CN106823541B - 纳米膜过滤系统及在去除制品病毒中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于采用纳米膜过滤去除生物制品或血液制品中的病毒技术领域，具体涉及一种纳米膜过滤系统，以及该系统的应用。本发明的纳米膜过滤系统主要包括通过管路依次连接的进液端设备，膜过滤设备以及过滤后收集设备。膜过滤设备中设置的控制器对系统中的动力泵、各阀门以及流量传感装置、压力传感装置、气泡传感装置等进行自动控制和显示，而且该控制器还控制进液端设备和过滤后收集设备的运行，同时显示进液端设备和膜过滤设备以及过滤后收集设备中各部件的运行参数。本发明的有益效果在于，（1）实现了电脑自动化控制；（2）减少差错及污染；（3）提高了制品的稳定性和回收率；（4）减少了安全隐患；（5）便于设备移动或转移。

Description

纳米膜过滤系统及在去除制品病毒中的应用

技术领域

本发明属于采用纳米膜过滤去除生物制品或血液制品中的病毒技术领域，具体涉及一种纳米膜过滤的系统，以及上述系统的应用。

背景技术

由于生物制品或血液制品中潜在着污染病毒的可能性，国家相关药品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则要求，在生物制品和血液制品生产过程中，必须加入两种或更多机制不同的病毒去除/灭活方法，用于预防潜在的病毒风险。换言之，即使制品中没有病毒存在，也必须进行病毒去除/灭活。

纳米膜过滤去除病毒方法作为二十世纪八、九十年代兴起的去除病毒的方法，现已经为国外生物制品和血液制品制药企业所采用，涉及产品如基因工程药物（单克隆抗体、重组凝血因子等）、血液制品（凝血因子、免疫球蛋白、抗凝血酶等）和细胞因子等，国内制药厂家也已经部分采用或在制品研发过程中设计加入。

纳米膜过滤去除病毒的原理是基于膜孔径大小截留病毒。该方法可以有效去除脂包膜病毒、非脂包膜病毒和细小病毒，其中去除细小病毒的作用是其他病毒灭活方式，如S/D灭活、干热灭活和巴氏灭活所不能实现的。同时，在可靠有效的去除病毒时，纳米膜过滤又具有良好的蛋白质渗透率，避免了相对激烈的化学、高温灭活方法，可以较好的保留蛋白质的完整性和生物活性。通常情况下，纳米膜过滤是在目标蛋白纯化后、除菌过滤步骤之前进行，进一步限制了下游污染的风险。

虽然该方法在国内制药厂家已经广泛接受，但尚无专业设备进行纳米膜过滤。实际操作时需人工组建相关设备，工作繁琐，操作时间长，制品回收率低，且易存在人为差错、污染和交叉污染的风险。在大型密闭容器中充盈压缩空气容易带来安全隐患。无法实现对纳米膜过滤步骤进行计算机化系统记录及控制的GMP要求。

因此，需要针对上述的缺陷，设计一套专门的设备或系统对生物制品或血液制品进行纳米膜去除病毒过滤，以克服现有的过滤过程中组建设备耗时长、工作量大、制品回收率低等缺陷。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种能实现自动化控制的、减少人为差错、尽可能避免交叉污染的纳米膜过滤系统；

本发明还提供了上述系统的应用。

纳米膜过滤系统，该系统包括通过管路依次连接的进液端设备，膜过滤设备以及过滤后收集设备。通过以上的设备所形成的系统可完成对生物或血液制品的除病毒过滤工作。

但是为了使本发明的系统实现自动化控制，本发明作了更进一步的改进，进液端设备、膜过滤设备以及过滤后收集设备分别与控制器相连接，由控制器对以上的各设备进行控制。

控制器连接有触摸屏，操作人员通过触摸屏对各个部件实现自动化控制。

进液端设备包括：通过管道依次串联连接的减压阀、多通道阀Ⅰ以及至少一个储液容器。

进液端管道内通入的压缩空气的压力范围为0-0.35Mpa，以上的压力范围是本发明中适宜的工作压力范围。

储液容器为金属容器、塑料容器或PVC容器、或软材质容器中的任一种，比如储液容器可以是不锈钢材质的容器，或者是一次性输液袋等。

纳米膜过滤系统的详细结构如下：

膜过滤设备包括上层平台和下层平台；上层平台和下层平台相互平行，且通过支撑杆相连接；

还包括与储液容器的出口端相连接并且位于下层平台上方的多通道阀Ⅱ；

多通道阀Ⅱ分成两个相并联的支路，一条支路为直通管道，另一条支路为带有动力泵的管道，两条支路相汇合连接多通道阀Ⅲ后穿过上层平台；

穿过上层平台的管道上从下至上依次有第一压力传感器、预过滤膜固定装置、流量计、气泡传感器、第二压力传感器、带有第二放气阀的纳米膜固定装置；该段管道与上层平台上的固定装置活动连接；

