CN106999482A - 治疗纤维化的方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开了治疗患者的纤维化的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的ACK抑制剂(例如，BTK抑制剂，例如不可逆BTK抑制剂，例如依鲁替尼)。

Description

治疗纤维化的方法
发明概要
在一些实施方案中，本文公开了治疗患者的纤维化的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的ACK抑制剂(例如，BTK抑制剂，例如不可逆BTK抑制剂，例如依鲁替尼(ibrutinib))。在一些实施方案中，本文公开了治疗患者的纤维化的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(A)化合物，所述化合物具有以下结构：
其中：
A是N；
R1是苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；
R2和R3独立地是H；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且在存在时是键、任选地经取代或未经取代的烷基、任选地经取代或未经取代的环烷基、任选地经取代或未经取代的烯基、任选地经取代或未经取代的炔基；
X是任选的，并且在存在时是键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基-、芳基-、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-或-C(＝NR11)O-；
L4是任选的，并且在存在时是键、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环；
或者L3、X和L4一起形成含氮杂环；
G是其中，
R6、R7和R8独立地选自H、卤素、CN、OH、经取代或未经取代的烷基或经取代或未经取代的杂烷基或经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基；
每一R9都独立地选自H、经取代或未经取代的低碳烷基以及经取代或未经取代的低碳环烷基；
每一R10都独立地是H、经取代或未经取代的低碳烷基、或经取代或未经取代的低碳环烷基；或
两个R10基团可一起形成5-、6-、7-或8元杂环；或
R10和R11可一起形成5-、6-、7-或8元杂环；或
每一R11都独立地选自H或经取代或未经取代的烷基；或其药学上可接受的盐，从而治疗纤维化。在一些实施方案中，L3、X和L4一起形成含氮杂环。在一些实施方案中，含氮杂环是哌啶基团。在一些实施方案中，G是在一些实施方案中，式(A)化合物是(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，纤维化与移植物抗宿主病(GVHD)无关。在一些实施方案中，纤维化与硬皮病性GVHD、肺慢性GVHD或肝慢性GVHD无关。在一些实施方案中，纤维化是肝、肺、胰脏、肾、骨髓、心脏、皮肤、肠或关节的纤维化。在一些实施方案中，纤维化是肝的纤维化。在一些实施方案中，纤维化是肺的纤维化。在一些实施方案中，纤维化是胰脏的纤维化。在一些实施方案中，患者患有硬化、慢性胰脏炎、囊性纤维化或癌症。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤癌。在一些实施方案中，实体肿瘤癌选自由以下组成的组：肛门癌；阑尾癌；胆管癌；膀胱癌；脑瘤；乳癌；子宫颈癌；结肠癌；未明原发癌(CUP)；食管癌；眼癌；输卵管癌；肾癌；肝癌；肺癌；髓母细胞瘤；黑色素瘤；口腔癌；卵巢癌；胰脏癌；胰脏导管腺癌；副甲状腺疾病；阴茎癌；垂体瘤；前列腺癌；直肠癌；皮肤癌；胃癌；睾丸癌；喉癌；甲状腺癌；子宫癌；阴道癌；和外阴癌。在一些实施方案中，实体肿瘤癌是胰脏癌。在一些实施方案中，癌症是胰脏导管腺癌。
在一些实施方案中，本文公开了治疗患者的胰脏癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的ACK抑制剂(例如，BTK抑制剂，例如不可逆BTK抑制剂，例如依鲁替尼)和治疗有效量的吉西他滨(gemcitabine)。在一些实施方案中，本文公开了治疗患者的胰脏癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(A)化合物，所述化合物具有以下结构：
其中：
A是N；
R1是苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；
R2和R3独立地是H；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且在存在时是键、任选地经取代或未经取代的烷基、任选地经取代或未经取代的环烷基、任选地经取代或未经取代的烯基、任选地经取代或未经取代的炔基；
X是任选的，并且在存在时是键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基-、芳基-、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-或-C(＝NR11)O-；
L4是任选的，并且在存在时是键、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环；
或者L3、X和L4一起形成含氮杂环；
G是其中，
R6、R7和R8独立地选自H、卤素、CN、OH、经取代或未经取代的烷基或经取代或未经取代的杂烷基或经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基；
每一R9都独立地选自H、经取代或未经取代的低碳烷基以及经取代或未经取代的低碳环烷基；
每一R10都独立地是H、经取代或未经取代的低碳烷基、或经取代或未经取代的低碳环烷基；或
两个R10基团可一起形成5-、6-、7-或8元杂环；或
R10和R11可一起形成5-、6-、7-或8元杂环；或
每一R11都独立地选自H或经取代或未经取代的烷基；或其药学上可接受的盐，以及治疗量的吉西他滨，从而治疗胰脏癌。在一些实施方案中，L3、X和L4一起形成含氮杂环。在一些实施方案中，含氮杂环是哌啶基团。在一些实施方案中，G是在一些实施方案中，式(A)化合物是(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，胰脏癌是胰脏导管腺癌。在一些实施方案中，与单独施用吉西他滨相比，患者的存活率得到提高。在一些实施方案中，胰脏纤维化得到减轻。在一些实施方案中，共施用ACK抑制剂(例如式A化合物或依鲁替尼)和吉西他滨比单独施用吉西他滨有效5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％。在一些实施方案中，共施用ACK抑制剂和吉西他滨比单独施用吉西他滨有效50％。在一些实施方案中，共施用ACK抑制剂和吉西他滨比单独施用ACK抑制剂有效5％、10％、15％、20％、25％、30％或35％。在一些实施方案中，共施用ACK抑制剂和吉西他滨比单独施用ACK抑制剂有效25％。在一些实施方案中，ACK抑制剂和吉西他滨是以统一剂型或分开剂型施用。在一些实施方案中，ACK抑制剂和吉西他滨是同时或依序施用。
以引用的方式并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请具体且单独地指明通过引用并入。
附图简单说明
在所附权利要求中具体阐述了本发明的各个方面。通过参考下面的详细说明和附图，可以更好地理解本发明的特征和优点，所述详细说明描述了使用本发明的原理的说明性实施方案，在图示中：
图1A-图1D图解说明依鲁替尼治疗对肿瘤微环境的影响。图1A显示经依鲁替尼(n＝4)或媒剂对照(n＝4)治疗4周的8周龄p53ER/ER；LSLKRasG12D；pdx1-Cre小鼠的组织学分析。胰脏的组织学分析显示，与对照动物(67.8％，95％CI＝36.9％至98.7％)相比，在依鲁替尼治疗的小鼠(14.9％，95％CI＝7.5％至22.3％)中Ki67阳性(增殖)细胞减少，p值＝0.0016。分析每个病状3只动物和每只动物5个切片用于IHC量化。图1B显示CD11b(与单核球、嗜中性球、天然杀手细胞、颗粒球和巨噬细胞相关的白细胞标记)的免疫组织化学，其中与媒剂治疗的小鼠相比，依鲁替尼治疗的小鼠中CD11b的阳性明显降低。图1C显示从阴性未治疗的同窝出生仔畜[(-)LM]以及经依鲁替尼治疗或未经治疗的带有肿瘤的小鼠分离的正常胰脏的单细胞悬浮液中的CD11b+细胞(CD45+CD11c-)和肿瘤相关巨噬细胞(CD45+CD11b+Ly6C-Ly6G-F4/80+)的百分比，如通过流式细胞术评估并以总细胞的百分比表示。所示结果代表平均值并且误差杠代表95％信赖区间。通过非配对t检验统计测定显著性，其中*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。每个病状分析至少3只动物。图1D显示来自阴性同窝出生仔畜[(-)LM]和经依鲁替尼或媒剂治疗的带有肿瘤的小鼠的胰脏样品的天狼星红染色。经依鲁替尼治疗的动物显示与媒剂治疗的动物相比减少量的胶原。分析每个病状至少3只动物和每只动物5个切片。
图2A和图2B图解说明负责组织纤维化的肥胖细胞功能。图2A显示经腹膜内色甘酸钠(n＝3)或媒剂对照(n＝3)治疗4周的8周龄p53ER/ER；LSLKRasG12D；pdx1-Cre小鼠的组织学分析。通过天狼星红染色的胰脏组织学分析显示与媒剂治疗的对照动物相比，色甘酸治疗的小鼠中胶原沉积减少。分析每个病状3只动物和每只动物5个切片。红色染色显示肿瘤间质中的胶原。图2B显示在依鲁替尼治疗期间，NOD/SCID小鼠中患者衍生的肿瘤的皮下异种移植物中胶原沉积减少。对来自未经治疗(n＝6)或依鲁替尼治疗的小鼠(n＝6)的肿瘤样品进行天狼星红染色并且指示肿瘤间质中的胶原沉积。分析每个病状6只动物和每只动物4个切片。
图3A和图3B图解说明在用依鲁替尼治疗作为单一疗法或与标准护理组合中小鼠的存活百分比。图3A显示从8周龄开始利用依鲁替尼(n＝11)或媒剂对照(n＝11)的p53ER/ER；LSLKRasG12D；pdx1-Cre小鼠的治疗。单独依鲁替尼向经治疗动物赋予存活率优势(p值＝0.015)。利用对数秩检验进行数据的统计分析。图3B显示从8周龄开始利用吉西他滨(n＝8)或利用吉西他滨与依鲁替尼的组合(n＝9)的p53ER/ER；LSLKRasG12D；pdx1-Cre小鼠的治疗。向标准护理添加依鲁替尼会提高动物存活率(p值＝0.026)。利用对数秩检验进行数据的统计分析。
