CN106815486A - 一种个性化用药的系统药理学方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种个性化用药的系统药理学方法，本发明使用基因依赖网络刻画在疾病发病过程中基因之间的关系，结合特定病人的基因表达数据，使用能够利用基因间调控关系的基因排序算法来挖掘特定病人发病过程中的关键基因，构建关键基因列表，从而根据药物靶标是否显著地靶向了该特定病人发病过程中的关键基因进行个性化用药。本发明提出的个性化用药的系统药理学方法易于实现、成本低、效率高，在精准医疗和药物发现中具有广泛的应用前景。

Description

一种个性化用药的系统药理学方法
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种使用病人的基因表达数据，药物靶基因数据，基于基因依赖网络的、一种个性化用药的系统药理学方法。
背景技术
个性化用药是指对特定病人或病人群体，选择合适的药物。个性化用药是精准医疗(Precision Medicine)的核心目标和重要课题(可参见：Collins F S,Varmus H.A newinitiative on precision medicine[J].N Engl J Med,2015,372(9):793-795.；DittmerJ,Leyh B.The impact of tumor stroma on drug response in breast cancer[J].Seminars In Cancer Biology,2015,31:3-15.)。目前的方法主要从大样本的生物数据出发，挖掘发生变异的基因，从而根据病人基因型选择靶向该基因型变异的药物。但这类方法由于变异的基因的外显率无法确定而没有临床价值(可参见：AK M,JP I,IS K.ClinicalGenomics:From Pathogenicity Claims to Quantitative Risk Estimates[J].JAMA,2016.)；同时，由于这类基因变异鉴定通常缺乏对疾病机制的解释，导致发现的基因通常不是真正的驱动基因(可参见：Burrell R A,McGranahan N,Bartek J,et al.The causesand consequences of genetic heterogeneity in cancer evolution[J].Nature,2013,501(7467):338-345.)；再者，对于癌症这类复杂疾病来说，致病基因通常不止一个，基于单一基因型来确定相应药物的方法往往不具备好的疗效。
在我们先前申请的专利中(可参考专利：张红雨等，基于基因表达和药物靶标的药物活性预测与筛选方法)，基于基因表达数据携带了各项基因间基因型、表观等多方面的修饰，而如果一个药物的靶标显著地靶向了病人差异表达的基因，那么该药物就是针对此病人的合适药物的假设，使用病人的基因表达数据和药物靶标数据对病人进行药物活性筛选，显示出了一定的效果。该专利说明了使用病人基因表达数据和药物靶标数据来进行个性化用药的潜力。但据我们所知，在癌症发病过程中，真正起决定作用的基因(驱动基因)可能不是 那些表达差异明显的基因，因此直接用差异表达的基因作为癌症发病过程中的重要基因的方法无法完全挖掘该癌症病人发病过程中的关键基因(可参见：Wagenblast E,Soto M,Gutiérrez-S,et al.A model of breast cancer heterogeneity revealsvascular mimicry as a driver of metastasis[J].Nature,2015,520(7547):358-362.)。生物网络由于可以反映基因之间的相互调控关系而被广泛用于生物问题的研究(可参见：Albert-Barabási,Zoltán N.Oltvai.Network Biology:Understanding theCells's Functional Organization[J].Nature Reviews Genetics,2004.5:101-113.)，但如何使用合适的生物网络来挖掘特定癌症病人发病过程中的关键基因，并根据这些关键基因来进行个性化用药依然是一个亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足之处而提供了一种个性化用药的系统药理学方法。该方法具有理论基础扎实、易于实现、成本低、效率高的特点，在精准医疗中具有广泛的应用前景。
本发明采用的技术方案为：一种个性化用药的系统药理学方法，包括以下步骤：
获取某种疾病对应的多个病人样本的疾病组织的基因表达数据及相应的临床表型数据，并据此构建该疾病表型的基因依赖网络；
获取患有该疾病的特定病人的疾病组织的基因表达数据和相应的对照数据，并据此计算该特定病人的基因的差异表达值；
