CN106975086B - 一种磁共振/核医学双模态分子影像探针及其制备方法 - Google Patents

一种磁共振/核医学双模态分子影像探针及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106975086B
CN106975086B CN201710095340.0A CN201710095340A CN106975086B CN 106975086 B CN106975086 B CN 106975086B CN 201710095340 A CN201710095340 A CN 201710095340A CN 106975086 B CN106975086 B CN 106975086B
Authority
CN
China
Prior art keywords
magnetic
nuclear medicine
magnetic resonance
molecular imaging
bimodal molecular
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710095340.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106975086A (zh
Inventor
高振宇
曾剑峰
高明远
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Xin Ying biological medicine technology Co., Ltd.
Original Assignee
Suzhou Xin Ying Biological Medicine Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou Xin Ying Biological Medicine Technology Co Ltd filed Critical Suzhou Xin Ying Biological Medicine Technology Co Ltd
Priority to CN201710095340.0A priority Critical patent/CN106975086B/zh
Publication of CN106975086A publication Critical patent/CN106975086A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106975086B publication Critical patent/CN106975086B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/1241—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins
    • A61K51/1244—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins microparticles or nanoparticles, e.g. polymeric nanoparticles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明公开了一种磁共振/核医学双模态分子影像探针及其制备方法，利用金属离子与磁性纳米颗粒表面配体分子的相互作用，交联磁性纳米颗粒表面配体分子，增强表面配体分子与磁性纳米颗粒的结合力，提高放射性核素对磁性纳米颗粒的标记稳定性，获得高稳定性的磁共振/核医学双模态分子影像探针。本发明中的制备方法十分简便，可以方便快速地获得高稳定性的磁共振/核医学双模态分子影像探针，具有广阔的应用前景。