详细说明
在一些实施方案中，本文公开了治疗患者的纤维化的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的ACK抑制剂(例如，BTK抑制剂，例如不可逆BTK抑制剂，例如依鲁替尼)。在一些实施方案中，公开了治疗患者的纤维化的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(A)化合物，所述化合物具有以下结构：
其中：
A是N；
R1是苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；
R2和R3独立地是H；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且在存在时是键、任选地经取代或未经取代的烷基、任选地经取代或未经取代的环烷基、任选地经取代或未经取代的烯基、任选地经取代或未经取代的炔基；
X是任选的，并且在存在时是键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基-、芳基-、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-或-C(＝NR11)O-；
L4是任选的，并且在存在时是键、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环；
或者L3、X和L4一起形成含氮杂环；
G是其中，
R6、R7和R8独立地选自H、卤素、CN、OH、经取代或未经取代的烷基或经取代或未经取代的杂烷基或经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基；
每一R9都独立地选自H、经取代或未经取代的低碳烷基以及经取代或未经取代的低碳环烷基；
每一R10都独立地是H、经取代或未经取代的低碳烷基、或经取代或未经取代的低碳环烷基；或
两个R10基团可一起形成5-、6-、7-或8元杂环；或
R10和R11可一起形成5-、6-、7-或8元杂环；或
每一R11都独立地选自H或经取代或未经取代的烷基；或其药学上可接受的盐，从而治疗纤维化。在一些实施方案中，L3、X和L4一起形成含氮杂环。在一些实施方案中，含氮杂环是哌啶基团。在一些实施方案中，G是在一些实施方案中，式(A)化合物是(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，纤维化与移植物抗宿主病(GVHD)无关。在一些实施方案中，纤维化与硬皮病性GVHD、肺慢性GVHD或肝慢性GVHD无关。在一些实施方案中，纤维化是肝、肺、胰脏、肾、骨髓、心脏、皮肤、肠或关节的纤维化。在一些实施方案中，纤维化是肝的纤维化。在一些实施方案中，纤维化是肺的纤维化。在一些实施方案中，纤维化是胰脏的纤维化。在一些实施方案中，患者患有硬化、慢性胰脏炎、囊性纤维化或癌症。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤癌。在一些实施方案中，实体肿瘤癌选自由以下组成的组：肛门癌；阑尾癌；胆管癌；膀胱癌；脑瘤；乳癌；子宫颈癌；结肠癌；未明原发癌(CUP)；食管癌；眼癌；输卵管癌；肾癌；肝癌；肺癌；髓母细胞瘤；黑色素瘤；口腔癌；卵巢癌；胰脏癌；胰脏导管腺癌；副甲状腺疾病；阴茎癌；垂体瘤；前列腺癌；直肠癌；皮肤癌；胃癌；睾丸癌；喉癌；甲状腺癌；子宫癌；阴道癌；和外阴癌。在一些实施方案中，实体肿瘤癌是胰脏癌。在一些实施方案中，癌症是胰脏导管腺癌。
在一些实施方案中，本文公开了治疗患者的胰脏癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的ACK抑制剂(例如，BTK抑制剂，例如不可逆BTK抑制剂，例如依鲁替尼)和治疗有效量的吉西他滨(gemcitabine)。在一些实施方案中，本文公开了治疗患者的胰脏癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(A)化合物，所述化合物具有以下结构：
其中：
A是N；
R1是苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；
R2和R3独立地是H；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且在存在时是键、任选地经取代或未经取代的烷基、任选地经取代或未经取代的环烷基、任选地经取代或未经取代的烯基、任选地经取代或未经取代的炔基；
X是任选的，并且在存在时是键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基-、芳基-、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-或-C(＝NR11)O-；
L4是任选的，并且在存在时是键、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环；
或者L3、X和L4一起形成含氮杂环；
G是其中，
R6、R7和R8独立地选自H、卤素、CN、OH、经取代或未经取代的烷基或经取代或未经取代的杂烷基或经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基；
每一R9都独立地选自H、经取代或未经取代的低碳烷基以及经取代或未经取代的低碳环烷基；
每一R10都独立地是H、经取代或未经取代的低碳烷基、或经取代或未经取代的低碳环烷基；或
两个R10基团可一起形成5-、6-、7-或8元杂环；或
R10和R11可一起形成5-、6-、7-或8元杂环；或
每一R11都独立地选自H或经取代或未经取代的烷基；或其药学上可接受的盐，以及治疗量的吉西他滨，从而治疗胰脏癌。在一些实施方案中，L3、X和L4一起形成含氮杂环。在一些实施方案中，含氮杂环是哌啶基团。在一些实施方案中，G是在一些实施方案中，式(A)化合物是(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，胰脏癌是胰脏导管腺癌。在一些实施方案中，与单独施用吉西他滨相比，患者的存活率得到提高。在一些实施方案中，在胰脏纤维化中减少。在一些实施方案中，共施用ACK抑制剂(例如式A化合物或依鲁替尼)和吉西他滨比单独施用吉西他滨有效5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％。在一些实施方案中，共施用ACK抑制剂和吉西他滨比单独施用吉西他滨有效50％。在一些实施方案中，共施用ACK抑制剂和吉西他滨比单独施用ACK抑制剂有效5％、10％、15％、20％、25％、30％或35％。在一些实施方案中，共施用ACK抑制剂和吉西他滨比单独施用ACK抑制剂有效25％。在一些实施方案中，ACK抑制剂和吉西他滨是以统一剂型或分开剂型施用。在一些实施方案中，ACK抑制剂和吉西他滨是同时或依序施用。
某些术语
应理解，前述一般说明和以下详细说明仅是示例性和解释性的，且并不限制所主张的任何主题。在本申请中，除非另有特别说明，否则单数的使用包括复数。必须指出的是，除非上下文另有明确规定，否则如在说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”(“a”、“an”)和“所述”包括复数个指示物。在本申请中，除非另有说明，否则使用“或”意指“和/或”。此外，术语“包括”(“including”)以及如“包括”(“include”、“includes”和“included”)的其他形式并不局限于此。
如本文所用，“改善”是指可归因于化合物或组合物的施用或与其相关的组织纤维化的严重程度的任何减轻、延迟发作、减缓进展或缩短持续时间，不管是永久的还是临时的、持续的或暂时的。
如本文所用，“ACK”和“可及半胱氨酸激酶”是同义词。其意指具有可及半胱氨酸残基的激酶。ACK包括但不限于BTK、ITK、Bmx/ETK、TEC、EFGR、HER4、HER4、LCK、BLK、C-src、FGR、Fyn、HCK、Lyn、YES、ABL、Brk、CSK、FER、JAK3、SYK。在一些实施方案中，ACK是TEC家族激酶。在一些实施方案中，ACK是HER4。在一些实施方案中，ACK是BTK。在一些实施方案中，ACK是ITK。
如本文所用的术语“布鲁顿氏酪氨酸激酶”(“Bruton’s tyrosine kinase”)是指来自智人的布鲁顿氏酪氨酸激酶，如例如美国专利号6,326,469(基因库登录号NP_000052)中所公开。
如本文所用的术语“布鲁顿氏酪氨酸激酶同系物”是指布鲁顿氏酪氨酸激酶的直向同源物，例如来自以下动物的直向同源物：小鼠(基因库登录号AAB47246)、狗(基因库登录号XP_549139.)、大鼠(基因库登录号NP_001007799)、鸡(基因库登录号NP_989564)或斑马鱼(基因库登录号XP_698117)，以及上述物质中的任一者的融合蛋白，所述融合蛋白对布鲁顿氏酪氨酸激酶的一或多种底物(例如，具有氨基酸序列“AVLESEEELYSSARQ”SEQ ID NO:1的肽底物)展现激酶活性。
如本文所用的术语“同源半胱氨酸”是指在与如本文定义的布鲁顿氏酪氨酸激酶的半胱氨酸481同源的序列位置内发现的半胱氨酸残基。例如，半胱氨酸482是布鲁顿氏酪氨酸激酶的大鼠直向同源物的同源半胱氨酸；半胱氨酸479是鸡直向同源物的同源半胱氨酸；并且半胱氨酸481是斑马鱼直向同源物中的同源半胱氨酸。在另一实例中，TXK(一个与布鲁顿氏酪氨酸有关的Tec激酶家族成员)的同源半胱氨酸是Cys 350。
如本文所用的术语“不可逆BTK抑制剂”是指BTK的抑制剂，其可与BTK的氨基酸残基形成共价键。在一个实施方案中，BTK的不可逆抑制剂可与BTK的Cys残基形成共价键；在特定实施方案中，不可逆抑制剂可与BTK的Cys 481残基(或其同系物)或另一种酪氨酸激酶的同源相应位置的半胱氨酸残基形成共价键。
术语“个体”、“患者”和“受试者”可互换使用。其是指哺乳动物(例如，人类)，其是治疗或观察的目标。所述术语应理解为不需要执业医师(例如，医师、助理医师、护士、护理员、安宁照护工作人员)监督。
