CN106822044A - 一种含壳聚糖的姜黄素缓释聚集体及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体及制备方法，包括一种透明、不流动的液晶，所述液晶的原料组成为，表面活性剂、油酸乙酯和水的质量比为34～56:1～14:38～57，其中，表面活性剂为吐温80和水溶性壳聚糖的混合物，所述吐温80与水溶性壳聚糖的质量比为4～9:1；所述液晶包覆姜黄素，所述姜黄素在所述液晶中的浓度为0.7～2.5mg/g。该姜黄素缓释载药聚集体的结构稳定性能好，增加了姜黄素缓慢释放效果，使得姜黄素能够持续稳定的存在并释放。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体及制备方法。
背景技术
姜黄素是一种二酮类植物提取化合物，具有多种生物和医药功效，例如抗氧化、抗炎、抗菌以及抗癌等功效，因此在医药方面具有广泛的应用前景。然而，由于姜黄素的水溶性差，对光、热都不稳定，容易被氧化的性质，导致姜黄素在实际应用过程中受到限制。因此，为了更有效的利用姜黄素的生物活性，构筑一个适宜的递送系统是十分有必要的。
壳聚糖(CS,β-(1-4)-2-乙酰氨基－2－脱氧-D-葡萄糖)是甲壳素脱乙酰后的产物，它是天然多糖中唯一带正电荷的碱性多糖，其原料甲壳素广泛存在于虾、蟹等甲壳类动物及真菌细胞壁中。另外壳聚糖具有良好的生物相容性和生物降解性，安全无毒，而被广泛应用于化妆品，医学，食品等领域。此外，壳聚糖有良好抗氧化，抗菌，抗血凝等生物活性而被广泛的应用于医药领域。
吐温为非离子型表面活性剂，温暖而微苦，是一系列聚氧乙烯去水山梨醇的部分脂肪酸酯。广泛用作乳化剂和油类物质的增溶剂。吐温通常被认为是无毒、无刺激性的材料，常被用在药物递送中，例如药物的吸收等。
由于姜黄素结构的特异性，采用壳聚糖或吐温为原料制备的载药体制备的载药体结构稳定性差，使得载药体对姜黄素缓释效果较差，不利于姜黄素的缓慢释放。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的之一是提供一种含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体，该载药聚集体的结构稳定性能好，增加了姜黄素缓慢释放效果，使得姜黄素能够持续稳定的存在并释放。
为了实现上述目的，本发明的提高的含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体的技术方案为：
一种含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体，包括一种透明、不流动的液晶，所述液晶的原料组成为，表面活性剂、油酸乙酯和水的质量比为34～56:1～14:38～57，其中，表面活性剂为吐温80和水溶性壳聚糖的混合物，所述吐温80与水溶性壳聚糖的质量比为4～9:1；所述液晶包覆姜黄素，所述姜黄素在所述液晶中的浓度为0.7～2.5mg/g。
本发明采用质量比为4～9:1的吐温80和水溶性壳聚糖作为表明活性剂，并添加了质量比为34～56:1～14:38～57的表面活性剂、油酸乙酯和水，能够制备成透明、不流动的液晶。首先，该液晶结构稳定，能够长时间稳定姜黄素并使姜黄素持续释放。其次，该液晶能够将溶解的姜黄素包裹在聚集体中，使得该聚集体对姜黄素的包封率达到100％，大大减少了姜黄素在载药过程中的浪费。第三，由于人体温度为37℃，人体内环境的各处pH均不相同，而本发明制备的含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体，在37℃时能够累积释放更多的姜黄素，并通过调节pH也能控制姜黄素的累积释放量，从而能够实现姜黄素的靶向释放。
本发明的目的之二是提供一种上述含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体的制备方法。从而能够制备出具有上述特性的含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体。
为了能够制备出上述含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体，本发明的技术方案为：