根据所述基因依赖网络和该特定病人的基因的差异表达值，使用基因排序算法来对该特定病人的基因按照其重要性排序，选取排列靠前的多个较为重要的基因作为关键基因构建关键基因列表；
根据药物靶标数据库中的信息，得到待测药物对应的靶基因；
使用统计分析查看所述待测药物的靶基因是否显著地靶向了所述关键基因 列表来预测该药物对于所述特定病人的活性，筛选适合所述特定病人的药物，从而实现所述特定病人的个性化用药。
本发明使用基因依赖网络反映在疾病发病过程中基因之间的关系，结合特定病人的基因表达数据，使用能够利用基因间调控关系的基因排序算法来挖掘特定病人发病过程中的关键基因，从而根据药物靶标是否显著地靶向了该特定病人发病过程中的关键基因列表来进行个性化用药。
在上述技术方案中，所述该疾病表型的基因依赖网络是指与疾病表型相关的基因依赖网络，所述基因依赖网络包括顶点和连接两个顶点之间的有向边，其中，顶点是基因，两个顶点之间的有向边指的是其中一个基因(有向边的起始端对应的顶点代表的基因，也即出发点基因)与该疾病表型之间的关系依赖于箭头指向的另一个基因(有向边的末端对应的顶点代表的基因，也即目标点基因)。由于所述基因依赖网络的构建过程中直接加入了表型信息，即该基因依赖网络是对特定表型变化过程中的基因依赖网络。
在本发明中，如果针对特定病人进行药物活性预测，则可以实现该病人的个性化用药；如果要对该疾病中的某个病人群体(比如癌症的某个亚型)进行精准用药，则通过筛选那些在该亚型病人中具有较高的药物活性比例的药物(或药物组合)来对该病人群体实现精准用药。
在本发明中，所述待测药物可为单一药物，也可为组合药物。当待测药物为单一药物时，所述靶基因即为此药物对应的靶基因；当待测药物为组合药物时，所述靶基因为组合药物中每种药物对应的靶基因的并集。
作为对上述技术方案的进一步改进，所述基因依赖网络的构建包括以下步骤：利用所述基因表达数据和相应的临床表型数据，得到任意两个基因间的基因依赖性指标；设定阈值，获取显著依赖的基因对，将所有显著依赖的基因对构建成基因依赖网络，在所述基因依赖网络中，顶点是基因，两个顶点之间的有向边表示的是出发点基因与该疾病表型之间的关系对目标点基因存在显著的依赖关系。阈值的选定可以采取选定特定百分比，指标统计推断或重排表达谱构建随机背景以获取显著性阈值等方法。
作为对上述技术方案的进一步改进，所述基因依赖性指标为条件互信息。如果一个基因A与病人的表型P(比如转移与否)之间的互信息显著依赖于另外一个基因B，那么这两个基因之间就存在基因依赖关系(A→B)，在计算基因依赖关系(即条件互信息)的时候，计算的是CMI(A,P/B)，也就是基因A的表达值与表型P之间的互信息对基因B的表达值的依赖关系，或者说在基因B的情况下，A与P的互信息值，所有的基因依赖关系对就构成了基因依赖网络，基因依赖网络的构建方法也可参见：Zhou X,Liu J.Inferring genedependency network specific to phenotypic alteration based on gene expressiondata and clinical information of breast cancer[J].PLoS ONE,2014,9(3):e92023.)。
作为对上述技术方案的进一步改进，所述条件互信息的计算方法如下：
CMI(A；P|B)＝Ihigh(A,P)-Ilow(A,P)
其中，CMI(A,P/B)是指在基因B的条件下，基因A与疾病表型P的互信息，Ihigh(A,P)为基因B高表达的病人样本中，基因A的表达值与疾病表型数据的互信息，Ilow(A,P)为基因B低表达的病人样本中，基因A的表达值与疾病表型数据的互信息；
所述互信息的计算公式如下：
其中，p(A)是变量A的概率，p(A,P)为变量A与变量P的联合概率，变量A为基因A的表达值，变量P为疾病表型P。
作为对上述技术方案的进一步改进，所述基因表达数据通过基因表达量分析方法获得，所述基因表达量分析方法包括基因芯片、RNA-Seq中的至少一种，并通过fold-change获取该特定病人的基因的差异表达值。所述差异表达值即为fold-change的绝对值。
作为对上述技术方案的进一步改进，所述基因排序算法为修订的PageRank算法，所述修订的PageRank算法的公式如下：
为基因j的经过计算后的重要性值，exj为基因j的初始值，wij为所述基因依赖网络中的依赖关系，如果基因i依赖于基因j，那么wij＝1，否则为0；ri n-1第i个基因在第n-1次迭代后的值；degi为顶点i的出度；参数d(0≤d<1)是一个常量，d代表的是基因依赖关系在计算过程中的比重。在该算法中，输入为基因之间的基因依赖关系矩阵和基因的差异表达值，输出为每个基因在该病人发病过程中的重要性值。所述基因排序算法具体也可参见：Morrison J L,Breitling R,Higham D J,et al.GeneRank:using search enginetechnology for the analysis of microarray experiments[J].BMC Bioinformatics,2005,6(1):1。