如本文所用的术语“治疗”(“treat”、“treating”或“treatment”)包括减轻组织纤维化的严重程度、延迟组织纤维化发作、引起组织纤维化消退、减轻由组织纤维化引起的病状或停止由组织纤维化引起的症状。在癌症治疗的上下文中，术语包括减轻实体肿瘤的严重程度、延迟实体肿瘤发作、减缓实体肿瘤生长、减缓实体肿瘤的细胞的转移、缩短实体肿瘤的持续时间、停止实体肿瘤的发展、引起实体肿瘤消退、减轻由实体瘤引起的病状或停止由实体瘤引起的症状。术语“治疗”(“treat”、“treating”或“treatment”)包括但不限于预防性和/或治疗性治疗。
纤维化
在一些实施方案中，本文公开了用本文公开的化合物治疗纤维化的方法。
如本文所用“纤维化”是指在创伤、发炎、组织修复、免疫反应、细胞增生和赘瘤形成后发生的细胞外基质成分的积累。组织纤维化的实例包括但不限于肺纤维化、肾纤维化、心脏纤维化、肝的硬化和纤维化、皮肤瘢痕和瘢瘤、粘连、纤维瘤病、动脉粥样硬化和类淀粉变性。
在一些实施方案中，本文公开了减轻组织的纤维化的方法，所述方法包括使纤维变性细胞或组织与本文公开的化合物接触，所述化合物的量足以减少或抑制纤维化。在一些实施方案中，纤维化包括纤维变性病状。
在一些实施方案中，减轻纤维化或治疗纤维变性病状包括减少或抑制以下中的一或多者：细胞外基质蛋白的形成或沉积；促纤维变性细胞类型的数目(例如，纤维母细胞或免疫细胞数目)；纤维变性病灶内的细胞胶原或羟脯氨酸含量；纤维发生蛋白的表达或活性；或减轻与发炎反应相关的纤维化。
在一些实施方案中，纤维变性病状是原发性纤维化。在一些实施方案中，纤维变性病状是特发性的。在一些实施方案中，纤维变性病状与以下情况相关(例如，继发于所述情况)：疾病(例如，传染病、发炎性疾病、自体免疫疾病、恶性或癌性疾病、和/或结缔组织疾病)；毒素；损伤(例如，环境危害(例如，石棉、煤尘、多环芳香族烃)、吸烟、伤口)；医学治疗(例如，外科手术切口、化学疗法或放射)、或其组合。
在一些实施方案中，纤维变性病状是肺的纤维变性病状、肝的纤维变性病状、心脏或血管系统的纤维变性病状、肾的纤维变性病状、皮肤的纤维变性病状、胃肠道的纤维变性病状、骨髓或造血组织的纤维变性病状、神经系统的纤维变性病状或其组合。
在一些实施方案中，纤维变性病状影响选自以下中的一或多者的组织：肌肉、腱、软骨、皮肤(例如，皮肤表皮或内胚层)、心脏组织、血管组织(例如，动脉、静脉)、胰脏组织、肺组织、肝组织、肾组织、子宫组织、卵巢组织、神经组织、睾丸组织、腹膜组织、结肠、小肠、胆道、肠、骨髓或造血组织。
在一些实施方案中，纤维变性病状是肺的纤维变性病状。在一些实施方案中，肺的纤维变性病状选自以下中的一或多者：肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、常见间质性肺炎(UIP)、间质性肺病、隐原性纤维化肺泡炎(CFA)、闭塞性细支气管炎或支气管扩张症。在一些实施方案中，肺的纤维化继发于疾病、毒素、损伤、医学治疗或其组合。在一些实施方案中，肺的纤维化与以下中的一或多者相关：疾病过程，例如石棉肺和硅肺病；职业危害；环境污染物；吸烟；自体免疫结缔组织病症(例如，类风湿性关节炎、硬皮症和全身性红斑狼疮(SLE))；结缔组织病症，例如类肉瘤病；传染病，例如，感染，尤其慢性感染；医学治疗，包括但不限于放射疗法，和药物疗法，例如化学疗法(例如，利用博来霉素(bleomycin)、氨甲喋呤(methotrexate)、氨碘达隆(amiodarone)、白消安(busulfan)和/或呋喃妥因(nitrofurantoin)治疗)。在一些实施方案中，经本发明方法治疗的肺的纤维变性病状与癌症治疗，例如，癌症(例如利用博来霉素的鳞状细胞癌、睾丸癌、霍奇金氏病)的治疗相关(例如，继发于其)。
在一些实施方案中，纤维变性病状是肝的纤维变性病状。在某些实施方案中，肝的纤维变性病状选自以下中的一或多者：脂肪肝疾病、脂肪变性(例如，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁郁积性肝疾病(例如，原发性胆汁性肝硬化(PBC)、硬化、酒精诱导的肝纤维化、胆管损伤、胆道纤维化、胆汁淤积或相关胆管病变。在一些实施方案中，肝或肝纤维化包括但不限于与酒精中毒、病毒感染相关的肝纤维化，例如肝炎(例如，C、B或D型肝炎)、自体免疫肝炎、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、进行性大块纤维化、暴露在毒素或刺激物(例如，酒精、药品和环境毒素)。
在一些实施方案中，纤维变性病状是心脏的纤维变性病状。在某些实施方案中，心脏的纤维变性病状是心肌纤维化(例如，与放射心肌炎、外科手术程序并发症(例如，心肌手术后纤维化)、传染病(例如，查加斯(Chagas disease)、细菌、旋毛虫病或真菌心肌炎)相关的心肌纤维化)；肉芽肿、代谢存储病症(例如，心肌病、血色素沉着症)；发育障碍(例如，心内膜弹力纤维增生症)；动脉硬化或暴露于毒素或刺激物(例如，药物诱导的心肌病、药物诱导的心脏毒性、酒精性心肌病、钴中毒或暴露)。在一些实施方案中，心肌纤维化与心脏组织的发炎病症相关(例如，心肌类肉瘤病)。
在一些实施方案中，纤维变性病状是肾的纤维变性病状。在一些实施方案中，肾的纤维变性病状选自以下中的一或多者：肾纤维化(例如，慢性肾纤维化)、与损伤/纤维化相关的肾病变(例如，与糖尿病相关的慢性肾病变(例如，糖尿病肾病变))、狼疮、肾的硬皮症、肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化症、与人类慢性肾病(CKD)相关的IgA肾病变纤维化、慢性进行性肾病变(CPN)、小管间质性纤维化、输尿管阻塞、慢性尿毒症、慢性间质性肾炎、放射肾病变、肾小球硬化症、进行性肾小球肾炎(PGN)、内皮/血栓微血管病损伤、HIV相关的肾病变、或与暴露于毒素、刺激物或化学治疗剂相关的纤维化。
在一些实施方案中，纤维变性病状是皮肤的纤维变性病状。在一些实施方案中，皮肤的纤维变性病状选自以下中的一或多者：皮肤纤维化、硬皮症、肾发生的全身性纤维化(例如，在暴露于钆后产生，所述钆通常用作用于患有严重肾衰竭的患者的MRI的比对物质)、结瘢和瘢瘤。
在一些实施方案中，纤维变性病状是胃肠道的纤维变性病状。在一些实施方案中，纤维变性病状选自以下中的一或多者：与硬皮症相关的纤维化；放射诱导的肠纤维化；与前肠发炎病症(例如巴雷斯特(Barrett)食管和慢性胃炎)相关的纤维化、和/或与后肠发炎病症(例如发炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn's disease))相关的纤维化。
在一些实施方案中，纤维变性病状是粘连。在一些实施方案中，粘连选自以下中的一或多者：腹部粘连、腹膜粘连、骨盆粘连、心包粘连、硬膜外粘连、腱鞘周或粘连性关节囊炎。
在一些实施方案中，纤维变性病状是眼的纤维变性病状。在一些实施方案中，眼的纤维变性病状涉及眼前段的疾病，例如青光眼和角膜混浊；在一些实施方案中，眼的纤维变性病状涉及眼后段的疾病，例如老年性黄斑退化、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变和新生血管青光眼；在一些实施方案中，眼的纤维变性病状因眼部手术后纤维化而产生。
在一些实施方案中，纤维变性病状是骨髓或造血组织的纤维变性病状。在一些实施方案中，骨髓的纤维变性病状是骨髓的慢性骨髓增生性赘瘤的固有特征，例如原发性骨髓纤维化(在本文中也称为原因不明的骨髓样化生或慢性特发性的骨髓纤维化)。在一些实施方案中，骨髓纤维化与恶性病状或由克隆增生疾病引起的病状相关(例如，继发于其)。在一些实施方案中，骨髓纤维化与血液病症(例如，选自以下中的一或多者的血液病症：真性多血症、原发性血小板过多症、脊髓发育不良、毛细胞白血病、淋巴瘤(例如，霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤)、多发性骨髓瘤或慢性骨髓性白血病(CML))相关。在一些实施方案中，骨髓纤维化与非血液病症(例如，选自以下的非血液病症：实体肿瘤转移至骨髓、自体免疫病症(例如，全身性红斑狼疮、硬皮症、混合型结缔组织病症或多发性肌炎)、感染(例如，结核症)或与维生素D缺乏相关的继发性副甲状腺机能亢进症相关(例如，继发于其)。
在一些实施方案中，纤维化与移植物抗宿主病(GVHD)无关。在一些实施方案中，纤维化与硬皮病性GVHD、肺慢性GVHD或肝慢性GVHD无关。在一些实施方案中，纤维化是肝、肺、胰脏、肾、骨髓、心脏、皮肤、肠或关节的纤维化。在一些实施方案中，纤维化是肝的纤维化。在一些实施方案中，纤维化是肺的纤维化。在一些实施方案中，纤维化是胰脏的纤维化。在一些实施方案中，患者患有硬化、慢性胰脏炎、囊性纤维化或癌症。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤癌。
如本文所用，“实体肿瘤”是因细胞异常生长或分化产生的组织的异常物质((即，赘瘤形成)。实体肿瘤的特征在于不存在液体区域。在一些实施方案中，实体肿瘤是良性的。在一些实施方案中，实体肿瘤是恶性的((即，癌症)。
在一些实施方案中，实体肿瘤是肉瘤或癌瘤。在一些实施方案中，实体肿瘤是肉瘤。肉瘤是骨、软骨、脂肪、肌肉、血管或其他结缔组织或支持组织的癌症。在一些实施方案中，肉瘤选自小泡型横纹肌肉瘤；腺泡状软组织肉瘤；成釉细胞瘤；血管肉瘤；软骨肉瘤；脊索瘤；软组织的明亮细胞肉瘤；去分化脂肪肉瘤；硬纤维瘤；促结缔组织增生性小圆细胞瘤；胚胎型横纹肌肉瘤；上皮样纤维肉瘤；上皮样血管内皮瘤；上皮样肉瘤；敏感性神经胚细胞瘤；尤恩氏肉瘤(Ewing sarcoma)；肾外横纹肌样瘤；骨外粘液样软骨肉瘤；骨外骨肉瘤；纤维肉瘤；巨细胞瘤；血管外皮细胞瘤；婴儿型纤维肉瘤；发炎性肌纤维母细胞瘤；卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)；骨平滑肌肉瘤；脂肪肉瘤；骨的脂肪肉瘤；恶性纤维性组织细胞瘤(MFH)；骨的恶性纤维性组织细胞瘤(MFH)；恶性间叶瘤；恶性周围神经鞘瘤；间叶型软骨肉瘤；粘液性纤维肉瘤；粘液样脂肪肉瘤；粘液样炎性纤维母细胞肉瘤；血管周上皮样细胞分化的赘瘤；骨肉瘤；骨膜外骨肉瘤；血管周上皮样细胞分化的赘瘤；骨膜骨肉瘤；多型性脂肪肉瘤；多形性横纹肌肉瘤；PNET/骨外尤恩氏肿瘤；横纹肌肉瘤；圆细胞脂肪肉瘤；小细胞骨肉瘤；单发性纤维瘤；滑膜肉瘤；毛细管扩张性骨肉瘤。
