CN106890159A - 一种海藻酸钠-琼脂糖微球及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及海藻酸钠-琼脂糖微球及其制备方法和应用。所述微球是以海藻酸钠为骨架，其孔隙内填充有琼脂糖，可用于包埋铁强化剂、亲水性大分子物质、亲脂性物质或营养素等，所述微球的平均粒径在1.0-20μm之间可控，粒径均一，变异系数CV值小于25％；本发明通过采用乳液-固化法进行制备得到复合微球。本发明的微球尺寸均一、形貌良好，在作为载体包埋药物尤其是铁强化剂时，可以掩盖药物的气味，减少药物氧化程度，增强其利用率。
Description
技术领域
本发明涉及医药食品营养技术领域，尤其涉及一种海藻酸钠-琼脂糖复合微球及其制备方法和应用。
背景技术
对于人体来说，铁是不可缺少的微量元素。一个健康的成年人身体中含铁约4g，铁是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素以及某些呼吸酶的成分，参与体内氧和二氧化碳的运输、交换。铁离子在人体内经过吸收、摄取、利用以及储存，协调至一个稳定的状态。人体一旦缺铁会引起一系列的疾病，如缺铁性贫血、神经功能异常、免疫和抗感染能力降低等。在发展中国家，有大约一半的贫血患者是由缺少铁元素造成的，其中孕妇和婴幼儿的缺铁性贫血发生率较高，分别为20％-88％和36％-45％。
改善人体缺铁的措施一般包括食物强化、食物搭配和服用铁补充剂，考虑到可用期限以及成本，食物强化被视为最合适的调节方式之一。对于铁来说，食物强化就是将铁强化剂加入食物中，提高其在食物中的含量，以此来补充人体缺铁的状况。
我国规定的允许使用的铁营养强化剂有19种，包括硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、柠檬酸铁、甘氨酸亚铁、乙二胺四乙酸铁钠(NaFeEDTA)、乳酸亚铁等。衡量其优劣的主要标准有生物利用率的高低以及加入后是否改变食品风味等。
NaFeEDTA性质稳定，具有吸收率高(是亚铁盐吸收率的2-3倍)、无异味、不刺激肠胃以及不影响食物风味及外观等优点，使其成为理想的铁强化剂，但由于价格昂贵，致使其推广起来有困难。
硫酸亚铁价格低廉，来源广泛，易推广，但由于其是小分子物质容易在排泄时流出，以及二价铁离子易氧化，从而导致铁补充效果不理想，而且硫酸亚铁气味严重影响口服，大大限制了其应用范围。若能将硫酸亚铁用一定的方式成功添加到食品中，将会以最经济的形式解决了人群缺铁问题，增加经济效益。
现在一般常用的铁强化剂高效使用的技术有微囊包埋技术、添加铁吸收促进剂以及减少铁吸收抑制因子。将铁剂包埋于微球中可以起到遮蔽气味、防止氧化的作用，并且可以通过缓释、增加跨膜转运等方式提高铁利用率，因此，微包埋技术是目前发展前景较好的一种铁强化技术之一。
然而要实现对铁强化剂的微包埋技术，就需要对包埋铁强化剂的载体材料进行选择。载体材料要具有良好的生物相容性、生物降解性以及较强的机械强度等性能。在前人的研究中，海藻酸钠被广泛应用在载药微球、微囊的合成中，这要归结于其优良的生物相容性、生物降解性以及对于二价阳离子(如Ca2+)的敏感性。然而，单纯用海藻酸钠制成的微球存在机械强度低、降解慢且药性极易突释等不足，因此，针对如何克服单纯用海藻酸钠制成微球的各种缺陷，目前已成为研究的重点。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种尺寸均一、形貌圆整的载铁强化剂的海藻酸/琼脂糖复合微球。琼脂糖的添加克服了单纯用海藻酸钠制成的微球机械强度低、降解慢和药性极易突释等不足，并利于铁强化剂在胃肠道的吸附与释放。
为达此目的，本发明采用了以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种载铁强化剂的海藻酸钠-琼脂糖复合微球，所述微球是以海藻酸钠为骨架，其孔隙内填充有琼脂糖。
本发明中所述的铁营养强化剂包括硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、柠檬酸铁、甘氨酸亚铁、乙二胺四乙酸铁钠(NaFeEDTA)、乳酸亚铁等等，优选为硫酸亚铁。
本发明中所述的载铁强化剂的海藻酸钠-琼脂糖复合微球，穿插于海藻酸钠之间的琼脂糖可大大提高微球的机械强度以及铁强化剂的包埋率；其平均粒径在1.0-20μm之间，例如1-2μm；尺寸均一、形貌圆整，变异系数CV值小于25％，均有利于铁强化剂的装载及释放。
本发明中所述的载铁强化剂的海藻酸钠-琼脂糖复合微球，其外表面带负电荷，其外表面还包含正电荷物质，例如可以是壳聚糖等。通过利用壳聚糖进一步修饰，可进一步增加其机械强度，并且使微球表面带正电荷，促进口服的跨膜转运与吸收。
本发明通过将海藻酸钠与机械性能优良的琼脂糖混合作为微球壁材，以此来解决海藻酸钠机械强度低这个缺陷；通过选择铁强化剂尤其是廉价易吸收的硫酸亚铁铁强化剂作为芯材，针对其气味大、易氧化失效且易流失的缺陷，对微球进行覆膜镀层，接着对微球基本物性、包埋率、口感以及体内释放消化行为进行研究，提升硫酸亚铁自身价值，为克服硫酸亚铁本身存在的缺陷而广泛用于铁剂营养补充添加在婴幼儿食品中奠定基础，对其他类似营养物的包埋具有指导意义。
第二方面，本发明还提供了如第一方面所述的载铁强化剂的海藻酸钠-琼脂糖复合微球的制备方法，其采用四相乳液-固化法进行制备。
本发明所述的载铁强化剂的海藻酸钠-琼脂糖复合微球，其是由油包水包油包水四相复乳液通过快速膜乳化制备而成；所述微球由内层到外层依次为内水相、内油相、外水相、外油相；所述内水相为含有铁强化剂和抗氧化剂的水溶液；所述内油相为植物油；所述外水相为海藻酸钠与琼脂糖的混合溶液；所述外油相为食品级白油，通过采用四相乳液-固化法进行制备，可进一步增强其机械性能以及在胃肠道的吸附与铁强化剂的释放。
本发明中，所述载铁强化剂的海藻酸钠-琼脂糖复合微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将乳化剂溶于植物油中作为内油相O1；
(2)将铁强化剂与抗氧化剂溶于去离子水作为内水相W1；
(3)将乳化剂溶于有机溶剂中作为外油相O2；
(4)将海藻酸钠和琼脂糖溶于去离子水作为外水相W2，并加入渗透压调节剂以调节渗透压，使其至与内水相W1的渗透压相等；
(5)将固化剂溶液加入外油相O2中，超声形成固化剂细乳液；
(6)将内水相W1加入内油相O1，超声乳化形成油包水初乳液W1/O1；
(7)将得到的油包水初乳液W1/O1加入外水相W2中，超声乳化形成水包油包水复乳液W1/O1/W2；
(8)将得到的水包油包水复乳液W1/O1/W2加入外油相O2中，机械搅拌形成四相预乳液W1/O1/W2/O2；
(9)将得到的四相预乳液W1/O1/W2/O2转入快速膜乳化装置中，在一定氮气压力下过膜3-5次，得到均一乳液W1/O1/W2/O2；
(10)将得到的乳液置于恒温水浴中，加入步骤(5)中制备的固化剂细乳液，将海藻酸钠交联固化成凝胶微球；
(11)将得到的凝胶微球置于冰浴中，低温下进一步固化、离心、洗涤、冷冻干燥，得到载铁强化剂的海藻酸/琼脂糖复合微球。
本发明中，步骤(1)所述植物油为葵花籽油、大豆色拉油或蓖麻油中的任意一种，优选为葵花油。
优选地，步骤(1)所述乳化剂在内油相O1中的浓度为10-40mg/mL，例如10mg/mL、12mg/mL、14mg/mL、16mg/mL、18mg/mL、20mg/mL、22mg/mL、23mg/mL、25mg/mL、28mg/mL、32mg/mL、38mg/mL、40mg/mL，优选为16mg/mL。
优选地，步骤(2)所述铁强化剂在内水相W1中的浓度为100-200mg/mL，例如可以是100mg/mL、120mg/mL、150mg/mL、160mg/mL、170mg/mL、180mg/mL、190mg/mL、200mg/mL，优选为100mg/mL。
优选地，步骤(2)所述抗氧化剂与铁强化剂的摩尔比为1:1-3:1，例如可以是1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3，优选为2:1。
