CN106924501A - 一种重楼总皂苷固体脂质纳米粒的制备方法 - Google Patents

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孙静
史亚军
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邹俊波
崔春利
唐志书
宋逍
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Abstract

本发明公开了一种重楼总皂苷固体脂质纳米粒的制备方法，步骤如下：先将处方量的大豆磷脂、表面活性剂加入到适量的纯化水中，恒温水浴搅拌溶解，制成水相；再依次将处方量的重楼总皂苷、单硬脂酸甘油酯加入到适量的无水乙醇中，恒温水浴搅拌溶解，制成油相；将油相缓慢加入到含药水相中，开启高剪切分散乳化机，得到乳白色溶液；将溶液经高压匀质机均质后用纯化水稀释定容至全量，过滤膜，冷水浴处理，即制备得到重楼总皂苷固体脂质纳米粒。本发明的优点是：制备本重楼总皂苷固体脂质纳米粒可应用于其他性质相似的药物，给中药制剂现代化提供一定的理论支持。通过提高中药制药过程的质量控制水平，从而达到提升中药制剂产品的质量和竞争力的目的。

Description

一种重楼总皂苷固体脂质纳米粒的制备方法
技术领域
本发明涉及重楼总皂苷技术，具体为一种重楼总皂苷固体脂质纳米粒的制备方法。
背景技术
重楼(Pariis Polyphylla)属百合科(Jiliaceae)，又名蚤体，近年来药理学研究表明重楼具有广泛的抑制肿瘤效果，而甾体皂苷是重楼抗肿瘤的主要有效成分，现阶段分离得到的皂苷中，许多都具有很强的药理活性，以重楼皂苷I和重楼皂苷II的细胞毒活性最高。目前，临床应用的重楼制剂有散剂、配剂、洗剂、气雾剂、膏剂等多种剂型，但多为药材粉末或提取物直接入药，剂型落后，制剂中有效成分含量低，生物利用度差。由于重楼总皂苷为脂溶性成分，其普通的溶液制剂存在吸收差，生物利用度低等缺点，严重影响了药物的临床疗效。因此本研究考虑采用质量源于设计(Quality by Design，QbD)理念设计和开发重楼总皂苷固体脂质纳米粒，希望能够设计出理想的重楼总皂苷载药系统，以改善生物相容性和提高生物利用度，从而为能够更加合理地利用重楼资源，充分发挥重楼的药效做出贡献，同时为研制成分、疗效明确的中药新药奠定理论基础。
发明内容
本发明的目的在于提供一种重楼总皂苷固体脂质纳米粒的制备方法，基于质量源于设计(QbD)理念设计和开发重楼总皂苷固体脂质纳米粒。
本发明采用的技术方案如下：一种重楼总皂苷固体脂质纳米粒的制备方法，采用热熔乳化-高压均质技术制备重楼总皂苷固体脂质纳米粒；其特征在于方法步骤如下：
(1)先将处方量的大豆磷脂、表面活性剂加入到适量的纯化水中，恒温水浴(70℃)搅拌溶解，制成水相；
(2)再依次将处方量的重楼总皂苷、单硬脂酸甘油酯加入到适量的无水乙醇中，恒温水浴(70℃)搅拌溶解，制成油相；
(3)将油相缓慢加入到含药水相中，开启高剪切分散乳化机，速度设置为15000rpm，持续剪切分散10min，得到乳白色溶液；
(4)最后，将溶液经高压匀质机均质后用纯化水稀释定容至全量，过0.22μm滤膜，冷水浴处理，即制备得到重楼总皂苷固体脂质纳米粒。
本发明通过鱼骨图法风险评估工具确定影响重楼总皂苷固体脂质纳米粒制剂学性质的处方因素，具体为：药物浓度、单硬脂酸甘油酯浓度、大豆磷脂浓度、表面活性剂种类；制备工艺因素为：均质压力、均质温度、均质次数。
本发明采用低温高速离心法分离重楼总皂苷固体脂质纳米粒中的游离药物并采用HPLC法测定包封率。
本发明测定包封率具体步骤为：
(1)平行取3份重楼总皂苷固体脂质纳米粒溶液各2.0ml，加入到超速离心管中，设定离心速度为50 000rpm，离心时间为1h，离心结束后仔细吸取上清液1ml至10ml容量瓶中，加流动相稀释，定容；
(2)同时精密移取重楼总皂苷固体脂质纳米粒溶液1.0ml于50ml容量瓶中，加入5ml甲醇破坏纳米粒，加流动相稀释，定容，分别取上述两种溶液续滤液采用HPLC法测定重楼总皂苷含量；按下式计算包封率：