过滤后收集设备包括收集容器，收集容器与纳米膜固定装置之间通过管道相连接；该管道上依次有截止阀和留样阀；收集容器下方有重量计量装置；

动力泵下方有由电机驱动的角度调节平台；该电机可以是步进电机，不仅能对角度平台提供驱动，也可以对角度调节平台实现角度控制；

气泡传感器与第二压力传感器之间有第一放气阀；

减压阀、多通道阀Ⅰ、多通道阀Ⅱ、多通道阀Ⅲ、第一放气阀、第二放气阀、截止阀和留样阀均为电磁阀；

减压阀通过减压阀控制模块与控制器连接；

多通道阀Ⅰ通过多通道阀Ⅰ控制模块与控制器连接；

多通道阀Ⅱ通过多通道阀Ⅱ控制模块与控制器连接；

多通道阀Ⅲ通过多通道阀Ⅲ控制模块与控制器连接；

第一放气阀通过第一放气阀控制模块与控制器连接；

第二放气阀通过第二放气阀控制模块与控制器连接；

截止阀通过截止阀控制模块与控制器连接；

留样阀通过留样阀控制模块与控制器连接；

动力泵通过动力泵控制模块与控制器连接；

电机通过电机控制模块与控制器连接；

第一压力传感器、第二压力传感器、气泡传感器、流量计和重量计量装置分别与控制器连接。

上述的动力泵的角度调节的范围是0-90°，角度调节平台与动力泵之间通过卡槽活动连接，采用此设计，方便根据米膜面积大小、过滤压力及对应流量的精度要求，更换不同流量量程的动力泵。

第二压力传感器与纳米膜固定装置之间通过软管道连接；

纳米膜固定装置上有固定夹，可以对纳米膜与水平面角度调节，角度调节的范围为0-90°；

收集容器为金属容器、塑料容器或PVC容器、或软材质容器中的任一种。

纳米膜过滤系统在去除制品病毒中的应用，包括下述的步骤：

（1）采用压缩空气检测纳米膜完整性；

（2）以注射用水排除纳米膜过滤系统中空气及水通量检测；

（3）采用缓冲液置换系统中的注射用水；

（4）进行制品的纳米膜过滤；

（5）缓冲液顶洗系统中制品；

（6）纳米膜完整性测试。

本发明的有益效果在于，（1）实现了电脑自动化控制：本发明通过控制器对整个系统实现了自动化控制，使该步骤更严格的按照GMP的要求进行控制。

（2）减少差错及污染：本系统单元均已固化在设备中，减少了人工组装搭建设备的操作。操作过程中，所有溶液均通过密闭容器或管道，减少了污染和交叉污染的风险。同时，利用0.1μm预过滤膜起泡点压力（＞70psi）远大于工作操作压力（＜43.5psi），在第一次纳米膜排气完成后，后续不同料液容器切换过程中引入的气泡仅使用预过滤膜进液端排气，预过滤膜过滤端至纳米膜管路无需再次排气， 精简了繁琐操作，减少人为误差。

（3）提高了制品的稳定性和回收率：纳米膜过滤流程中，制品过滤前使用与制品配方一致的缓冲液润洗管道，制品过滤后使用缓冲液冲洗管道残留，确保制品稳定和最大回收率。

（4）减少了安全隐患：在保留压缩空气作为动力源进行纳米膜测试的同时，大规模生产时使用动力泵代替压缩空气作为动力，避免在大型密闭容器中充盈压缩空气容易带来安全隐患。

