CN106983870A - 一种复合药物载体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种复合药物载体及其制备方法，所述药物载体以透明质酸为基体，基体内部负载有复合材料；所述复合材料为丝胶蛋白、壳聚糖和聚乙烯醇/苯乙烯基吡啶盐按质量比4～9:1～5:3～7缩合的产物。包括基体溶液配制、丝胶蛋白粗提取、丝胶蛋白提纯、复合材料制备和成品过程。本发明所述复合药物载体具有一系列的优良特性，如：适当的机械强度、特殊流变学特性、良好稳定性及靶向性；本发明所述复合药物载体稳定性好，对强酸、强碱、热、自由基及透明质酸酶不敏感。

Description

一种复合药物载体及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医学领域，涉及一种医用材料，具体为一种复合药物载体及其制备方法。
背景技术
透明质酸又名玻璃酸，是一种独特的线性大分子酸性粘多糖，由葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖的双糖单位反复交替连接而成。与其他天然粘多糖不同，透明质酸分子内不含硫酸基团，也不与蛋白质共价结合，能以自由链形式在体内游离存在。透明质酸广泛分布于动物和人体结缔组织细胞外基质中，在眼玻璃体、脐带、皮肤、软骨和滑液中含量较高，血清中含量最低。依据组织来源不同，分子量变化介于105～107之间。透明质酸因其高度的粘弹性、可塑性、渗透性、独特的保湿性、优良的生物相容性和可降解性，已被广泛应用于临床医学和高级化妆品。比如在医学领域，透明质酸已被广泛用于关节疾病、眼科手术、预防术后粘连、治疗烫伤以及作为药物载体和助剂等。
透明质酸及其衍生物作为药物载体，主要利用其良好的生物相容性和可降解性、高粘弹性以及与细胞表面特异受体专一性结合的能力，以达到药物增稠、药物缓释、促进药物透皮能力及靶向性的目的。另外，透明质酸的可修饰位点较多，改性方法多样也是其作为药物载体备受青睐的原因之一。
目前，透明质酸及其衍生物已被用作类固醇类药物、多肽和蛋白类药物及各种抗癌药物的运动载体。这类新型药物载体能够明显延长药物在用药部位的存留时间，减少给药次数，提高生物利用度，降低不良反应。
但是透明质酸稳定性稍差，对强酸、强碱、热、自由基及透明质酸酶敏感，容易发生降解而限制了其应用。
发明内容
本发明的目的是：为了克服现有技术的缺陷，获得一种优良机械强度、特殊流变学特性、良好稳定性及靶向性的药物载体，本发明公开了一种复合药物载体及其制备方法。
技术方案：一种复合药物载体，所述药物载体以透明质酸为基体，基体内部负载有复合材料；所述复合材料为丝胶蛋白、壳聚糖和聚乙烯醇/苯乙烯基吡啶盐按质量比4～9:1～5:3～7缩合的产物。
优选的，所述复合材料为丝胶蛋白、壳聚糖和聚乙烯醇/苯乙烯基吡啶盐按质量比7:3:5缩合的产物。
一种复合药物载体的制备方法，包含以下步骤：
（1）基体溶液配制：将透明质酸溶于去离子水中，配制质量分数为2～16%的透明质酸基体溶液；
（2）丝胶蛋白粗提取：采用双蒸水将蚕茧清洗干净，然后置于2～5mmol/L碳酸氢钠水溶液中浸泡1～4小时，室温晾干；再将丝胶蛋白置于0.04～0.09mmol/L的碳酸钠水溶液中，然后转至高压灭菌锅内，121℃灭菌50～80分钟，其中丝胶蛋白与碳酸钠水溶液的质量比为1:2～4；