在一些实施方案中，实体肿瘤是癌瘤。癌瘤是在上皮细胞中开始的癌症。癌瘤分类为腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞状癌、退行性癌、大细胞癌、小细胞癌。在一些实施方案中，癌瘤选自腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞状癌、退行性癌、大细胞癌或小细胞癌。在一些实施方案中，癌瘤选自肛门癌；阑尾癌；胆管癌((即，胆道癌)；膀胱癌；脑瘤；乳癌；子宫颈癌；结肠癌；未明原发癌(CUP)；食管癌；眼癌；输卵管癌；肾癌；肝癌；肺癌；髓母细胞瘤；黑色素瘤；口腔癌；卵巢癌；胰脏癌；副甲状腺疾病；阴茎癌；垂体瘤；前列腺癌；直肠癌；皮肤癌；胃癌；睾丸癌；喉癌；甲状腺癌；子宫癌；阴道癌；或外阴癌。在一些实施方案中，癌瘤是乳癌。在一些实施方案中，乳癌是侵袭性导管癌、导管原位癌、侵袭性小叶癌或小叶原位癌。在一些实施方案中，癌瘤是胰脏癌。在一些实施方案中，胰脏癌是腺癌或胰岛细胞癌。在一些实施方案中，癌瘤是结肠直肠癌。在一些实施方案中，结肠直肠癌是腺癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是结肠息肉。在一些实施方案中，结肠息肉与家族性腺瘤息肉病相关。在一些实施方案中，癌瘤是膀胱癌。在一些实施方案中，膀胱癌是移行细胞膀胱癌、鳞状细胞膀胱癌或腺癌。在一些实施方案中，癌瘤是肺癌。在一些实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌。在一些实施方案中，非小细胞肺癌是腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。在一些实施方案中，肺癌是小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌瘤是前列腺癌。在一些实施方案中，前列腺癌是腺癌或小细胞癌。在一些实施方案中，癌瘤是卵巢癌。在一些实施方案中，卵巢癌是上皮卵巢癌。在一些实施方案中，癌瘤是胆管癌。在一些实施方案中，胆管癌是近端胆管癌或远端胆管癌。
在一些实施方案中，本文公开了治疗患者的胰脏癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的ACK抑制剂(例如，BTK抑制剂，例如不可逆BTK抑制剂，例如依鲁替尼)和治疗有效量的吉西他滨。胰脏腺癌的特征在于密集的结缔组织生成，其由细胞外基质、内皮细胞、免疫细胞、纤维母细胞和星形细胞构成。这种上皮和基质隔室似乎增强了疾病的侵袭性质和其对治疗的抗性。事实上，密集的基质纤维发炎反应导致血液供应减少、药物递送不良和缺氧。
ACK抑制剂化合物
在一些实施方案中，本文公开了治疗患者的纤维化的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的ACK抑制剂(例如，BTK抑制剂，例如不可逆BTK抑制剂，例如依鲁替尼)。
在一些实施方案中，本文公开了治疗患者的胰脏癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的ACK抑制剂(例如，BTK抑制剂，例如不可逆BTK抑制剂，例如依鲁替尼)和治疗有效量的吉西他滨。
本文所述的ACK抑制剂化合物对具有能够与抑制剂化合物上的迈克尔(Michael)受体部分形成共价键的可及半胱氨酸的激酶具有选择性。在一些实施方案中，当不可逆抑制剂的结合位点部分与激酶结合时，半胱氨酸残基可接近或变得可接近。也就是说，不可逆抑制剂的结合位点部分结合到ACK的活性位点，并且不可逆抑制剂的迈克尔受体部分获得接近(在一个实施方案中，结合步骤导致ACK中的构象变化，从而暴露半胱氨酸)或另外暴露于ACK的半胱氨酸残基；结果在半胱氨酸残基的“S”和不可逆抑制剂的迈克尔受体之间形成共价键。因此，不可逆抑制剂的结合位点部分保持结合或以其他方式阻断ACK的活性位点。
在一些实施方案中，ACK是BTK、BTK的同源物或在与BTK中的半胱氨酸481的氨基酸序列位置同源的氨基酸序列位置具有半胱氨酸残基的酪氨酸激酶。在一些实施方案中，ACK是ITK。在一些实施方案中，ACK是HER4。本文所述的抑制剂化合物包括迈克尔受体部分、结合位点部分和连接结合位点部分和迈克尔受体部分的连接体(并且在一些实施方案中，连接体的结构提供构象，或以其他方式引导迈克尔受体部分，以改良不可逆抑制剂对特定ACK的选择性)。在一些实施方案中，ACK抑制剂抑制ITK和BTK。
在一些实施方案中，ACK抑制剂是式(A)化合物：
其中：
A独立地选自N或CR5；
R1是H、L2-(经取代或未经取代的烷基)、L2-(经取代或未经取代的环烷基)、L2-(经取代或未经取代的烯基)、L2-(经取代或未经取代的环烯基)、L2-(经取代或未经取代的杂环)、L2-(经取代或未经取代的杂芳基)或L2-(经取代或未经取代的芳基)，其中L2是键、O、S、-S(＝O)、-S(＝O)2、C(＝O)、-(经取代或未经取代的C1-C6烷基)或-(经取代或未经取代的C2-C6烯基)；
R2和R3独立地选自H、低碳烷基和经取代的低碳烷基；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且在存在时是键、任选地经取代或未经取代的烷基、任选地经取代或未经取代的环烷基、任选地经取代或未经取代的烯基、任选地经取代或未经取代的炔基；
X是任选的，并且在存在时是键、O、-C(＝O)、S、-S(＝O)、-S(＝O)2、-NH、-NR9、-NHC(O)、-C(O)NH、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(＝O)2NH、-NHS(＝O)2、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基、芳基、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-或-C(＝NR11)O-；
L4是任选的，并且在存在时是键、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环；
或者L3、X和L4一起形成含氮杂环；
G是其中，
R6、R7和R8独立地选自H、低碳烷基或经取代的低碳烷基、低碳杂烷基或经取代的低碳杂烷基、经取代或未经取代的低碳环烷基、以及经取代或未经取代的低碳杂环烷基；
R5是H、卤素、-L6-(经取代或未经取代的C1-C3烷基)、-L6-(经取代或未经取代的C2-C4烯基)、-L6-(经取代或未经取代的杂芳基)或-L6-(经取代或未经取代的芳基)，其中L6是键、O、S、-S(＝O)、S(＝O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)或-C(O)NH；
每一R9都独立地选自H、经取代或未经取代的低碳烷基以及经取代或未经取代的低碳环烷基；
每一R10都独立地是H、经取代或未经取代的低碳烷基、或经取代或未经取代的低碳环烷基；或
两个R10基团可一起形成5-、6-、7-或8元杂环；或
R10和R11可一起形成5-、6-、7-或8元杂环；或
每一R11独立地选自H或烷基；和其药物活性代谢物、药学上可接受的溶剂合物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药。
在一些实施方案中，式(A)化合物是BTK抑制剂。在一些实施方案中，式(A)化合物是ITK抑制剂。在一些实施方案中，式(A)化合物抑制ITK和BTK。
在一些实施方案中，ACK抑制剂是(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮((也就是，PCI-32765/依鲁替尼)
在一些实施方案中，ACK抑制剂是依鲁替尼、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene公司)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene公司)、AVL-292/CC-292(Avil a Therapeutics/Celgene公司)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene公司)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGIPharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也称作CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical有限公司)、ONO-WG37(Ono Pharmaceuti cal有限公司)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical有限公司)、LFM-A13、BGB-3111(Beigene)、KBP-7536(KBP BioSciences)、ACP-196(AcertaPharma)or JTE-051(Japan Tobacco公司)。
在一些实施方案中，ACK抑制剂是4-(叔丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢-2-基)苯基)苯甲酰胺(CGI-1746)；7-苄基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-g]喹噁啉-6(5H)-酮(CTA-056)；(R)-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(GDC-0834)；6-环丙基-8-氟-2-(2-羟基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-六氢吡嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(RN-486)；N-[5-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基]硫基-1,3-噻唑-2-基]-4-[(3,3-二甲基-2-基氨基)甲基]苯甲酰胺(BMS-509744，HY-11092)；或N-(5-((5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)硫基)噻唑-2-基)-4-(((3-甲基-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(HY11066)。