Description

一种磁共振/核医学双模态分子影像探针及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种磁共振/核医学双模态分子影像探针，特别涉及利用金属离子与磁性纳米颗粒表面配体分子的相互作用，交联磁性纳米颗粒表面配体分子，增强表面配体分子与磁性纳米颗粒的结合力，并在此基础上获得高稳定性的磁共振/核医学双模态分子影像探针。
背景技术
癌症是威胁人类健康的重要疾病之一，其早期诊断是人类攻克癌症的关键之一。目前，磁共振成像和核医学成像是临床上肿瘤诊断的重要手段，然而它们都具有各自的优缺点，例如磁共振成像技术(MRI，Magnetic Resonance Imaging)具有安全、无创、空间分辨率高(10-100um)、不受组织深度限制等优点，但其敏感性低。核医学成像(PET/SPECT)则具有很高的特异性和灵敏度，但是成像空间分辨率低(1-2mm)，给病灶的准确定位带来困难。由此可见，使用单一的磁共振或者核医学影像技术已经已然不能满足目前肿瘤早期诊断的需求，甚至可能导致肿瘤的漏诊、误判和误诊，耽误最佳的治疗时间。因此，利用磁共振成像和核医学成像的优势互补性，发展磁共振/核医学双模态分子影像技术，克服两者单模态成像的缺陷已经成为提高肿瘤诊断准确率的重要手段。
得益于纳米技术和医学影像学的快速发展，能够实现磁共振/核医学双模态成像的影像设备已经走向临床，然而与之配套使用的磁共振/核医学双模态分子影像探针仍处在基础研究阶段，有待进一步开发。从目前已公开报道的文献来看，磁共振/核医学双模态分子影像探针的构建主要有以下两种方法：第一种是以纳米磁共振造影剂为基础，利用纳米磁共振造影剂表面修饰的配体分子，进一步将放射性核素连接在其表面，实现核医学成像的功能(如：Bioconjugate Chemistry,2010,21,715-722)；另一种方法是在制备纳米磁共振造影剂的同时，将放射性核素负载或者掺杂到纳米磁共振造影剂的内部，实现两种成像功能的结合(如：Chemical Communications,2014,50,2170-2172)。以上两种制备方式各有优缺点，前者过程较为简便，但是受限于表面配体分子和纳米磁共振造影剂的结合能力，放射性核素容易连同表面配体分子一起从纳米磁共振造影剂表面脱落，因此所得到的磁共振/核医学双模态分子影像探针的稳定性有待提高。后一种制备方法由于将放射性核素固定在纳米磁共振造影剂内部，所得探针的稳定性较好，但是整个合成过程都将涉及到放射性核素，实际操作步骤非常复杂，其应用也将受到极大限制。因此，发展一种既简单方便、又能够得到稳定的磁共振/核医学双模态分子影像探针的方法，已成为推进磁共振/核医学双模态成像技术临床广泛应用的关键。
发明内容
目的：为了克服现有技术中存在的不足，针对磁性纳米颗粒表面配体分子容易脱落，导致放射性核素对磁性纳米颗粒的标记稳定性较差这一问题，本发明提供一种磁共振/核医学双模态分子影像探针，以磁性纳米颗粒为核心，在其表面上创新性地引入配位金属离子，利用配位金属离子与磁性纳米颗粒表面配体分子的配位作用，交联表面配体分子，增强表面配体分子和磁性纳米颗粒的结合能力，从而提高放射性核素对磁性纳米颗粒的标记稳定性；提高所得磁共振/核医学双模态分子影像探针的放射性标记稳定性。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种磁共振/核医学双模态分子影像探针，包括磁性纳米颗粒、表面配体分子、放射性核素，其特征在于：还包括配位金属离子，在磁性纳米颗粒表面引入配位金属离子，利用配位金属离子与磁性纳米颗粒表面配体分子的配位作用，交联表面配体分子，增强表面配体分子和磁性纳米颗粒的结合能力，从而提高放射性核素对磁性纳米颗粒的标记稳定性。
所述放射性核素包括金属放射性核素和非金属放射性核素；能够放射γ射线或者正电子，优选99mTc、123I、124I、125I、131I、111In、188Re、67Ga、68Ga、18F、64Cu、90Y、59Fe、192Ir、60Co、201Tl。
当放射性核素为金属放射性核素时，配位金属离子为该放射性核素金属离子(如99mTc、111In、188Re等的离子)，可直接利用放射性核素金属离子与表面配体分子的配位作用，交联磁性纳米颗粒表面配体分子，在提高放射性核素标记稳定性的同时，利用放射性核素金属离子放出的γ射线进行核医学显像。
当放射性核素为非金属放射性核素时，则引入新的配位金属离子。所述配位金属离子选自过渡金属离子或稀土金属离子，优选Gd3+，Dy3+，Yb3+，Y3+，In3+，Fe3+，Fe2+，Mn2+，Cu2+，Co2+，Ni2+中的一种或几种。
所述磁性纳米颗粒选自磁性过渡金属及其氧化物、磁性镧系稀土金属氧化物、过渡金属或稀土金属掺杂型磁性氧化物、磁性镧系稀土金属氟化物、磁性镧系稀土金属掺杂的氟化物，优选铁及其氧化物，钴、镍、锰或它们的氧化物，钆、镝、铽、钬、铒、铥的氧化物或氟化物，钆、镝、铽、钬、铒、铥的掺杂的氟化物。
所述磁性纳米颗粒的粒径为1～100纳米，更优选为2～20纳米；所述磁性纳米颗粒具有顺磁性、超顺磁性、亚铁磁性或铁磁性，优选顺磁性或超顺磁性磁性纳米颗粒。