一种上述含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体的制备方法，将吐温80、油酸乙酯和姜黄素按上述配比进行第一次混合，第一次混合均匀后按上述配比加入水溶性壳聚糖和水，加热后进行第二次混合后获得载药液晶，然后将载药液晶进行离心搅拌，获得的包覆姜黄素的液晶即为含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体。
本发明首先按比例加入吐温80、油酸乙酯和姜黄素，能够实现姜黄素的完全溶解，再加入水溶性壳聚糖和水，并搅拌，从而制备出了载入姜黄素的透明、不流动液晶体系，从而实现液晶完全包覆姜黄素，最后通过离心搅拌，排出载药晶体中的气泡，并使姜黄素完全包覆在液晶中。
本发明的有益效果：
(1)本发明提供的含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体中的液晶结构稳定，能够长时间稳定姜黄素并使姜黄素持续释放。
(2)本发明提供的含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体中对姜黄素的包封率达到100％，大大减少了姜黄素在载药过程中的浪费。
(3)本发明提供的含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体在37℃时能够累积释放更多的姜黄素，并通过调节pH也能控制姜黄素的累积释放量，从而能够实现姜黄素的靶向释放。
(4)本发明提供的含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体的制备方法，能够完全包覆姜黄素的含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体，制备方法简单，适用范围广。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。
图1为不同温度下不同聚集体粘度随剪切速率的变化关系，其中，(a)E2C0，(b)E2C1；
图2为不同聚集体在不同温度下的频率扫描，其中，(a)E2C0，(b)E2C1；
图3为不同Tween 80/水溶性壳聚糖比例对聚集体动态及稳态性质的影响，其中，(a)粘度随剪切速率的变化，(b)弹性模量及粘性模量随频率的变化；
图4为聚集体弹性模量随温度的变化关系；
图5为不同聚集体的粘度关系图，其中，(a)不同表面活性剂/油的比对聚集体粘度的影响，(b)不同油相对聚集体粘度的影响；
图6为37℃下，不同组成对聚集体弹性及粘性模量的影响，其中，(a)不同表面活性剂/油比的影响，(b)不同油相的影响；
图7为不同聚集体的温度扫描图(a)不同表面活性剂/油(b)不同油相；
图8为不同聚集体在不同温度下对姜黄素的释放曲线，(a)E2C0，(b)E2C1；
图9为不同体系的拟三元相图，其中，(a)吐温80/油酸乙酯/水体系(b)吐温80:水溶性壳聚糖(9:1)/油酸乙酯/水体系。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
本发明中所述的水溶性壳聚糖是壳聚糖的一种衍生物，一般是通过氯乙酸在碱性条件下和壳聚糖反应，将-CH2COOH接到-NH2或者-OH上的壳聚糖。
本发明中所述的液晶即液态晶体，属于一种相态。
正如背景技术所介绍的，现有技术中存在载药体结构稳定性差、不利于姜黄素的缓慢释放的不足，为了解决上述的技术问题，本发明提出了一种含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体。
本发明的一种典型的实施方式中，提供了一种含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体，包括一种透明、不流动的液晶，所述液晶的原料组成为，表面活性剂、油酸乙酯和水的质量比为34～56:1～14:38～57，其中，表面活性剂为吐温80和水溶性壳聚糖的混合物，所述吐温80与水溶性壳聚糖的质量比为4～9:1；所述液晶包覆姜黄素，所述姜黄素在所述液晶中的浓度为0.7～2.5mg/g。