在一些实施方案中，ACK抑制剂是：
BTK抑制剂
在一些实施方案中，ACK抑制剂是BTK抑制剂。本文所述的BTK抑制剂化合物对于BTK和在与BTK中的半胱氨酸481的氨基酸序列位置同源的酪氨酸激酶的氨基酸序列位置具有半胱氨酸残基的激酶具有选择性。BTK抑制剂化合物可与BTK的Cys 481形成共价键(例如，通过迈克尔反应)。
在一些实施方案中，BTK抑制剂是式(A)化合物，其具有以下结构：
其中：
A是N；
R1是苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；
R2和R3独立地是H；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且在存在时是键、任选地经取代或未经取代的烷基、任选地经取代或未经取代的环烷基、任选地经取代或未经取代的烯基、任选地经取代或未经取代的炔基；
X是任选的，并且在存在时是键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基-、芳基-、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-或-C(＝NR11)O-；
L4是任选的，并且在存在时是键、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环；
或者L3、X和L4一起形成含氮杂环；
G是其中，
R6、R7和R8独立地选自H、卤素、CN、OH、经取代或未经取代的烷基或经取代或未经取代的杂烷基或经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基；
每一R9都独立地选自H、经取代或未经取代的低碳烷基以及经取代或未经取代的低碳环烷基；
每一R10都独立地是H、经取代或未经取代的低碳烷基、或经取代或未经取代的低碳环烷基；或
两个R10基团可一起形成5-、6-、7-或8元杂环；或
R10和R11可一起形成5-、6-、7-或8元杂环；或每一R11独立地选自H或经取代或未经取代的烷基；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，L3、X和L4一起形成含氮杂环。在一些实施方案中，含氮杂环是哌啶基团。在一些实施方案中，G是 在一些实施方案中，式(A)化合物是1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。
在一些实施方案中，式(A)的BTK抑制剂化合物具有以下式(B)的结构：
其中：
Y是烷基或经取代的烷基或4-、5-或6元环烷基环；
每一Ra独立地是H、卤素、-CF3、-CN、-NO2、OH、NH2、-La-(经取代或未经取代的烷基)、-La-(经取代或未经取代的烯基)、-La-(经取代或未经取代的杂芳基)或-La-(经取代或未经取代的芳基)，其中La是键、O、S、-S(＝O)、-S(＝O)2、NH、C(O)、CH2、-NHC(O)O、-NHC(O)或-C(O)NH；
G是其中，
R6、R7和R8独立地选自H、低碳烷基或经取代的低碳烷基、低碳杂烷基或经取代的低碳杂烷基、经取代或未经取代的低碳环烷基、以及经取代或未经取代的低碳杂环烷基；
R12是H或低碳烷基；或
Y和R12一起形成4-、5-或6元杂环；和
其药学上可接受的活性代谢物、药学上可接受的溶剂合物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药。
在一些实施方案中，G选自 在一些实施方案中，选自
在一些实施方案中，式(B)的BTK抑制剂化合物具有以下式(C)的结构：
Y是烷基或经取代的烷基或4-、5-或6元环烷基环；
R12是H或低碳烷基；或
Y和R12一起形成4-、5-或6元杂环；
G是其中，
R6、R7和R8独立地选自H、低碳烷基或经取代的低碳烷基、低碳杂烷基或经取代的低碳杂烷基、经取代或未经取代的低碳环烷基、和经取代或未经取代的低碳杂环烷基；和
其药学上可接受的活性代谢物、药学上可接受的溶剂合物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药。
在一些实施方案中，式(A)、式(B)或式(C)中任一者的“G”基团是用于定制分子的物理和生物学性质的任何基团。使用调节分子的迈克尔受体化学反应性、酸度、碱度、亲脂性、溶解度和其他物理性质的基团来实现这种定制/修饰。通过对G的这种修饰调节的物理和生物性质包括(仅举例来说)增强迈克尔受体基团的化学反应性、溶解度、体内吸收和体内代谢。此外，体内代谢可包括(仅举例来说)控制体内PK性质、脱靶活性、与cypP450相互作用相关的潜在毒性、药物-药物相互作用等。此外，对G的修饰允许通过调节(举例来说)与血浆蛋白质和脂质的特异性和非特异性结合和体内组织分布来调节化合物的体内功效。
在一些实施方案中，BTK抑制剂具有式(D)的结构：
其中：
La是CH2、O、NH或S；
Ar是任选地经取代的芳香族碳环或芳香族杂环；
Y是任选地经取代的烷基、杂烷基、碳环、杂环或其组合；
Z是C(O)、OC(O)、NHC(O)、C(S)、S(O)x、OS(O)x、NHS(O)x，其中x是1或2；和
R6、R7和R8独立地选自H、烷基、杂烷基、碳环、杂环或其组合。
在一些实施方案中，La是O。
在一些实施方案中，Ar是苯基。
在一些实施方案中，Z是C(O)。
在一些实施方案中，R1、R2和R3各自是H。
在一些实施方案中，本文提供式(D)化合物。式(D)如下：
其中：
La是CH2、O、NH或S；
Ar是经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基；
Y是选自以下的任选地经取代的基团：烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
Z是C(＝O)、OC(＝O)、NHC(＝O)、C(＝S)、S(＝O)x、OS(＝O)x、NHS(＝O)x，其中x是1或2；
R7和R8独立地选自H、未经取代的C1-C4烷基、经取代的C1-C4烷基、未经取代的C1-C4杂烷基、经取代的C1-C4杂烷基、未经取代的C3-C6环烷基、经取代的C3-C6环烷基、未经取代的C2-C6杂环烷基和经取代的C2-C6杂环烷基；或
R7和R8一起形成键；
R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)；和
其药物活性代谢物、或药学上可接受的溶剂合物、药学上可接受的盐、或药学上可接受的前药。
对于任何和所有实施方案，取代基可选自所列出的替代物的子集。例如，在一些实施方案中，La是CH2、O或NH。在其他实施方案中，La是O或NH。在其他实施方案中，La是O。
在一些实施方案中，Ar是经取代或未经取代的芳基。在其他实施方案中，Ar是6元芳基。在一些其他实施方案中，Ar是苯基。
在一些实施方案中，x是2。在其他实施方案中，Z是C(＝O)、OC(＝O)、NHC(＝O)、S(＝O)x、OS(＝O)x或NHS(＝O)x。在一些其他实施方案中，Z是C(＝O)、NHC(＝O)或S(＝O)2。
在一些实施方案中，R7和R8独立地选自H、未经取代的C1-C4烷基、经取代的C1-C4烷基、未经取代的C1-C4杂烷基和经取代的C1-C4杂烷基；或R7和R8一起形成键。在其他实施方案中，R7和R8各自是H；或R7和R8一起形成键。
在一些实施方案中，R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C2烷基-N(C1-C3烷基)2、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。在一些其他实施方案中，R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C2烷基-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。在其他实施方案中，R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(苯基)或C1-C4烷基(5-或6元杂芳基)。在一些实施方案中，R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(苯基)或C1-C4烷基(含有1或2个N原子的5-或6元杂芳基)或C1-C4烷基(含有1或2个N原子的5-或6元杂环烷基)。
在一些实施方案中，Y是选自以下的任选地经取代的基团：烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基。在其他实施方案中，Y是选自以下的任选地经取代的基团：C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、4-、5-、6-或7元环烷基和4-、5-、6-或7元杂环烷基。在其他实施方案中，Y是选自以下的任选地经取代的基团：C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、5-或6元环烷基和含有1或2个N原子的5-或6元杂环烷基。在一些其他实施方案中，Y是5-或6元环烷基或含有1或2个N原子的5-或6元杂环烷基。
本文涵盖了上文针对各种变量阐述的基团的任何组合。应当理解，本文提供的化合物上的取代基和取代模式可以由所属领域的技术人员选择，以提供化学稳定且可通过本领域已知技术合成的化合物以及本文所述的化合物。
在一些实施方案中，式(A)、式(B)、式(C)、式(D)的BTK抑制剂化合物包括但不限于选自由以下组成的组的化合物：
在一些实施方案中，BTK抑制剂化合物选自：
在一些实施方案中，BTK抑制剂化合物选自：