EE(％)＝(1-W游离/W总)×100％
其中：W游离为重楼总皂苷固体脂质纳米粒中未被包封的重楼总皂苷质量；
W总为重楼总皂苷固体脂质纳米粒中重楼总皂苷的总量。
本发明在设定的处方用量和参数范围内，单硬脂酸甘油酯浓度、大豆磷脂浓度和均质压力对重楼总皂苷固体脂质纳米粒的粒径分布影响较大；随着单硬脂酸甘油酯浓度的增加粒径增加，随着大豆磷脂浓度的增加粒径降低，随着均质次数的增加粒径降低。
本发明在设定的处方用量和参数范围内，单硬脂酸甘油酯浓度、大豆磷脂浓度对重楼总皂苷固体脂质纳米粒的包封率影响较大；随着单硬脂酸甘油酯浓度的增加包封率增加，随着大豆磷脂浓度的增加包封率降低。
本发明给出的最佳制备条件：单硬脂酸甘油酯浓度为5.5％，大豆磷脂浓度为8.0％，均质次数为6次；固定药物浓度为5.0％、表面活性剂种类为Tween80、均质压力为600bar，均质温度为65℃。
本发明的工作方法：根据重楼总皂苷固体脂质纳米粒剂型及给药特点确立了目标产品概况，并根据之前的知识和经验，通过风险评估工具确定影响固体脂质纳米粒制剂学性质的关键性变量。首先应用Plackett-Burman实验设计筛选出对重楼总皂苷固体脂质纳米粒制剂学性质影响显著的关键变量，然后对筛选出的变量应用Box-Behnken效应面法进一步优化。评价了重楼总皂苷固体脂质纳米粒的粒径分布、PdI、Zeta电位、微观形态等理化性质，考察了固体脂质纳米粒体外释药情况。
本发明的工作方法所作出的结果：重楼总皂苷固体脂质纳米粒平均粒径为(116.5±32.1)nm，多聚分散系数(PdI)为(0.198±0.018)，Zeta电位为(-23.6.5±0.9)mV，透射电镜显示固体脂质纳米粒呈球状分布，体外释放结果表明具有缓释效果，24h累积释药为63.5％。
本发明的工作方法所作出的结论：运用质量源于设计(QbD)理念设计和开发重楼总皂苷固体脂质纳米粒是可行的，可确保其产品质量符合要求。
本发明所采用的仪器与材料：Agilent-1200高效液相色谱系统(安捷伦科技有限公司)；BP211D电子天平(德国赛多利斯集团公司)；DF2101S集热式恒温加热磁力搅拌器(河南巩义英峪予华仪器厂)；AH-100D高压均质机(加拿大ATS工业系统有限公司)；IKAT18ULTRA-TURRAX高速剪切机(德国IKA集团公司)；Master sizer粒度分析仪(英国马尔文公司)；Zetasizer Nano电位分析仪(英国马尔文公司)；JM21200EX透射电镜(日本电子公司)；GC2120GX日立冷冻离心机(日本日立公司)。
陕产重楼总皂苷(实验室提取纯化，批号：SX20140502，纯度＞90.0％)；重楼皂苷1对照品(中国食品药品检定研究院，批号：111590-201604，纯度：93.6％)，重楼皂苷II对照品(中国食品药品检定研究院，批号：111593201303，纯度：92.5％)；单硬脂酸甘油酯(Glyceryl Monostearate，巴斯夫中国有限公司，批号：M271930827)；大豆磷脂(上海太伟药业，批号：20150125)；泊洛沙姆188(F68，南京威尔化工有限公司，批号：150124)。
本发明的优点是：本研究是在已有实验、文献资料的基础上借鉴QbD药物开发新理念对陕产重楼总皂苷固体脂质纳米粒的处方及制备工艺参数进行了系统的优化，通过对之前固体脂质纳米粒的研究经验，采用鱼骨图法找出了可能会影响重楼总皂苷固体脂质纳米粒性质的关键因素，并采用Plackett-Burman实验设计筛选出对重楼总皂苷固体脂质纳米性质影响较为显著的因素，采用Box-Behnken效应面法优化得到最优制备处方和生产工艺参数，最终得到了制备重楼总皂苷固体脂质纳米粒的最优处方和生产工艺参数。另外，应用本研究摸索成熟后的基于QbD药物开发新理念制备重楼总皂苷固体脂质纳米粒可应用于其他性质相似的药物，给中药制剂现代化提供一定的理论支持。通过提高中药制药过程的质量控制水平，从而达到提升中药制剂产品的质量和竞争力的目的。
