CN106890167A - 一种具有抗结核活性的化合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备制剂或药物，其中，R₁选自下组：H、取代或未取代的C1-C4烷基；R₂选自下组：H、取代或未取代的C1-C12烷基；R₃选自下组：H、取代或未取代的C1-C4烷基；n为1-8，所述取代的是指被选自下组的取代基所取代：卤素、氨基、羟基；其中，所述制剂或药物用于：(i)抑制分枝杆菌活性；和/或(ii)杀灭分枝杆菌。

Description

一种具有抗结核活性的化合物及其应用

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体地，本发明涉及一种具有抗结核活性的化合物及其应用。

背景技术

结核病是由结核分枝杆菌引起的呼吸道传染病。目前，结核病由于唯一的保护性疫苗BCG的保护效率不确定，结核病耐药性，以及结核病与HIV合并感染等问题，结核病依然是一个严重的公共健康问题。化学药物如异烟肼和利福平等的出现，曾一度使得号称“白色瘟疫”的结核病得到了很好的治疗和遏制。但随之出现了新的问题，就是结核病耐药性。

目前所有临床应用的抗结核药物都已经在临床发现了对其耐药的菌株，而针对耐药结核病的治疗非常困难，甚至出现耐多药病例基本无药可用的情况。结核分枝杆菌是胞内寄生菌。目前临床使用的很多抗结核药物对胞内细菌的杀菌效果不明显。

综上所述，本领域迫切需要研发出治疗耐药结核病的新型抗结核药物，尤其是对胞内结核菌具有较好的杀菌活性的药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗耐药结核病的新型抗结核药物，尤其是对胞内结核菌具有较好的杀菌活性的药物。

本发明第一方面，提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备制剂或药物，

其中，R₁选自下组：H、取代或未取代的C1-C4烷基；

R₂选自下组：H、取代或未取代的C1-C12烷基；

R₃选自下组：H、取代或未取代的C1-C4烷基；

n为1-8，所述取代的是指被选自下组的取代基所取代：卤素、氨基、羟基；

其中，所述制剂或药物用于：(i)抑制分枝杆菌活性；和/或(ii)杀灭分枝杆菌。

在另一优选例中，所述分枝杆菌为非耐药菌株或耐药菌株。

在另一优选例中，所述分枝杆菌为耐药菌株。

在另一优选例中，所述分枝杆菌为耐选自下组的一种、两种或多种药物的菌株：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、氧氟沙星、卡那霉素。

在另一优选例中，所述分枝杆菌选自下组：耻垢分枝杆菌、牛型分枝杆菌、结核分枝杆菌。

在另一优选例中，所述分枝杆菌为结核分枝杆菌。

在另一优选例中，所述结核分枝杆菌选自下组：H37Ra、HZ0606、HZ0626、HZ2575和HZ2643。

在另一优选例中，所述R₂为取代或未取代的C4-C10烷基，较佳地为取代或未取代的C4-C8烷基。

在另一优选例中，所述R₃为H。

在另一优选例中，所述n为2-4。

在另一优选例中，所述C1-C12烷基包括：C1-C12直链烷基、C3-C12支链烷基、C3-C10环烷基、-CH₂-(C3-C10环烷基)-、-CH₂CH₂-(C3-C10环烷基)-。

在另一优选例中，所述药学上可接受的盐是所述式I化合物与选自下组的酸形成的盐：盐酸、醋酸、硫酸、或其组合，较佳地为盐酸。

在另一优选例中，所述式I化合物及其药学上可接受的盐为式I-1化合物的双盐酸盐：

本发明第二方面，提供一种体外非治疗性地抑制分枝杆菌活性和/或杀灭分枝杆菌的方法，包括步骤：在需要处理的场所施用如本发明第一方面所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。

在另一优选例中，所述方法中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐的施用浓度为0.001-0.02μg/ml，较佳地为0.01-0.15μg/ml，更佳地为0.05-0.1μg/ml。

本发明第三方面，提供一种用于抑制分枝杆菌活性和/或杀灭分枝杆菌的药物组合物，所述的药物组合物含有如本发明第一方面所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述药物组合物基本不含或不含磷脂和表面活性剂，较佳地，所述磷脂和/或表面活性剂的质量分数≤0.05％wt或≤药物质量的0.5％wt。

在另一优选例中，所述药物组合物的剂型选自下组：肌肉注射剂、静脉注射剂、口服剂、气雾剂，更佳地为口服剂。

在另一优选例中，所述药物组合物的剂型选自下组：控释剂、缓释剂，更佳地为缓释剂。

本发明第四方面，提供一种复方制剂，所述复方制剂包括：

(1)如本发明第三方面所述的药物组合物，和

(2)一种或多种选自下组的药物：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、氧氟沙星、卡那霉素、或其组合。