作为对上述技术方案的进一步改进，所述药物靶标数据库为DGIdb(Drug-GeneInteraction database)、TTD(Therapeutic target database)和Drugbank中的至少一种。
作为对上述技术方案的进一步改进，所述药物靶标数据库为DGIdb(Drug-GeneInteraction database)、TTD(Therapeutic target database)和Drugbank，所述待测药物的靶基因为DGIdb、TTD和Drugbank三个数据库数据的靶基因的并集。
作为对上述技术方案的进一步改进，所述统计分析是指富集分析，通过分析所述待测药物对应的靶基因是否富集于所述关键基因列表来确定其是否显著地靶向了所述关键基因列表。
作为对上述技术方案的进一步改进，所述富集分析使用的富集分析模型为Kolmogorov-Smirnov检验。
作为对上述技术方案的进一步改进，所述疾病为癌症，所述疾病组织为癌变组织，所述对照数据为癌旁组织或正常组织的基因表达数据。
作为对上述技术方案的进一步改进，所述疾病组织为癌变组织，所述对照数据为癌旁组织的基因表达数据。
本发明还提供了所述的个性化用药的系统药理学方法在个性化药物和/或药物组合筛选、个性化用药中的应用。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：
本发明提供了基于基因依赖网络和基因表达谱的个性化用药方法，该方法易于使用、效率高、适用范围广。本发明的方法可以用于筛选针对病人个体的适合药物(包含药物组合)，从而为该病人提供个性化的治疗方案，也可以针对特定疾病的亚型病人进行精准用药。本发明在精准医疗领域具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明的个性化用药的系统药理学方法的一个实施例的流程图。
图2为本发明的个性化用药的系统药理学方法的一个实施例的流程示意图。
图3为本发明的实施例1中的卵巢癌病人的生存分析图。横坐标为生存时间，纵坐标为生存率(即当前组病人中还生存着的样本的比例)；在所有病人中，接受了最适合药物治疗的前30％病人划分为正确治疗组，其他病人划分为错误治疗组，截断数据指的是跟踪到当前时间还没有死亡的样本；风险比指的是两组病人的死亡风险比值，本图中的1.32指的是错误治疗组的病人的死亡风险是正确治疗组的1.32倍；p-value是两组病人的死亡风险的差异的统计显著性(Log-rank test)。
图4为本发明的实施例2中的多发性神经胶质瘤生存曲线图。横坐标为生存时间，纵坐标为生存率(即当前组病人中还生存着的样本的比例)；在所有病人中，接受了最适合药物治疗的前30％病人划分为正确治疗组，其他病人划分为错误治疗组，截断数据指的是跟踪到当前时间还没有死亡的样本；风险比指的是两组病人的死亡风险比值，本图中的1.46指的是错误治疗组的病人的死亡风险是正确治疗组的1.46倍；p-value是两组病人的死亡风险的差异的统计显著性(Log-rank test)。
图5为本发明的实施例3中的乳腺癌生存曲线图。横坐标为生存时间，纵 坐标为生存率(即当前组病人中还生存着的样本的比例)；在所有病人中，接受了最适合药物治疗的前30％病人划分为正确治疗组，其他病人划分为错误治疗组，截断数据指的是跟踪到当前时间还没有死亡的样本；风险比指的是两组病人的死亡风险比值，本图中的1.86指的是错误治疗组的病人的死亡风险是正确治疗组的1.86倍；p-value是两组病人的死亡风险的差异的统计显著性(Log-rank test)。
图6为本发明的实施例3中的上市药物和临床药物在乳腺癌病人中的有效率比较。横坐标为药物对样本的活性(p-value为某个药物(组合)靶标对病人的关键基因列表的Kolmogorov-Smirnov检验的统计显著性，p-value越小，活性越强。
具体实施方式
药物治疗的本质是药物(小分子)与致病因子(靶标)相互作用，从而调控疾病相关基因的表达和/或功能，但传统方法难以挖掘出针对某个病人的个性化致病基因。我们在此提出一种基于基因依赖网络和病人的基因表达谱以及药物靶标数据的个性化用药方法。
该方法通过分析药物的靶基因(或组合药物的靶基因集合)是否靶向了病人发病过程中的关键基因来预测药物(或药物组合)活性，确定合适的治疗药物。为了挖掘出病人发病过程中的关键基因，使用基因依赖网络来刻画在疾病发病过程中基因相互之间的依赖关系。该网络基于如下假设：如果很多重要基因与表型之间的关系都依赖于某个基因，那么这个基因就更可能是关键基因的假设。本发明使用基因的差异表达值作为每个基因的初始重要性，使用一种修订的Pagerank算法来挖掘病人发病过程中的关键基因。本发明的特点是从药物作用的基本原理出发，利用了病人群体的表达谱中蕴含的基因依赖关系和某个特定病人基因表达谱蕴含的个性化信息，不依赖遗传学模型，从而实现了理性的个性化治疗，具有很好的推广性。