（5）便于设备方移动和转移：所有设备均可移动，方便在不同操作区转移。

附图说明

图1为本发明的实施例1的结构示意图；

图2为本发明的实施例2的结构示意图；

图3为控制器的工作原理图；

图4为控制器与其所控制的各部件的连接关系图；

图5为动力泵与角度调节平台的位置关系示意图；

图中：1-第一储液容器，2-第二储液容器，3-第三储液容器，4-收集容器，5-压缩空气，6-多通道阀Ⅱ，7-动力泵，8-多通道阀Ⅲ，901-第一压力传感器，902-第二压力传感器，10-预过滤膜固定装置，11-流量计，12-第一放气阀，13-纳米膜固定装置，14-第二放气阀，15-留样阀，16-控制器，17-固定装置，18-秤，19-车轮，20-把手，21-多通道阀Ⅰ，22-截止阀，23-气泡传感器，24-减压阀，25-固定夹，26-下层平台，27-角度调节平台，28-上层平台，29-卡槽。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式来对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不以此限制本发明。

实施例1

纳米膜过滤系统，包括通过管路依次连接的进液端设备，膜过滤设备以及过滤后收集设备；

进液端设备、膜过滤设备以及过滤后收集设备分别与控制器16相连接，并且，根据控制器16的指令执行相应的操作。

具体的，进液端设备包括：通过管道依次串联连接的减压阀24、多通道阀Ⅰ21以及一个不锈钢材质（304钢）的储液容器1；该段管道中可通入压缩空气5；压缩空气源所提供的压缩空气5的压力范围为0-0.35Mpa；

膜过滤设备包括相平行的上层平台28和下层平台26；

下层平台26的底部有车轮19，该车轮为万向轮；此设计便于实现整个系统的转动或转移；

上层平台28的一侧有把手20，用于协助移动过滤系统或便于操作人员对系统中的某些部件进行调节；上层平台28和下层平台26之间由支撑杆相连接；

储液容器1的出口端与位于下层平台26上方的多通道阀Ⅱ6相连接；

多通道阀Ⅱ6分成两个相并联的支路，一条支路为直通管道，另一条支路为带有动力泵7的管道，两条支路相汇合连接多通道阀Ⅲ8后穿过上层平台28；

在动力泵7下方设置有角度调节平台27，动力泵7与角度调节平台27之间通过卡槽29活动连接，通过角度调节平台27可以实现对动力泵7的角度调节；设置该卡槽29，方便根据纳米膜面积大小、过滤压力及对应流量的精度要求，更换不同流量量程的动力泵。

角度调节平台27由电机提供动力，通过电机控制可以改变动力泵7进出液口连线与水平面的角度，角度调节的范围为0-90°。所使用的动力泵可以是但不限于四元柱塞隔膜泵，如Quattroflow。

穿过上层平台28的管道上从下至上依次有第一压力传感器901、预过滤膜固定装置10、流量计11、气泡传感器23、第二压力传感器902、纳米膜固定装置13；该段管道与上层平台28上的固定装置17活动连接；

固定装置17的具体结构如下：固定装置17主要包括固定板和转轴，固定板可以转轴为中心，呈360°旋转；固定板上有多个卡扣，用于将管道固定在固定板上；固定板还可以沿着转轴上下调节；