1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物4)；(E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(化合物5)；1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)乙烯砜(化合物6)；1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-炔-1-酮(化合物8)；1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物9)；N-((1s,4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)丙烯酰胺(化合物10)；1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物11)；1-((S)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物12)；1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物13)；1-((S)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物14)；和(E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物15)。
在整个说明书中，本领域技术人员可以选择其基团和其取代基，以提供稳定的部分和化合物。
式(A)或式(B)或式(C)或式(D)中任何者的化合物可以不可逆地抑制Btk，并可用于治疗患有布鲁顿氏酪氨酸激酶依赖性或布鲁顿氏酪氨酸激酶介导的病状或疾病，包括但不限于癌症、自体免疫性疾病和其他炎性疾病的患者。
“依鲁替尼”或“1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮”或“1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮”或“2-丙-1-酮、1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-”或依鲁替尼或任何其他合适的名称是指具有以下结构的化合物：
众多种药学上可接受的盐是从依鲁替尼形成并且包括：
-通过使依鲁替尼与有机酸反应形成的酸加成盐，所述有机酸包括脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷烃二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸、氨基酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等；
-通过使依鲁替尼与无机酸反应形成的酸加成盐，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、磷酸等。
术语“药学上可接受的盐”在关于依鲁替尼提及时是指依鲁替尼的盐，其不会对其所施用的哺乳动物引起显著的刺激，并且基本上不会消除化合物的生物活性和性质。
应当理解，在提及药学上可接受的盐时包括溶剂加成形式(溶剂合物)。溶剂合物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且是在产物形成或与药学上可接受的溶剂分离期间形成，所述药学上可接受的溶剂是例如水、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、二异丙基醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、庚烷、甲苯、茴香醚、乙腈等。在一个方面，溶剂合物是使用(但不限于)第3类溶剂形成。溶剂类别定义在例如以下中：国际人类使用药物注册技术要求协调会议(International Conference on Harmonization of TechnicalRequirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)(ICH)，“杂质：残留溶剂指南”Q3C(R3)(2005年11月)。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐的溶剂合物在本文所述的工艺期间方便地制备或形成。在一些实施方案中，依鲁替尼的溶剂合物是无水的。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐以非溶剂化形式存在。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐以非溶剂化形式存在并且是无水的。
在其他实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐以各种形式制备，所述形式包括但不限于非晶形相、结晶形式、碾磨形式和纳米颗粒形式。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是非晶形的。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐的非晶形和无水的。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是晶体蛋白。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是晶体蛋白且无水的。
在一些实施方案中，依鲁替尼是如美国专利号7,514,444中所概述来制备。
在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(AvilaTherapeutics/Celgene公司)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene公司)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene公司)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene公司)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也就是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical有限公司)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical有限公司)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical有限公司)、LFM-A13、BGB-3111(Beigene)、KBP-7536(KBP BioSciences)、ACP-196(Acerta Pharma)和JTE-051(Japan Tobacco公司)。
在一些实施方案中，BTK抑制剂是4-(叔丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢-2-基)苯基)苯甲酰胺(CGI-1746)；7-苄基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-g]喹噁啉-6(5H)-酮(CTA-056)；(R)-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(GDC-0834)；6-环丙基-8-氟-2-(2-羟基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-六氢吡嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(RN-486)；N-[5-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基]硫基-1,3-噻唑-2-基]-4-[(3,3-二甲基-2-基氨基)甲基]苯甲酰胺(BMS-509744，HY-11092)；或N-(5-((5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)硫基)噻唑-2-基)-4-(((3-甲基-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(HY11066)；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，BTK抑制剂是：
或其药学上可接受的盐。
ITK抑制剂
在一些实施方案中，ACK抑制剂是ITK抑制剂。在一些实施方案中，ITK抑制剂共价结合到ITK的半胱氨酸442。在一些实施方案中，ITK抑制剂是WO2002/0500071中所述的ITK抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，ITK抑制剂是WO2005/070420中所述的ITK抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，ITK抑制剂是WO2005/079791中所述的ITK抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，ITK抑制剂是WO2007/076228中所述的ITK抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，ITK抑制剂是WO2007/058832中所述的ITK抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，ITK抑制剂是WO2004/016610中所述的ITK抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，ITK抑制剂是WO2004/016611中所述的ITK抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，ITK抑制剂是WO2004/016600中所述的ITK抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，ITK抑制剂是WO2004/016615中所述的ITK抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，ITK抑制剂是WO2005/026175中所述的ITK抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，ITK抑制剂是WO2006/065946中所述的ITK抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