本发明采用质量比为4～9:1的吐温80和水溶性壳聚糖作为表明活性剂，并添加了质量比为34～56:1～14:38～57的表面活性剂、油酸乙酯和水，能够制备成透明、不流动的液晶。首先，该液晶结构稳定，能够长时间稳定姜黄素并持续使姜黄素持续释放。其次，该液晶能够将溶解的姜黄素包裹在聚集体中，使得该聚集体对姜黄素的包封率达到100％，大大减少了姜黄素在载药过程中的浪费。第三，由于人体温度为37℃，人体内环境的各处pH均不相同，而本发明制备的含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体，在37℃时能够累积释放更多的姜黄素，并通过调节pH也能控制姜黄素的累积释放量，从而能够实现姜黄素的靶向释放。
优选的，所述表面活性剂、油酸乙酯和水的质量比为49.5:5.5:45。
优选的，所述吐温80与水溶性壳聚糖的质量比为4:1。水溶性壳聚糖的加入量越多，其制备的含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体的结构越稳定，释放效果越好。但是当水溶性壳聚糖的加入量过多，会导致无法制备获得能够包覆姜黄素的透明、不流动的液晶。
为了能够制备出上述含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体，一种上述含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体的制备方法，将吐温80、油酸乙酯和姜黄素按上述配比进行第一次混合，第一次混合均匀后按上述配比加入水溶性壳聚糖和水，加热后进行第二次混合后获得载药液晶，然后将载药液晶进行离心搅拌，获得的包覆姜黄素的液晶即为含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体。
首先，本发明首先按比例加入吐温80、油酸乙酯和姜黄素，能够实现姜黄素的完全溶解，再加入水溶性壳聚糖和水，并搅拌，从而制备出了载入姜黄素的透明、不流动液晶体系，从而实现液晶完全包覆姜黄素。
其次，本发明加热后进行第二次混合，加热后有助于第二次混合的进行。
第三，本发明通过离心搅拌，排出载药晶体中的气泡，并使姜黄素完全包覆在液晶中。
优选的，所述第一次混合的时间为2～3h。能将姜黄素均匀分散在表面活性剂和油相混合液中。
优选的，所述第一次混合的温度为20～30℃。能保证姜黄素均匀分散的速度，同时降低能耗。
优选的，所述第一次混合采用水浴进行控温。采用水浴进行控温，能够防止温度波动产生的实验误差，同时与油浴控温相比，水浴控温后的装置更容易清洗。
优选的，所述第二次混合采用快速混匀器进行混合。快速混匀器又称旋涡混合器，主要依靠装液容器与旋盘的平稳接触，使容器内的溶液快速混匀，混匀速度由人为施加的压力大小调节。采用快速混匀器进行第二次混合，混合效果更均匀，操作简单。
优选的，加热至60℃进行第二次混合。使得各种原料的混合的更为均匀，同时防止温度过高使姜黄素变性。
优选的，所述离心搅拌的速度为3000～4000r/min。能够保证完全排出聚集体中的气泡。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例和对比例详细说明本申请的技术方案。
本实施例和对比例中采用的药品与仪器分别为：
药品：聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(Tween 80，即吐温80)，姜黄素(AR)，油酸乙酯(EtOL)，国药集团化学试剂有限公司；葵花籽油(Sun flower oil)，Sigma ChemicalCompany；大豆油(Soybean oil)，阿拉丁；水溶性壳聚糖(WCS，60目，脱乙酰度>85％)，济南海得贝海洋生物工程有限公司，水为二次蒸馏水。
仪器：RS-2000ex流变仪(美国TA)；SZ-93A型金叶牌自动双重纯水蒸馏水器(上海亚荣生化仪器厂)；Sigma 1-14高速离心机(Sigma Laborzentrifugen GmbH)；UV-5500PC型紫外可见分光光度计(上海元析仪器)；DF-101S型集热式恒温加热搅拌器(巩义市英峪仪器厂)；AL104电子天平(梅特勒-托利多仪器有限公司，上海分公司)。
实施例1
分别称取1.98g吐温80和0.275g油酸乙酯置于10mL干净的比色管中，再称取0.0075g的姜黄素置于吐温80和油酸乙酯的混合物中，放入磁子，使用磁力搅拌器搅拌2.5h，控制水浴温度25℃，保证姜黄素充分溶解在表面活性剂和油相的混合物中。然后加入0.495g的水溶性壳聚糖和2.25g水，使用快速混匀器混合均匀，控制温度为60℃，离心搅拌直至样品完全溶解，使用离心机保持转速3500r/min，除去样品中的气泡，从而获得含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体，记为E2C3。
该实施例中吐温80、水溶性壳聚糖、油酸乙酯和水的质量比为39.6:9.9:5.5:45。
实施例2
该实施例与实施例1相同，不同之处在于：本实施例中吐温80、水溶性壳聚糖、油酸乙酯和水的质量比为47.0:5.2:2.8:45，制备的含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体，记为E1C1。
实施例3
该实施例与实施例1相同，不同之处在于：本实施例中吐温80、水溶性壳聚糖、油酸乙酯和水的质量比为44.5:5.0:5.5:45，制备的含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体，记为E2C1。
实施例4
该实施例与实施例1相同，不同之处在于：本实施例中吐温80、水溶性壳聚糖、油酸乙酯和水的质量比为42.1:7.4:5.5:45，制备的含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体，记为E2C2。
实施例5
该实施例与实施例1相同，不同之处在于：本实施例中吐温80、水溶性壳聚糖、油酸乙酯和水的质量比为42.0:4.7:8.3:45，制备的含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体，记为E3C1。
对比例1
该实施例与实施例1相同，不同之处在于：本实施例中吐温80、水溶性壳聚糖、油酸乙酯和水的质量比为49.5:0:5.5:45，制备的姜黄素缓释载药聚集体，记为E2C0。
对比例2
该实施例与实施例1相同，不同之处在于：将油酸乙酯替换为葵花籽油，且本实施例中吐温80、水溶性壳聚糖、葵花籽油和水的质量比为52.2:0:2.8:45，制备的姜黄素缓释载药聚集体，记为S1C0。
对比例3
该实施例与对比例2相同，不同之处在于：本实施例中吐温80、水溶性壳聚糖、葵花籽油和水的质量比为47.0:5.2:2.8:45，制备的姜黄素缓释载药聚集体，记为S1C1。
对比例4
该实施例与实施例1相同，不同之处在于：将油酸乙酯替换为大豆油，且本实施例中吐温80、水溶性壳聚糖、大豆油和水的质量比为52.2:0:2.8:45，制备的姜黄素缓释载药聚集体，记为O1C0。
对比例5
该实施例与对比例4相同，不同之处在于：本实施例中吐温80、水溶性壳聚糖、大豆油和水的质量比为47.0:5.2:2.8:45，制备的姜黄素缓释载药聚集体，记为O1C1。
制备的获得的姜黄素缓释载药聚集体组成如表1所示。
表1
其中，实施例1～5获得的含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体的包封率为100％。
包封率＝被姜黄素缓释载药聚集体包覆的姜黄素的质量/加入姜黄素的总质量×100％。
1.对实施例1～5、对比例1～5制备获得的姜黄素缓释载药聚集体进行流变实验表征。
其流变实验方法如下：
使用美国TA-2000ex流变仪测定包载姜黄素样品的流变性质，测量前，选择直径为20mm的转子和锥角2°的锥板传感器。测量过程中，先将流变仪的机头抬升至指定位置，在锥板上加入待测的样品，样品中不能有气泡，调节仪器，使使机头下降到指定位置。固定锥板传感器，刮去挤出的多余样品，避免边缘效应。设置好相关仪器参数，待样品平衡10min后，开始测量。
首先，在0.01-1000s-1的剪切速率范围内对待测样品进行稳态扫描，得到样品的稳态扫描曲线。然后，固定频率为1.0Hz，选择0.064-600Pa的应力范围，对样品进行应力扫描，从而确定样品的线性粘弹区。在线性粘弹区中选择一个应力值，在0.02-300rad s-1的范围内对样品进行频率扫描。最后，固定频率为1Hz，升温速率为1℃/min，对样品进行连续温度扫描，得到样品的温度扫描曲线。
其表征结果如下：
不含水溶性壳聚糖的载药聚集体在不同温度下的粘度变化如图1(a)所示，从图1(a)中可以看出，在低的剪切速率下，载药聚集体展示出牛顿流体的性质，然而在高的剪切速率下，载药聚集体显示出剪切稀释的性质。这些粘度随剪切速率的变化曲线可以使用power law方程(η＝Kγ-α)进行拟合。选取0.04–4s-1的剪切速率范围进行拟合，拟合得到的相关参数列于表2中。其中，η0.1为剪切速率为0.1s-1时的粘度值。从表2中可以看出，随着温度的升高，η0.1的值逐渐降低，这可能是因为温度升高后，聚集体的有序结构被破坏，从而使得聚集体的粘度值下降。由power law方程拟合得到的指数在温度为25℃、30℃、37℃时接近于零，这表明聚集体在此温度下表现为牛顿流体的行为。含水溶性壳聚糖的载药聚集体在不同温度下的粘度变化如图1(b)所示。从图1(b)可以看出，在低剪切速率范围内，载药聚集体的粘度随着剪切速率的增加而缓慢降低。而在高剪切速率范围内，载药聚集体的粘度随着剪切速率的增加而明显降低，表现为非牛顿流体的性质。如表2所示随着温度的升高，η0.1的值也逐渐降低。指数-a的值偏离零，说明载药聚集体表现为剪切稀释的性质。与不含水溶性壳聚糖的聚集体粘度相比，水溶性壳聚糖的而引入，增加了载药聚集体的粘度值。
表2
图2(a)展示了在不同温度下不含水溶性壳聚糖聚集体弹性模量及粘性模量随频率的变化关系，从图2(a)中可以看出，频率谱图的形状随着温度的升高而发生改变，说明样品的结构发生改变。当温度上升到37℃，聚集体的弹性和粘性模量比30℃的低，这表明温度升高到37℃时，聚集体的内部结构变得不稳定。使用多个Maxwell模型对频率扫描曲线进行拟合，结果表明聚集体属于Maxwell流体。图2(b)为含水溶性壳聚糖聚集体的在不同温度下的频率扫描图，温度为25℃和30℃时，频率曲线形状相似且温度升高。模量降低。然而，当温度升高到37℃曲线形状发生明显的变化，低温区，弹性模型大于粘性模量，样品表现为弹性性质，而高温区样品粘性模量大于弹性模量，表现粘性性质。值得注意的是当温度上升到45℃时，样品的模量值升高，这表明水溶性壳聚糖在较高温度下能够充分伸展，导致样品的弹性及粘性模量值增加。在相同温度下，含水溶性壳聚糖的聚集体的模量值比不含水溶性壳聚糖聚集体高。
如图3(a)所示，随着Tween 80/水溶性壳聚糖比例的降低，聚集体的粘度增加，这是因为高聚物浓度越大，分子间相互连接的作用越强，导致聚集体粘度增加。从表2可以看出，随着Tween 80/水溶性壳聚糖比例的降低，指数-a逐渐偏离0，这表明聚集体性质从牛顿流体转向非牛顿流体。图3(b)展示了不同Tween 80/水溶性壳聚糖比例对聚集体动态性质的影响。随着Tween 80/水溶性壳聚糖比例的降低，聚集体的弹性及粘性模量升高，说明在较低的Tween80/水溶性壳聚糖比例下，聚集体拥有较稳定的结构。样品E2C0和E2C1(Tween80/水溶性壳聚糖比例较低)表现粘性性质，而E2C2和E2C3(Tween 80/水溶性壳聚糖比例较高)表现弹性性质，这也证实了随着Tween 80/水溶性壳聚糖比例的变化聚集体性质的变化，与稳态扫描中，聚集体性质由牛顿流体到非牛顿流体转变是一致的。Mawell模型拟合结构说明聚集体属于Mawell流体。
在不同Tween 80/水溶性壳聚糖比例下，温度对于聚集体流变性质的影响如图4所示。在相对较高的Tween 80/水溶性壳聚糖比例下，样品E2C0和E2C1只有一个相转变温度，分别为20℃和21℃，这与样品在不同温度下的模量值变化是一致的。在相对较低的Tween 80/水溶性壳聚糖比例下，样品E2C2和E2C3具有两个相转变温度，展示出较好的温度敏感性。如表2所示，样品E2C3的每一个相转变温度都比样品E2C2的高，原因是高的水溶性壳聚糖含量增加了聚集体的稳定性，导致其相转变温度升高。