附图说明
图1为本发明的重楼总皂苷固体脂质纳米粒鱼骨图。
图2为本发明的重楼总皂苷固体脂质纳米粒固体脂质纳米粒透射电镜图(×20000)。
图3为本发明的重楼总皂苷固体脂质纳米粒体外释放曲线(n＝6)。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
1.方法与结果；
2.1确立重楼总皂苷固体脂质纳米粒目标产品概况；
通过相关参考文献以及考虑到临床给药特点，确定本制剂的剂型、给药途径、规格、容器密闭系统等信息，确立了重楼总皂苷固体脂质纳米粒目标产品概况。
表1重楼总皂苷固体脂质纳米粒的目标产品概况
2.2重楼总皂苷固体脂质纳米粒风险分析；
如图1所示，根据之前的知识和经验，并对各因素进行排列和比较，通过鱼骨图法风险评估工具确定影响重楼总皂苷固体脂质纳米粒制剂学性质的处方因素为：药物浓度、单硬脂酸甘油酯浓度、大豆磷脂浓度、表面活性剂种类；制备工艺因素为：均质压力、均质温度、均质次数。
2.3重楼总皂苷固体脂质纳米粒的制备；
通过制备工艺的预实验研究，本文确定采用热熔乳化-高压均质技术制备重楼总皂苷固体脂质纳米粒。制备工艺操作如下：先将处方量的大豆磷脂、表面活性剂加入到适量的纯化水中，恒温水浴(70℃)搅拌溶解，制成水相；再依次将处方量的重楼总皂苷、单硬脂酸甘油酯加入到适量的无水乙醇中，恒温水浴(70℃)搅拌溶解，制成油相；将油相缓慢加入到含药水相中，开启高剪切分散乳化机，速度设置为15 000rpm，持续剪切分散10min，得到乳白色溶液；最后，将溶液经高压匀质机均质后用纯化水稀释定容至全量，过0.22μm滤膜，冷水浴处理，即制备得到重楼总皂苷固体脂质纳米粒。
2.4重楼总皂苷固体脂质纳米粒包封率的测定；
采用低温高速离心法分离重楼总皂苷固体脂质纳米粒中的游离药物并采用HPLC法测定包封率。平行取3份重楼总皂苷固体脂质纳米粒溶液各2.0ml，加入到超速离心管中，设定离心速度为50 000rpm，离心时间为1h，离心结束后仔细吸取上清液1ml至10ml容量瓶中，加流动相稀释，定容；同时精密移取重楼总皂苷固体脂质纳米粒溶液1.0ml于50ml容量瓶中，加入5ml甲醇破坏纳米粒，加流动相稀释，定容，分别取上述两种溶液续滤液采用HPLC法测定重楼总皂苷含量。按下式计算包封率：
EE(％)＝(1-W游离/W总)×100％
其中：W游离为重楼总皂苷固体脂质纳米粒中未被包封的重楼总皂苷质量；
W总为重楼总皂苷固体脂质纳米粒中重楼总皂苷的总量。
2.5实验优化；
2.5.1Plackett-Burman实验设计筛选变量通过对重楼总皂苷固体脂质纳米粒处方及制备工艺的分析，以药物浓度(X1，％)，单硬脂酸甘油酯浓度(X2，％)、大豆磷脂浓度(X3，％)、表面活性剂种类(X4)、均质压力(X5，bar)、均质温度(X6，℃)、均质次数(X7)为考察对象，以平均粒径(Y1，nm)和包封率(Y2，EE％)作为评价指标，利用Plackett-Burman实验设计筛选上述实验变量，确定影响重楼总皂苷固体脂质纳米粒性质的关键性变量，实验结果见表3。
表2Plackett-Burman实验设计
表3实验设计表与效应值
有实验结果可知，单硬脂酸甘油酯浓度、均质次数对重楼总皂苷固体脂质纳米粒的粒径分布具有显著影响(p＜0.05)；单硬脂酸甘油酯浓度、大豆磷脂浓度对重楼总皂苷固体脂质纳米粒的包封率具有显著性影响(p＜0.05)；而药物浓度、表面活性剂种类、均质次数和均质温度对重楼总皂苷固体脂质纳米粒的粒径分布和包封率均无显著影响(p＞0.05)，因此，本研究固定药物浓度、表面活性剂种类、均质次数和均质温度4个变量(表4)，以单硬脂酸甘油酯浓度为2％～8％(w/v)，大豆磷脂浓度为5％～10％(w/v)，均质次数为3～9次，应用Box-Behnken效应面法进一步优化三个变量。
表4Box-Behnken实验设计优化过程中固定的处方和工艺参数