本发明第五方面，提供一种试剂盒，所述试剂盒含有：

a)第一药物：一种如本发明第一方面所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、或者如本发明第三方面所述的药物组合物，和

b)第二药物选自下组：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、氧氟沙星、卡那霉素、或其组合；

其中，所述第一药物和第二药物位于相同或不同的容器中。

在另一优选例中，所述试剂盒中，所述a)与所述b)的质量比(以活性成分计)为1:100-100:1，较佳地为1:10-10:1，更佳地为1:5-5:1。

本发明第六方面，提供一种治疗性地抑制分枝杆菌活性和/或杀灭分枝杆菌的方法，包括步骤：对需要治疗的对象施用所述第一药物。

在另一优选例中，所述方法还包括施用所述第二药物。

在另一优选例中，所述第二药物施用可在第一药物施用之前、和/或之中、和/或之后进行。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1显示了小鼠的肺(Lung)和脾(spleen)组织匀浆中结核分枝杆菌H37Rv的菌落计数结果。

具体实施方式

本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现一种式I化合物在制备试剂或药物中的用途，所述药物能够有效抑制细胞内外的分枝杆菌的生长，能够显著降低小鼠肺和脾中的细菌载量，其作用效果接近甚至优于对照药物利福平。在此基础上完成了本发明。

术语说明

除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。

如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。

结核分枝杆菌

结核分枝杆菌(M.tuberculosis)，俗称结核杆菌，是引起结核病的病原菌。可侵犯全身各器官，但以肺结核为最多见。据世界卫生组织(WHO)统计，全球约1/3的人群受到了结核杆菌的感染，其中5-10％的人会发展成为结核病。耐药结核病，指的是结核病人体内的结核分枝杆菌对一种一线抗结核药物(即异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺以及链霉素)产生耐药。耐多药结核病则是指至少对异烟肼和利福平耐药。由于异烟肼和利福平对结核菌的杀伤作用最强，因此，耐多药结核病是一种更为严重的结核病耐药类型。根据WHO最新调查显示，在新病人中，100个结核病人中至少有1个为耐多药结核病人；而在复治病人中，100个结核病人中至少7个为耐多药结核病人。据我国第四次全国结核病流行病学调查显示，我国近1/3结核病人为耐药病人，1/10以上病人为耐多药结核。据此估计，我国每年新产生的耐多药结核病人将超过10万。

目前耐多药结核病的治疗非常困难，而且耐多药结核病人目前基本无药可用，几乎不可能被完全治愈。因此，本领域迫切需要研发新型的抗结核药物，在治疗过程中，不仅能够杀死活跃复制的细菌，同时还能够大量杀死胞内残存的结核杆菌，尤其是耐药结核菌。

式I化合物或其药学上可接受的盐

本发明提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备制剂或药物，

其中，R₁选自下组：H、取代或未取代的C1-C4烷基；

R₂选自下组：H、取代或未取代的C1-C12烷基；

R₃选自下组：H、取代或未取代的C1-C4烷基；

n为1-8，所述取代的是指被选自下组的取代基所取代：卤素、氨基、羟基。

在另一优选例中，所述R₂为取代或未取代的C4-C10烷基，较佳地为取代或未取代的C4-C8烷基。

在另一优选例中，所述R₃为H。

在另一优选例中，所述n为2-4。

在另一优选例中，所述药学上可接受的盐是所述式I化合物与选自下组的酸形成的盐：盐酸、醋酸、硫酸、或其组合，较佳地为盐酸。

在另一优选例中，所述式I化合物及其药学上可接受的盐为式I-1化合物的双盐酸盐：

术语“C1-C4烷基”是指具有1至4个碳原子的直链或支链的烷基，可选自下组(但不限于)：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。

术语“C1-C12烷基”包括：C1-C12直链烷基、C3-C12支链烷基、C3-C10环烷基、-CH₂-(C3-C10环烷基)-、-CH₂CH₂-(C3-C10环烷基)-。

术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。术语“卤代的”是指氟代的、氯代的、溴代的、碘代的。

活性成分

如本文所用，术语“式I化合物或其药学上可接受的盐”包括式I化合物及其类似物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。

药物组合物和施用方法

由于本发明人发现本发明所涉及的式I化合物具有优异的抗结核分枝杆菌的作用，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由结核分枝杆菌所导致的疾病。

本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。

“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。

使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1-2000mg，优选20-500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

复方制剂

本发明提供一种复方制剂，所述复方制剂包括：

(1)本发明所述的药物组合物，和

(2)一种或多种选自下组的药物：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、氧氟沙星、卡那霉素、或其组合。

