CN106916737A - 一种纳米孔单分子传感器以及制造纳米孔阵列的方法 - Google Patents

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Abstract

一种纳米孔单分子传感器包括固态支撑膜、固态薄膜、若干第一电极对、第二电极对；在固态支撑膜上开设有若干个窗口；固态薄膜附在固态支撑膜上；固态薄膜的材料是氮化硅或者原子厚度单层二维材料石墨烯、氮化硼或二硫化钼；若干第一电极对安装在固态薄膜上位于若干个窗口附近，第一电极对包括两个分别安装在固态薄膜的两侧而不接触的电极，该电极对的材料为银/氯化银，或者是铂；第二电极对安装在固态薄膜上，第二电极对包括两个安装在固态薄膜同一侧的电极，两个电极的材料为惰性金属铜、汞、银、铂和金。本发明可以成批量的开设纳米孔，制成纳米孔阵列，每个孔位置可控，适合多通道独立信号采集，避免信号串扰，效率高，满足高通量的要求。

Description

一种纳米孔单分子传感器以及制造纳米孔阵列的方法
技术领域
本发明涉及高通量DNA测序仪的核心元件纳米孔的制备，尤其涉及纳米孔单分子传感器以及用该传感器制造纳米孔阵列的方法。
背景技术
DNA测序可以揭示人及其它所有物种的遗传密码，对个性化医疗有着巨大意义，是人类健康的蓝本。
目前DNA测序技术的主流是基于边合成边测序的二代测序技术。Illumina公司的bridge amplification高通量测序技术为其代表，该测序技术通过对被测目标核酸进行平行扩增，构建测序文库，克隆出上百万种固相化单链核酸片段模板，进行高通量并行序列测定。第二代测序技术存在问题：（1） DNA测序文库制备需要较大量的起始DNA样本；（2）样本的平行扩增还可能导致测序文库制备的偏性；（3）制备测序文库需要大量的分子生物学操作，测序文库制备时间较长，成本较高；（4）由于单次读取高度碎片化的片段，后期生物信息学重组原始序列计算成本很高。
以PacBio为代表的第三代单分子实时测序技术，针对上述问题作出了重大技术改革，其特点是：（1）实现单分子DNA测序，能够克服由基因扩增引起的测序偏向性；（2）实现连续测序，也就是DNA链上碱基的阅读是不间断的，无需对测序对象进行高度碎片化，也会使DNA的读长大幅度增加；（3）直接读出碱基修饰如甲基化等。但测序成本还很高由于使用荧光标记试剂，仪器成本昂贵，通量有待提高。
以纳米孔为代表的第四代单分子实时电学测序技术，该技术具有低仪器和测序成本的优势。纳米孔测序方法是单链DNA分子在电场驱动下穿过纳米尺度的微孔，通过实时检测过孔离子电流的变化而识别过孔DNA单链上的碱基。制备纳米孔的材料可以采用天然的或经过改造过的蛋白质分子(如α溶血素、MpsA蛋白)，也可以是用微加工制备的固态纳米孔(如氮化硅、二维材料)。以Oxford nanopore公司将生物孔商业化，推出USB大小纳米孔测序仪。生物孔的厚度在4-5碱基（2-3纳米），不能完全实现单碱基分辨。最近，单层二维固体，如石墨烯，二硫化钼，氮化硼等由于其单原子级厚度有望现实单碱基分辨率。传统的成孔方法是用高分辨电子显微镜的聚焦电子束在固体薄膜上轰击出单个纳米尺寸的孔。该方法效率低且价格昂贵，只适合研究用途，不适合商业化批量生产。作为第四代测序仪的核心元件，批量生产固体纳米孔一直是制约固体纳米孔商业应用的瓶颈。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于：克服现有的DNA测序技术中制备纳米孔只能单孔成孔，效率低，无法满足高通量要求的缺陷，提供一种纳米孔单分子传感器以及制造纳米孔阵列的方法，可以批量制备纳米孔，制成纳米孔阵列，效率高，满足高通量要求。
为了解决上述技术问题，本发明提出下列技术方案：一种纳米孔单分子传感器，其包括固态支撑膜、固态薄膜、若干第一电极对、第二电极对；
在固态支撑膜上开设有若干个窗口；