第二压力传感器902与纳米膜固定装置13之间通过软管道连接；

纳米膜固定装置13上有固定夹25，可以进行纳米膜与水平面角度调节，角度调节的范围为0-90°。

气泡传感器23与第二压力传感器902之间有第一放气阀；

纳米膜固定装置13的上方有自带的第二放气阀14；

过滤后收集设备包括收集容器4，收集容器4与纳米膜固定装置13之间通过管道相连接；该管道上依次有截止阀22和留样阀15，截止阀22和留样阀15均为电磁阀；

在不锈钢材质的收集容器4下方有秤18；

减压阀24、多通道阀Ⅰ21、多通道阀Ⅱ6、多通道阀Ⅲ8、第一放气阀12、第二放气阀14、截止阀22和留样阀15均为电磁阀；

控制器16的工作原理图如附图3所示；控制器16与各部件的连接关系如下：

减压阀24通过减压阀控制模块与控制器16连接；

多通道阀Ⅰ21通过多通道阀Ⅰ控制模块与控制器16连接；

多通道阀Ⅱ6通过多通道阀Ⅱ控制模块与控制器16连接；

多通道阀Ⅲ8通过多通道阀Ⅲ控制模块与控制器16连接；

第一放气阀12通过第一放气阀控制模块与控制器16连接；

第二放气阀14通过第二放气阀控制模块与控制器16连接；

截止阀22通过截止阀控制模块与控制器16连接；

留样阀15通过留样阀控制模块与控制器16连接；

动力泵7通过动力泵控制模块与控制器16连接；

电机通过电机控制模块与控制器16连接；

第一压力传感器901、第二压力传感器902、气泡传感器23和流量计11、秤18分别与控制器16连接。

以上的系统的运行过程如下：

调节多通道阀Ⅰ21和多通道阀Ⅲ8，将动力泵7及角度调节平台27短路，通过直通管道用减压阀24调节压缩空气压力按操作要求进行纳米膜完整性检测。

调整固定装置17，将纳米膜固定装置13的位置调节至方便工作人员操作的高度，安装预过滤膜和纳米膜，连接过滤后收集容器4。

在储液容器1加入注射用水，开启预过滤膜的放气阀和第一放气阀12。向储液容器1输送压缩空气并保持恒压。调节多通道阀Ⅰ21和多通道阀Ⅲ8，将动力泵7及角度调节平台短路，使注射用水通过直通管道至第一放气阀12，至无管路无气泡后，关闭预过滤膜10的放气阀、第一放气阀12和截止阀22，开启纳米膜所自带的第二放气阀14，排出纳米膜内的气体。待无气泡出现后，关闭第二放气阀14和留样阀15，开启截止阀22，调节储液容器1内的气压，由收集容器4及秤18进行水通量测试；

将储液容器1中的注射用水排净，更换为缓冲液。通过减压阀24将压力调整至设定压力，用缓冲液置换管道，预过滤膜及纳米膜内的注射用水；

将储液容器1中的缓冲液排净，更换为制品。压力调整至设定压力，排空收集容器4，进行制品的纳米膜过滤；

将储液容器1中补加缓冲液。压力调整至设定压力，将管路内制品用缓冲液置换通过纳米膜。

完成后制品过滤后，进行纳米膜完整性测试。

在以上的系统运行过程中，由控制器控制各个阀门的开启或关闭，同时控制着动力泵及流量、流速；通过控制器可以看到系统中的流量流速气泡等情况的参数，打印相关工作日志及记录。

实施例2

实施例2中的系统与实施例1中的系统差别在于，进液端设备中，储液容器采用一次性储液袋，分别记作储液容器1、储液容器2、储液容器3，分别对应着储存注射用水、缓冲液和制品。该系统的其余结构与实施例1完全相同，在此不再赘述。

实施例2的系统在运行过程中，具体的步骤如下：

调节多通道阀Ⅰ21和多通道阀Ⅲ8，将动力泵7及角度调节平台短路，通过直通管道用减压阀24调节压缩空气压力按操作要求进行纳米膜完整性检测。

关闭多通道阀Ⅰ21，并泄压，将动力泵7及角度调节平台调节至90°，调整固定装置17，同时将预过滤膜和纳米膜位置调节至方便操作高度，安装预过滤膜和纳米膜；连接过滤后收集容器4。

调节多通道阀Ⅱ6和多通道阀Ⅲ8，将短路直通管道，通过动力泵7及角度调节平台通路，开启预过滤膜放气阀和第一放气阀12。将多通道阀Ⅱ6切换至第一储液容器1，调节动力泵7的流速，快速管道排气。至无管路无气泡后，关闭预过滤膜的放气阀、第一放气阀12和截止阀22，打开纳米膜所自带的第二放气阀14，排出纳米膜内的气体。待无气泡出现后，关闭第二放气阀14和留样阀15，打开截止阀22，调节动力泵7流速，由收集容器4和秤18进行水通量测试结果统计。

将多通道阀Ⅱ6切换至第二储液容器2，将动力泵7调至纳米膜过滤时要求，用缓冲液置换管道，预过滤膜及纳米膜内的注射用水。

将多通道阀Ⅱ6切换至第三储液容器3，同时排空收集容器4。进行制品的纳米膜过滤。

将多通道阀Ⅱ6切换至第二储液容器2，将管路内制品用缓冲液置换通过纳米膜。

完成后制品过滤后，进行纳米膜完整性测试。

打印相关工作日志及记录。

本发明的固定装置也可以是其它的结构，如支架式的固定装置，一切只要能使管道及管道上的部件位置达到固定的结构，均应在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种纳米膜过滤系统在去除制品病毒中的应用，其特征在于，该系统包括通过管路依次连接的进液端设备，膜过滤设备以及过滤后收集设备，进液端设备、膜过滤设备以及过滤后收集设备分别与控制器相连接；