，ITK抑制剂是WO2007/027594中所述的ITK抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，ITK抑制剂是WO2007/017455中所述的ITK抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，ITK抑制剂是WO2008/025820中所述的ITK抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，ITK抑制剂是WO2008/025821中所述的ITK抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，ITK抑制剂是WO2008/025822中所述的ITK抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，ITK抑制剂是WO2011/017219中所述的ITK抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，ITK抑制剂是WO2011/090760中所述的ITK抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，ITK抑制剂是WO2009/158571中所述的ITK抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，ITK抑制剂是WO2009/051822中所述的ITK抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，Itk抑制剂是US20110281850中所述Itk抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，Itk抑制剂是WO2014/082085中所述的Itk抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，Itk抑制剂是WO2014/093383中所述的Itk抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，Itk抑制剂是US8759358中所述的Itk抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，Itk抑制剂是WO2014/105958中所述的Itk抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，Itk抑制剂是US2014/0256704中所述的Itk抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，Itk抑制剂是US20140315909中所述的Itk抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，Itk抑制剂是US20140303161中所述的Itk抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些实施方案中，Itk抑制剂是WO2014/145403中所述的Itk抑制剂化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。
在一些实施方案中，ITK抑制剂具有选自以下的结构：
实施例
实施例1
PCI-32765(也称为依鲁替尼)，一种新颖的布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)抑制剂，是胰岛素瘤小鼠模型中有效的全身性肥大细胞阻断剂。因此，在PDAC的临床前模型中研究依鲁替尼和依鲁替尼和其他治疗剂的组合。
免疫组织化学和胶原染色
对于免疫组织化学分析来说，将组织样品在中性pH缓冲的福尔马林(formalin)中固定过夜，包埋于石蜡中并切片(5μm)。然后将切片脱石蜡，然后将切片在0.01M柠檬酸盐缓冲液(pH 6.0)中脱石蜡，再水合并微波处理1min，以进行抗原修复。在封闭缓冲液(2.5％BSA、5％山羊血清和0.3％曲通(Triton)X-100，于PBS中)中施加一级抗体(大鼠单克隆抗CD11b(克隆M1/70)，eBioscience；兔单克隆抗Ki67(克隆SP6)，Neomarkers)2小时，随后施加维他司他(Vectastain)ABC试剂盒和DAB试剂(Vector Laboratories)。使用AxiovertS100TV倒置荧光显微镜(Zeiss)和Open Lab 3.5.1软件或配备有Hamamatsu Orca数码相机的Axiovert 100倒置显微镜(Zeiss)获得图像。使用溶于乙醇的1％甲苯胺蓝鉴定肥大细胞。根据制造商的说明，使用天狼星红染色试剂盒(Polysciences公司)对I型和III型胶原进行染色。
流式细胞术
在切除后，将从PBS灌注的小鼠分离的PDAC肿瘤立即置于冰冷的PBS中，然后使用剪刀进行手动切碎，并于37℃下在连续搅拌下用1.25mg/mL IV型胶原酶(Roche)、0.1％胰蛋白酶抑制剂和50U/ml DNase I(Roche)在无血清的杜贝克氏改良鹰氏培养基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium，DMEM)(Invitrogen)中进行20min酶消化。然后通过将组织通过70μm尼龙滤过器(BD Biosciences)制备单细胞悬浮液。在4℃下将细胞在PBS中与大鼠抗小鼠CD16/CD32mAb(1:250，克隆2.4G2，BD Bioscience)一起培育30min，所述PBS还含有Live/Dead Aqua染料(1:250，Invitrogen)以区分活细胞和死细胞。然后将细胞在含有1.0％BSA(Sigma)和2mM EDTA的PBS中与100μl荧光团缀合的抗小鼠抗体(稀释；克隆)一起培育30min：PE-Cy7-CD45(1:800；30-F11)、PerCp-Cy5.5-CD3e(1:400；145-2C11)、PerCp-Cy5.5-CD19(1:200；6D5)、PerCp-Cy5.5-CD49b(1:400；DX5)、Alexa 700-CD11b(1:400；M1/70)、APC780-CD11c(1:200；N418)、eFluor450-MHCII(1:800；M5/114.15.2)、APC-Ly6C(1:800；HK1.4)、PE-Ly6G(1:400；1A8)和PE-Cy5-F4/80(1:400；BM8)(eBioscience或Biolegend)。然后将细胞在含有1.0％BSA(Sigma)和2mM EDTA的PBS中洗涤一次，然后在冰上用BD赛特菲克斯(BD Cytofix)固定30min。在最后洗涤后，将细胞储存在4℃下，直到使用FACSDiva软件(BD Biosciences)使用LSRII获取数据。使用FlowJo软件程序(Tree Star公司)进行分析。
动物研究
根据加利福尼亚大学旧金山分校(UCSF)的机构动物照护和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)和巴塞罗那希伯伦大学肿瘤学研究所(Vall d’Hebron Institute of Oncology，VHIO)的实验动物使用伦理委员会(CEEA，Ethical Committee for the Use of Experimental Animals)批准的方案，对小鼠进行圈养和治疗。
对于所有实验，将8周龄雄性和雌性p53ER/ER；LSLKRasG12D；混合C57BL/6-FVB/N背景的pdx1-Cre小鼠随机分为两组：治疗和对照。向经治疗动物的饮用水中添加依鲁替尼(0.16mg/mL，具有1％2-羟基-β-环糊精(HP-β-CD))，并且对照动物仅接受含有媒剂的水(1％HP-β-CD)。腹膜内注射吉西他滨(75mg/kg)，每周2次，共3周，随后休息1周。将色甘酸钠(10/kg)溶解于盐水溶液中并腹膜内注射，并且仅用媒剂治疗对照小鼠。除了由肿瘤负荷引起的一般发病率和嗜睡之外，终点标准定义为20％体重减轻。从生存研究中排除由于由外源性KRASG12D表达引起的肠化生或粘膜皮肤乳头状瘤进行安乐死的小鼠。
NOD/SCID小鼠购自查尔斯河实验室(Charles River Laboratory)。所使用的匿名人类样品是瓦尔德希伯隆大学附属医院(University Hospital Vall d’Hebron)的组织生物学材料的一部分。样品与患者同意书一起采集，并且其使用已由医院伦理委员会(CEI)批准。在可用的患者样品中随机选择样品。异位异种移植物是从在瓦尔德希伯隆大学附属医院进行胰脏切除术的患者的肿瘤活检中产生的：当切除胰脏的常规病理学整体检查导致腺癌的检测时，将厚度为1-2mm的切片转移到含有抗生素-抗霉菌(Gibco)的RPMI 1640培养基中并保持在冰上；在大约30min内，将组织样品在无菌条件下切成15mm3的片，悬浮在基质胶(Matrigel)(BD Biosciences)中并运送到动物设施的SPF区域。将肿瘤片皮下植入2-3只雌性6周龄NOD/SCID小鼠的侧腹。当成功移植的肿瘤达到约750mm3的大小时，将其移植。将用于本文描述的研究的异种移植物在第4代移植到6周龄的NOD/SCID雌性，其在6周后产生了12只具有可通过卡尺测量的肿瘤的小鼠的队列。将动物随机分为2组，一组用依鲁替尼治疗，并且另一组未经治疗。每周通过卡尺测量和使用下列公式计算的肿瘤体积评估肿瘤大小：
当肿瘤体积达到1500mm3时，将动物安乐死并收集肿瘤并在中性pH缓冲的福尔马林中固定过夜。
所有的动物研究都是按照ARRIVE指南和“替代、减少和细化”的3Rs原则进行的。
统计学
统计学分析采用双尾曼妮-惠特尼(Mann-Whitney)检验(IHC计数)，两尾非配对t检验(流式细胞术数据)和对数秩检验(卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)生存曲线)进行。标准误差(±SEM)和标准偏差(±SD)在图中进行表示或遵循所有测量的平均值，如附图简要说明中所述。使用GraphPad Prism 4进行统计学分析。
依鲁替尼影响PDAC中的肿瘤微环境