图1为一种个性化用药的系统药理学方法的一个实施例的流程图，本发明 使用某种疾病病人群体的基因表达数据和药物靶标数据，基于基因依赖网络来对特定病人或病人群体进行合适的药物筛选，从而实现个性化用药，本发明的方法包括以下步骤：
S1、获取某种疾病对应的多个病人样本的疾病组织的基因表达数据及相应的临床表型数据，并据此构建该疾病表型的基因依赖网络；
根据由多个病人样本组成的病人群体的基因表达数据和相应临床数据构建基因依赖网络；其中，临床表型数据可根据疾病的类型进行选择，当疾病为癌症时，所述临床表型数据可为病人的死亡时间(也即该病人被诊断的时间到跟踪的最后时间)、死亡状态。所述病人样本通常选择预后信息明确的病人样本，也即能够准确判断预后状态(如预后较差、预后良好)的病人样本。所述病人样本通常包括不同疾病表型的病人样本，例如当疾病为癌症时，所述病人样本包括不同死亡时间的病人样本。
所述基因依赖网络反映的是疾病发病过程中的基因依赖关系(也即该疾病发病过程中的基因之间的共性关系)；如果一个基因A与病人的表型P(比如转移与否)之间的相关性显著依赖于另外一个基因B，那么这两个基因之间就存在基因依赖关系(A→B)，所有的基因依赖关系对就构成了基因依赖网络。在一个优选的实施例中，所述基因依赖网络的构建包括以下步骤：利用所述基因表达数据和相应的临床表型数据，得到任意两个基因间的基因依赖性指标；设定阈值，获取显著依赖的基因对，将所有显著依赖的基因对构建成基因依赖网络，在所述基因依赖网络中，顶点是基因，两个顶点之间的有向边表示的是出发点基因与该疾病表型之间的关系对目标点基因存在显著的依赖关系。进一步地，所述表达依赖性指标为条件互信息，所述条件互信息的计算方法如下：
CMI(A；P|B)＝Ihigh(A,P)-Ilow(A,P)
其中，CMI(A,P/B)是指在基因B的条件下，基因A与疾病表型P的互信息，Ihigh(A,P)为基因B高表达的病人样本中，基因A的表达值与疾病表型数据的互信息，Ilow(A,P)为基因B低表达的病人样本中，基因A的表达值与疾病表型数据的互信息；计算时使用的基因A的表达值通常为获取的基因A的表达数据离 散后的数据，疾病表型数值为获取的临床表型数据离散后的数据。在一个优选的实施例中，基因A的表达数据的离散方法为将基因A在所有病人样本中的表达数据的中值作为基准，如果某个病人样本的基因A的表达数据小于或等于中值，将此病人样本的基因A的表达值设置为0，否则设置为1。在一个优选的实施例中，临床表型数据的离散方法为根据获取的临床表型数据情况选择合适的离散基准，将临床表型数据均分为两组，将预后相对较差的一组病人样本的疾病表型数据设置为0，将预后相对较好的另一组病人样本的疾病表型数据设置为1。
所述互信息的计算公式如下：
其中，p(A)是变量A的概率，p(A,P)为变量A与变量P的联合概率，变量A为基因A的表达值，变量P为疾病表型P。
基因依赖网络的构建方法也可参见：Zhou X,Liu J.Inferring gene dependencynetwork specific to phenotypic alteration based on gene expression data andclinical information of breast cancer[J].PLoS ONE,2014,9(3):e92023。
所述基因表达数据通过基因表达量分析方法获得，所述基因表达量分析方法包括基因芯片、RNA-Seq中的至少一种。在本发明的优选实施例中，基因表达数据包括通过基因芯片和RNA-Seq获取的基因表达数据。
S2、获取患有该疾病的特定病人的疾病组织的基因表达数据和相应的对照数据，并据此计算该特定病人的基因的差异表达值；
其中，对照数据是指疾病组织相应的正常组织的基因表达数据；在本发明的优选实施例中，所述疾病组织为癌变组织，所述对照组织为癌旁组织或正常组织的基因表达数据，因为癌旁组织与癌症组织具有相似的肿瘤微环境，所以更优选为癌旁组织的基因表达数据。
根据基因表达数据和相应的对照数据计算该特定病人的基因的差异表达值可通过统计学检验(如t检验、卡方检验等)、生物信息学方法(如fold-change、SAM)、机器学习等方法来进行计算。在本发明的优选实施例中，通过fold-change 获取该特定病人的基因的差异表达值，也即计算每个基因的fold-change的绝对值，fold-change的计算公式如下：
其中a为某个基因在该病人的疾病组织中的表达值，b为该基因在对照组织中的表达值。因此，当fd>0时，则表明该基因在疾病组织中上调fd倍，如果fd<0，则表明该基因下调fd倍。
S3、根据所述基因依赖网络和该特定病人的基因的差异表达值，使用基因排序算法来对该特定病人的基因按照其重要性排序，选取排列靠前的多个较为重要的基因作为关键基因构建关键基因列表；