试剂盒

本发明提供一种试剂盒，包括

a)第一药物：一种式I化合物或其药学上可接受的盐、或者如本发明所述的药物组合物，和

b)第二药物选自下组：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、氧氟沙星、卡那霉素、或其组合；

其中所述第一药物和第二药物位于相同或不同的容器中。

在另一优选例中，所述试剂盒中，所述a)与所述b)的质量比(以活性成分计)为1:100-100:1，较佳地为1:10-10:1，更佳地为1:5-5:1。

本发明的主要优点在于

(1)本发明药物能够有效抑制细胞内外的分枝杆菌的生长，尤其对耐多药结核分枝杆菌的MIC值很低(0.05μg/ml)，作用效果远优于临床一线药物利福平。

(2)由于本发明药物对大肠杆菌作用不明显，在口服时对肠道影响较低，适于服用。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。

以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。

材料和方法

1.表达荧光素酶基因的重组分枝杆菌的构建及鉴定

建立适合共同量筛选的体系：

(1)首先，在穿梭载体pMV261中插入一个表达荧光素酶luciferase的基因(lucgene)。

用于扩增luc基因的引物序列为：

PL1：5`-CTG CAG(Pst I)CG(additional bases)ATG GAA GAC GCC AAA AAC-3`；

PL2：5`-GTC GAC(Sal I)CAA TTT GGA CTT TCC GCC C-3`。

(2)穿梭载体通过电击转化，导入耻垢分枝杆菌Mycobacterium smegatis(strainATCC 700084/mc(2)155)。PCR方法筛选获得的重组菌株命名为Mycobacterium smegatis-luciferase，简称MSL。

(3)验证MSL菌株中荧光素酶的活性：在细菌中加入了底物，孵育后，测量荧光素酶活性。同时，将MSL感染肺上皮细胞A549，之后测量荧光素酶活性。

2.高通量筛选

分别对MSL感染细胞体系和巨噬细胞THP-1感染分枝杆菌的模型进行抗结核药物筛选。

MSL感染细胞体系的优化：优化加入底物后的孵育时间，MSL在细胞内的生长时间等。

具体感染体系为：MSL感染以不同MOI感染A549细胞2小时，采用PBS洗掉胞外游离的细菌，用高浓度的庆大霉素处理1小时，然后用胰酶消化细胞，采用FICOLL进一步分离去掉胞外菌，随后将细胞以0.2x10⁶/ml浓度接种到394孔板，加药，孵育一定时间后，加入底物，测定相对荧光强度值(Relative Luciferase Units[RLU])。

荧光信号低于平板荧光值的99％的药物为目标药物。利福平和链霉素作为相应的对照药物。

采用上述方法筛选到的药物进行后续检测，一种用于下列检测的化合物为式I-1化合物的双盐酸盐。

3.药物的杀菌活性检测

以具有显著杀菌效果的药物在两种细胞A549和THP-1感染分枝杆菌系统中，进行体外的最小抑菌浓度(MIC)测定以及对胞内感染结核菌的IC50的验证测定。

体外抑菌活性测定：采用BACTEC 960方法。

采用的分枝杆菌包括，耻垢分枝杆菌、牛型分枝杆菌BCG、结核分枝杆菌H37Ra、以及临床分离的药物敏感菌株(HZ2575、HZ2643)和耐多药菌株(HZ0606、HZ0626)(表1)。

表1.临床分离结核分枝杆菌的耐药性信息

缩写原称：¹isoniazide异烟肼；²rifampcin利福平；³ethambutal乙胺丁醇；⁴streptomycin链霉素；⁵ofloxacin氧氟沙星；⁶kanamycin卡那霉素；⁷Multi-drugresistant耐多药菌株；⁸MTB结核分枝杆菌。

4.小鼠治疗实验

采用3-4周龄BALC小鼠，每只小鼠采用5X10⁶CFU结核分枝杆菌H37Rv攻毒，攻毒方式为腹膜内注射，小鼠攻毒2周后，开始治疗实验。

实验药物浓度为每次0.25mg/每只小鼠(每只小鼠20克)，隔天治疗一次。

攻毒28天后，处死小鼠，进行组织菌落和病理分析。

每组10只小鼠，共3组，分别为药物治疗组、RIF治疗组、生理盐水对照组。

5.实验结果

(1)体外实验：分枝杆菌

研究发现，式I-1化合物的双盐酸盐能够显著抑制上述分枝杆菌的生长，包括生长速率慢和生长速率较快的细菌，式I-1化合物的双盐酸盐对几类分枝杆菌的MIC值为0.01-0.1μg/ml。

对临床分离结核菌：采用BACTEC 960方法检测了式I-1化合物的双盐酸盐对临床分离结核菌的作用效果，发现其对临床分离菌株的MIC为0.05μg/ml，与一线药物利福平类似。