所述表面配体分子可以是小分子(如巯基丁二酸、巯基乙酸等)、高分子聚合物(如双磷酸聚乙二醇、双羧基聚乙二醇、聚丙烯酸等)、嵌段共聚物以及它们的衍生物。表面配体分子具有水溶性或双亲性。所述表面配体分子含有一个或多个配位基团，并通过配位作用连接在磁性纳米颗粒表面；所述配位基团为羧基、氨基、巯基、磷酸基团、双磷酸基团、邻苯二酚基团、邻苯三酚基团、异羟肟酸基团、丁二酮肟基团、乙酰丙酮基团、苯甲酰丙酮基团、水杨醛基团、1,10-二氮菲基团、2,2'-联吡啶基团、8-羟基喹啉基团及其衍生基团中的一种或几种。配位基团可以与配位金属离子作用，交联表面配体分子。配位基团还可以用作与磁性纳米颗粒表面配位，连接表面配体分子和磁性纳米颗粒。
具有表面配体分子修饰的磁性纳米颗粒，可以是通过一步反应合成得到的，也可以是首先获得磁性纳米颗粒，再通过配体交换等方式，将表面配体分子连接到磁性纳米颗粒上。具有表面配体分子修饰的磁性纳米颗粒具有水溶性。
所述配位金属离子选自过渡金属离子或稀土金属离子，配位数大于或等于2，与表面配体分子中的配位基团配位，连接2个或以上的表面配体分子。配位金属离子在使用时通常采用无机金属盐或者有机金属盐的形式，包括但不限于金属卤化物、硝酸盐、硫酸盐、醋酸盐。
本发明还提供所述的磁共振/核医学双模态分子影像探针的制备方法：
A、当放射性核素为非金属放射性核素时，包括以下步骤：
(1)将具有表面配体分子修饰的磁性纳米颗粒溶于水，颗粒质量浓度在1ug/mL～100mg/mL，优选0.1mg/mL～10mg/mL；将配位金属离子对应的无机金属盐或者有机金属盐溶于水，配置成金属离子浓度为1ug/mL～50mg/mL的配位金属离子水溶液；配位金属离子浓度优选0.1mg/mL～10mg/mL；
(2)将配位金属离子的水溶液，加入到具有表面配体分子修饰的磁性纳米颗粒水溶液中，交联表面配体分子，配位金属离子与磁性纳米颗粒的质量比为0.0001～5，优选0.001～0.1，混匀后反应1分钟～24小时；更优选5分钟～1小时；
(3)在表面配体分子交联后的颗粒上标记放射性核素，放射性核素的标记量在0.1uCi/(mg磁性纳米颗粒)～100mCi/(mg磁性纳米颗粒)，优选10uCi/(mg磁性纳米颗粒)～10mCi/(mg磁性纳米颗粒)；标记后的样品，即得到磁共振/核医学双模态分子影像探针，或进一步经超滤纯化或者脱盐柱纯化即得。
B、当放射性核素为金属放射性核素时，包括以下步骤：
1)将具有表面配体分子修饰的磁性纳米颗粒溶于水，颗粒质量浓度在1ug/mL～100mg/mL；优选0.1mg/mL～10mg/mL。
2)对具有表面配体分子修饰的磁性纳米颗粒，进行放射性核素金属离子标记；放射性核素金属离子的标记量在0.1uCi/(mg磁性纳米颗粒)～100mCi/(mg磁性纳米颗粒)，优选10uCi/(mg磁性纳米颗粒)～10mCi/(mg磁性纳米颗粒)；标记后的样品，即得到磁共振/核医学双模态分子影像探针，或进一步经超滤纯化或者脱盐柱纯化即得。
上述放射性核素的标记，采用目前常用的放射性核素标记方法，如99mTc和188Re标记采用氯化亚锡还原法，125I与131I采用氯胺-T法或者Iodogen法，111In、64Cu采用直接混合标记法。
上述磁共振/核医学双模态分子影像探针的制备方法中，在标记率高的情况下，所得产品也可不经纯化直接使用。
本发明的磁共振/核医学双模态分子影像探针可用于磁共振和核医学双模态成像。
所述的表面配体分子中若含有可供进一步功能化修饰的基团，如羧基、氨基、巯基、炔基、马来酰亚胺基团、叠氮基团等，则所得到的磁共振/核医学双模态分子影像探针可以进一步耦联抗体、多肽等靶向分子，实现病灶部位的靶向现象。
所述的放射性核素若具有放射治疗作用，则所得磁共振/核医学双模态分子影像探针还可以在显像的同时，实现肿瘤的放射治疗。
有益效果：本发明提供的磁共振/核医学双模态分子影像探针，(1)通过简单的制备方法得到既具有磁共振成像又能核医学成像的双模态分子影像探针，有利于规模化制备；
(2)双模态分子影像探针中引入配位金属离子，与磁性纳米颗粒表面配体分子交联，能提高放射性核素对磁性纳米颗粒的标记稳定性。。
附图说明
图1.实施例1和实施例2所得水溶性磁性氧化铁纳米颗粒的电镜照片及粒径分布图；
图2.实施例1和实施例2所得磁共振/核医学双模态分子影像探针的放射性标记稳定性曲线；
图3.实施例3所得磁共振/核医学双模态分子影像探针的放射性标记稳定性曲线；
图4.实施例3所得磁共振/核医学双模态分子影像探针在3T磁共振成像系统中的T1加权像和T2加权像；
图5.实施例3所得磁共振/核医学双模态分子影像探针经尾静脉注射到小鼠体内5分钟后所采集到的SPECT-CT图像；
图6.实施例5所得磁共振/核医学双模态分子影像探针经尾静脉注射到荷瘤鼠体内4小时后所采集到的SPECT-CT图像；
图7.实施例6所得油溶性磁性NaGdF4:Yb,Er纳米颗粒的电镜照片及粒径分布图；
图8.实施例6所得磁共振/核医学双模态分子影像探针在3T磁共振成像系统中的T1加权像；
图9.实施例6所得磁共振/核医学双模态分子影像探针经尾静脉注射到小鼠体内1小时后所采集到的SPECT-CT图像。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明。
实施例1
本实施例为对比试验，用以验证本专利的方案的可行性。