其中，我们用该差异表达值的绝对值作为该病人中的基因的初始重要性(每个病人的基因的初始重要性通常不一样)；使用基因排序算法来计算该病人发病过程中的关键基因列表，该算法的输入是基因依赖关系构成的矩阵和每个基因的初始重要性，如果一个基因被很多重要的基因指向(依赖)，那么该基因就更重要。
基因排序算法的优选算法是一种修订的PageRank算法，该算法的核心思路是网络中的一个顶点的重要性依赖于指向它的顶点的重要性。在该算法公式如下：
其中为基因j的经过计算后的重要性值，exj为基因j的初始值，wij为基因依赖网络中的依赖关系，如果基因i依赖于基因j(网络中有一条从i指向j的边)，那么wij＝1，否则为0；ri n-1第i个基因在第n-1次迭代后的值；degi为顶点i的出度；参数d(0<＝d<1)是一个常量，d代表的是基因依赖关系在计算过程中的比重。由公式可知，顶点j的重要性取决于两部分的值：基因的初始重要性(公式中为，本发明为基因i的差异表达值)和指向顶点j的所有顶点的重要性值(公式右边的第二项)。如果d越大，说明基因的重要性越依赖于基因依赖关系，d越小说明基因的重要性越依赖于基因的初始重要性。在本发明中，d优先选择为0.5，该算法仅迭代一次。
S4、根据药物靶标数据库中的信息，获取待测药物对应的靶基因；
其中，待测药物可为单一药物或组合药物，当待测药物为单一药物时，所述靶基因即为此药物对应的靶基因；当待测药物为组合药物时，所述靶基因为组合药物中每种药物对应的靶基因的并集。
药物靶标数据库为DGIdb、TTD和Drugbank中的至少一种；更优选的方案是，药物靶标数据库为DGIdb、TTD和Drugbank，所述待测药物的靶基因为DGIdb、TTD和Drugbank三个数据库数据的靶基因数据的并集，这样可使得预测结果更为准确。
S5、使用统计方法查看所述待测药物的靶基因是否显著地靶向了所述关键基因列表来预测该药物对于所述特定病人的活性，筛选适合所述特定病人的药物，从而实现所述特定病人的个性化用药。
其中，统计分析是指富集分析，通过分析S4中得到的待测药物的靶基因是否富集于该病人发病过程中的关键基因列表来确定其是否靶向了该病人发病过程中的关键基因列表(重要基因列表)；如果某种药物的靶基因富集于特定病人发病过程中的关键基因列表，则这种药物就是适合该病人的药物。特别地，当药物为组合药物时，如果此组合药物的靶基因集合(也即这几种药物的靶基因数据的并集)富集于特定病人发病过程中的关键基因列表，则这几种药物就是适合该病人的组合药物。
所述的药物靶基因富集分析的思路是对于某种药物或组合药物，如果该种药物或组合药物的靶基因主要分布于病人中的关键基因列表的上部(重要基因集合)，那么就认为该种药物或组合药物对此病人具有较好的疗效。具体的方法是使用Kolmogorov-Smirnov检验，该检验能够统计一个集合中的元素是否显著地分布于一个序列中的上部或者下部。在本发明中，最上部分的基因列表是最重要的基因，因此我们使用该统计查看(组合)药物的靶基因是否显著地分布于病人的关键基因列表的上部。这样，根据步骤S4得到的药物靶基因数据集，以及步骤S3得到的病人发病过程中的关键基因列表(也即重要基因列表)，我 们采用步骤S5中的富集分析就可以查看药物的靶基因是否主要靶向病人发病过程中的重要基因，从而预测药物对于该病人是否具有药效。对于Kolmogorov-Smirnov检验，如果该检验的p-value越小，就认为该药物对于此病人是越合适的药物。药物对某个病人的药效预测模型的构建过程中没有使用类标签，没有训练过程。
本发明整合使用了基因表达数据(包含通过基因芯片和RNA-Seq等基因表达量分析方法获得的基因表达数据)和药物靶标信息。在本发明中，利用药物靶基因信息和该病人的关键致病基因信息不仅可以预测某种药物或某些药物的组合(即组合药物)对该病人的药效，还可以筛选最适合该病人的药物(或组合)，包括目前没有使用在该疾病中的药物，因而本发明的方法不仅可以预测某个病人对特定(组合)药物的药效，还可以实现药物(或组合)筛选，甚至是老药新用。
对于任何疾病的病人，只要能够在公共数据库获取这种疾病病人群体的基因表达数据和临床数据，并获取要进行个性化用药病人的基因表达数据和相应对照数据，就可以筛选出适合该病人的药物(或药物组合)，从而实现该病人的个性化用药。同时，更实用的是，针对特定病人的群体(比如癌症的某个亚型)，我们只要在公共数据库中获取该疾病的病人群体的基因表达数据、病人的临床表型数据和病人的亚型信息，就可以筛选那些在特定亚型中有明显偏好性的药物(在该亚型的有效率明显高于其他亚型的药物或药物组合)，从而对该疾病的亚型群体实现精准用药。因此，我们的方法易于实现、效率高，可以广泛地用于特定病人和病人群体的精准医疗。