优选地，步骤(2)所述抗氧化剂为抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙，优选为抗坏血酸。
优选地，步骤(3)所述有机溶剂为液体石蜡与石油醚的混合油相、液体石蜡或食品级白油中的任意一种，优选为食品级白油。
优选地，步骤(3)所述乳化剂为PO-5S、单月桂酸甘油酯、柠檬酸脂肪酸甘油酯或Span80中的任意一种，优选为PO-5S；所述乳化剂在外油相O2中的浓度为20-80mg/mL，例如可以是20mg/mL、22mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、55mg/mL、60mg/mL、65mg/mL、72mg/mL、80mg/mL，优选为60mg/mL。
优选地，步骤(4)所述海藻酸钠与琼脂糖在外水相W2中的浓度为10-30mg/mL，例如可以是10mg/mL、12mg/mL、15mg/mL、18mg/mL、20mg/mL、22mg/mL、25mg/mL、26mg/mL、28mg/mL、30mg/mL，优选为15mg/mL。
优选地，步骤(4)所述海藻酸钠与琼脂糖的质量比为1:1-10:1，例如可以是1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1，优选为2:1。
优选地，步骤(4)所述渗透压调节剂为葡萄糖和/或氯化钠，优选为葡萄糖和氯化钠的混合物，其中，葡萄糖在外水相W2中的质量浓度为5-13g/mL，例如可以是5g/mL、5.75g/mL、6g/mL、7g/mL、7.75g/mL、8g/mL、9g/mL、10g/mL、11g/mL、12g/mL、13g/mL，优选为5.75g/mL，氯化钠在外水相W2中的摩尔浓度为0.1-0.6mol/L，例如可以是0.1mol/L、0.2mol/L、0.25mol/L、0.3mol/L、0.4mol/L、0.5mol/L、0.55mol/L、0.6mol/L，优选为0.2mol/L。
优选地，步骤(5)所述固化剂为CaCl2溶液。
优选地，步骤(6)所述内水相W1与内油相O1的体积比为1:2-1:10，例如可以是1:2、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:8、1:9、1:10，优选为1:6。
优选地，步骤(7)所述油包水初乳液W1/O1与外水相W2的体积比为1:2-1:7，例如可以是1:2、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7，优选为1:3。
优选地，步骤(8)所述水包油包水复乳液W1/O1/W2与外油相O2的体积比为1:5-1:30，例如可以是1:5、1:6、1:7.5、1:8、1:10、1:11、1:13、1:15、1:20、1:22、1:23、1:25、1:28、1:29、1:30，优选为1:20。
优选地，步骤(11)得到的载铁强化剂的海藻酸/琼脂糖微球中，所述铁强化剂包埋于微球内部的量为8-20μg/mg，例如可以是8μg/mg、10μg/mg、12μg/mg、14μg/mg、15μg/mg、17μg/mg、18μg/mg、19μg/mg、20μg/mg。
本发明中，步骤(5)所述超声的功率为30-40W，优选为35W。
优选地，步骤(6)所述超声的功率为30-50W，优选为40W。
优选地，步骤(7)所述超声的功率为30-40W，优选为35W。
优选地，步骤(8)所述搅拌的速度为300-700rpm，优选为500rpm；所述搅拌的时间为20-90min，优选为60min。
优选地，步骤(10)所述固化的温度为30-50℃，优选为40℃；所述固化的时间为2-6h，优选为3h。
优选地，步骤(11)所述固化的时间为0.5-3h，优选为1h。
第三方面，本发明还提供了一种载亲水性大分子物质、亲脂性物质或营养素的海藻酸钠-琼脂糖复合微球，所述微球是以海藻酸钠为骨架，其孔隙内填充有琼脂糖。
本发明中所述亲水性大分子物质、亲脂性物质或营养素可以是蛋白质(如BSA)、纤维素、植物油(如棕榈油)、鱼油等。
第四方面，本发明还提供了如第三方面所述载亲水性大分子物质、亲脂性物质或营养素的海藻酸钠-琼脂糖复合微球的制备方法，其采用单乳-固化法或复乳-固化法进行制备。
作为本发明的优选方案，本发明所述载亲水性大分子物质、亲脂性物质或营养素的海藻酸钠-琼脂糖复合微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将乳化剂溶于有机溶剂中作为油相O；
(2)将亲水性大分子物质或营养素、海藻酸钠和琼脂糖共同溶于去离子水作为水相W；
(3)将固化剂溶液加入油相O，超声形成固化剂细乳液；
(4)将水相W加入油相O中，机械搅拌形成预乳液；
(5)将得到的预乳液倒入快速膜乳化装置中，在一定氮气压力下过膜3-5次，得到均一乳液；
(6)将得到的乳液置于恒温水浴中，加入步骤(3)中制备的固化剂细乳，将海藻酸钠进行交联固化成凝胶球；
(7)将得到的凝胶球置于冰浴中，低温下进一步固化、离心、洗涤、冷冻干燥，得到载亲水性大分子物质或营养素的海藻酸钠/琼脂糖复合微球。
第四方面所述的制备方法中以及其如下优选的技术方中所用到的各组分含量以及配比等各参数选择与第二方面的制备方法相同。
作为本发明的另一优选方案，本发明所述载亲水性大分子物质、亲脂性物质或营养素的海藻酸钠-琼脂糖复合微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将乳化剂、亲脂性物质或营养素溶于植物油中作为内油相O1；
(2)将海藻酸钠和琼脂糖溶于去离子水作为水相W1；
(3)将乳化剂溶于有机溶剂中作为外油相O2；
(4)将固化剂溶液加入外油相O2中，超声形成固化剂细乳液；
(5)将内油相O1加入内水相W1，超声乳化形成水包油初乳液(O1/W1)；
(6)将得到的水包油初乳液O1/W1加入外油相O2中，机械搅拌形成油包水包油预复乳液O1/W1/O2；
(7)将所述得到的预复乳液O1/W1/O2转入快速膜乳化装置中，在一定氮气压力下过膜3-5次，得到均一复乳液O1/W1/O2；
(8)将所述得到的乳液置于恒温水浴中，加入步骤(4)中制备的固化剂细乳液，将海藻酸钠交联固化成凝胶微球；
(9)将得到的凝胶微球置于冰浴中，低温下进一步固化、离心、洗涤、冷冻干燥，得到载亲脂性物质或营养素的海藻酸钠/琼脂糖复合微球。
本发明中，所述海藻酸钠-琼脂糖复合微球可包埋不同种类的营养强化剂或物质，如可以采用四相乳液-固化法包埋小分子营养强化剂等物质，也可以采用单乳-固化法包埋亲水性的大分子物质或营养素，也可以采用复乳-固化法包埋脂溶性营养强化剂等物质。也就是说，所述海藻酸/琼脂糖聚合物微球对于包埋的物质没有很大的限制。
作为本发明的优选方案，所述微球在制备过程中采用可降解聚合物和食品级材料。其中，多种可降解聚合物复配成球，增强微球的机械强度及装载率。
本发明可以将作为价廉、吸收效果较好却易受外界影响的营养强化剂包埋于微球中，有效地保护营养强化剂，提高人体对其的吸收利用率。
与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：
(1)本发明提供的包埋营养强化剂的可降解微球，机械强度较高，球体致密，可以提高铁强化剂的包埋率，并且在一定程度上使铁强化剂与外界隔绝，减弱了其被氧化的可能。
(2)本发明提供的包埋铁强化剂的可降解微球，其尺寸均一，变异系数CV值小于25％，实验批次间可重复性好，为提高铁强化剂在微球中的包埋率及及其在体内外释放提供保障。
(3)本发明提供的微球表面荷负电，可以通过吸附带正电物质物质(如壳聚糖)来进一步提高其机械强度，并且将微球表面电荷调整为正，利于微球在体内胃肠道的附着与释放。
(4)本发明所用油相均为食品级，其中内油相更为可食用的植物油，因此制得的微球安全、无毒，可用于婴幼儿食品中。
(5)本发明采用油包水包油包水四相复乳法制备的海藻酸钠-琼脂糖复合微球，可有效隔绝外界空气，从而提高铁强化剂的抗氧化性。
(6)本发明的方法制备条件耗能低、温和；制备参数可控性强、重现性好；制备出的微球粒径均一、形貌圆整，利于大规模工业化生产。