根据文献(Advanced Materials,2014,26,2694-2698)合成得到平均粒径为8nm的油溶性磁性氧化铁纳米颗粒，并通过配体交换的方式将一端为双磷酸基团、另一端为酚羟基的聚乙二醇2000修饰到磁性氧化铁纳米颗粒表面，而后配置成含铁浓度为1mg/mL的磁性纳米颗粒水溶液，所得水溶性磁性氧化铁纳米颗粒的电镜照片及粒径分布图如图1所示。取200uL上述纳米颗粒溶液，加入20uL超纯水，30min之后，采用氯胺-T法在纳米颗粒上进行放射性125I标记，具体步骤如下：在上述磁性纳米颗粒水溶液中，加入50uL浓度为100mM的TB缓冲溶液(pH＝7.2)，再加入10uL的Na125I溶液(放射性活度1mCi)，混合均匀，再加入10uL10mg/mL的氯胺-T溶液(采用500mM PB缓冲液配置，pH＝7.3)，震荡反应2min后，采用100kD的超滤管超滤纯化2次即可得到125I标记的磁性氧化铁纳米颗粒，即磁共振/核医学双模态分子影像探针。纯化后所得产物的放化纯纯度为98.5％，其在水溶液中的放射性标记稳定性曲线如图2中所示。
实施例2
根据文献(Advanced Materials,2014,26,2694-2698)合成得到平均粒径为8nm的油溶性磁性氧化铁纳米颗粒，并通过配体交换的方式将一端为双磷酸基团、另一端为酚羟基的聚乙二醇2000修饰到磁性氧化铁纳米颗粒表面，而后配置成含铁浓度为1mg/mL的磁性纳米颗粒水溶液，所得水溶性磁性氧化铁纳米颗粒的电镜照片及粒径分布图如图1所示。取200uL上述纳米颗粒溶液，加入20uL Gd离子浓度为1mg/mL的GdCl3水溶液，混合均匀后反应30min。之后采用氯胺-T法在纳米颗粒上进行放射性125I标记，具体步骤如下：在上述Gd离子交联之后的磁性纳米颗粒水溶液中，加入50uL浓度为100mM的TB缓冲溶液(pH＝7.2)，再加入10uL的Na125I溶液(放射性活度1mCi)，混合均匀，再加入10uL 10mg/mL的氯胺-T溶液(采用500mM PB缓冲液配置，pH＝7.3)，震荡反应2min后，采用100kD的超滤管超滤纯化2次即可得到125I标记的磁性氧化铁纳米颗粒，即磁共振/核医学双模态分子影像探针。纯化后所得产物的放化纯纯度为98.3％，其在水溶液中的放射性标记稳定性曲线如图2中所示。
与实施例1中对比试验得到的125I标记的磁性氧化铁纳米颗粒相比，本实施例中得到的产物放射性标记稳定性更好，说明配位金属离子Gd离子的加入，能够通过与双磷酸基团的配位作用交联磁性氧化铁纳米颗粒表面的聚乙二醇分子，增强聚乙二醇分子与磁性氧化铁纳米颗粒的结合能力，从而提高所得产物的放射性标记稳定性。
实施例3
根据文献(Advanced Materials,2014,26,2694-2698)合成得到平均粒径为3.5nm的油溶性磁性氧化铁纳米颗粒，并通过配体交换的方式将一端为双磷酸基团、另一端为甲氧基的聚乙二醇5000修饰到磁性氧化铁纳米颗粒表面，而后配置成含铁浓度为1mg/mL的磁性纳米颗粒水溶液。取200uL上述纳米颗粒溶液，采用氯化亚锡还原法在纳米颗粒上进行放射性99mTc标记，具体步骤如下：取100uL的Na99mTcO4溶液(放射性活度2mCi)，加入20uL 1mg/mL的氯化亚锡溶液(采用0.1M的盐酸配置)，混匀反应5min，而后加入所取磁性纳米颗粒水溶液，混合均匀，室温反应30min后，采用100kD的超滤管超滤纯化2次即可得到99mTc标记的磁性氧化铁纳米颗粒。纯化后所得产物的放化纯纯度为99.2％，其在水溶液中的放射性标记稳定性曲线如图3中所示。
本实施例中首先制备油溶性的磁性氧化铁纳米颗粒，而后通过配体交换方法获得水溶性的磁性氧化铁纳米颗粒，利用99mTc离子与双磷酸基团的配位作用，将99mTc离子标记到磁性氧化铁纳米颗粒的表面配体分子上，99mTc不仅可以放射γ射线进行核医学成像，同时99mTc离子与双磷酸基团的配位可以交联磁性纳米颗粒表面的聚乙二醇分子，增强其与磁性纳米颗粒的结合能力，获得高放射性标记稳定性的磁共振/核医学双模态分子影像探针。与实施例1中得到的125I标记的磁性氧化铁纳米颗粒相比，本实施例中得到的产物放射性标记稳定性更好。同时，本实施例也比实施例2中的所得的产物放射性标记稳定性好，这是由于放射性99mTc离子作为配位金属离子，其比Gd离子具有更强的与双磷酸基团的结合能力，能够进一步增强聚乙二醇分子与磁性氧化铁纳米颗粒的结合能力，因此放射性标记稳定性更高。
图4是采用3T磁共振成像系统得到的不同浓度磁共振/核医学双模态分子影像探针的T1加权像和T2加权像，由于所制备的磁性氧化铁纳米颗粒尺寸较小，因此既有T1磁共振增强性能，也具有T2磁共振增强性能。图5是所得磁共振/核医学双模态分子影像探针经尾静脉注射到小鼠体内5分钟后，利用SPECT成像系统采集到的图像。
实施例4
根据文献(Journal of the American Chemical Society,2011,133,19512-19523)，通过“一锅法”合成得到平均粒径为8nm的双羧基聚乙二醇2000修饰的磁性氧化铁纳米颗粒，将所得磁性氧化铁纳米颗粒配置成含铁浓度为2mg/mL的水溶液，采用直接标记法进行放射性111In标记，具体步骤如下：取20uL 111InCl3溶液(放射性活度300uCi)，直接加入到100uL上述磁性氧化铁纳米颗粒水溶液中，混匀室温反应10min后，采用30kD的超滤管超滤纯化2次即可得到111In标记的磁性氧化铁纳米颗粒。纯化后所得产物的放化纯纯度为99.5％。
本实施例中采用一步法制备得到磁性氧化铁纳米颗粒，利用111In离子与羧基的配位作用，通过简单的混合就可以将111In离子标记到磁性氧化铁纳米颗粒的表面配体分子上，111In不仅可以放射γ射线进行核医学成像，同时111In离子与羧基的配位可以交联磁性纳米颗粒表面的双羧基聚乙二醇分子，增强其与磁性纳米颗粒的结合能力，获得高放射性标记稳定性的磁共振/核医学双模态分子影像探针。