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例中，所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。实施例中的临床数据也即临床表型数据。
实施例1
使用本发明方法对卵巢癌病人进行个性化用药及效果验证
一、获取卵巢癌病人样本、对照样本的基因表达数据和病人的临床数据
获取卵巢癌病人样本的基因表达数据(AgilentG4502A芯片的level 3数据)、这些病人的临床数据(死亡时间、死亡状态)和对照样本的基因表达数据。删除临床数据缺失或用药信息缺失(或药物靶标数量较少，不适于做统计分析。本发明中以不少于10个靶标作为筛选的标准)的样本，一共得到584个癌症病人的基因表达数据和预后跟踪数据。这584个病人的数据用于步骤二中的基因依赖网络的构建。在这584个病人中，有529个癌症病人包含用药信息(且药物靶标达到我们的标准)，这529个病人的基因表达数据、其用药数据和8个正常卵巢组织样本的基因表达数据可用于药物药效预测的验证。
二、计算病人发病过程中的关键基因列表
使用如下的步骤计算每个病人发病过程中的关键基因列表：
a.基于584个卵巢癌病人的基因表达数据和临床数据，构建基因依赖网络。
b.将每个基因的表达值和病人临床数据离散化。基因表达数据的离散化方法为将该基因在所有病人中的表达值的中值作为基准，如果该基因在某个样本中的表达值小于或等于中值，则设置为0，否则设置为1；对癌症病人的临床数据，如果其死亡时间不小于1200天，则设置为0(199人)，如果其死亡时间小于1200天且其死亡状态为已死亡，则设置为1(189人)，其它病人为中间状态，不用于基因依赖网络的构建。
c.随机选择100000对基因，计算每对基因之间的基因依赖值，将这100000个基因依赖值作为背景分布。一个基因A和表型P(离散化后的临床数据)的互信息相对于基因B的基因依赖值的计算方法如下：
①将变量A、P、B组成三元组向量(N×3，N为参与计算的癌症样本数量)，按照基因B从小到大排序。
②选取排在前面的35％的三元组，计算基因A与表型P之间的互信息(互信息计算可参见：Hanchuan Peng,Fuhui Long,and Chris Ding,"Feature selection based onmutual information:criteria of max-dependency,max-relevance,and min-redundancy,"IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence[J],Vol.27,No.8,pp.1226-1238,2005.)，记为Ilow；选取排在最后面的35％的三元组，计算基因A与表型P之间的互信息，记为Ihigh。Ihigh与Ilow的差则为基因A与表型P的互信息(相关性)对于基因B的基因依赖值。
d.对卵巢癌数据集中的17788个基因，计算所有的可能组合的基因对之间的基因依赖值，根据步骤②得出的背景分布，估计出每对基因依赖关系的p-value，将p-value<＝10e-05的基因依赖关系对保存下来。所有具有显著的基因依赖关系的基因对构成了基因依赖网络。
e.对每个癌症病人，基于其基因表达数据和对照数据(本实施例以8个正常组织的基因表达数据的均值作为对照样本的基因表达数据，实际应用时的优选为每个癌症病人的癌旁组织的基因表达数据作为对照)，计算每个基因的fold-change值，然后按照fold-change绝对值的作为该基因的差异表达值(初始重要性)。
f.使用一种修订的PageRank算法对基因依赖网络中的基因进行重要性计算，该算法的输入为基因依赖关系矩阵和初始重要性值(顶点的fold-change的绝对值)。最后，将该病人中的所有基因按照其重要性降序排列。
三、收集人类成功上市或者在研药物及其靶标
查找药物靶标数据库(包含DGIdb:http://dgidb.genome.wustl.edu/、DrugBank:http://www.drugbank.ca/和TTD:http://bidd.nus.edu.sg/group/ttd/ttd.asp)，得到数据库中所包含的所有药物以及其对应的靶标数据。
四、对每个病人的药物药效预测
对于每个病人，从步骤一中查看其使用了哪些药物，而对于每种药物，我们从步骤三中搜索其靶基因，将该药物的所有靶基因构成一个靶基因集合。通过Kolmogorov-Smirnov检验来查看该药物的靶基因是否显著地分布在步骤二得到的关键基因列表的靠前部分，也就是查看该药物的靶基因是否靶向了该病人发病过程中的那些最重要的基因。如果该统计的p-value越小，就说明该药物对 于此病人是越合适的药物。
五、预测性能评估