2.5.2Box-Behnken效应面法优化变量对重楼总皂苷固体脂质纳米粒性质影响较显著的3个因素进行优化：山单硬脂酸甘油酯浓度(X1，％)，大豆磷脂浓度(X2，％)、均质次数(X1)为考察对象，以平均粒径(Y2，nm)和包封率(Y1，EE％)作为评价指标，利用Box-Behnken效应面法对重楼总皂苷固体脂质纳米粒处方和工艺进行优化，实验安排及结果见表6。
表5Box-Behnken实验设计
表6实验设计表与效应值
2.5.3数据处理及方差分析采用“Minitab 17”实验设计软件中的“Box-Behnken”实验设计对表6中的实验数据进行处理，结果见表7；
表7二次多元方程的方差分析
通过方差分析结果和等值线图可知，在设定的处方用量和参数范围内，单硬脂酸甘油酯浓度、大豆磷脂浓度和均质压力对重楼总皂苷固体脂质纳米粒的粒径分布影响较大。随着单硬脂酸甘油酯浓度的增加粒径增加，随着大豆磷脂浓度的增加粒径降低，随着均质次数的增加粒径降低。
通过方差分析结果和等值线图可知，在设定的处方用量和参数范围内，单硬脂酸甘油酯浓度、大豆磷脂浓度对重楼总皂苷固体脂质纳米粒的包封率影响较大。随着单硬脂酸甘油酯浓度的增加包封率增加，随着大豆磷脂浓度的增加包封率降低。
2.5.4优化变量验证；
根据“Minitab 17”实验设计软综合评价后给出的最佳制备条件：单硬脂酸甘油酯浓度为5.5％，大豆磷脂浓度为8.0％，均质次数为6次。固定药物浓度为5.0％、表面活性剂种类为Tween80、均质压力为600bar，均质温度为65℃，采用优化的最优变量制备3批重楼总皂苷固体脂质纳米粒，测定固体脂质纳米粒包封率和平均粒径，对模型预测进行验证。实验观察值和模型预测值偏差的绝对值均小于10％，说明模型预测性良好。
2.6重楼总皂苷固体脂质纳米粒的质量评价；
2.6.1粒径分布和Zeta电位评价；
取重楼总皂苷固体脂质纳米粒溶液少量，加蒸馏水稀释，分别采用Master sizer粒度分析仪和Zetasizer Nano电位分析仪测定粒径分布、PdI和Zeta电位。实验结果：重楼总皂苷固体脂质纳米粒的粒径呈单峰成分布，平均粒径为(116.5±32.1)nm，PdI为(0.198±0.018)，Zeta电位为(-23.6.5±0.9)mV。
2.6.2微观形态表征；
取重楼总皂苷固体脂质纳米粒溶液少量，加蒸馏水稀释，吸取少量液体滴加到铜丝网表面，再滴加2.0％磷钨酸负染15min，挥干水分，在透射电子显微镜下观察微观形态，并拍摄电镜照片(如图2所示)。电镜照片显示重楼总皂苷固体脂质纳米粒固体脂质纳米粒表面光滑，呈规则球形或类球形分布。
2.6.3释药行为评价；
采用透析法考察重楼总皂苷固体脂质纳米粒体外的释放行为。释放介质为pH6.8磷酸盐缓冲液(含0.5％Tween80)，介质体积为250mL，介质温度为(37±0.5)℃，桨转速为50rpm。精密移取2.0mL重楼总皂苷固体脂质纳米粒置经预先处理的透析袋(截留分子量12,000～14,000道尔顿)中，扎紧袋口，固定在桨叶底部，分别在0.5、1、2、4、6、8、12、16、24h吸取5mL释放介质(同时补加等温释放介质5mL)经0.22μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，采用HPLC法测定重楼总皂苷含量；(如图3所示)。
释药行为研究表明，重楼总皂苷固体脂质纳米粒具有延缓药物释放的作用，在前2.0h药物释放较快，释药达到近20％，后期释药较为缓慢，24h药物释放达60％。
3.讨论；本研究是在已有实验、文献资料的基础上借鉴QbD药物开发新理念对陕产重楼总皂苷固体脂质纳米粒的处方及制备工艺参数进行了系统的优化，通过对之前固体脂质纳米粒的研究经验，采用鱼骨图法找出了可能会影响重楼总皂苷固体脂质纳米粒性质的关键因素，并采用Plackett-Burman实验设计筛选出对重楼总皂苷固体脂质纳米性质影响较为显著的因素，采用Box-Behnken效应面法优化得到最优制备处方和生产工艺参数，最终得到了制备重楼总皂苷固体脂质纳米粒的最优处方和生产工艺参数。另外，应用本研究摸索成熟后的基于QbD药物开发新理念制备重楼总皂苷固体脂质纳米粒可应用于其他性质相似的药物，给中药制剂现代化提供一定的理论支持。通过提高中药制药过程的质量控制水平，从而达到提升中药制剂产品的质量和竞争力的目的。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其实用新型构思加以等同替换或改变，部应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种重楼总皂苷固体脂质纳米粒的制备方法，采用热熔乳化-高压均质技术制备重楼总皂苷固体脂质纳米粒；其特征在于方法步骤如下：
(1)先将处方量的大豆磷脂、表面活性剂加入到适最的纯化水中，恒温水浴(70℃)搅拌溶解，制成水相；
(2)再依次将处方量的重楼总皂苷、单硬脂酸甘油酯加入到适量的无水乙醇中，恒温水浴(70℃)搅拌溶解，制成油相；
(3)将油相缓慢加入到含药水相中，开启高剪切分散乳化机，速度设置为15 000rpm，持续剪切分散10min，得到乳白色溶液；
(4)最后，将溶液经高压匀质机均质后用纯化水稀释定容至全量，过0.22μm滤膜，冷水浴处理，即制备得到重楼总皂苷固体脂质纳米粒。
2.根据权利要求1所述的一种重楼总皂苷固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于：通过鱼骨图法风险评估工具确定影响重楼总皂苷固体脂质纳米粒制剂学性质的处方因素，具体为：药物浓度、单硬脂酸甘油酯浓度、大豆磷脂浓度、表面活性剂种类：制备工艺因素为：均质压力、均质温度、均质次数。
3.根据权利要求1所述的一种重楼总皂苷固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于：采用低温高速离心法分离重楼总皂苷固体脂质纳米粒中的游离药物并采用HPLC法测定包封率。
4.根据权利要求3所述的一种重楼总皂苷固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于测定包封率具体步骤为：
(1)平行取3份重楼总皂苷固体脂质纳米粒溶液各2.0ml，加入到超速离心管中，设定离心速度为50 000rpm，离心时间为1h，离心结束后仔细吸取上清液1ml至10ml容量瓶中，加流动相稀释，定容；
(2)同时精密移取重楼总皂苷固体脂质纳米粒溶液1.0ml于50ml容量瓶中，加入5ml甲醇破坏纳米粒，加流动相稀释，定容，分别取上述两种溶液续滤液采用HPLC法测定重楼总皂苷含量；按下式计算包封率：
EE(％)＝(1-W游离/W总)×100％
其中：W游离为重楼总皂苷固体脂质纳米粒中未被包封的重楼总皂苷质量；
W总为重楼总皂苷固体脂质纳米粒中重楼总皂苷的总量。
5.根据权利要求1所述的一种重楼总皂苷固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于：在设定的处方用量和参数范围内，单硬脂酸甘油酯浓度、大豆磷脂浓度和均质压力对重楼总皂苷固体脂质纳米粒的粒径分布影响较大；随着单硬脂酸甘油酯浓度的增加粒径增加，随着大豆磷脂浓度的增加粒径降低，随着均质次数的增加粒径降低。
6.根据权利要求1所述的一种重楼总皂苷固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于：在设定的处方用量和参数范围内，单硬脂酸甘油酯浓度、大豆磷脂浓度对重楼总皂苷固体脂质纳米粒的包封率影响较大；随着单硬脂酸甘油酯浓度的增加包封率增加，随着大豆磷脂浓度的增加包封率降低。
7.根据权利要求1所述的一种重楼总皂苷固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于：给出的最佳制备条件：单硬脂酸甘油酯浓度为5.5％，大豆磷脂浓度为8.0％，均质次数为6次；固定药物浓度为5.0％、表面活性剂种类为Tween80、均质压力为600bar，均质温度为65℃。
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