实施例5
根据文献(Advanced Functional Materials,2012,22,2387-2393)，通过一步反应合成得到平均粒径为3nm的巯基功能化聚甲基丙烯酸7500修饰的磁性氧化铁纳米颗粒，将所得磁性氧化铁纳米颗粒配置成含铁浓度为2mg/mL的水溶液，采用氯化亚锡还原法在纳米颗粒上进行放射性99mTc标记，具体步骤如下：取100uL的Na99mTcO4溶液(放射性活度2mCi)，加入20uL 1mg/mL的氯化亚锡溶液(采用0.1M的盐酸配置)，混匀反应5min，而后加入100uL上述磁性纳米颗粒水溶液，混合均匀，室温反应30min后，采用100kD的超滤管超滤纯化2次即可得到99mTc标记的磁性氧化铁纳米颗粒。纯化后所得产物的放化纯纯度为98.4％。
本实施例中采用一步法制备得到磁性氧化铁纳米颗粒，利用99mTc离子与羧基以及巯基的配位作用，将99mTc离子标记到磁性氧化铁纳米颗粒的表面配体分子上，99mTc不仅可以放射γ射线进行核医学成像，同时99mTc离子与羧基以及巯基的配位可以交联磁性纳米颗粒表面的巯基功能化聚甲基丙烯酸分子，增强其与磁性纳米颗粒的结合能力，获得高放射性标记稳定性的磁共振/核医学双模态分子影像探针。图6是所得磁共振/核医学双模态分子影像探针经尾静脉注射到荷瘤鼠体内4小时后，利用SPECT成像系统采集到的图像，可以看到肿瘤部位有明显的信号富集，说明所得探针具有很好的核医学成像效果。
实施例6
根据文献(ACS Nano,2013,7,7227-7240)合成得到平均粒径为16nm的油溶性磁性NaGdF4:Yb,Er纳米颗粒，其电镜照片及粒径分布图如图7所示。并通过配体交换的方式将一端为双磷酸基团、另一端为甲氧基的聚乙二醇2000修饰到磁性NaGdF4:Yb,Er纳米颗粒表面，而后配置成含Gd浓度为1mg/mL的磁性纳米颗粒水溶液采用氯化亚锡还原法在纳米颗粒上进行放射性99mTc标记，具体步骤如下：取100uL的Na99mTcO4溶液(放射性活度2mCi)，加入20uL 1mg/mL的氯化亚锡溶液(采用0.1M的盐酸配置)，混匀反应5min，而后200uL上述磁性纳米颗粒水溶液，混合均匀，室温反应15min后，采用100kD的超滤管超滤纯化2次即可得到99mTc标记的磁性NaGdF4:Yb,Er纳米颗粒。纯化后所得产物的放化纯纯度为98.9％。图8是采用3T磁共振成像系统得到的不同浓度磁共振/核医学双模态分子影像探针的T1加权像，从图中可以看到，所得探针具有较好的T1磁共振增强效果。图9是所得磁共振/核医学双模态分子影像探针经尾静脉注射到小鼠体内1小时后，利用SPECT成像系统采集到的图像。
实施例7
根据文献(Advanced Materials,2014,26,2694-2698)合成得到平均粒径为11nm的油溶性磁性氧化铁纳米颗粒，并通过配体交换的方式将一端为邻苯三酚基团、另一端为甲氧基的聚乙二醇5000修饰到磁性氧化铁纳米颗粒表面，而后配置成含铁浓度为1mg/mL的磁性纳米颗粒水溶液。取200uL上述纳米颗粒溶液，加入10uL Fe离子浓度为1mg/mL的FeCl3水溶液，混合均匀后反应10min。之后采用氯胺-T法在纳米颗粒上进行放射性131I标记，具体步骤如下：在上述Fe离子交联之后的磁性纳米颗粒水溶液中，加入50uL浓度为100mM的TB缓冲溶液(pH＝7.2)，再加入50uL的Na131I溶液(放射性活度1mCi)，混合均匀，再加入10uL10mg/mL的氯胺-T溶液(采用500mM PB缓冲液配置，pH＝7.3)，震荡反应2min后，采用100kD的超滤管超滤纯化2次即可得到131I标记的磁性氧化铁纳米颗粒，即磁共振/核医学双模态分子影像探针。纯化后所得产物的放化纯纯度为99.1％。
实施例8
根据文献(ACS Nano,2013,7,330-338)合成得到平均粒径为15nm的油溶性磁性NaGdF4纳米颗粒，并通过配体交换的方式将一端为双磷酸基团、另一端为甲氧基的聚乙二醇2000修饰到磁性NaGdF4纳米颗粒表面，而后配置成含Gd浓度为2mg/mL的磁性纳米颗粒水溶液。采用氯化亚锡还原法在纳米颗粒上进行放射性188Re标记，具体步骤如下：取50uL的Na188ReO4溶液(放射性活度2mCi)，加入10uL 1mg/mL的氯化亚锡溶液(采用0.1M的盐酸配置)，混匀反应5min，而后加入100uL上述磁性纳米颗粒水溶液，混合均匀，室温反应15min后，采用100kD的超滤管超滤纯化2次即可得到188Re标记的磁性NaGdF4纳米颗粒。纯化后所得产物的放化纯纯度为99.0％。
本实施例中利用188Re离子与双磷酸基团的配位作用，将188Re离子标记到磁性NaGdF4纳米颗粒的表面配体分子上，188Re不仅可以放射γ射线进行核医学成像，同时188Re离子与双磷酸基团的配位可以交联磁性纳米颗粒表面的聚乙二醇分子，增强其与磁性纳米颗粒的结合能力，获得高放射性标记稳定性的磁共振/核医学双模态分子影像探针。此外，188Re在放射γ射线的同时，还可以放射β射线，具有肿瘤细胞杀伤作用，因此，所得的磁共振/核医学双模态分子影像探针在进行双模成像的同时，还可以用作肿瘤的放射治疗。
实施例9
