56mm；截至申请日，患者不良反应基本可耐受，仍在继续接受治疗。

Claims (26)

1. 治疗肺鳞癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的具有如下结构式的化合物I或其药学上可接受的盐，
2. 如权利要求1所述的方法，其中所述肺鳞癌为晚期肺鳞癌和/或转移性肺鳞癌。
3. 如权利要求1所述的方法，其中所述肺鳞癌为EGFR突变阴性的肺鳞癌。
4. 如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述化合物I或其药学上可接受的盐为化合物I的盐酸盐，优选为化合物I的一盐酸盐或二盐酸盐。
5. 如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中以间隔给药的方式给予所述化合物I或其药学上可接受的盐，优选给药期和停药期以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。
6. 如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中将所述化合物I或其药学上可接受的盐连续给药2周停药2周，或者连续给药2周停药1周，或者连续给药5天停药2天。
7. 如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，给予所述化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为3毫克至30毫克，优选为5毫克至20毫克，更优选为8毫克至16毫克，进一步优选为10毫克至14毫克，最优选为8毫克、10毫克或12毫克。
8. 如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述化合物I或其药学上可接受的盐的给药途径包括：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、吸入、阴道、眼内、局部、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内，优选口服。
9. 如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述化合物I或其药学上可接受的盐每日施用一次或多次，优选每天给药1次，更优选以口服固体制剂每天给药一次。
10. 如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述化合物I或其药学上可接受的盐以每日一次12mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。
11. 具有如下结构式的化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺鳞癌的药物中的用途，
12. 如权利要求11所述的用途，其中所述肺鳞癌为晚期肺鳞癌和/或转移性肺鳞癌。
13. 如权利要求11所述的用途，其中所述肺鳞癌为EGFR突变阴性的肺鳞癌。
14. 如权利要求11-13中任一项所述的用途，其中所述化合物I或其药学上可接受的盐为化合物I的盐酸盐，优选为化合物I的一盐酸盐或二盐酸盐。
15. 治疗肺鳞癌的具有如下结构式的化合物I或药物组合物，其中所述药物组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体，
16. 如权利要求15所述的化合物I或药物组合物，其中所述肺鳞癌为EGFR突变阴性的肺鳞癌。
17. 如权利要求15所述的化合物I或药物组合物，其中所述肺鳞癌为晚期肺鳞癌和/或转移性肺鳞癌。
18. 如权利要求15-17中任一项所述的化合物I或药物组合物，其中所述化合物I或其药学上可接受的盐为化合物I的盐酸盐。
19. 如权利要求18所述的化合物I或药物组合物，其中所述化合物I或其药学上可接受的盐为化合物I的二盐酸盐。
20. 如权利要求15-19中任一项所述的化合物I或药物组合物，其中所述药物组合物以单位剂量为基础含有3毫克至30毫克的化合物I或其药学上可接受的盐，优选为5毫克至20毫克，更优选为8毫克至16毫克，进一步优选为10毫克至14毫克，最优选为8毫克、10毫克或12毫克。
21. 权利要求15-20中任一项所述的化合物I或药物组合物，其中所述化合物I被配制为 适于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内给药的制剂，优选适于口服的制剂；或者所述药物组合物是适于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内给药的制剂；优选适于口服的制剂。
22. 权利要求21所述的化合物I或药物组合物，其中所述制剂为片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂或散剂，优选片剂和胶囊剂。
23. 如权利要求15-22中任一项所述的化合物I或药物组合物，其中以间隔给药的方式给予所述化合物I或药物组合物，给药期和停药期以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。
24. 如权利要求15-23中任一项所述的化合物I或药物组合物，其中将所述化合物I或药物组合物连续给药2周停药2周，或者连续给药2周停药1周，或者连续给药5天停药2天。
25. 如权利要求15-24中任一项所述的化合物I或药物组合物，其中所述化合物I或药物组合物每日施用一次或多次，优选每天给药1次，更优选以口服固体制剂每天给药一次。
26. 如权利要求15-25中任一项所述的化合物I或药物组合物，其中所述化合物I或药物组合物以每日一次12mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。