(7)本发明提供的海藻酸盐/琼脂糖微球也可采用单乳乳化结合本发明提供的固化方式，应用于亲水性大分子物质包埋。
(8)本发明提供的海藻酸/琼脂糖微球也可采用复乳结合本发明的固化方式，应用于亲脂性物质包埋。
附图说明
图1是快速膜乳化制备海藻酸钠-琼脂糖复合微球的流程示意图；
其中，a-进气阀；b-预乳液；c-SPG膜；d-乳液；e-放气阀；
图2是实施例1中制备得到的微球的扫描电镜图；
图3是实施例2中制备得到的微球的扫描电镜图；
图4是比较例3中制备得到的微球的扫描电镜图；
图5是实施例5中制备得到的微球的扫描电镜图；
图6是实施例7中制备得到的微球的扫描电镜图；
图7是实施例8中制备得到的微球的扫描电镜图；
图8是实施例10中制备得到的微球的扫描电镜图；
图9是实施例11中制备得到的微球的扫描电镜图；
图10是实施例12中制备得到的微球的扫描电镜图；
图11是实施例13中制备得到的微球的扫描电镜图；
图12是实施例14中制备得到的微球的扫描电镜图；
图13是实施例15中制备得到的微球的扫描电镜图；
图14是实施例16中制备得到的微球的扫描电镜图；
图15是实施例17中制备得到的微球的扫描电镜图。
具体实施方案
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。本领域技术人员将会理解，以下实施例仅为本发明的优选实施例，以便于更好地理解本发明，因而不应视为限定本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所用的实验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂厂商购买得到的。
图1是本发明快速膜乳化制备海藻酸钠-琼脂糖复合微球的流程示意图，具体为：将经机械搅拌得到的预乳液倒入储罐b中，调节N2压力，打开阀门a，预乳液在一定的N2压力下通过具有一定孔径的SPG膜管，形成粒径较均一的乳液d，将乳液收集于锥形瓶中进行后续的固化过程。为使最终乳液尽可能均一，上述过程需重复3-5次。
实施例1
采用四相复乳液与快速膜乳化法制备载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖复合微球，将5g硫酸亚铁和3.5g Vc共同溶于50mL去离子水中作为内水相W1；将含1.6％PO-5S的葵花籽油作为内油相O1；将海藻酸钠、琼脂糖、NaCl和葡萄糖共同溶于去离23子水中作为外水相W2，其中W海藻酸钠:W琼脂糖为2:1，二者总浓度为1.5％，NaCl含量为0.2mol/L，葡萄糖含量为5.75g/mL；将含6％PO-5S的白油作为外油相O2；将2.8mL 0.5mol/L的CaCl2溶液加入14.0mL O2中，超声得到细乳液。将1mL W1加入6mL O1中，超声(功率40％，超5s，停3s，总时长1min30s)形成均匀的内乳液E1，取2mL E1加入6mL W2中，超声(功率35％，超5s，停3s，总时长1min30s)得到均匀乳液E2，然后取5mL E2在搅拌下加入100mL O2中，60℃，预乳化1h，接着将预乳液转至快速膜乳化器的储罐中，选用9.2μm的SPG膜，在0.1MPa的氮气压力下过膜3次形成均匀乳液，接着在300rpm搅拌下加入CaCl2固化剂细乳液，在40℃的恒温水浴中固化3h，然后在冰浴中固化1h，最后离心、洗涤、冷冻干燥，得到载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖微球。其平均粒径和粒径分布通过对其电镜图中随机200个微球测量统计而得，平均粒径为2.26μm，变异系数为20.9％，硫酸亚铁载量为16.4μg/mg。扫描电镜照片如图2所示，结果表明所制备的微球的粒径均一。
实施例2
采用四相复乳液与快速膜乳化法制备载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖复合微球，将5g硫酸亚铁和3.87g抗坏血酸钙共同溶于50mL去离子水中作为内水相W1；将含1.6％PO-5S的葵花籽油作为内油相O1；将海藻酸钠、琼脂糖、NaCl和葡萄糖共同溶于去离子水中作为外水相W2，其中W海藻酸钠:W琼脂糖为2:1，二者总浓度为1.5％，NaCl含量为0.2mol/L，葡萄糖含量为5.75g/mL；将含6％PO-5S的白油作为外油相O2；将6.53mL 0.5mol/L的CaCl2溶液加入33.0mL O2中，超声得到细乳液。将1mL W1加入2mL O1中，超声(功率40％，超5s，停3s，总时长1min30s)形成均匀的内乳液E1，取2mL E1加入6mL W2中，超声(功率35％，超5s，停3s，总时长1min30s)得到均匀乳液E2，然后取5mL E2在搅拌下加入100mLO2中，60℃，预乳化1h，接着将预乳液转至快速膜乳化器的储罐中，选用9.2μm的SPG膜，在0.1MPa的氮气压力下过膜3次形成均匀乳液，接着在300rpm搅拌下加入CaCl2固化剂细乳液，在40℃的恒温水浴中固化3h，然后在冰浴中固化1h，最后离心、洗涤、冷冻干燥，得到载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖微球。其平均粒径和粒径分布通过对其电镜图中随机200个微球测量统计而得，平均粒径为1.78μm，变异系数为18.5％，硫酸亚铁载量为8.65μg/mg。扫描电镜照片如图3所示，结果表明所制备的微球的粒径均一。
实施例3
采用四相复乳液与快速膜乳化法制备载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖复合微球，将5g硫酸亚铁和10.69抗坏血酸钠共同溶于50mL去离子水中作为内水相W1；将含1.6％PO-5S的葵花籽油作为内油相O1；将海藻酸钠、琼脂糖、NaCl和葡萄糖共同溶于去离子水中作为外水相W2，其中W海藻酸钠:W琼脂糖为2:1，二者总浓度为1.5％，NaCl含量为0.1mol/L，葡萄糖含量为7.86g/mL；将含6％PO-5S的白油作为外油相O2；将1.78mL 0.5mol/L的CaCl2溶液加入8.91mL O2中，超声得到细乳液。将1mL W1加入10mL O1中，超声(功率40％，超5s，停3s，总时长1min30s)形成均匀的内乳液E1，取2mL E1加入6mL W2中，超声(功率35％，超5s，停3s，总时长1min30s)得到均匀乳液E2，然后取5mL E2在搅拌下加入100mLO2中，60℃，预乳化1h，接着将预乳液转至快速膜乳化器的储罐中，选用9.2μm的SPG膜，在0.1MPa的氮气压力下过膜3次形成均匀乳液，接着在300rpm搅拌下加入CaCl2固化剂细乳液，在40℃的恒温水浴中固化3h，然后在冰浴中固化1h，最后离心、洗涤、冷冻干燥，得到载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖微球。其平均粒径和粒径分布通过对其电镜图中随机200个微球测量统计而得，平均粒径为1.68μm，变异系数为22.2％，硫酸亚铁载量为8.44μg/mg。扫描电镜照片如图4所示，结果表明所制备的微球的粒径均一。
实施例4
采用四相复乳液与快速膜乳化法制备载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖复合微球，将7.5g硫酸亚铁和9.5g Vc共同溶于50mL去离子水中作为内水相W1；将含1.6％PO-5S的葵花籽油作为内油相O1；将海藻酸钠、琼脂糖、NaCl和葡萄糖共同溶于去离子水中作为外水相W2，其中W海藻酸钠:W琼脂糖为2:1，二者总浓度为1.5％，NaCl含量为0.6mol/L，葡萄糖含量为13g/mL；将含6％PO-5S的白油作为外油相O2；将2.8mL 0.5mol/L的CaCl2溶液加入14.0mLO2中，超声得到细乳液。将1mL W1加入6mL O1中，超声(功率40％，超5s，停3s，总时长1min30s)形成均匀的内乳液E1，取2mL E1加入6mL W2中，超声(功率35％，超5s，停3s，总时长1min30s)得到均匀乳液E2，然后取5mL E2在搅拌下加入100mL O2中，60℃，预乳化1h，接着将预乳液转至快速膜乳化器的储罐中，选用9.2μm的SPG膜，在0.1MPa的氮气压力下过膜3次形成均匀乳液，接着在300rpm搅拌下加入CaCl2固化剂细乳液，在40℃的恒温水浴中固化3h，然后在冰浴中固化1h，最后离心、洗涤、冷冻干燥，得到载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖微球。其平均粒径和粒径分布通过对其电镜图中随机200个微球测量统计而得，平均粒径为1.79μm，变异系数为22.5％，硫酸亚铁载量为6.6μg/mg。