根据文献(Nature Medicine,2007,13,95-99)合成得到平均粒径为12nm的油溶性磁性MnFe2O4纳米颗粒，并通过配体交换的方式将巯基丁二酸修饰到磁性氧化铁纳米颗粒表面，而后配置成含铁浓度为2mg/mL的磁性纳米颗粒水溶液。采用氯化亚锡还原法在纳米颗粒上进行放射性99mTc标记，具体步骤如下：取100uL的Na99mTcO4溶液(放射性活度2mCi)，加入20uL 1mg/mL的氯化亚锡溶液(采用0.1M的盐酸配置)，混匀反应5min，而后100uL上述磁性纳米颗粒水溶液，混合均匀，室温反应15min后，采用100kD的超滤管超滤纯化2次即可得到99mTc标记的磁性MnFe2O4纳米颗粒。纯化后所得产物的放化纯纯度为99.2％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种磁共振/核医学双模态分子影像探针，包括磁性纳米颗粒、表面配体分子、放射性核素，磁性纳米颗粒的表面具有表面配体分子修饰，放射性核素连接在表面配体分子上，其特征在于：还包括配位金属离子，在磁性纳米颗粒表面引入配位金属离子，利用配位金属离子与磁性纳米颗粒表面配体分子的配位作用，交联表面配体分子，增强表面配体分子和磁性纳米颗粒的结合能力，从而提高放射性核素对磁性纳米颗粒的标记稳定性。
2.根据权利要求1所述的磁共振/核医学双模态分子影像探针，其特征在于：所述放射性核素能够发射γ射线或者发射正电子，包括99mTc、123I、124I、125I、131I、111In、188Re、67Ga、68Ga、18F、64Cu、90Y、59Fe、192Ir、60Co、201Tl。
3.根据权利要求1所述的磁共振/核医学双模态分子影像探针，其特征在于：所述磁性纳米颗粒选自磁性过渡金属及其氧化物、磁性镧系稀土金属氧化物、过渡金属或稀土金属掺杂型磁性氧化物、磁性镧系稀土金属氟化物、磁性镧系稀土金属掺杂的氟化物，磁性纳米颗粒的粒径为1~100纳米。
4.根据权利要求1所述的磁共振/核医学双模态分子影像探针，其特征在于：所述表面配体分子含有一个或多个配位基团，并通过配位作用连接在磁性纳米颗粒表面；所述配位基团为羧基、氨基、巯基、磷酸基团、双磷酸基团、邻苯二酚基团、邻苯三酚基团、异羟肟酸基团、丁二酮肟基团、乙酰丙酮基团、苯甲酰丙酮基团、水杨醛基团、1,10-二氮菲基团、2,2'-联吡啶基团、8-羟基喹啉基团及其衍生基团中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的磁共振/核医学双模态分子影像探针，其特征在于：所述配位金属离子选自过渡金属离子或稀土金属离子，配位数大于或等于2，与表面配体分子中的配位基团配位，连接2个或以上的表面配体分子。
6.根据权利要求1所述的磁共振/核医学双模态分子影像探针，其特征在于：所述放射性核素包括金属放射性核素和非金属放射性核素。
7.根据权利要求6所述的磁共振/核医学双模态分子影像探针，其特征在于：当放射性核素为金属放射性核素时，配位金属离子为该放射性核素金属离子。
8.根据权利要求6所述的磁共振/核医学双模态分子影像探针，其特征在于：当放射性核素为非金属放射性核素时，则引入新的配位金属离子。
9.根据权利要求1-5任一项所述的磁共振/核医学双模态分子影像探针的制备方法，其特征在于：当放射性核素为非金属放射性核素时，包括以下步骤：
（1）将具有表面配体分子修饰的磁性纳米颗粒溶于水，将配位金属离子对应的无机金属盐或者有机金属盐溶于水，配置成金属离子浓度为1 ug/mL~50 mg/mL的配位金属离子水溶液；
（2）将配位金属离子的水溶液，加入到具有表面配体分子修饰的磁性纳米颗粒水溶液中，交联表面配体分子，配位金属离子与磁性纳米颗粒的质量比为0.0001~5，混匀后反应1分钟~24小时；
（3）在表面配体分子交联后的颗粒上标记放射性核素，放射性核素的标记量在0.1uCi/(mg磁性纳米颗粒)~ 100 mCi/(mg磁性纳米颗粒)，标记后的样品，即得到磁共振/核医学双模态分子影像探针，或进一步经超滤纯化或者脱盐柱纯化即得。
10.根据权利要求1-5任一项所述的磁共振/核医学双模态分子影像探针的制备方法，其特征在于：当放射性核素为金属放射性核素时，包括以下步骤：
1）将具有表面配体分子修饰的磁性纳米颗粒溶于水，颗粒质量浓度在1 ug/mL~100mg/mL；
2）对具有表面配体分子修饰的磁性纳米颗粒，进行放射性核素金属离子标记；放射性核素金属离子的标记量在0.1 uCi/(mg磁性纳米颗粒)~ 100 mCi/(mg磁性纳米颗粒)，标记后的样品，即得到磁共振/核医学双模态分子影像探针，或进一步经超滤纯化或者脱盐柱纯化即得。
CN201710095340.0A 2017-02-22 2017-02-22 一种磁共振/核医学双模态分子影像探针及其制备方法 Active CN106975086B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710095340.0A CN106975086B (zh) 2017-02-22 2017-02-22 一种磁共振/核医学双模态分子影像探针及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710095340.0A CN106975086B (zh) 2017-02-22 2017-02-22 一种磁共振/核医学双模态分子影像探针及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106975086A CN106975086A (zh) 2017-07-25
CN106975086B true CN106975086B (zh) 2020-03-17