固态薄膜附在固态支撑膜上；
固态薄膜的材料是厚度为1纳米到3纳米的氮化硅或者原子厚度单层二维材料石墨烯、氮化硼或二硫化钼；
若干第一电极对安装在固态薄膜上位于若干个窗口附近，第一电极对包括两个分别安装在固态薄膜的两侧而不与该固态薄膜物理接触的电极，第一电极对的材料为银/氯化银，或者是铂；
第二电极对安装在固态薄膜上，第二电极对包括两个安装在固态薄膜同一侧的电极，该两个电极的材料为惰性金属铜、汞、钯、银、铂和金以及以上金属的合金。
为了解决上述技术问题，本发明提出下列技术方案：一种用所述的纳米孔单分子传感器制造纳米孔阵列的方法，包括下列步骤：
步骤1：制备固态支撑膜；
步骤2：把固态薄膜附到固态支撑摸上；
步骤3：把若干第二电极对安装到固态薄膜上；
步骤4：第二电极对通过外接电路，施加10 mV到1 V电压于第二电极对之间；
步骤5：通过若干第一电极对，施加100 mV到 50 V 的跨膜直流电位，在固态薄膜上开孔得到纳米孔阵列。
与现有技术相比，本发明具有下列有益效果：
本发明可以成批量的开设纳米孔，制成纳米孔阵列，效率高，能满足高通量的要求；
本发明用于DNA测序的优势是多通道平行测序，纯电学信号，无需光学标记和扩增，长读长，降低序列组装计算成本。
附图说明
图1为本发明所用的半导体基材的固态支撑膜及固态薄膜的示意图。
图2为本发明所用绝缘基材的固态支撑膜及固态薄膜的制备过程示意图。
图3为开纳米孔的示意图。
图4为横电流开纳米孔的流程图。
图5为横电压开纳米孔的流程图。
图6为阵列示意图。
具体实施方式
下文所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
请参阅图1至图6，本发明提出一种纳米孔单分子传感器，其包括固态支撑膜1、固态薄膜2、两个流体通道（图未示）、若干第一电极对（图未示）、第二电极对（图未示）。
固态支撑膜1可为半导体基材或者绝缘基材。
如图2所示，绝缘基材的固态支撑膜1可以通过以下方法制备: 在双面抛光的石英晶片111的上下表面，使用低压气相化学沉积(Low Pressure Chemical VaporDeposition, LPCVD)或等离子增强化学沉积(PECVD)的方法依次沉积100纳米氮化硅层113和100纳米的多晶硅层115。涂覆光刻胶117后用模板曝光显影形成待刻蚀窗口图形，然后用等离子刻蚀(RIE)刻蚀，在背面刻蚀出几百微米的正方形的刻蚀窗，49%HF湿刻石英晶片直到氮化硅层113，正面光刻胶117和多晶硅层115依次用丙酮和氢氧化钾去除。
在固态支撑膜1上可以用聚焦离子束（FIB）或者光刻（photolithgraphy）和干刻蚀(RIE)得到若干个50纳米到500纳米尺寸的窗口3。
固态薄膜2的材料是厚度为1纳米到3纳米的氮化硅或者原子厚度单层二维材料石墨烯、氮化硼或二硫化钼及其它二维材料。
固态薄膜2附在固态支撑膜1上，有下列两种方法：第一种方法是用等离子增强化学沉积(PECVD)、有机金属化学气相沉积法（MOCVD）、低压气相化学沉积（LPCVD）等方法得到，用聚合物辅助（如聚甲基丙烯酸甲酯）转移的方法制到固态支撑膜1上，第二种方法是直接在固态支撑膜1上生长出固态薄膜2。
如图1所示，半导体基材的固态支撑膜1以及固态薄膜2通过以下方法制备：在双面抛光的硅晶片101的上下表面，热氧化生长形成两层60-270纳米厚的二氧化硅薄膜103，使用低压气相化学沉积(Low Pressure Chemical Vapor Deposition, LPCVD)或等离子增强化学沉积(PECVD)的方法在两层二氧化硅薄膜103的外表面沉积一层5-50 nm的氮化硅薄膜105，涂覆光刻胶后用模板曝光显影形成待刻蚀窗口图形，然后用等离子刻蚀(RIE)刻蚀，在氮化硅薄膜105上刻蚀出几百微米的正方形的刻蚀窗，紧接着用重量百分比30%（w/w）的氢氧化钾(KOH)溶液在90°C条件下腐蚀硅基底，直到下面的一层氮化硅薄膜105停止，最终形成一个低应力自支撑氮化硅薄膜（即固态薄膜2）的窗口。