实施例5
采用四相复乳液与快速膜乳化法制备载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖复合微球，将10g硫酸亚铁和12.7g Vc共同溶于50mL去离子水中作为内水相W1；将含1.6％PO-5S的葵花籽油作为内油相O1；将海藻酸钠、琼脂糖、NaCl和葡萄糖共同溶于去离子水中作为外水相W2，其中W海藻酸钠:W琼脂糖为2:1，二者总浓度为1.5％，NaCl含量为0.6mol/L，葡萄糖含量为7.14g/mL；将含6％PO-5S的白油作为外油相O2；将2.8mL 0.5mol/L的CaCl2溶液加入14.0mL O2中，超声得到细乳液。将1mL W1加入6mL O1中，超声(功率40％，超5s，停3s，总时长1min30s)形成均匀的内乳液E1，取2mL E1加入6mL W2中，超声(功率35％，超5s，停3s，总时长1min30s)得到均匀乳液E2，然后取5mL E2在搅拌下加入100mL O2中，60℃，预乳化1h，接着将预乳液转至快速膜乳化器的储罐中，选用9.2μm的SPG膜，在0.1MPa的氮气压力下过膜3次形成均匀乳液，接着在300rpm搅拌下加入CaCl2固化剂细乳液，在40℃的恒温水浴中固化3h，然后在冰浴中固化1h，最后离心、洗涤、冷冻干燥，得到载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖微球。其平均粒径和粒径分布通过对其电镜图中随机200个微球测量统计而得，平均粒径为1.86μm，变异系数为21％，硫酸亚铁载量为13.8μg/mg。扫描电镜照片如图5所示，结果表明所制备的微球的粒径均一。
实施例6
采用四相复乳液与快速膜乳化法制备载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖复合微球，将5g硫酸亚铁和3.5g Vc共同溶于50mL去离子水中作为内水相W1；将含1.0％PO-5S的葵花籽油作为内油相O1；将海藻酸钠、琼脂糖、NaCl和葡萄糖共同溶于去离子水中作为外水相W2，其中W海藻酸钠:W琼脂糖为2:1，二者总浓度为1.5％，NaCl含量为0.2mol/L，葡萄糖含量为5.75g/mL；将含6％PO-5S的白油作为外油相O2；将2.8mL 0.5mol/L的CaCl2溶液加入14.0mLO2中，超声得到细乳液。将1mL W1加入6mL O1中，超声(功率40％，超5s，停3s，总时长1min30s)形成均匀的内乳液E1，取2mL E1加入6mL W2中，超声(功率35％，超5s，停3s，总时长1min30s)得到均匀乳液E2，然后取5mL E2在搅拌下加入100mL O2中，60℃，预乳化1h，接着将预乳液转至快速膜乳化器的储罐中，选用9.2μm的SPG膜，在0.1MPa的氮气压力下过膜3次形成均匀乳液，接着在300rpm搅拌下加入CaCl2固化剂细乳液，在40℃的恒温水浴中固化3h，然后在冰浴中固化1h，最后离心、洗涤、冷冻干燥，得到载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖微球。其平均粒径和粒径分布通过对其电镜图中随机200个微球测量统计而得，平均粒径为1.66μm，变异系数为19.6％，硫酸亚铁载量为10μg/mg。
实施例7
采用四相复乳液与快速膜乳化法制备载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖复合微球，将5g硫酸亚铁和3.5g Vc共同溶于50mL去离子水中作为内水相W1；将含4.0％单月桂酸甘油酯的葵花籽油作为内油相O1；将海藻酸钠、琼脂糖、NaCl和葡萄糖共同溶于去离子水中作为外水相W2，其中W海藻酸钠:W琼脂糖为2:1，二者总浓度为1.5％，NaCl含量为0.2mol/L，葡萄糖含量为5.75g/mL；将含6％PO-5S的白油作为外油相O2；将6.53mL 0.5mol/L的CaCl2溶液加入33.0mL O2中，超声得到细乳液。将1mL W1加入10mL O1中，超声(功率40％，超5s，停3s，总时长1min 30s)形成均匀的内乳液E1，取2mL E1加入6mL W2中，超声(功率35％，超5s，停3s，总时长1min 30s)得到均匀乳液E2，然后取5mL E2在搅拌下加入100mL O2中，60℃，预乳化1h，接着将预乳液转至快速膜乳化器的储罐中，选用9.2μm的SPG膜，在0.1MPa的氮气压力下过膜3次形成均匀乳液，接着在300rpm搅拌下加入CaCl2固化剂细乳液，在40℃的恒温水浴中固化3h，然后在冰浴中固化1h，最后离心、洗涤、冷冻干燥，得到载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖微球。其平均粒径和粒径分布通过对其电镜图中随机200个微球测量统计而得，平均粒径为1.05μm，变异系数为28.7％，硫酸亚铁载量为14μg/mg。扫描电镜照片如图6所示，结果表明所制备的微球的粒径均一。
实施例8
采用四相复乳液与快速膜乳化法制备载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖复合微球，将5g硫酸亚铁和3.5g Vc共同溶于50mL去离子水中作为内水相W1；将含1.6％柠檬酸脂肪酸甘油酯的葵花籽油作为内油相O1；将海藻酸钠、琼脂糖、NaCl和葡萄糖共同溶于去离子水中作为外水相W2，其中W海藻酸钠:W琼脂糖为2:1，二者总浓度为1.5％，NaCl含量为0.2mol/L，葡萄糖含量为5.75g/mL；将含6％PO-5S的白油作为外油相O2；将6.53mL 0.5mol/L的CaCl2溶液加入33.0mL O2中，超声得到细乳液。将1mL W1加入2mL O1中，超声(功率40％，超5s，停3s，总时长1min 30s)形成均匀的内乳液E1，取2mL E1加入6mL W2中，超声(功率35％，超5s，停3s，总时长1min 30s)得到均匀乳液E2，然后取5mL E2在搅拌下加入100mL O2中，60℃，预乳化1h，接着将预乳液转至快速膜乳化器的储罐中，选用9.2μm的SPG膜，在0.1MPa的氮气压力下过膜3次形成均匀乳液，接着在300rpm搅拌下加入CaCl2固化剂细乳液，在40℃的恒温水浴中固化3h，然后在冰浴中固化1h，最后离心、洗涤、冷冻干燥，得到载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖微球。其平均粒径和粒径分布通过对其电镜图中随机200个微球测量统计而得，平均粒径为1.67μm，变异系数为21.1％，硫酸亚铁载量为样品12μg/mg。扫描电镜照片如图7所示，结果表明所制备的微球的粒径均一。
实施例9
采用四相复乳液与快速膜乳化法制备载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖复合微球，将5g硫酸亚铁和3.5g Vc共同溶于50mL去离子水中作为内水相W1；将含1.6％Span80的大豆色拉油作为内油相O1；将海藻酸钠、琼脂糖、NaCl和葡萄糖共同溶于去离子水中作为外水相W2，其中W海藻酸钠:W琼脂糖为2:1，二者总浓度为1.5％，NaCl含量为0.2mol/L，葡萄糖含量为5.75g/mL；将含6％PO-5S的白油作为外油相O2；将2.8mL 0.5mol/L的CaCl2溶液加入14.0mL O2中，超声得到细乳液。将1mL W1加入6mL O1中，超声(功率40％，超5s，停3s，总时长1min 30s)形成均匀的内乳液E1，取2mL E1加入6mL W2中，超声(功率35％，超5s，停3s，总时长1min 30s)得到均匀乳液E2，然后取5mL E2在搅拌下加入100mL O2中，60℃，预乳化1h，接着将预乳液转至快速膜乳化器的储罐中，选用189.2μm的SPG膜，在0.1MPa的氮气压力下过膜3次形成均匀乳液，接着在300rpm搅拌下加入CaCl2固化剂细乳液，在40℃的恒温水浴中固化3h，然后在冰浴中固化1h，最后离心、洗涤、冷冻干燥，得到载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖微球。其平均粒径和粒径分布通过对其电镜图中随机200个微球测量统计而得，平均粒径为2.119.6μm，变异系数为20.7％，硫酸亚铁载量为13μg/mg。
实施例10
采用四相复乳液与快速膜乳化法制备载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖复合微球，将5g硫酸亚铁和3.5g Vc共同溶于50mL去离子水中作为内水相W1；将含1.6％Span80的蓖麻油作为内油相O1；将海藻酸钠、琼脂糖、NaCl和葡萄糖共同溶于去离子水中作为外水相W2，其中W海藻酸钠:W琼脂糖为2:1，二者总浓度为1.5％，NaCl含量为0.2mol/L，葡萄糖含量为5.75g/mL；将含6％PO-5S的白油作为外油相O2；将2.8mL 0.5mol/L的CaCl2溶液加入14.0mL O2中，超声得到细乳液。将1mL W1加入6mL O1中，超声(功率40％，超5s，停3s，总时长1min 30s)形成均匀的内乳液E1，取2mL E1加入6mL W2中，超声(功率35％，超5s，停3s，总时长1min 30s)得到均匀乳液E2，然后取5mL E2在搅拌下加入100mL O2中，60℃，预乳化1h，接着将预乳液转至快速膜乳化器的储罐中，选用9.2μm的SPG膜，在0.1MPa的氮气压力下过膜3次形成均匀乳液，接着在300rpm搅拌下加入CaCl2固化剂细乳液，在40℃的恒温水浴中固化3h，然后在冰浴中固化1h，最后离心、洗涤、冷冻干燥，得到载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖微球。其平均粒径和粒径分布通过对其电镜图中随机200个微球测量统计而得，平均粒径为1.45μm，变异系数为22.2％，硫酸亚铁载量为11μg/mg。扫描电镜照片如图8所示，结果表明所制备的微球的粒径均一。
实施例11
采用四相复乳液与快速膜乳化法制备载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖复合微球，将5g硫酸亚铁和3.5g Vc共同溶于50mL去离子水中作为内水相W1；将含1.6％PO-5S的葵花籽油作为内油相O1；将海藻酸钠、琼脂糖、NaCl和葡萄糖共同溶于去离子水中作为外水相W2，其中W海藻酸钠:W琼脂糖为1:1，二者总浓度为1.5％，NaCl含量为0.2mol/L，葡萄糖含量为5.75g/mL；将含6％PO-5S的白油作为外油相O2；将2.1mL 0.5mol/L的CaCl2溶液加入10.5mL O2中，超声得到细乳液。将1mL W1加入6mL O1中，超声(功率40％，超5s，停3s，总时长1min 30s)形成均匀的内乳液E1，取2mL E1加入6mL W2中，超声(功率35％，超5s，停3s，总时长1min 30s)得到均匀乳液E2，然后取5mL E2在搅拌下加入100mL O2中，60℃，预乳化1h，接着将预乳液转至快速膜乳化器的储罐中，选用9.2μm的SPG膜，在0.1MPa的氮气压力下过膜3次形成均匀乳液，接着在300rpm搅拌下加入CaCl2固化剂细乳液，在40℃的恒温水浴中固化3h，然后在冰浴中固化1h，最后离心、洗涤、冷冻干燥，得到载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖微球。其平均粒径和粒径分布通过对其电镜图中随机200个微球测量统计而得，平均粒径为1.41μm，变异系数为22.2％，硫酸亚铁载量为10.7μg/mg。扫描电镜照片如图9所示，结果表明所制备的微球的粒径均一。
实施例12
采用四相复乳液与快速膜乳化法制备载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖复合微球，将5g硫酸亚铁和3.5g Vc共同溶于50mL去离子水中作为内水相W1；将含1.6％PO-5S的葵花籽油作为内油相O1；将海藻酸钠、琼脂糖、NaCl和葡萄糖共同溶于去离子水中作为外水相W2，其中W海藻酸钠:W琼脂糖为10:1，二者总浓度为1.5％，NaCl含量为0.2mol/L，葡萄糖含量为5.75g/mL；将含6％PO-5S的白油作为外油相O2；将2.55mL 0.5mol/L的CaCl2溶液加入12.75mL O2中，超声得到细乳液。将1mL W1加入6mL O1中，超声(功率40％，超5s，停3s，总时长1min 30s)形成均匀的内乳液E1，取1mL E1加入5mL W2中，超声(功率35％，超5s，停3s，总时长1min 30s)得到均匀乳液E2，然后取5mL E2在搅拌下加入100mL O2中，60℃，预乳化1h，接着将预乳液转至快速膜乳化器的储罐中，选用9.2μm的SPG膜，在0.1MPa的氮气压力下过膜3次形成均匀乳液，接着在300rpm搅拌下加入CaCl2固化剂细乳液，在40℃的恒温水浴中固化3h，然后在冰浴中固化1h，最后离心、洗涤、冷冻干燥，得到载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖微球。其平均粒径和粒径分布通过对其电镜图中随机200个微球测量统计而得，平均粒径为1.46μm，变异系数为24.5％，硫酸亚铁载量为6μg/mg。扫描电镜照片如图10所示，结果表明所制备的微球的粒径均一。
实施例13
采用四相复乳液与快速膜乳化法制备载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖复合微球，将5g硫酸亚铁和3.5g Vc共同溶于50mL去离子水中作为内水相W1；将含1.6％PO-5S的葵花籽油作为内油相O1；将海藻酸钠、琼脂糖、NaCl和葡萄糖共同溶于去离子水中作为外水相W2，其中W海藻酸钠:W琼脂糖为2:1，二者总浓度为1.5％，NaCl含量为0.2mol/L，葡萄糖含量为5.75g/mL；将含6％PO-5S的白油作为外油相O2；将1.4mL 0.5mol/L的CaCl2溶液加入7.0mL O2中，超声得到细乳液。将1mL W1加入6mL O1中，超声(功率40％，超5s，停3s，总时长1min 30s)形成均匀的内乳液E1，取1mL E1加入7mL W2中，超声(功率35％，超5s，停3s，总时长1min 30s)得到均匀乳液E2，然后取5mL E2在搅拌下加入100mL O2中，60℃，预乳化1h，接着将预乳液转至快速膜乳化器的储罐中，选用9.2μm的SPG膜，在0.1MPa的氮气压力下过膜3次形成均匀乳液，接着在300rpm搅拌下加入CaCl2固化剂细乳液，在40℃的恒温水浴中固化3h，然后在冰浴中固化1h，最后离心、洗涤、冷冻干燥，得到载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖微球。其平均粒径和粒径分布通过对其电镜图中随机200个微球测量统计而得，平均粒径为2.19μm，变异系数为22％，硫酸亚铁载量为7μg/mg。扫描电镜照片如图11所示，结果表明所制备的微球的粒径均一。
实施例14
采用四相复乳液与快速膜乳化法制备载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖复合微球，将5g硫酸亚铁和3.5g Vc共同溶于50mL去离子水中作为内水相W1；将含1.6％PO-5S的葵花籽油作为内油相O1；将海藻酸钠、琼脂糖、NaCl和葡萄糖共同溶于去离子水中作为外水相W2，其中W海藻酸钠:W琼脂糖为2:1，二者总浓度为1.0％，NaCl含量为0.2mol/L，葡萄糖含量为5.75g/mL；将含6％PO-5S的白油作为外油相O2；将2.5mL 0.5mol/L的CaCl2溶液加入12.5mL O2中，超声得到细乳液。将1mL W1加入6mL O1中，超声(功率40％，超5s，停3s，总时长1min 30s)形成均匀的内乳液E1，取3mL E1加入6mL W2中，超声(功率35％，超5s，停3s，总时长1min 30s)得到均匀乳液E2，然后取5mL E2在搅拌下加入100mL O2中，60℃，预乳化1h，接着将预乳液转至快速膜乳化器的储罐中，选用9.2μm的SPG膜，在0.1MPa的氮气压力下过膜3次形成均匀乳液，接着在300rpm搅拌下加入CaCl2固化剂细乳液，在40℃的恒温水浴中固化3h，然后在冰浴中固化1h，最后离心、洗涤、冷冻干燥，得到载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖微球。其平均粒径和粒径分布通过对其电镜图中随机200个微球测量统计而得，平均粒径为2.03μm，变异系数为20％，硫酸亚铁载量为7.6μg/mg。扫描电镜照片如图12所示，结果表明所制备的微球的粒径均一。
实施例15
采用四相复乳液与快速膜乳化法制备载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖复合微球，将5g硫酸亚铁和3.5g Vc共同溶于50mL去离子水中作为内水相W1；将含1.6％PO-5S的葵花籽油作为内油相O1；将海藻酸钠、琼脂糖、NaCl和葡萄糖共同溶于去离子水中作为外水相W2，其中W海藻酸钠:W琼脂糖为2:1，二者总浓度为3.0％，NaCl含量为0.2mol/L，葡萄糖含量为5.75g/mL；将含6％PO-5S的白油作为外油相O2；将5.6mL 0.5mol/L的CaCl2溶液加入28mL O2中，超声得到细乳液。将1mL W1加入6mL O1中，超声(功率40％，超5s，停3s，总时长1min 30s)形成均匀的内乳液E1，取2mL E1加入6mL W2中，超声(功率35％，超5s，停3s，总时长1min 30s)得到均匀乳液E2，然后取5mL E2在搅拌下加入100mL O2中，60℃，预乳化1h，接着将预乳液转至快速膜乳化器的储罐中，选用9.2μm的SPG膜，在0.1MPa的氮气压力下过膜3次形成均匀乳液，接着在300rpm搅拌下加入CaCl2固化剂细乳液，在40℃的恒温水浴中固化3h，然后在冰浴中固化1h，最后离心、洗涤、冷冻干燥，得到载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖微球。其平均粒径和粒径分布通过对其电镜图中随机200个微球测量统计而得，平均粒径为1.96μm，变异系数为22％，硫酸亚铁载量为9.7μg/mg。扫描电镜照片如图13所示，结果表明所制备的微球的粒径均一。
实施例16
采用四相复乳液与快速膜乳化法制备载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖复合微球，将5g硫酸亚铁和3.5g Vc共同溶于50mL去离子水中作为内水相W1；将含1.6％PO-5S的葵花籽油作为内油相O1；将海藻酸钠、琼脂糖、NaCl和葡萄糖共同溶于去离子水中作为外水相W2，其中W海藻酸钠:W琼脂糖为2:1，二者总浓度为1.5％，NaCl含量为0.2mol/L，葡萄糖含量为5.75g/mL；将含2％PO-5S的白油作为外油相O2；将2.8mL 0.5mol/L的CaCl2溶液加入14.0mL O2中，超声得到细乳液。将1mL W1加入6mL O1中，超声(功率40％，超5s，停3s，总时长1min 30s)形成均匀的内乳液E1，取2mL E1加入6mL W2中，超声(功率35％，超5s，停3s，总时长1min 30s)得到均匀乳液E2，然后取5mL E2在搅拌下加入25mL O2中，60℃，预乳化1h，接着将预乳液转至快速膜乳化器的储罐中，选用9.2μm的SPG膜，在0.1MPa的氮气压力下过膜3次形成均匀乳液，接着在300rpm搅拌下加入CaCl2固化剂细乳液，在40℃的恒温水浴中固化3h，然后在冰浴中固化1h，最后离心、洗涤、冷冻干燥，得到载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖微球。其平均粒径和粒径分布通过对其电镜图中随机200个微球测量统计而得，平均粒径为1.80μm，变异系数为19％，硫酸亚铁载量为10μg/mg。扫描电镜照片如图14所示，结果表明所制备的微球的粒径均一。
实施例17
采用四相复乳液与快速膜乳化法制备载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖复合微球，将5g硫酸亚铁和3.5g Vc共同溶于50mL去离子水中作为内水相W1；将含1.6％PO-5S的葵花籽油作为内油相O1；将海藻酸钠、琼脂糖、NaCl和葡萄糖共同溶于去离子水中作为外水相W2，其中W海藻酸钠:W琼脂糖为2:1，二者总浓度为1.5％，NaCl含量为0.2mol/L，葡萄糖含量为5.75g/mL；将含2％单月桂酸甘油酯的液体石蜡作为外油相O2；将2.8mL 0.5mol/L的CaCl2溶液加入14.0mL O2中，超声得到细乳液。将1mL W1加入6mL O1中，超声(功率40％，超5s，停3s，总时长1min 30s)形成均匀的内乳液E1，取2mL E1加入6mL W2中，超声(功率35％，超5s，停3s，总时长1min 30s)得到均匀乳液E2，然后取5mL E2在搅拌下加入100mL O2中，60℃，预乳化1h，接着将预乳液转至快速膜乳化器的储罐中，选用9.2μm的SPG膜，在0.1MPa的氮气压力下过膜3次形成均匀乳液，接着在300rpm搅拌下加入CaCl2固化剂细乳液，在40℃的恒温水浴中固化3h，然后在冰浴中固化1h，最后离心、洗涤、冷冻干燥，得到载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖微球。其平均粒径和粒径分布通过对其电镜图中随机200个微球测量统计而得，平均粒径为2.46μm，变异系数为23％，硫酸亚铁载量为11.5μg/mg。扫描电镜照片如图15所示，结果表明所制备的微球的粒径均一。
实施例18
采用四相复乳液与快速膜乳化法制备载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖复合微球，将5g硫酸亚铁和3.5g Vc共同溶于50mL去离子水中作为内水相W1；将含1.6％PO-5S的葵花籽油作为内油相O1；将海藻酸钠、琼脂糖、NaCl和葡萄糖共同溶于去离子水中作为外水相W2，其中W海藻酸钠:W琼脂糖为2:1，二者总浓度为1.5％，NaCl含量为0.2mol/L，葡萄糖含量为5.75g/mL；将含8％柠檬酸脂肪酸甘油酯的液体石蜡-石油醚(体积比为1:1)作为外油相O2；将2.8mL 0.5mol/L的CaCl2溶液加入14.0mL O2中，超声得到细乳液。将1mL W1加入6mL O1中，超声(功率40％，超5s，停3s，总时长1min 30s)形成均匀的内乳液E1，取2mL E1加入6mL W2中，超声(功率35％，超5s，停3s，总时长1min 30s)得到均匀乳液E2，然后取5mL E2在搅拌下加入150mL O2中，60℃，预乳化1h，接着将预乳液转至快速膜乳化器的储罐中，选用.2μm的SPG膜，在0.1MPa的氮气压力下过膜3次形成均匀乳液，接着在300rpm搅拌下加入CaCl2固化剂细乳液，在40℃的恒温水浴中固化3h，然后在冰浴中固化1h，最后离心、洗涤、冷冻干燥，得到载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖微球。其平均粒径和粒径分布通过对其电镜图中随机200个微球测量统计而得，平均粒径为2.30μm，变异系数为24％，硫酸亚铁载量为13.2μg/mg。
实施例19
采用四相复乳液与快速膜乳化法制备载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖复合微球，将5g硫酸亚铁和3.5g Vc共同溶于50mL去离子水中作为内水相W1；将含1.6％PO-5S的葵花籽油作为内油相O1；将海藻酸钠、琼脂糖、NaCl和葡萄糖共同溶于去离子水中作为外水相W2，其中W海藻酸钠:W琼脂糖为2:1，二者总浓度为1.5％，NaCl含量为0.2mol/L，葡萄糖含量为5.75g/mL；将含6％Span80的食品级白油作为外油相O2；将2.8mL 0.5mol/L的CaCl2溶液加入14.0mL O2中，超声得到细乳液。将1mL W1加入6mL O1中，超声(功率40％，超5s，停3s，总时长1min 30s)形成均匀的内乳液E1，取2mL E1加入6mL W2中，超声(功率35％，超5s，停3s，总时长1min 30s)得到均匀乳液E2，然后取5mL E2在搅拌下加入100mL O2中，60℃，预乳化1h，接着将预乳液转至快速膜乳化器的储罐中，选用5.32.8μm的SPG膜，在0.2MPa的氮气压力下过膜3次形成均匀乳液，接着在300rpm搅拌下加入CaCl2固化剂细乳液，在40℃的恒温水浴中固化3h，然后在冰浴中固化1h，最后离心、洗涤、冷冻干燥，得到载硫酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖微球。其平均粒径和粒径分布通过对其电镜图中随机200个微球测量统计而得，平均粒径为1.021.02μm，变异系数为20％，硫酸亚铁载量为12.6μg/mg。
实施例20
采用单乳-固化法制备载BSA的海藻酸钠/琼脂糖复合微球，将BSA、海藻酸钠和琼脂糖共同溶于去离子水作为水相W，其中W海藻酸钠:W琼脂糖为2:1，二者总浓度为1.5％，BSA含量0.5％；将含6％PO-5S的白油作为油相O；将1.875mL 0.5mol/L的CaCl2溶液加入9.375mL O，超声得到细乳液；将5mL W在搅拌下加入100mL O中，60℃，预乳化1h，接着将预乳液转至快速膜乳化器的储罐中，选用9.2μm的SPG膜，在0.1MPa的氮气压力下过膜3次形成均匀乳液，接着在300rpm搅拌下加入CaCl2固化剂细乳液，在40℃的恒温水浴中固化3h，然后在冰浴中固化1h，最后离心、洗涤、冷冻干燥，得到BSA的海藻酸钠/琼脂糖微球。其BSA载量为17mg/g。
实施例21
采用复乳-固化法制备载BSA的海藻酸钠/琼脂糖复合微球，将海藻酸钠和琼脂糖共同溶于去离子水作为内水相W1，其中W海藻酸钠:W琼脂糖为2:1，二者总浓度为1.5％，；将含6％PO-5S的白油作为内油相O；将5mg BSA溶于壳聚糖水溶液作为外水相W2；将1.875mL0.5mol/L的CaCl2溶液加入9.375mL O，超声得到细乳液；将5mL W1在搅拌下加入100mLO中，60℃，预乳化1h，接着将预乳液转至快速膜乳化器的储罐中，选用9.2μm的SPG膜，在0.1MPa的氮气压力下过膜3次形成均匀乳液，接着在300rpm搅拌下加入CaCl2固化剂细乳液，在40℃的恒温水浴中固化3h，然后在冰浴中固化1h，然后离心、洗涤，得到海藻酸钠-琼脂糖微球；将所得海藻酸钠-琼脂糖微球悬于去离子水中，在300rpm搅拌下将W2缓缓滴入其中，固化1h，最后离心、洗涤、冷冻干燥，得到载BSA海藻酸钠/琼脂糖微球。其BSA载量为23mg/g。
实施例22
采用复乳-固化法制备载棕榈油的海藻酸钠/琼脂糖复合微球，将棕榈油作为内油相O1；将海藻酸钠和琼脂糖共同溶于去离子水作为内水相W，其中W海藻酸钠:W琼脂糖为2:1，二者总浓度为1.5％，；将含6％PO-5S的白油作为外油相O2；将1.875mL 0.5mol/L的CaCl2溶液加入9.375mL O，超声得到细乳液；将1mL O1加入10mL W中，超声(功率35％，超5s，停3s，总时长1min 30s)得到均匀乳液E，然后取5mL E在搅拌下加入100mL O2中，60℃，预乳化1h，接着将预乳液转至快速膜乳化器的储罐中，选用9.2μm的SPG膜，在0.1MPa的氮气压力下过膜3次形成均匀乳液，接着在300rpm搅拌下加入CaCl2固化剂细乳液，在40℃的恒温水浴中固化3h，然后在冰浴中固化1h，最后离心、洗涤、冷冻干燥，得到载棕榈油的海藻酸钠/琼脂糖微球。其棕榈油载量为300mg/g。
实施例23
采用四相复乳液与快速膜乳化法制备载葡萄糖酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖复合微球，将5g葡萄糖酸亚铁和3.65g Vc共同溶于50mL去离子水中作为内水相W1；将含1.6％PO-5S的葵花籽油作为内油相O1；将海藻酸钠、琼脂糖、NaCl和葡萄糖共同溶于去离子水中作为外水相W2，其中W海藻酸钠:W琼脂糖为2:1，二者总浓度为1.5％，NaCl含量为0.2mol/L，葡萄糖含量为5.75g/mL；将含8％柠檬酸脂肪酸甘油酯的液体石蜡-石油醚(体积比为1:1)作为外油相O2；将2.8mL 0.5mol/L的CaCl2溶液加入14.0mL O2中，超声得到细乳液。将1mL W1加入6mL O1中，超声(功率40％，超5s，停3s，总时长1min 30s)形成均匀的内乳液E1，取2mL E1加入6mL W2中，超声(功率35％，超5s，停3s，总时长1min 30s)得到均匀乳液E2，然后取5mL E2在搅拌下加入150mL O2中，60℃，预乳化1h，接着将预乳液转至快速膜乳化器的储罐中，选用.2μm的SPG膜，在0.1MPa的氮气压力下过膜3次形成均匀乳液，接着在300rpm搅拌下加入CaCl2固化剂细乳液，在40℃的恒温水浴中固化3h，然后在冰浴中固化1h，最后离心、洗涤、冷冻干燥，得到载葡萄糖酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖微球。其平均粒径和粒径分布通过对其电镜图中随机200个微球测量统计而得，平均粒径为2.10μm，变异系数为22％，葡萄糖酸亚铁载量为13.5μg/mg。
实施例24
采用四相复乳液与快速膜乳化法制备载乳酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖复合微球，将7.5g硫酸亚铁和9.17g Vc共同溶于50mL去离子水中作为内水相W1；将含1.6％PO-5S的葵花籽油作为内油相O1；将海藻酸钠、琼脂糖、NaCl和葡萄糖共同溶于去离子水中作为外水相W2，其中W海藻酸钠:W琼脂糖为2:1，二者总浓度为1.5％，NaCl含量为0.6mol/L，葡萄糖含量为13g/mL；将含6％PO-5S的白油作为外油相O2；将2.8mL 0.5mol/L的CaCl2溶液加入14.0mLO2中，超声得到细乳液。将1mL W1加入6mL O1中，超声(功率40％，超5s，停3s，总时长1min30s)形成均匀的内乳液E1，取2mL E1加入6mL W2中，超声(功率35％，超5s，停3s，总时长1min30s)得到均匀乳液E2，然后取5mL E2在搅拌下加入100mL O2中，60℃，预乳化1h，接着将预乳液转至快速膜乳化器的储罐中，选用9.2μm的SPG膜，在0.1MPa的氮气压力下过膜3次形成均匀乳液，接着在300rpm搅拌下加入CaCl2固化剂细乳液，在40℃的恒温水浴中固化3h，然后在冰浴中固化1h，最后离心、洗涤、冷冻干燥，得到载乳酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖微球。其平均粒径和粒径分布通过对其电镜图中随机200个微球测量统计而得，平均粒径为1.83μm，变异系数为23.2％，乳酸亚铁载量为9.6μg/mg。
实施例25