（3）丝胶蛋白提纯：将步骤（2）的产物离心后去上清，将上清液置于透析袋中，透析袋放置在双蒸水中，室温条件下透析26～40小时，每隔2小时换一次水，取透析后的丝胶蛋白置于4～8℃保存；
（4）复合材料制备：将壳聚糖溶于1.5～4mmol/L的柠檬酸水溶液中，配制质量分数为1.5～4.6%的壳聚糖溶液，将聚乙烯醇/苯乙烯基吡啶盐加入壳聚糖溶液中，室温混合均匀后向其中加入步骤（3）提纯的丝胶蛋白，500～800rpm搅拌反应8～14小时；
（5）成品：室温条件下，将步骤（4）制备的复合材料滴加至基体溶液中，20～30滴/小时，500rpm搅拌5～9小时。
优选的，步骤（1）基体溶液配制：将透明质酸溶于去离子水中，配制质量分数为13%的透明质酸基体溶液。
优选的，步骤（2）丝胶蛋白粗提取：采用双蒸水将蚕茧清洗干净，然后置于3.5mmol/L碳酸氢钠水溶液中浸泡2.5小时，室温晾干；再将丝胶蛋白置于0.07mmol/L的碳酸钠水溶液中，然后转至高压灭菌锅内，121℃灭菌65分钟，其中丝胶蛋白与碳酸钠水溶液的质量比为1:3。
优选的，步骤（3）丝胶蛋白提纯：将步骤（2）的产物离心后去上清，将上清液置于透析袋中，透析袋放置在双蒸水中，室温条件下透析35小时，每隔2小时换一次水，取透析后的丝胶蛋白置于6℃保存。
优选的，步骤（4）复合材料制备：将壳聚糖溶于3.2mmol/L的柠檬酸水溶液中，配制质量分数为3.8%的壳聚糖溶液，将聚乙烯醇/苯乙烯基吡啶盐加入壳聚糖溶液中，室温混合均匀后向其中加入步骤（3）提纯的丝胶蛋白，650rpm搅拌反应12小时。
优选的，步骤（5）成品：室温条件下，将步骤（4）制备的复合材料滴加至基体溶液中，26滴/小时，500rpm搅拌7小时。
有益效果：（1）本发明所述复合药物载体具有一系列的优良特性，如：适当的机械强度、特殊流变学特性、良好稳定性及靶向性；（2）本发明所述复合药物载体稳定性好，对强酸、强碱、热、自由基及透明质酸酶不敏感。
具体实施方式
实施例1
一种复合药物载体，所述药物载体以透明质酸为基体，基体内部负载有复合材料；所述复合材料为丝胶蛋白、壳聚糖和聚乙烯醇/苯乙烯基吡啶盐按质量比4:1:3缩合的产物。
一种复合药物载体的制备方法，包含以下步骤：
（1）基体溶液配制：将透明质酸溶于去离子水中，配制质量分数为2%的透明质酸基体溶液；
（2）丝胶蛋白粗提取：采用双蒸水将蚕茧清洗干净，然后置于2mmol/L碳酸氢钠水溶液中浸泡1小时，室温晾干；再将丝胶蛋白置于0.04mmol/L的碳酸钠水溶液中，然后转至高压灭菌锅内，121℃灭菌50分钟，其中丝胶蛋白与碳酸钠水溶液的质量比为1:2；
（3）丝胶蛋白提纯：将步骤（2）的产物离心后去上清，将上清液置于透析袋中，透析袋放置在双蒸水中，室温条件下透析26小时，每隔2小时换一次水，取透析后的丝胶蛋白置于4℃保存；
（4）复合材料制备：将壳聚糖溶于1.5mmol/L的柠檬酸水溶液中，配制质量分数为1.5%的壳聚糖溶液，将聚乙烯醇/苯乙烯基吡啶盐加入壳聚糖溶液中，室温混合均匀后向其中加入步骤（3）提纯的丝胶蛋白，500rpm搅拌反应8小时；
（5）成品：室温条件下，将步骤（4）制备的复合材料滴加至基体溶液中，20滴/小时，500rpm搅拌5小时。
实施例2