两个流体通道（图未示）被固体薄膜2分隔开。
若干第一电极对（图未示）安装在固态薄膜2附近位于若干个窗口附近。
第一电极对包括两个分别安装在固态薄膜2的两侧而不与固定薄膜2接触的电极，该第一电极对的材料为银/氯化银，或者是铂。
第一电极对（图未示）的作用是施加跨越固态薄膜2的电位（简称：跨膜电位），第一电极对（图未示）通过外接电路独立施加电场到第一电极对（图未示）之间。
制备纳米孔阵列，需要在固定薄膜2上安装若干第二电极对（图未示），安装的方法是：首先用旋涂电子束刻蚀胶（PMMA或ZEP），以设定的密度均匀地分布该若干第二电极对（图未示），然后图案在电子束下曝光，显影，再蒸发金属，最后去除未曝光的电子束刻蚀胶。
跨膜电位，可以通过氧化还原电极（银/氯化银）施加到独立的成孔区域。反馈系统与恒电流源连接，通过调整跨膜电位保持恒定跨膜电流。孔径的调控可用电压阈值来控制。
离子浓度1mM-4M的电解液，pH值3-11。
第二电极对（图未示）安装在固态薄膜2上，第二电极对（图未示）包括两个安装在固态薄膜同一侧的电极（图未示），该两个电极的材料为惰性金属铜、汞、钯，银、铂和金以及以上金属的合金。
第二电极对（图未示）的作用是施加固态薄膜2平面的横向电位。
用上述纳米孔单分子传感器来制造纳米孔阵列的方法是：
步骤1：制备固态支撑膜1；
步骤2：把固态薄膜2附到固态支撑摸1上；
步骤3：把若干第二电极对（图未示）安装到固态薄膜2上；
步骤4：第二电极对（图未示）通过外接电路，施加10 mV到1 V电压于第二电极对（图未示）之间；
步骤5：通过若干第一电极对（图未示），施加100 mV到 50 V 的跨膜直流电位，在固态薄膜2上开孔得到纳米孔阵列，开孔过程由跨膜电位和一个反馈系统控制，确保纳米孔径在指定范围1.5 纳米到20纳米。
为了把纳米孔形成在指定位置，以密度1到1000000 /mm2的密度，间距10 nm到100 nm，把若干第一电极对（图未示）安装在固态薄膜2的表面。
成孔后，电极对可用高频交流（1k Hz-1M Hz，1 mV- 10 V）信号富集生物样品到纳米孔附近，使得检出限低于1皮摩尔。
应用实例1
恒电流模式成孔2.5纳米
设定恒定电流输入20纳安，设定电极对间电压为1伏，通过提高输入电压保持电流在20纳安，未成孔前输入电压为25伏，将阈值设在0.8伏，当成孔开始时，电压迅速降低，在达到阈值0.8伏时，反馈开启，所有输入归零。通过电流电压关系校准孔径。
应用实例2
恒电压模式成孔2.5纳米
将输入电压设定在10伏，设定电流阈值为200纳安，保持一分钟，如电流保持在20纳安以内没有跳跃，将电压增到11伏，保持一分钟， 以此类推，直到电流发生跳跃到阈值200纳安，反馈开启，所有输入归零。通过电流电压关系校准孔径。
应用实例3
低浓度生物样品富集在纳米孔区域。
通过金属电极对实施交流信号，使样品被捕获区域大大增大，当游离生物样品进入该区域，马上被跨膜电位捕获而穿过纳米孔得到电学信号。
本发明具有以下有益效果：本发明可以成批量的开设纳米孔，制成纳米孔阵列，效率高，能满足高通量的要求；本发明用于DNA测序的优势是多通道平行测序，纯电学信号，无需光学标记和扩增，长读长，降低序列组装计算成本。

Claims (8)

1.一种纳米孔单分子传感器，其特征在于，其包括固态支撑膜、固态薄膜、若干第一电极对、第二电极对；
在固态支撑膜上开设有若干个窗口；
固态薄膜附在固态支撑膜上；
固态薄膜的材料是厚度为1纳米到3纳米的氮化硅或者原子厚度单层二维材料石墨烯、氮化硼或二硫化钼；
若干第一电极对安装在固态薄膜上位于若干个窗口附近，第一电极对包括两个分别安装在固态薄膜的两侧而不与该固态薄膜物理接触的电极，第一电极对的材料为银/氯化银，或者是铂；