图5(a)为不同表面活性剂/油的比对聚集体粘度的影响。如图5(a)所示，样品的粘度随剪切速率的增大而减小，表现为非牛顿流体的行为，这与Power方程拟合得到的指数–a偏离0是一致的。η0.1的值随着表面活性剂/油比例的降低而降低，说明在高油含量下，聚集体结构变得松散。此外，不同油相对聚集体粘度的影响如图5(b)所示，当油相换成葵花籽油和大豆油时，聚集体性质由非牛顿流体逐渐向牛顿流体过度，这与指数–a逐渐趋向于零是一致的。与油酸乙酯体系相比，葵花籽油和大豆油体系的粘度明显降低，这一结果表明聚集体在油酸乙酯中具有较好的稳定性。
图6(a)为不同表面活性剂/油的比对聚集体弹性模量和粘性模量的影响。随着表面活性剂/油比例的降低，聚集体的弹性及粘性模量值降低，说明表面活性剂分子在高油含量下排列松散，导致聚集体弹性及粘性模量值降低。图7(a)为具有不同表面活性剂/油的比温度扫描图，研究了各聚集体的相转变温度，如表2所示。此外，不同油相对聚集体弹性及粘性模量的影响如图6(b)所示，从图中可以看出，在油酸乙酯体系中形成聚集体的模量比在植物油体系(葵花籽油和大豆油)的高，说明在油酸乙酯体系中形成的聚集体具有较好的稳定性，这一结果与温度扫描中(如图7(b)所示)，聚集体在油酸乙酯体系中具有较高的相转变温度是一致的。
综上，实施例1～5制备的获得的含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体的稳定性高于对比例1～5制备的姜黄素缓释载药聚集体的稳定性，其中，随着水溶性壳聚糖的增多，含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体的稳定性越高，即实施例1制备的含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体的稳定性最高。
2.对实施例1～5、对比例1～5制备获得的姜黄素缓释载药聚集体进行体外释放表征。
通过体外透析的方法研究姜黄素的体外释放，首先，称取约0.5g的载药聚集体于处理好的透析袋中(猪小肠的肠衣)，其次，将透析袋放置于盛有45mL释放介质(由磷酸二氢钠与磷酸氢二钠配置的PBS缓冲溶液)的烧杯中，然后，向烧杯中放入磁子并放入水浴中恒温，搅拌，最后，每隔一定的时间取出3mL释放介质，同时再加入3mL的新鲜释放介质，使用紫外分光光度计在340nm处测量姜黄素的吸光度，直到药物释放达到平衡，将吸光度带入标准曲线，得到姜黄素的浓度，从而根据以下的公式计算姜黄素的累积释放率。
药物的累积释放率＝取样时间内药物的累积释放量/载体中事物的总量×100％
其表征结果如下：
从图8可以看出，有序聚集体对姜黄素具有较好的缓释效果。由图8可以看出，同一体系在相同的时间内，随着温度的升高(25℃～37℃)，药物的释放速率和累计释放率都变高，由分子的热运动可知，温度升高分子的运动的越快，因此姜黄素的释放速率和累计释放率变高。此外，通过对不同温度下载药聚集体流变性质的研究可知，随着温度的升高
(25℃～37℃)，聚集体的弹性模量值降低，而具有高弹性的聚集体更有利于药物的缓释，所以姜黄素的释放速率和累计释放率变高。而温度升高到45℃时，姜黄素的释放速率和累计释放率都降低，这与45℃时载药聚集体具有较高的弹性模量是一致的，相比于药物分子的扩散，高粘性对姜黄素分子的束缚作用是主要的。姜黄素在无壳聚糖聚集体中的释放如由图8(a)，随着温度的升高(25℃～37℃)，释放前期，姜黄素的释放速率没有明显的差别，这与相近的弹性值是一致的，温度为45℃时，姜黄素的释放速率与累计释放率降低，与含壳聚糖聚集体的释放的一致。相同温度下，姜黄素在含壳聚糖有序聚集体中的释放缓慢，如图8(b)，这也证实了水溶性壳聚糖的引入，对姜黄素的缓释效果更好。
通过姜黄素在pH为6.8和7.4的PBS缓冲溶液中的进行体外释放实验。表明在不同pH值的释放介质中，实施例1～5和对比例1～5制备的姜黄素缓释载药聚集体对姜黄素都具有较好的缓释作用。在实施例1～5的有水溶性壳聚糖聚集体中，与pH值为6.8相比，姜黄素在pH值为7.4时具有更低的释放速率及累积释放率，而这种变化在无水溶性壳聚糖中不明显。这说明水溶性壳聚糖的引入，增加了聚集体对pH值的敏感性。因此，改变释放介质的pH值也能够实现对药物释放的调控作用。
3.对姜黄素缓释载药聚集体进行相图绘制