Family

ID=59338041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710095340.0A Active CN106975086B (zh) 2017-02-22 2017-02-22 一种磁共振/核医学双模态分子影像探针及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106975086B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109319891B (zh) * 2018-10-22 2021-03-26 苏州大学 一种磁性纳米材料及其制备方法与在放射性元素处理中的应用
CN111110873A (zh) * 2020-02-24 2020-05-08 苏州欣影生物医药技术有限公司 一种磁共振/核医学双模态分子影像探针的制备方法
CN114073780A (zh) * 2020-08-21 2022-02-22 上海交通大学 含有放射性金属核素的金属纳米簇、纳米材料及其制备方法和在制备靶向药物中的应用
CN113797361A (zh) * 2021-06-18 2021-12-17 中山大学附属第三医院（中山大学肝脏病医院） 一种主动靶向型pet/mr双模态影像纳米探针及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101177678A (zh) * 2006-11-09 2008-05-14 中国科学院大连化学物理研究所 一种磁性纳米粒子固载酶及制备方法和应用
CN102451476A (zh) * 2010-10-29 2012-05-16 中国科学院化学研究所 具有生物相容性的放射性核素掺杂的磁性纳米晶体及其制备方法
CN103623436A (zh) * 2012-08-22 2014-03-12 北京万德高科技发展有限公司 生物相容性磁性稀土纳米颗粒、其制备及磁共振成像应用
CN104740654A (zh) * 2013-12-30 2015-07-01 中国科学院化学研究所 磁性纳米颗粒磁共振造影剂和增强磁性纳米颗粒弛豫率的方法
FR3019743A1 (fr) * 2014-04-09 2015-10-16 Specific Polymers Composition de nanoparticules recouvertes d'une couche stabilisatrice composee de polymeres multifonctionnels phosphores porteurs de fonctions de biodistribution/ciblage

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101177678A (zh) * 2006-11-09 2008-05-14 中国科学院大连化学物理研究所 一种磁性纳米粒子固载酶及制备方法和应用
CN102451476A (zh) * 2010-10-29 2012-05-16 中国科学院化学研究所 具有生物相容性的放射性核素掺杂的磁性纳米晶体及其制备方法
CN103623436A (zh) * 2012-08-22 2014-03-12 北京万德高科技发展有限公司 生物相容性磁性稀土纳米颗粒、其制备及磁共振成像应用
CN104740654A (zh) * 2013-12-30 2015-07-01 中国科学院化学研究所 磁性纳米颗粒磁共振造影剂和增强磁性纳米颗粒弛豫率的方法
FR3019743A1 (fr) * 2014-04-09 2015-10-16 Specific Polymers Composition de nanoparticules recouvertes d'une couche stabilisatrice composee de polymeres multifonctionnels phosphores porteurs de fonctions de biodistribution/ciblage