对临床耐多药菌株：具有与敏感株类似的作用效果，详见表2。可以看出：式I-1化合物的双盐酸盐对耐药异烟肼、利福平两种药物的耐多药菌株HZ0606的MIC是0.05μg/ml；对于耐异烟肼、利福平、乙胺丁醇、氧氟沙星和链霉素的耐药株HZ0626也有很好的抑制作用，其MIC是0.05μg/ml。而利福平对耐多药菌株的MIC大于10μg/ml。因此该药具有用于治疗耐多药结核病的广阔前景。

表2.式I-1化合物的双盐酸盐对分枝杆菌的最小抑菌浓度(MIC)

此外，本发明中式I-1化合物的双盐酸盐可以与异烟肼、利福平、乙胺丁醇、氧氟沙星和链霉素等药物联用，以达到治疗耐多药结核病的效果。

(2)体外实验：其他菌株

采用与上述相同的实验方法，在体外对大肠杆菌菌株进行了杀菌实验。

药物终浓度梯度分别设置为10、5、1、0.5、0.1μg/ml。将相应剂量的药物加入到100微升大肠杆菌溶液(OD600＝0.5)中，37℃下孵育12小时后，涂板进行菌落计数。采用DMSO溶剂作为实验对照。

实验表明，式I-1化合物的双盐酸盐单独对大肠杆菌即使在10μg/ml浓度时也没有杀菌作用，而在低于0.1μg/ml的浓度下即可对分枝杆菌包括结核分枝杆菌产生良好的杀菌效果。

(3)小鼠实验

建立小鼠急性感染模型，采用腹腔注射的方式感染高剂量的结核分枝杆菌。然后采用药物治疗。在治疗2周后，小鼠安乐死进行脏器的菌落计数。

采用生理盐水作为对照组，比较发现，式I-1化合物的双盐酸盐能够有效地降低小鼠脾脏和肺部的菌落数目。如图1所示，药物组的细菌数目甚至低于利福平治疗组。

以此推算，将式I-1化合物的双盐酸盐施用到需要治疗的对象(以60kg体重计)时，用量如下：(小鼠的用量/10)x 60＝0.25mg/20g÷10×60×1000＝75mg，即每日用量约75-100mg。而通常临床所用利福平制剂的每日服药量为450-600mg，式I-1化合物的双盐酸盐服用量仅为利福平的五分之一或更低，效果显著。

由此可知，式I-1化合物的双盐酸盐对胞内结核菌具有较好的杀菌活性，尤其对多耐药的结核分枝杆菌菌株，可以起到良好的抑制或杀灭作用。同时，由于式I-1化合物的双盐酸盐对大肠杆菌作用不明显，在口服时对肠道影响较低，适于服用。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备制剂或药物，

其中，R₁选自下组：H、取代或未取代的C1-C4烷基；

R₂选自下组：H、取代或未取代的C1-C12烷基；

R₃选自下组：H、取代或未取代的C1-C4烷基；

n为1-8，所述取代的是指被选自下组的取代基所取代：卤素、氨基、羟基；

其中，所述制剂或药物用于：(i)抑制分枝杆菌活性；和/或(ii)杀灭分枝杆菌。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述分枝杆菌为耐选自下组的一种、两种或多种药物的菌株：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、氧氟沙星、卡那霉素。

3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述分枝杆菌选自下组：耻垢分枝杆菌、牛型分枝杆菌、结核分枝杆菌。

4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述结核分枝杆菌选自下组：H37Ra、HZ0606、HZ0626、HZ2575和HZ2643。

5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式I化合物及其药学上可接受的盐为式I-1化合物的双盐酸盐：

6.一种体外非治疗性地抑制分枝杆菌活性和/或杀灭分枝杆菌的方法，其特征在于，包括步骤：在需要处理的场所施用如权利要求1所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐的施用浓度为0.001-0.02μg/ml，较佳地为0.01-0.15μg/ml，更佳地为0.05-0.1μg/ml。

8.一种用于抑制分枝杆菌活性和/或杀灭分枝杆菌的药物组合物，所述的药物组合物含有如权利要求1所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

9.一种复方制剂，所述复方制剂包括：

(1)如权利要求8所述的药物组合物，和

(2)一种或多种选自下组的药物：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、氧氟沙星、卡那霉素、或其组合。

10.一种试剂盒，其特征在于，所述试剂盒含有：

a)第一药物：一种如权利要求1所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、或者如权利要求8所述的药物组合物，和

b)第二药物选自下组：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、氧氟沙星、卡那霉素、或其组合；

其中，所述第一药物和第二药物位于相同或不同的容器中。