使用p53ER/ER；LSLKRasG12D；pdx1-Cre小鼠模型，其携带插入内源性KRas基因座的Cre活化的KRasG12D等位基因与胰脏特异性PDX-1驱动的Cre重组酶活性的组合。Trp53信号传导的破坏与KRas突变的组合导致典型特征为仅在8周内发生人类胰脏腺癌的快速肿瘤形成和组织病理学特征。在这个阶段，将动物用依鲁替尼治疗，剂量为25mg/Kg/天，添加到其饮用水中，或者用媒剂对照进行治疗。4周后对动物进行安乐死，并收获其胰脏用于分析。肥大细胞被招募到肿瘤间质，但是其脱粒被依鲁替尼治疗有效地抑制。后一种作用是利用观察到甲苯胺蓝染色的胰脏是完整的并显示浓缩、强烈的染色来证实。在染色的媒剂处理的肥大细胞中，破碎细胞边界并释放其颗粒的内容物。此外，用依鲁替尼治疗的肿瘤显示增殖率降低(图1A；未治疗动物中为67.8±29.5％，而经治疗的动物中为14.9±7.0％)。其间质也尤其在CD11b阳性细胞方面受到影响，如通过免疫组织化学所示(图1B)和通过FACS分析证实(图1C，左图)。后一分析也显示F4/80阳性巨噬细胞显著减少(图1C，右图)。这种现象的原因可包括以下事实：已知由肥大细胞产生的几种趋化因子(如IL6)是单核细胞迁移和巨噬细胞活化的有效刺激物，因此抑制肥大细胞可阻止其招募。此外，用依鲁替尼治疗降低了肿瘤中存在的胶原的量(图1D)。
依鲁替尼的抗纤维变性作用具有肥大细胞依赖性
为了证实对纤维化的这种作用尤其是由于肥大细胞干扰，进行了两次独立的对照实验。在第一个实验中，使用色甘酸钠(色甘酸)，一种良好表征的肥大细胞脱粒和发炎释放的阻断剂。从8周龄开始，以每天注射10mg/kg(体重)的色甘酸腹膜内(i.p.)治疗p53ER/ER；LSLKRasG12D；pdx1-Cre小鼠。4周后将动物安乐死并分析其胰脏。用色甘酸钠治疗重现了由依鲁替尼展示的抗纤维变性作用(图2A)。此外，这一发现表明，肥大细胞可加大PDAC中发现的肿瘤微环境的细胞和细胞外动力学。
在第二个实验中，使用NOD/SCID小鼠中患者来源的肿瘤的皮下异种移植物(PDX)(图2B)。这些小鼠对B和T细胞功能都有缺陷。用依鲁替尼治疗导致组织纤维化得到减轻(图2B)，不包括B和T细胞信号传导调节作为依鲁替尼在这种情况下的主要作用机制。
这两个实验显示，肥大细胞参与刺激胶原沉积，此与显示肥大细胞类胰蛋白酶可通过促进星状细胞增殖和胶原合成维持肝纤维化的数据一致，并且与肥大细胞可能为各种纤维变性疾病中的罪魁祸首的概念一致。
依鲁替尼是PDAC中有效的疗法，并改善标准护理的效果
在PDAC中，密集的基质纤维化是标准护理的相当大的障碍。进行两个独立的存活率实验以检验单独的依鲁替尼的治疗影响，并评估依鲁替尼与吉西他滨的组合。与未治疗的对照相比，依鲁替尼作为单一疗法赋予经治疗的小鼠显著的存活率优势(图3A)。在依鲁替尼+吉西他滨组合治疗中，与单独吉西他滨相比，存活率优势也得到提高(图3B)，证实通过添加依鲁替尼可以改善标准护理结果。
虽然本文已经示出和描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员将会想到许多变化、改变和取代。应当理解，本文所述的本发明的实施方案的各种替代形式可用于实践本发明。以下权利要求旨在界定本发明的范围，并且其中涵盖在这些权利要求和其等效物的范围内的方法和结构。

Claims (24)

1.一种治疗患者的纤维化的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(A)化合物，所述化合物具有以下结构：
其中：
A是N；
R1是苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；
R2和R3独立地是H；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且在存在时是键、任选地经取代或未经取代的烷基、任选地经取代或未经取代的环烷基、任选地经取代或未经取代的烯基、任选地经取代或未经取代的炔基；
X是任选的，并且在存在时是键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基-、芳基-、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-或-C(＝NR11)O-；
L4是任选的，并且在存在时是键、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环；
或者L3、X和L4一起形成含氮杂环；
G是其中，
R6、R7和R8独立地选自H、卤素、CN、OH、经取代或未经取代的烷基或经取代或未经取代的杂烷基或经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基；
每一R9都独立地选自H、经取代或未经取代的低碳烷基以及经取代或未经取代的低碳环烷基；
每一R10都独立地是H、经取代或未经取代的低碳烷基、或经取代或未经取代的低碳环烷基；或
两个R10基团可一起形成5-、6-、7-或8元杂环；或
R10和R11可一起形成5-、6-、7-或8元杂环；或
每一R11都独立地选自H或经取代或未经取代的烷基；或其药学上可接受的盐，从而治疗所述纤维化。
2.如权利要求1所述的方法，其中L3、X和L4一起形成含氮杂环。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述含氮杂环是哌啶基团。
4.如权利要求1所述的方法，其中G是
5.如权利要求1所述的方法，其中所述式(A)化合物是(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述纤维化与移植物抗宿主病(GVHD)无关。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述纤维化与硬皮病性GVHD、肺慢性GVHD或肝慢性GVHD无关。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述纤维化是肝、肺、胰脏、肾、骨髓、心脏、皮肤、肠或关节的纤维化。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述纤维化是所述肝的纤维化。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述纤维化是所述肺的纤维化。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述纤维化是所述胰脏的纤维化。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述患者患有硬化、慢性胰脏炎、囊性纤维化或癌症。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述癌症是实体肿瘤癌。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述实体肿瘤癌选自由以下组成的组：肛门癌；阑尾癌；胆管癌；膀胱癌；脑瘤；乳癌；子宫颈癌；结肠癌；未明原发癌(CUP)；食管癌；眼癌；输卵管癌；肾癌；肝癌；肺癌；髓母细胞瘤；黑色素瘤；口腔癌；卵巢癌；胰脏癌；胰脏导管腺癌；副甲状腺疾病；阴茎癌；垂体瘤；前列腺癌；直肠癌；皮肤癌；胃癌；睾丸癌；喉癌；甲状腺癌；子宫癌；阴道癌；和外阴癌。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述实体肿瘤癌是胰脏癌。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述胰脏癌是胰脏导管腺癌。
17.一种治疗患者的胰脏癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(A)化合物，所述化合物具有以下结构：
其中：
A是N；
R1是苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；
R2和R3独立地是H；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且在存在时是键、任选地经取代或未经取代的烷基、任选地经取代或未经取代的环烷基、任选地经取代或未经取代的烯基、任选地经取代或未经取代的炔基；
X是任选的，并且在存在时是键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基-、芳基-、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-或-C(＝NR11)O-；
L4是任选的，并且在存在时是键、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环；
或者L3、X和L4一起形成含氮杂环；
G是其中，
R6、R7和R8独立地选自H、卤素、CN、OH、经取代或未经取代的烷基或经取代或未经取代的杂烷基或经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基；
每一R9都独立地选自H、经取代或未经取代的低碳烷基以及经取代或未经取代的低碳环烷基；
每一R10都独立地是H、经取代或未经取代的低碳烷基、或经取代或未经取代的低碳环烷基；或
两个R10基团可一起形成5-、6-、7-或8元杂环；或
R10和R11可一起形成5-、6-、7-或8元杂环；或
每一R11都独立地选自H或经取代或未经取代的烷基；或其药学上可接受的盐，以及治疗量的吉西他滨，从而治疗所述胰脏癌。
18.如权利要求17所述的方法，其中L3、X和L4一起形成含氮杂环。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述含氮杂环是哌啶基团。
20.如权利要求17所述的方法，其中G是
21.如权利要求17所述的方法，其中所述式(A)化合物是(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)
或其药学上可接受的盐。
22.如权利要求17所述的方法，其中所述胰脏癌是胰脏导管腺癌。
23.如权利要求17所述的方法，其中与单独施用吉西他滨相比，所述患者的存活率得到提高。
24.如权利要求17所述的方法，其中胰脏纤维化得到减轻。
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