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A Novel Type of Dual-Modality Molecular Probe for MR and Nuclear Imaging of Tumor: Preparation,Characterization and in Vivo Application;Shujie Liu et al;《MOLECULAR PHARMACEUTICS》;20090615;第6卷(第4期);第1074-1082页 *
Bisphosphonate-Anchored PE(T1 MRI-SPECT) ImagingGylation and Radiolabeling of Superparamagnetic Iron Oxide: Long-Circulating Nanoparticles for in Vivo Multimodal;Lydia Sandiford et al;《ACSNANO》;20121129;第7卷(第1期);第500-512页 *
PET/MRI Dual-Modality Tumor Imaging Using Arginine-Glycine-Aspartic (RGD)–Conjugated Radiolabeled Iron Oxide Nanoparticles;Ha-Young Lee et al;《J Nucl Med》;20080716;第49卷;第1371-1379页 *
Synthesis, Characterization, and Application of Core−Shell Co0.16Fe2.84O4@NaYF4(Yb, Er) and Fe3O4@NaYF4(Yb, Tm) Nanoparticle as Trimodal (MRI, PET/SPECT, and Optical) Imaging Agents;Xianjin Cui et al;《Bioconjugate Chem》;20150714;第27卷;第319-328页 *
Tumor Microenvironment-Triggered Aggregation of Antiphagocytosis 99mTc-Labeled Fe3O4 Nanoprobes for Enhanced Tumor Imaging In Vivo;Zhenyu Gao et al;《Adv. Mater.》;20170412;第29卷;第1-7页 *
Tunable and noncytotoxic PET/SPECT-MRI multimodality imaging probes using colloidally stable ligand-free superparamagnetic iron oxide nanoparticles;THNguyen Pham et al;《International Journal of Nanomedicine》;20170127;第12卷;第899-909页 *
Ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticle prelabelling of human neural precursor cells;Steven S. Eamegdool et al;《Biomaterials》;20140413;第35卷;第5549-5564页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106975086A (zh) 2017-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Thomas et al. Innovative magnetic nanoparticles for PET/MRI bimodal imaging
Boros et al. Chelate-free metal ion binding and heat-induced radiolabeling of iron oxide nanoparticles
Lamb et al. Advanced methods for radiolabeling multimodality nanomedicines for SPECT/MRI and PET/MRI
CN106975086B (zh) 一种磁共振/核医学双模态分子影像探针及其制备方法
Hajiramezanali et al. 68Ga-radiolabeled bombesin-conjugated to trimethyl chitosan-coated superparamagnetic nanoparticles for molecular imaging: preparation, characterization and biological evaluation
Lee et al. PET/MRI dual-modality tumor imaging using arginine-glycine-aspartic (RGD)–conjugated radiolabeled iron oxide nanoparticles
Fang et al. Multifunctional magnetic nanoparticles for medical imaging applications
Patel et al. The cell labeling efficacy, cytotoxicity and relaxivity of copper-activated MRI/PET imaging contrast agents
Radović et al. Preparation and in vivo evaluation of multifunctional 90Y‐labeled magnetic nanoparticles designed for cancer therapy
Bouziotis et al. 68Ga-radiolabeled AGuIX nanoparticles as dual-modality imaging agents for PET/MRI-guided radiation therapy
Mirabello et al. Metallic nanoparticles as synthetic building blocks for cancer diagnostics: from materials design to molecular imaging applications
Karageorgou et al. Gallium‐68 Labeled Iron Oxide Nanoparticles Coated with 2, 3‐Dicarboxypropane‐1, 1‐diphosphonic Acid as a Potential PET/MR Imaging Agent: A Proof‐of‐Concept Study
Burke et al. Chelator free gallium-68 radiolabelling of silica coated iron oxide nanorods via surface interactions
US20230138790A1 (en) Multimodal pet/mri contrast agent and a process for the synthesis thereof
Truillet et al. Ultrasmall particles for Gd‐MRI and 68Ga‐PET dual imaging
Burke et al. Final step gallium-68 radiolabelling of silica-coated iron oxide nanorods as potential PET/MR multimodal imaging agents
Yim et al. MRI Contrast Agent‐Based Multifunctional Materials: Diagnosis and Therapy
Gholipour et al. Development of Ga-68 labeled, biotinylated thiosemicarbazone dextran-coated iron oxide nanoparticles as multimodal PET/MRI probe
Ge et al. Anchoring group-mediated radiolabeling of inorganic nanoparticles─ a universal method for constructing nuclear medicine imaging nanoprobes
Jalilian et al. Preparation and biological evaluation of [67Ga]-labeled-superparamagnetic nanoparticles in normal rats
Luo et al. The design of a multifunctional dendrimer-based nanoplatform for targeted dual mode SPECT/MR imaging of tumors
Tang et al. Rapid chelator-free radiolabeling of quantum dots for in vivo imaging
Chen et al. Anchoring group mediated radiolabeling for achieving robust nanoimaging probes
Sattarzadeh et al. 68 Ga-radiolabeled magnetic nanoparticles for PET–MRI imaging
Cho et al. Synthesis and characterization of 68 Ga labeled Fe 3 O 4 nanoparticles for positron emission tomography (PET) and magnetic resonance imaging (MRI)

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20190513

Address after: 215100 No. 33 Linggang Road, Luzhi Town, Wuzhong District, Suzhou City, Jiangsu Province

Applicant after: Suzhou Perphixin Health Consulting Co., Ltd.

Address before: 100089 No. 412A, Block B, Hatching Building 7 Fengxian Middle Road, Haidian District, Beijing

Applicant before: Beijing Oneder Hightech Co., Ltd.

Applicant before: Soochow University

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20200110

Address after: 215000 Room 302, building 06, northwest area, Suzhou nano City, No. 99, Jinjihu Avenue, Suzhou Industrial Park, Jiangsu Province

Applicant after: Suzhou Xin Ying biological medicine technology Co., Ltd.

Address before: 215100 No. 33 Linggang Road, Luzhi Town, Wuzhong District, Suzhou City, Jiangsu Province

Applicant before: Suzhou Perphixin Health Consulting Co., Ltd.

TA01 Transfer of patent application right
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant