CN106866777A - 苯甲孕酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯甲孕酮的制备方法。它包括以下步骤：1)将雄烯二酮氰醇缩酮物与1～1.5倍物质的量的三氯氧磷、1～10倍物质的量的碱性介质进行反应，反应温度为‑10～80℃，反应时间为1～5小时，得到消除物；2)将上述消除物与1～10倍物质的量的氯镁甲基反应，反应温度为‑10～70℃，反应时间为1～5小时；得到产物格氏物。3)将上述格氏物与1～5倍物质的量的高锰酸钾反应，反应温度为‑10～30℃，反应时间为10～60分钟，然后与1～5倍物质的量的酸反应，反应温度为‑10～30℃，反应时间为1～10小时，得到羟基物；5)将羟基物与0.025～0.1倍物质的量的催化剂、2～10倍物质的量的苯乙酮反应，反应温度为‑10～30℃，反应时间为1～10小时，得到苯甲孕酮。不但提高了产品的质量和收率同时还节约了生产成本，缩短了工艺时间。
Description
技术领域
本发明涉及一种苯甲孕酮的制备方法。
背景技术
苯甲孕酮(16α，17α-二羟基黄体酮缩苯乙酮)对动物具有黄体激素活性和避孕作用，可作为女性长效避孕药。
韩广甸等在1980年进行了工艺开发，他们以双烯醇酮醋酸酯为原料，经过双羟基氧化，缩酮，水解，沃氏氧化得到目标化合物。过程如下：
存在后处理复杂，收率较低的缺点。而且双烯醇酮醋酸酯目前产量减少，以雄烯二酮为原料开发甾体原料药工艺是大势所趋。
发明内容
本发明的目的是提供一种苯甲孕酮的制备方法。
它包括以下步骤：
1)将雄烯二酮氰醇缩酮物式I与1～1.5倍物质的量的三氯氧磷、1～10倍物质的量的碱性介质中进行反应，反应温度为-10～80℃，反应时间为1～5小时，得到消除物式II。
2)将上述消除物式II与1～10倍物质的量的卤素镁甲基反应，反应温度为-10～70℃，反应时间为1～5小时；得到产物格氏物式III。
3)将上述格氏物式III与0.1～0.5倍物质的量的催化剂，1～5倍物质的量的高锰酸钾反应，反应温度为-10～30℃，反应时间为10～60分钟，然后与1～5倍物质的量的酸反应得到羟基物式IV。
4)将羟基物式IV与0.025～0.1倍物质的量的催化剂、2～10倍物质的量的苯乙酮反应，反应温度为-10～30℃，反应时间为1～10小时，得到苯甲孕酮式VI。
所述的碱性介质为含吡啶、三乙胺、DMAP、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中至少一种。所述的卤素为氯、溴、碘中至少一种。步骤3的催化剂为甲酸、乙酸、硫酸氢钾、氯化铵、硫酸氢钠中至少一种。所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸中至少一种。步骤4所述的催化剂为硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、吡啶盐酸盐、高氯酸中至少一种。
本发明利用17α-羟基孕酮中间体的氰醇缩酮物为原料，经过消除引入双键，格氏反应构建丙酮基，双羟基氧化引入16α，17α羟基，水解去除保护基，再缩苯乙酮得到目标化合物。反应专一性好，副产物少，收率高，可以克服现有产品的缺点。
具体实施方式
苯甲孕酮(16α，17α-二羟基黄体酮缩苯乙酮)对动物具有黄体激素活性和避孕作用，可作为女性长效避孕药。在解决日益增长的人口与环境矛盾具有独特意义。在国际市场占有一席之位。
以下是对本发明方法的详细说明。
(一)、本发明将雄烯二酮氰醇缩酮物式I与1～1.5倍物质的量的三氯氧磷、1～10倍物质的量的碱性介质中进行反应，反应温度为-10～80℃，反应时间为1～5小时，得到消除物式II；
反应在1～10倍重量的碱性介质中进行，碱性介质为吡啶、三乙胺、DMAP、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾，溶剂可以采用四氢呋喃溶液。得到式Ⅲ所示化合物。
(二)、消除物式II与卤素镁甲基反应，得到产物格氏物式III。
格氏试剂的当量为1～10倍，反应温度为-10～70℃，反应时间为1～5小时；溶剂为四氢呋喃，甲苯，乙二醇二甲醚。反应的最佳温度为30～60℃。
(三)、将格氏物式III在催化剂作用下，与高锰酸钾反应，得到羟基物式IV。
催化剂为甲酸、乙酸、硫酸氢钠、氯化铵、硫酸氢钠数量0.1～0.5倍物质的量，高锰酸钾的数量为1～5倍物质的量。反应温度为-20～30℃，反应时间为10～60分钟，反应的最佳温度为-10～10℃。用亚硫酸氢钠中和多余的高锰酸钾。然后加入1～5倍物质的量的盐酸、硫酸、磷酸、硝酸反应。得到得到羟基物式IV。
(四)、将上述羟基物式IV与0.025～0.1倍物质的量的催化剂、2～10倍物质的量的苯乙酮反应，得到苯甲孕酮式VI。
所用的催化剂为硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、吡啶盐酸盐、高氯酸。反应温度为-10～30℃，反应时间为1～10小时。
以下的实施例对本发明作进一步的描述，但并非限制本发明方法。另外，为了方便叙述，各实施例中的物质的量倍数的基数均是指雄烯二酮氰醇缩酮物的物质的量。
实施例1
将雄烯二酮氰醇缩酮物与1.5倍物质的量的三氯氧磷、10倍物质的量的吡啶中进行反应，反应温度为-10℃，反应时间为5小时，得到消除物。
2)将上述消除物与10倍物质的量的甲基氯化镁反应，反应温度为-10℃，反应时间为5小时；得到产物格氏物。
3)将上述格氏物与0.1倍物质的量的硫酸氢钠，5倍物质的量的高锰酸钾反应，反应温度为-10℃，反应时间为60分钟，用亚硫酸氢钠中和多余的高锰酸钾。然后与1倍物质的量的盐酸反应得到羟基物，反应温度为-10℃，反应时间为10小时。
4)将羟基物式IV与0.025倍物质的量的高氯酸、10倍物质的量的苯乙酮反应，反应温度为20℃，反应时间为10小时，得到苯甲孕酮。相对起始收率为70％。产品纯度为98.9％。
实施例2
1)将雄烯二酮氰醇缩酮物与1.5倍物质的量的三氯氧磷、10倍物质的量的三乙胺中进行反应，反应温度为80℃，反应时间为1小时，得到消除物。
2)将上述消除物与1倍物质的量的甲基碘化镁反应，反应温度为70℃，反应时间为1小时；得到产物格氏物。
3)将上述格氏物与0.5倍物质的量的氯化铵，1倍物质的量的高锰酸钾反应，反应温度为30℃，反应时间为15分钟，然后与5倍物质的量的磷酸，反应得到羟基物，反应温度为30℃，反应时间为1小时。
4)将羟基物与0.1倍物质的量的盐酸吡啶盐、2倍物质的量的苯乙酮反应，反应温度为-10℃，反应时间为2小时，得到苯甲孕酮。相对起始收率为70％。产品纯度为99.0％。
实施例3
1)将雄烯二酮氰醇缩酮物式I与1.5倍物质的量的三氯氧磷、1倍物质的量的DMAP的四氢呋喃中进行反应，反应温度为55℃，反应时间为3小时，得到消除物。
2)将上述消除物与3倍物质的量的甲基溴化镁的甲苯中反应，反应温度为70℃，反应时间为4小时；得到产物格氏物。
3)将上述格氏物与0.3倍物质的量的硫酸氢钾，2倍物质的量的高锰酸钾反应，反应温度为20℃，反应时间为20分钟，用亚硫酸氢钠中和多余的高锰酸钾。然后加入3倍物质的量的硫酸反应，得到羟基物，反应温度为20℃，反应时间为6小时。
4)将羟基物与0.06倍物质的量的硫酸。3倍物质的量的苯乙酮反应，反应温度为30℃，反应时间为10小时，得到苯甲孕酮。相对起始收率为74％。产品纯度为98.7％。
实施例4
1)将雄烯二酮氰醇缩酮物与1.3倍物质的量的三氯氧磷、3倍物质的量的碳酸氢钾的四氢呋喃中进行反应，反应温度为35℃，反应时间为3小时，得到消除物。
2)将上述消除物与4倍物质的量的甲基氯化镁的乙二醇二甲醚中反应，反应温度为35℃，反应时间为4小时；得到产物格氏物。
3)将上述格氏物与0.4倍物质的量的氯化铵，4倍物质的量的高锰酸钾反应，反应温度为0℃，反应时间为25分钟，用亚硫酸氢钠中和多余的高锰酸钾。然后加入1.5倍物质的量的硝酸反应，得到羟基物，反应温度为20℃，反应时间为6小时。
4)将羟基物式IV与0.04倍物质的量的对甲苯磺酸。7倍物质的量的苯乙酮反应，反应温度为20～30℃，反应时间为6小时，得到苯甲孕酮。相对起始收率为75％。产品纯度为98.5％。
实施例5
1)将雄烯二酮氰醇缩酮物式I与1.2倍物质的量的三氯氧磷、3倍物质的量的碳酸钾的四氢呋喃中进行反应，反应温度为55℃，反应时间为5小时，得到消除物。
2)将上述消除物与5倍物质的量的甲基氯化镁的四氢呋喃中反应，反应温度为5℃，反应时间为5小时，得到产物格氏物。
3)将上述格氏物与0.2倍物质的量的硫酸氢钠，2倍物质的量的高锰酸钾反应，反应温度为20℃，反应时间为30分钟，用亚硫酸氢钠中和多余的高锰酸钾。然后加入2倍物质的量的盐酸反应，得到羟基物，反应温度为0℃，反应时间为8小时。
4)将羟基物与0.06倍物质的量的磷酸5倍物质的量的苯乙酮反应，反应温度为30℃，反应时间为9小时，得到苯甲孕酮。相对起始收率为74％。产品纯度为97.9％。
实施例6
1)将雄烯二酮氰醇缩酮物式I与1.4倍物质的量的三氯氧磷、7倍物质的量的碳酸钠的四氢呋喃中进行反应，反应温度为0℃，反应时间为3小时，得到消除物。其余步骤和后续反应与实施例1相同，相对起始收率为78％。产品纯度为98.2％。
实施例7
将雄烯二酮氰醇缩酮物式I与1.2倍物质的量的三氯氧磷、3倍物质的量的氢氧化钠的四氢呋喃中进行反应，反应温度为10℃，反应时间为3小时，得到消除物。其余步骤和后续反应与实施例2相同，相对起始收率为71％。产品纯度为99.2％。
实施例8
将雄烯二酮氰醇缩酮物式I与1倍物质的量的三氯氧磷、2倍物质的量的氢氧化钾的四氢呋喃中进行反应，反应温度为20℃，反应时间为2小时，得到消除物。其余步骤和后续反应与实施例3相同，相对起始收率为73％。产品纯度为99.0％。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，然其并非用以限制本发明。有关技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型。因此凡采取等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。
Claims (6)
1.一种苯甲孕酮的制备方法，其特征在于，
它包括以下步骤：
1)将雄烯二酮氰醇缩酮物与1～1.5倍物质的量的三氯氧磷、1～10倍物质的量的碱性介质中进行反应，反应温度为-10～80℃，反应时间为1～5小时，得到消除物；
2)将上述消除物与1～10倍物质的量的卤素镁甲基反应，反应温度为-10～70℃，反应时间为1～5小时；得到产物格氏物；
3)将上述格氏物与0.1～0.5倍物质的量的催化剂，1～5倍物质的量的高锰酸钾反应，反应温度为-10～30℃，反应时间为10～60分钟，然后与与1～5倍物质的量的酸反应，反应温度为-10～30℃，反应时间为1～10小时，得到羟基物；
4)将羟基物与0.025～0.1倍物质的量的催化剂、2～10倍物质的量的苯乙酮反应，反应温度为-10～30℃，反应时间为1～10小时，得到苯甲孕酮。
2.根据权利要求1所述的一种苯甲孕酮的制备方法，其特征在于，所述步骤1的碱性介质为含吡啶、三乙胺、DMAP、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中至少一种。
3.根据权利要求1所述的一种苯甲孕酮的制备方法，其特征在于，所述步骤2的卤素为氯、溴、碘中至少一种。
4.根据权利要求1所述的一种苯甲孕酮的制备方法，其特征在于，所述步骤3的催化剂为甲酸、乙酸、硫酸氢钾、氯化铵、硫酸氢钠中至少一种。
5.根据权利要求1所述的一种苯甲孕酮的制备方法，其特征在于，所述步骤3的酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸中至少一种。
6.根据权利要求1所述的一种苯甲孕酮的制备方法，其特征在于，所述步骤4的催化剂为硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、吡啶盐酸盐、高氯酸中至少一种。
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