进液端设备包括：通过管道依次串联连接的减压阀、多通道阀Ⅰ以及至少一个储液容器；

膜过滤设备包括上层平台和下层平台；

还包括与储液容器的出口端相连接并且位于下层平台上方的多通道阀Ⅱ；

多通道阀Ⅱ分成两个相并联的支路，一条支路为直通管道，另一条支路为带有动力泵的管道，两条支路相汇合连接多通道阀Ⅲ后穿过上层平台；

穿过上层平台的管道上从下至上依次有第一压力传感器、预过滤膜固定装置、流量计、气泡传感器、第二压力传感器、带有第二放气阀的纳米膜固定装置；该段管道与上层平台上的固定装置活动连接；

过滤后收集设备包括收集容器，收集容器与纳米膜固定装置之间通过管道相连接；该管道上依次有截止阀和留样阀；

收集容器下方有重量计量装置；

动力泵下方有由电机驱动的角度调节平台；

气泡传感器与第二压力传感器之间有第一放气阀；

减压阀、多通道阀Ⅰ、多通道阀Ⅱ、多通道阀Ⅲ、第一放气阀、第二放气阀、截止阀和留样阀均为电磁阀；

减压阀通过减压阀控制模块与控制器连接；

多通道阀Ⅰ通过多通道阀Ⅰ控制模块与控制器连接；

多通道阀Ⅱ通过多通道阀Ⅱ控制模块与控制器连接；

多通道阀Ⅲ通过多通道阀Ⅲ控制模块与控制器连接；

第一放气阀通过第一放气阀控制模块与控制器连接；

第二放气阀通过第二放气阀控制模块与控制器连接；

截止阀通过截止阀控制模块与控制器连接；

留样阀通过留样阀控制模块与控制器连接；

动力泵通过动力泵控制模块与控制器连接；

电机通过电机控制模块与控制器连接；

第一压力传感器、第二压力传感器、气泡传感器、流量计和重量计量装置分别与控制器连接；

应用包括下述的步骤：

（1）调节多通道阀Ⅰ和多通道阀Ⅲ，将动力泵及角度调节平台短路，通过直通管道用减压阀调节压缩空气压力按操作要求进行纳米膜完整性检测；

（2）调整固定装置，将纳米膜固定装置的位置调节至方便工作人员操作的高度，安装预过滤膜和纳米膜，连接过滤后收集容器；

在储液容器加入注射用水，开启预过滤膜的放气阀和第一放气阀，向储液容器输送压缩空气并保持恒压，调节多通道阀Ⅰ和多通道阀Ⅲ，将动力泵及角度调节平台短路，使注射用水通过直通管道至第一放气阀，至无管路无气泡后，关闭预过滤膜的放气阀、第一放气阀和截止阀，开启纳米膜所自带的第二放气阀，排出纳米膜内的气体，待无气泡出现后，关闭第二放气阀和留样阀，开启截止阀，调节储液容器内的气压，由收集容器及秤进行水通量测试；

（3）将储液容器中的注射用水排净，更换为缓冲液，通过减压阀将压力调整至设定压力，用缓冲液置换管道，预过滤膜及纳米膜内的注射用水；

（4）将储液容器中的缓冲液排净，更换为制品，压力调整至设定压力，排空收集容器，进行制品的纳米膜过滤；

（5）将储液容器中补加缓冲液，压力调整至设定压力，将管路内制品用缓冲液置换通过纳米膜；

（6）完成后制品过滤后，纳米膜完整性测试。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，控制器连接有触摸屏。

3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，进液端管道内通入的压缩空气的压力范围为0-0.35Mpa。

4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，储液容器为金属容器、塑料容器或软材质容器中的任一种。

5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，动力泵的角度调节的范围是0-90°，角度调节平台与动力泵之间通过卡槽活动连接。

6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，第二压力传感器与纳米膜固定装置之间通过软管道连接；

纳米膜固定装置上有固定夹，可以对纳米膜与水平面角度调节，角度调节的范围为0-90°；

收集容器为金属容器、塑料容器或软材质容器中的任一种。

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