一种复合药物载体，所述药物载体以透明质酸为基体，基体内部负载有复合材料；所述复合材料为丝胶蛋白、壳聚糖和聚乙烯醇/苯乙烯基吡啶盐按质量比7:3:5缩合的产物。
一种复合药物载体的制备方法，包含以下步骤：
（1）基体溶液配制：将透明质酸溶于去离子水中，配制质量分数为13%的透明质酸基体溶液；
（2）丝胶蛋白粗提取：采用双蒸水将蚕茧清洗干净，然后置于3.5mmol/L碳酸氢钠水溶液中浸泡2.5小时，室温晾干；再将丝胶蛋白置于0.07mmol/L的碳酸钠水溶液中，然后转至高压灭菌锅内，121℃灭菌65分钟，其中丝胶蛋白与碳酸钠水溶液的质量比为1:3；
（3）丝胶蛋白提纯：将步骤（2）的产物离心后去上清，将上清液置于透析袋中，透析袋放置在双蒸水中，室温条件下透析35小时，每隔2小时换一次水，取透析后的丝胶蛋白置于6℃保存；
（4）复合材料制备：将壳聚糖溶于3.2mmol/L的柠檬酸水溶液中，配制质量分数为3.8%的壳聚糖溶液，将聚乙烯醇/苯乙烯基吡啶盐加入壳聚糖溶液中，室温混合均匀后向其中加入步骤（3）提纯的丝胶蛋白，650rpm搅拌反应12小时；
（5）成品：室温条件下，将步骤（4）制备的复合材料滴加至基体溶液中，26滴/小时，500rpm搅拌7小时。
实施例3
一种复合药物载体，所述药物载体以透明质酸为基体，基体内部负载有复合材料；所述复合材料为丝胶蛋白、壳聚糖和聚乙烯醇/苯乙烯基吡啶盐按质量比9:5:7缩合的产物。
一种复合药物载体的制备方法，包含以下步骤：
（1）基体溶液配制：将透明质酸溶于去离子水中，配制质量分数为16%的透明质酸基体溶液；
（2）丝胶蛋白粗提取：采用双蒸水将蚕茧清洗干净，然后置于5mmol/L碳酸氢钠水溶液中浸泡4小时，室温晾干；再将丝胶蛋白置于0.09mmol/L的碳酸钠水溶液中，然后转至高压灭菌锅内，121℃灭菌80分钟，其中丝胶蛋白与碳酸钠水溶液的质量比为1:4；
（3）丝胶蛋白提纯：将步骤（2）的产物离心后去上清，将上清液置于透析袋中，透析袋放置在双蒸水中，室温条件下透析40小时，每隔2小时换一次水，取透析后的丝胶蛋白置于8℃保存；
（4）复合材料制备：将壳聚糖溶于4mmol/L的柠檬酸水溶液中，配制质量分数为4.6%的壳聚糖溶液，将聚乙烯醇/苯乙烯基吡啶盐加入壳聚糖溶液中，室温混合均匀后向其中加入步骤（3）提纯的丝胶蛋白，800rpm搅拌反应14小时；
（5）成品：室温条件下，将步骤（4）制备的复合材料滴加至基体溶液中，30滴/小时，500rpm搅拌9小时。
对照例1
与实施例2的区别在于，所述复合材料中不含丝胶蛋白，具体如下：
一种复合药物载体，所述药物载体以透明质酸为基体，基体内部负载有复合材料；所述复合材料为壳聚糖和聚乙烯醇/苯乙烯基吡啶盐按质量比3:5缩合的产物。
一种复合药物载体的制备方法，包含以下步骤：
（1）基体溶液配制：将透明质酸溶于去离子水中，配制质量分数为13%的透明质酸基体溶液；
（2）复合材料制备：将壳聚糖溶于3.2mmol/L的柠檬酸水溶液中，配制质量分数为3.8%的壳聚糖溶液，将聚乙烯醇/苯乙烯基吡啶盐加入壳聚糖溶液中；
（3）成品：室温条件下，将步骤（4）制备的复合材料滴加至基体溶液中，26滴/小时，500rpm搅拌7小时。
对实施例1～3和对照例1制备获得的复合药物载体进行性能检测，结果如下表所示：
实施例1 实施例2 实施例3 对照例1
载药量/% 36.5 42.6 38.9 5.6
Zeta电位/mV 11.3 15.8 13.2 2.3