对本实施例中的529个卵巢癌病人，如果其使用了多个药物，将具有最小的p-value的药物的药效作为该病人的药效。那么就可以把病人按照接受的药物的药效(p-value)分成两组。根据这两组病人的预后信息(死亡时间、死亡状态)对这两组病人进行生存分析，查看药效好的组(p-value最小的30％病人)是否比药效差的组(p-value最大的70％病人)具有更长的生存时间。如果正确治疗组显著地比错误治疗组具有更长的生存时间，那么就可以证实我们的药物药效预测方法的正确性。
在这529个病人中，对这两组病人进行生存分析显示它们的风险比(HazardRatio)为1.31，其Log-rank test的p-value为0.030(Log-rank test是一个统计两组病人的生存时间分布的检验，p-value越小，说明这两组病人的生存时间的差异越大)，这显示了我们的预测方法的有效性。实施例1中得到的两组病人的生存曲线见附图3。
实施例2
使用本发明方法对多型性成胶质细胞瘤病人进行个性化用药及效果验证
一、获取多型性成胶质细胞瘤病人样本、对照样本的基因表达数据和病人的临床数据
从TCGA中获取多型性成胶质细胞瘤病人数据的方法同实施例1的步骤一，共得到577个癌症病人和10个正常组织样本的基因表达数据，这些病人的预后跟踪信息以及用药信息。这574个多型性成胶质细胞瘤病人的基因表达数据可用于步骤二的基因依赖网络的构建。在这574个病人中，共有136个病人含有符合标准的用药信息，这些病人可以用于病人的个性化用药的验证。
二、计算病人发病过程中的关键基因列表
使用实施例1步骤二相同的方法计算多型性神经胶质瘤中的每个病人的关键基因基因列表(按照重要性降序排列)。不同之处在于，在对多型性神经胶质 瘤病人的临时数据进行离散化时，死亡时间的阈值为400天(256人被设置为1，261人被设置为0)。
三、收集人类成功上市或者在研药物及其靶标
同实施例1步骤三。
四、对每个病人的药物药效预测
同实施例1步骤四。
五、预测性能评估
评估方法同实施例1步骤五。
对多型性神经胶质瘤的136个病人，按照其使用的药物的药效的好坏(p-value的高低)分成两组，对这两组病人进行生存分析显示它们的风险比(Hazard Ratio)为1.46，其Log-rank test的p-value为0.035，这显示了我们的预测方法的有效性。实施例2中得到的两组病人的生存曲线见附图4。
实施例3
使用本发明方法对乳腺癌病人进行个性化用药验证
一、获取多乳腺癌病人样本、对照样本的基因表达数据和病人的临床数据
从TCGA中获取乳腺癌病人数据的方法同实施例1的步骤一，不同的是，本实施例中乳腺癌的基因表达数据是RNA-Seq数据。共得到1109个癌症病人和113个正常组织样本的基因表达数据，这些病人的预后跟踪信息以及用药信息。这1109个病人的基因表达数据可用于步骤二的基因依赖网络的构建。在这1109个病人中，共有647个病人含有符合标准的用药信息，这些病人可以用于病人的个性化用药的验证。
二、计算病人发病过程中的关键基因列表
使用实施例1步骤二相同的方法计算乳腺癌数据集中的每个病人的关键基 因基因列表(按照重要性降序排列)。不同之处在于，在对乳腺癌病人的临床数据进行离散化时，死亡时间的阈值为5年(103人被设置为1，253人被设置为0)。
三、收集人类成功上市或者在研药物及其靶标
同实施例1步骤三。
四、对每个病人的药物药效预测
同实施例1步骤四。
五、预测性能评估
评估方法同实施例1步骤五。
对乳腺癌的647个病人，按照其使用的药物的药效的好坏(p-value的高低)分成两组，对这两组病人进行生存分析显示它们的风险比(Hazard Ratio)为1.86，其Log-ranktest的p-value为0.0036，这显示了我们的预测方法的有效性。实施例3得到的两组病人的生存曲线见附图5。
六、上市药物和临床试验药物的药效比较
搜集乳腺癌上市药物56个，对应靶标204个；临床实验药物139个，对应靶标178个。按照本发明的方法，分别用56个上市药物和139个临床实验药物预测他们对1109个乳腺癌病人的药效(p-value)。上市药物对乳腺癌病人的有效率与临床实验药物的有效率比较见附图6.由图可知，上市药物对乳腺癌病人的有效率比例(p-value<0.05的比例)明显高于临床药物，这与现状符合。
实施例4
使用本发明方法对乳腺癌特定亚型病人进行个性化药物筛选
一、获取乳腺癌病人、对照样本的基因表达数据和每个病人的亚型信息
同实施例3步骤一，不同之处在于，实施例4中获取了这1109个乳腺癌病 人的亚型信息。
计算病人发病过程中的关键基因列表
同实施例3步骤二。
二、获取药物(组合)数据
查找药物活性数据库(包含DrugBank:http://www.drugbank.ca/、TTD:http://bidd.nus.edu.sg/group/ttd/ttd.asp和ClinicalTrials:https://www.clinicaltrials.gov/)，得到数据库中所包含的所有药物以及其对应的活性数据。只筛选活性为卵巢癌、前列腺肿瘤等与乳腺癌相似疾病的上市药物作为抗乳腺癌特定亚型的候选药物。并进一步挑选临床上常用的乳腺癌化疗药物与上述候选药物进行依次地两两组合，作为抗乳腺癌特定亚型的候选药物组合。