采用四相复乳液与快速膜乳化法制备载甘氨酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖复合微球，将5g甘氨酸亚铁和8.64g Vc共同溶于50mL去离子水中作为内水相W1；将含1.6％PO-5S的葵花籽油作为内油相O1；将海藻酸钠、琼脂糖、NaCl和葡萄糖共同溶于去离子水中作为外水相W2，其中W海藻酸钠:W琼脂糖为2:1，二者总浓度为1.5％，NaCl含量为0.2mol/L，葡萄糖含量为5.75g/mL；将含2％单月桂酸甘油酯的液体石蜡作为外油相O2；将2.8mL 0.5mol/L的CaCl2溶液加入14.0mL O2中，超声得到细乳液。将1mL W1加入6mL O1中，超声(功率40％，超5s，停3s，总时长1min 30s)形成均匀的内乳液E1，取2mL E1加入6mL W2中，超声(功率35％，超5s，停3s，总时长1min 30s)得到均匀乳液E2，然后取5mL E2在搅拌下加入100mL O2中，60℃，预乳化1h，接着将预乳液转至快速膜乳化器的储罐中，选用9.2μm的SPG膜，在0.1MPa的氮气压力下过膜3次形成均匀乳液，接着在300rpm搅拌下加入CaCl2固化剂细乳液，在40℃的恒温水浴中固化3h，然后在冰浴中固化1h，最后离心、洗涤、冷冻干燥，得到载甘氨酸亚铁的海藻酸钠/琼脂糖微球。其平均粒径和粒径分布通过对其电镜图中随机200个微球测量统计而得，平均粒径为2.23μm，变异系数为20％，甘氨酸亚铁载量为12.1μg/mg。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (9)
1.一种载铁强化剂的海藻酸钠-琼脂糖复合微球，其特征在于，所述微球是以海藻酸钠为骨架，其孔隙内填充有琼脂糖。
2.根据权利要求1所述的载铁强化剂的海藻酸钠-琼脂糖复合微球，其特征在于，所述微球的外表面带负电荷，其外表面还包含带正电荷物质；
优选地，所述带正电荷物质为壳聚糖。
3.根据权利要求1所述的载铁强化剂的海藻酸钠-琼脂糖复合微球的制备方法，其特征在于，其采用四相乳液-固化法进行制备。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将乳化剂溶于植物油中作为内油相O1；
(2)将铁强化剂与抗氧化剂溶于去离子水作为内水相W1；
(3)将乳化剂溶于有机溶剂中作为外油相O2；
(4)将海藻酸钠和琼脂糖溶于去离子水作为外水相W2，并加入渗透压调节剂以调节渗透压，使其至与内水相W1的渗透压相等；
(5)将固化剂溶液加入外油相O2中，超声形成固化剂细乳液；
(6)将内水相W1加入内油相O1，超声乳化形成油包水初乳液W1/O1；
(7)将得到的油包水初乳液W1/O1加入外水相W2中，超声乳化形成水包油包水复乳液W1/O1/W2；
(8)将得到的水包油包水复乳液W1/O1/W2加入外油相O2中，机械搅拌形成四相预乳液W1/O1/W2/O2；
(9)将得到的四相预乳液W1/O1/W2/O2转入快速膜乳化装置中，在一定氮气压力下过膜3-5次，得到均一乳液W1/O1/W2/O2；
(10)将得到的乳液置于恒温水浴中，加入步骤(5)中制备的固化剂细乳液，将海藻酸钠交联固化成凝胶微球；
(11)将得到的凝胶微球置于冰浴中，低温下进一步固化、离心、洗涤、冷冻干燥，得到载铁强化剂的海藻酸/琼脂糖复合微球。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述植物油为葵花籽油、大豆色拉油或蓖麻油中的任意一种，优选为葵花油；
优选地，步骤(1)所述乳化剂在内油相O1中的浓度为10-40mg/mL，优选为16mg/mL；
优选地，步骤(2)所述铁强化剂在内水相W1中的浓度为100-200mg/mL，优选为100mg/mL；
优选地，步骤(2)所述抗氧化剂与铁强化剂的摩尔比为1:1-3:1，优选为2:1；
优选地，步骤(2)所述抗氧化剂为抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙，优选为抗坏血酸；
优选地，步骤(3)所述有机溶剂为液体石蜡与石油醚的混合油相、液体石蜡或食品级白油中的任意一种，优选为食品级白油；
优选地，步骤(3)所述乳化剂为PO-5S、单月桂酸甘油酯、柠檬酸脂肪酸甘油酯或Span80中的任意一种，优选为PO-5S；所述乳化剂在外油相O2中的浓度为20-80mg/mL，优选为60mg/mL；
优选地，步骤(4)所述海藻酸钠与琼脂糖在外水相W2中的浓度为10-30mg/mL，优选为15mg/mL；
优选地，步骤(4)所述海藻酸钠与琼脂糖的质量比为1:1-10:1，优选为2:1；
优选地，步骤(4)所述渗透压调节剂为葡萄糖和/或氯化钠，优选为葡萄糖和氯化钠的混合物，其中，葡萄糖在外水相W2中的质量浓度为5-13g/mL，优选为5.75g/mL，氯化钠在外水相W2中的摩尔浓度为0.1-0.6mol/L，优选为0.2mol/L；
优选地，步骤(5)所述固化剂为CaCl2溶液；
优选地，步骤(6)所述内水相W1与内油相O1的体积比为1:2-1:10，优选为1:6；
优选地，步骤(7)所述油包水初乳液W1/O1与外水相W2的体积比为1:2-1:7，优选为1:3；
优选地，步骤(8)所述水包油包水复乳液W1/O1/W2与外油相O2的体积比为1:5-1:30，优选为1:20；
优选地，步骤(11)得到的载铁强化剂的海藻酸/琼脂糖微球中，所述铁强化剂包埋于微球内部的量为8-20μg/mg。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于，步骤(5)所述超声的功率为30-40W，优选为35W；
优选地，步骤(6)所述超声的功率为30-50W，优选为40W；
优选地，步骤(7)所述超声的功率为30-40W，优选为35W；
优选地，步骤(8)所述搅拌的速度为300-700rpm，优选为500rpm；所述搅拌的时间为20-90min，优选为60min；
优选地，步骤(10)所述固化的温度为30-50℃，优选为40℃；所述固化的时间为2-6h，优选为3h；
优选地，步骤(11)所述固化的时间为0.5-3h，优选为1h。
7.一种载亲水性大分子物质、亲脂性物质或营养素的海藻酸钠-琼脂糖复合微球，其特征在于，所述微球是以海藻酸钠为骨架，其孔隙内填充有琼脂糖。
8.根据权利要求7所述载亲水性大分子物质、亲脂性物质或营养素的海藻酸钠-琼脂糖复合微球的制备方法，其特征在于，其采用单乳-固化法或复乳-固化法进行制备。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将乳化剂溶于有机溶剂中作为油相O；
(2)将亲水性大分子物质或营养素、海藻酸钠和琼脂糖共同溶于去离子水作为水相W；
(3)将固化剂溶液加入油相O，超声形成固化剂细乳液；
(4)将水相W加入油相O中，机械搅拌形成预乳液；
(5)将得到的预乳液倒入快速膜乳化装置中，在一定氮气压力下过膜3-5次，得到均一乳液；
(6)将得到的乳液置于恒温水浴中，加入步骤(3)中制备的固化剂细乳，将海藻酸钠进行交联固化成凝胶球；
(7)将得到的凝胶球置于冰浴中，低温下进一步固化、离心、洗涤、冷冻干燥，得到载亲水性大分子物质或营养素的海藻酸钠/琼脂糖复合微球；
优选地，所述方法包括以下步骤：
(1)将乳化剂、亲脂性物质或营养素溶于植物油中作为内油相O1；
(2)将海藻酸钠和琼脂糖溶于去离子水作为水相W1；
(3)将乳化剂溶于有机溶剂中作为外油相O2；
(4)将固化剂溶液加入外油相O2中，超声形成固化剂细乳液；
(5)将内油相O1加入内水相W1，超声乳化形成水包油初乳液(O1/W1)；
(6)将得到的水包油初乳液O1/W1加入外油相O2中，机械搅拌形成油包水包油预复乳液O1/W1/O2；
(7)将所述得到的预复乳液O1/W1/O2转入快速膜乳化装置中，在一定氮气压力下过膜3-5次，得到均一复乳液O1/W1/O2；
(8)将所述得到的乳液置于恒温水浴中，加入步骤(4)中制备的固化剂细乳液，将海藻酸钠交联固化成凝胶微球；
(9)将得到的凝胶微球置于冰浴中，低温下进一步固化、离心、洗涤、冷冻干燥，得到载亲脂性物质或营养素的海藻酸钠/琼脂糖复合微球。
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2015
- 2015-12-17 CN CN201510953891.7A patent/CN106890159B/zh active Active
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106890159B (zh) | 2020-11-10 |
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