第二电极对安装在固态薄膜上，第二电极对包括两个安装在固态薄膜同一侧的电极，该两个电极的材料为惰性金属铜、汞、钯、银、铂和金以及以上金属的合金。
2.根据权利要求1所述的纳米孔单分子传感器，其特征在于，若干第二电极对安装在固定薄膜上的方法是：首先用旋涂电子束刻蚀胶，然后图案在电子束下曝光，显影，再蒸发金属，最后去除未曝光的电子束刻蚀胶。
3.根据权利要求1所述的纳米孔单分子传感器，其特征在于，固态支撑膜为半导体基材或者绝缘基材；
半导体基材的固态支撑膜通过以下方法制备：在双面抛光的硅晶片的上下表面，热氧化生长形成两层60-270纳米厚的二氧化硅薄膜，使用低压气相化学沉积或等离子增强化学沉积的方法在两层二氧化硅薄膜的外表面沉积一层5-50 nm的氮化硅薄膜，涂覆光刻胶后用模板曝光显影形成待刻蚀窗口图形，然后用等离子刻蚀，在氮化硅薄膜上刻蚀出正方形的刻蚀窗，紧接着用重量百分比30%的氢氧化钾溶液在90°C条件下腐蚀硅基底，直到下面的一层氮化硅薄膜停止，最终形成一个低应力自支撑氮化硅薄膜的窗口；
绝缘基材的固态支撑膜通过以下方法制备: 在双面抛光的石英晶片的上下表面，使用低压气相化学沉积或等离子增强化学沉积的方法依次沉积100纳米氮化硅层和100纳米的多晶硅层，涂覆光刻胶后用模板曝光显影形成待刻蚀窗口图形，然后用等离子刻蚀，在背面刻蚀出正方形的刻蚀窗，49%HF湿刻石英晶片直到氮化硅层，正面光刻胶和多晶硅依次用丙酮和氢氧化钾去除。
4.根据权利要求1所述的纳米孔单分子传感器，其特征在于，固态薄膜附在固态支撑膜上的两种方法：第一种方法是用等离子增强化学沉积、有机金属化学气相沉积法、低压气相化学沉积方法得到，用聚合物辅助转移的方法制到固态支撑膜上，第二种方法是直接在固态支撑膜上生长出固态薄膜。
5.一种用权利要求1所述的纳米孔单分子传感器制造纳米孔阵列的方法，其特征在于，包括下列步骤：
步骤1：制备固态支撑膜；
步骤2：把固态薄膜附到固态支撑摸上；
步骤3：把若干第二电极对安装到固态薄膜上；
步骤4：第二电极对通过外接电路，施加10 mV到1 V电压于第二电极对之间；
步骤5：通过若干第一电极对，施加100 mV到 50 V 的跨膜直流电位，在固态薄膜上开孔得到纳米孔阵列。
6.根据权利要求5所述的纳米孔单分子传感器制造纳米孔阵列的方法，其特征在于，若干第二电极对安装在固定薄膜上的方法是：首先用旋涂电子束刻蚀胶，然后图案在电子束下曝光，显影，再蒸发金属，最后去除未曝光的电子束刻蚀胶。
7.根据权利要求5所述的纳米孔单分子传感器，其特征在于，固态支撑膜为半导体基材或者绝缘基材；
半导体基材的固态支撑膜通过以下方法制备：在双面抛光的硅晶片的上下表面，热氧化生长形成两层60-270纳米厚的二氧化硅薄膜，使用低压气相化学沉积或等离子增强化学沉积的方法在两层二氧化硅薄膜的外表面沉积一层5-50 nm的氮化硅薄膜，涂覆光刻胶后用模板曝光显影形成待刻蚀窗口图形，然后用等离子刻蚀，在氮化硅薄膜上刻蚀出正方形的刻蚀窗，紧接着用重量百分比30%的氢氧化钾溶液在90°C条件下腐蚀硅基底，直到下面的一层氮化硅薄膜停止，最终形成一个低应力自支撑氮化硅薄膜的窗口；
绝缘基材的固态支撑膜通过以下方法制备: 在双面抛光的石英晶片的上下表面，使用低压气相化学沉积或等离子增强化学沉积的方法依次沉积100纳米氮化硅层和100纳米的多晶硅层，涂覆光刻胶后用模板曝光显影形成待刻蚀窗口图形，然后用等离子刻蚀，在背面刻蚀出正方形的刻蚀窗，49%HF湿刻石英晶片直到氮化硅层，正面光刻胶和多晶硅依次用丙酮和氢氧化钾去除。
8.根据权利要求5所述的纳米孔单分子传感器，其特征在于，固态薄膜附在固态支撑膜上的两种方法：第一种方法是用等离子增强化学沉积、有机金属化学气相沉积法、低压气相化学沉积方法得到，用聚合物辅助转移的方法制到固态支撑膜上，第二种方法是直接在固态支撑膜上生长出固态薄膜。
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