首先，根据质量比为9:1，准确称量Tween 80和水溶性壳聚糖(作为表面活性剂)，混匀，其次，按照表面活性剂比油相从10:0到0:10变化，依次准确称取油相(EtOL，葵花籽油，大豆油)于不同的比色管中，在60-70℃的水浴下搅拌混匀，最后，向比色管中逐滴滴加二次蒸馏水，水的百分比以2％的间隔增加，使用磁力搅拌器搅拌均匀，然后置于25℃的水浴中平衡，观察并记录聚集体相态及外貌的变化，在接近相边界的时候需要延长聚集体的平衡时间。通过目测聚集体呈现的颜色，透明度，硬度，粘度等初步判断相边界。
其表征结果如下：
25℃下，通过目测聚集体呈现的状态，初步确定了吐温80:水溶性壳聚糖(9:1)/油酸乙酯/水体系及吐温80/油酸乙酯/水体系的拟三元相图，如图9(a)～(b)所示。其中，聚集体I，III，VI外观为澄清透明，可流动，聚集体II表现为无色，澄清透明，不流动，而聚集体IV表现为淡黄色，透明，不流动。通过对比两个体系形成的聚集体区域发现，当引入水溶性壳聚糖后，体系形成有序聚集体的区域变小，这是由于在表面活性剂含量高，而水含量低的条件下，水溶性壳聚糖还没有完全溶解，导致体系没有形成透明，稳定的有序聚集体，使体系的相区域变小。
由于实施例1～5制备的含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体的原料成分处于聚集体IV范围内，所以聚集体IV范围内的含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体均具有实施例1～5的含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体的性质，而聚集体IV范围内表面活性剂、油酸乙酯和水的质量比为34～56:1～14:38～57。
上述虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体，其特征是，包括一种透明、不流动的液晶，所述液晶的原料组成为，表面活性剂、油酸乙酯和水的质量比为34～56:1～14:38～57，其中，表面活性剂为吐温80和水溶性壳聚糖的混合物，所述吐温80与水溶性壳聚糖的质量比为4～9:1；所述液晶包覆姜黄素，所述姜黄素在所述液晶中的浓度为0.7～2.5mg/g。
2.如权利要求1所述的姜黄素缓释载药聚集体，其特征是，所述表面活性剂、油酸乙酯和水的质量比为49.5:5.5:45。
3.如权利要求1所述的姜黄素缓释载药聚集体，其特征是，所述吐温80与水溶性壳聚糖的质量比为4:1。
4.一种如权利要求1～3任一所述的含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体的制备方法，其特征是，将吐温80、油酸乙酯和姜黄素按权利要求1～3任一所述的配比进行第一次混合，第一次混合均匀后按上述配比加入水溶性壳聚糖和水，加热后进行第二次混合后获得载药液晶，然后将载药液晶进行离心搅拌，获得的包覆姜黄素的液晶即为含壳聚糖的姜黄素缓释载药聚集体。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，所述第一次混合的时间为2～3h。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，所述第一次混合的温度为20～30℃。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，所述第一次混合采用水浴进行控温。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，所述第二次混合采用快速混匀器进行混合。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，加热至60℃进行第二次混合。
10.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，所述离心搅拌的速度为3000～4000r/min。
Priority Applications (1)
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