7天药物释放量/% 32 60 53 10
适宜pH 5.6～8.4 3.2～8.9 4.8～8.6 7.2～7.9

Claims (8)

1.一种复合药物载体，其特征在于，所述药物载体以透明质酸为基体，基体内部负载有复合材料；所述复合材料为丝胶蛋白、壳聚糖和聚乙烯醇/苯乙烯基吡啶盐按质量比4～9:1～5:3～7缩合的产物。
2.根据权利要求1所述的一种复合药物载体，其特征在于，所述复合材料为丝胶蛋白、壳聚糖和聚乙烯醇/苯乙烯基吡啶盐按质量比7:3:5缩合的产物。
3.权利要求1或2所述的一种复合药物载体的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
（1）基体溶液配制：将透明质酸溶于去离子水中，配制质量分数为2～16%的透明质酸基体溶液；
（2）丝胶蛋白粗提取：采用双蒸水将蚕茧清洗干净，然后置于2～5mmol/L碳酸氢钠水溶液中浸泡1～4小时，室温晾干；再将丝胶蛋白置于0.04～0.09mmol/L的碳酸钠水溶液中，然后转至高压灭菌锅内，121℃灭菌50～80分钟，其中丝胶蛋白与碳酸钠水溶液的质量比为1:2～4；
（3）丝胶蛋白提纯：将步骤（2）的产物离心后去上清，将上清液置于透析袋中，透析袋放置在双蒸水中，室温条件下透析26～40小时，每隔2小时换一次水，取透析后的丝胶蛋白置于4～8℃保存；
（4）复合材料制备：将壳聚糖溶于1.5～4mmol/L的柠檬酸水溶液中，配制质量分数为1.5～4.6%的壳聚糖溶液，将聚乙烯醇/苯乙烯基吡啶盐加入壳聚糖溶液中，室温混合均匀后向其中加入步骤（3）提纯的丝胶蛋白，500～800rpm搅拌反应8～14小时；
（5）成品：室温条件下，将步骤（4）制备的复合材料滴加至基体溶液中，20～30滴/小时，500rpm搅拌5～9小时。
4.根据权利要求3所述的一种复合药物载体的制备方法，其特征在于，步骤（1）基体溶液配制：将透明质酸溶于去离子水中，配制质量分数为13%的透明质酸基体溶液。
5.根据权利要求3所述的一种复合药物载体的制备方法，其特征在于，步骤（2）丝胶蛋白粗提取：采用双蒸水将蚕茧清洗干净，然后置于3.5mmol/L碳酸氢钠水溶液中浸泡2.5小时，室温晾干；再将丝胶蛋白置于0.07mmol/L的碳酸钠水溶液中，然后转至高压灭菌锅内，121℃灭菌65分钟，其中丝胶蛋白与碳酸钠水溶液的质量比为1:3。
6.根据权利要求3所述的一种复合药物载体的制备方法，其特征在于，步骤（3）丝胶蛋白提纯：将步骤（2）的产物离心后去上清，将上清液置于透析袋中，透析袋放置在双蒸水中，室温条件下透析35小时，每隔2小时换一次水，取透析后的丝胶蛋白置于6℃保存。
7.根据权利要求3所述的一种复合药物载体的制备方法，其特征在于，步骤（4）复合材料制备：将壳聚糖溶于3.2mmol/L的柠檬酸水溶液中，配制质量分数为3.8%的壳聚糖溶液，将聚乙烯醇/苯乙烯基吡啶盐加入壳聚糖溶液中，室温混合均匀后向其中加入步骤（3）提纯的丝胶蛋白，650rpm搅拌反应12小时。
8.根据权利要求3所述的一种复合药物载体的制备方法，其特征在于，步骤（5）成品：室温条件下，将步骤（4）制备的复合材料滴加至基体溶液中，26滴/小时，500rpm搅拌7小时。
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