三、获取上述药物靶基因数据
同实施例1步骤三。
四、计算每个药物(组合)对每个病人的药效
同实施例1步骤四。
五、乳腺癌特定亚型病人的个性化用药筛选
根据步骤四的结果，收集步骤四中p-value显著(本实施例中p-value<0.05认为显著)的药物对应不同亚型病人数量的数据，如果某种药物(组合)在特定的亚型中的有效率显著高于该药物(组合)在所有乳腺癌病人的有效率，那么就认为此药物(组合)是该亚型病人合适的药物(组合)。通过差异检验(本实施例中使用二项分布检验方法)找到某个药物(组合)显著适用的乳腺癌亚型，检验越显著说明该药物(组合)越适用于相应的亚型。乳腺癌特定亚型病人的个性化用药筛选结果为表1。结果显示95％的单组份药物及56％的药物组合具有乳腺癌相关的临床或者文献支持，证明本方法的有效性。
表1.对乳腺癌特定亚型病人合适药物(组合药物)筛选结果(p-value<0.01)

Claims (10)

1.一种个性化用药的系统药理学方法，其特征在于：包括以下步骤：
获取某种疾病对应的多个病人样本的疾病组织的基因表达数据及相应的临床表型数据，并据此构建该疾病表型的基因依赖网络；
获取患有该疾病的特定病人的疾病组织的基因表达数据和相应的对照数据，并据此计算该特定病人的基因的差异表达值；
根据所述基因依赖网络和该特定病人的基因的差异表达值，使用基因排序算法来对该特定病人的基因按照其重要性排序，选取排列靠前的多个较为重要的基因作为关键基因构建关键基因列表；
根据药物靶标数据库中的信息，得到待测药物对应的靶基因；
使用统计分析查看所述待测药物的靶基因是否显著地靶向了所述关键基因列表来预测该药物对于所述特定病人的活性，筛选适合所述特定病人的药物，从而实现所述特定病人的个性化用药。
2.根据权利要求1所述的个性化用药的系统药理学方法，其特征在于：所述基因依赖网络的构建包括以下步骤：利用所述基因表达数据和相应的临床表型数据，得到任意两个基因间的基因依赖性指标；设定阈值，获取显著依赖的基因对，将所有显著依赖的基因对构建成基因依赖网络，在所述基因依赖网络中，顶点是基因，两个顶点之间的有向边表示的是出发点基因与该疾病表型之间的关系对目标点基因存在显著的依赖关系。
3.根据权利要求2所述的个性化用药的系统药理学方法，其特征在于：所述基因依赖性指标为条件互信息，所述条件互信息的计算方法如下：
CMI(A；P|B)＝Ihigh(A,P)-Ilow(A,P)
其中，CMI(A,P/B)是指在基因B的条件下，基因A与疾病表型P的互信息，Ihigh(A,P)为基因B高表达的病人样本中，基因A的表达值与疾病表型数据的互信息，Ilow(A,P)为基因B低表达的病人样本中，基因A的表达值与疾病表型数据的互信息；
所述互信息的计算公式如下：
其中，p(A)是变量A的概率，p(A,P)为变量A与变量P的联合概率，变量A为基因A的表达值，变量P为疾病表型P。
4.根据权利要求1所述的个性化用药的系统药理学方法，其特征在于：所述基因表达数据通过基因表达量分析方法获得，所述基因表达量分析方法包括基因芯片、RNA-Seq中的至少一种，并通过fold-change获取该特定病人的基因的差异表达值。
5.根据权利要求1所述的个性化用药的系统药理学方法，其特征在于：所述基因排序算法为修订的PageRank算法，所述修订的PageRank算法的公式如下：
其中，为基因j的经过计算后的重要性值，exj为基因j的初始值，wij为所述基因依赖网络中的依赖关系，如果基因i依赖于基因j，那么wij＝1，否则为0；ri n-1第i个基因在第n-1次迭代后的值；degi为顶点i的出度；参数d(0≤d<1)是一个常量，d代表的是基因依赖关系在计算过程中的比重。
6.根据权利要求1所述的个性化用药的系统药理学方法，其特征在于：所述药物靶标数据库为DGIdb、TTD和Drugbank，所述待测药物对应的靶基因为DGIdb、TTD和Drugbank三个数据库数据的靶基因的并集。
7.根据权利要求1所述的个性化用药的系统药理学方法，其特征在于：所述统计方法是指富集分析，通过分析所述待测药物对应的靶基因是否富集于所述关键基因列表来确定其是否显著地靶向了所述关键基因列表。
8.根据权利要求8所述的个性化用药的系统药理学方法，其特征在于：所述富集分析使用的富集分析模型为Kolmogorov-Smirnov检验。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的个性化用药的系统药理学方法，其特征在于：所述疾病为癌症，所述疾病组织为癌变组织，所述对照数据为癌旁组织或正常组织的基因表达数据。
10.权利要求1～9中任一项所述的个性化用药的系统药理学方法在个性化药物和/或药物组合筛选、个性化用药中的应用。
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