CN104965998A - 多靶标药物和/或药物组合的筛选方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了多靶标药物和/或药物组合的筛选方法，属于生物医药技术领域。本发明所述筛选方法包括以下步骤：(1)查找药物靶标数据库，汇总成药靶标和在研靶标以及各个靶标对应的药物，得到靶标与药物对应关系的数据；(2)通过系统遗传学的方法筛选出具有关联的靶标与靶标的组合；(3)根据步骤(1)中获得的靶标与药物对应关系的数据以及步骤(2)中获得的具有关联的靶标与靶标的组合，筛选多靶标药物和/或药物组合。本发明的筛选方法筛选成本低、效率高，在药物的重定位和开发设计领域具有广阔的应用前景。

Description

多靶标药物和/或药物组合的筛选方法
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及多靶标药物和/或药物组合的筛选方法。
背景技术
药物研究与开发是一项周期长、耗资大、风险高的系统工程。据统计，一个新药从概念产生到最终上市，需要花费10-15年时间，研发费用高达8亿以上(DiMasi,J.A.,Hansen,R.W.,and Grabowski,H.G.(2003).The price of innovation：new estimates of drug development costs.J.Health Econ.22:151-185.)，并且这个费用仍在逐年增长。然而，如此巨大的投资并没有得到相应的回报。1996年FDA批准上市的新分子药物为53个，2007年的这一数值仅为15，创历史新低(Hughes,B.(2008).2007FDA drug approvals:a year of flux.Nat.Rev.Drug Discov.7:107–109；Editorial.(2008).Raising the game.Nat.Biotech.26:137.)。在针对癌症、老年痴呆等复杂疾病的新药研发方面，所遇到的困难比过去更大、失败率更高(李娜,诸黎星,邹栩.(2007).1996年～2005年全球上市新药研发趋势及分析.药学进展31(5):228–231.)。可以说药物设计和开发面临着前所未有的“高投入、低产出”的艰难境地。
现代药物研究多以疾病相关的功能靶蛋白(受体、信号转导蛋白等)为作用靶点,着眼于寻找针对病原体(或病人组织细胞)药靶蛋白的先导化合物，然后通过先导化合物的化学结构优化提高药物与药靶蛋白作用的亲和力(药效)和专一性(毒副作用)，在此基础上开发出安全有效的单一化学成分药物。这种靶向制剂的现代药物研发模式取得了很大成功。然而，长期的医疗实践表明，对于多基因多因素相关的人类复杂疾病(如癌症、糖尿病、心脑血管病等)，单一化学成分的药物疗效多数并不理想,药物的毒副作用和抗药性问题突出。面对这些困境，科学家逐步认识到以往那种偏重于局部、微观和静态的西方医学的不足和主要针对单个靶点的单一化学成分药物研发模式(one-gene-one-drug)的局限性(Keith,C.T.,Borisy,A.A.,and Stockwell,B.R.(2005).Multicomponenttherapeutics for networked systems.Nat.Rev.Drug Discov.4:71–78.)。
随着强调整体联系和动态过程并整合现代生物学、化学、药理学和计算机信息学最新成果的新兴学科的兴起，如系统生物学(Ideker,T.,Galitski,T.,Hood,L.(2001).A new approach to decoding life:systems biology.Annu.Rev.GenomicsHum.Genet.2:343–372.)、蛋白质组学(Aebersold,R.and Mann,M.(2003).MassSpectrometry–based proteomics.Nature422:198–207.)、代谢组学(Rochfort,S.(2005).Metabolomics reviewed:a new“omics”platform technology for systemsbiology and implications for natural products research.J.Nat.Prod.68:1813–1820.)、化学生物学(周兴旺.(2003).化学生物学新前沿——化学蛋白质组学.化学进展15:518–522.)、生物信息学(计算机生物学)(8–522.)等，加上临床多种药物联用治疗的成功体验(如癌症治疗的联合药物化疗和抗艾滋病药物“鸡尾酒”疗法)，科学家开始从新的视角看待由多种化学成分组成的混合药物。生命体一定程度上可看作多种分子(主要是执行生命功能的蛋白质)组成的相互联系的复杂信号网络系统，因而，我们可利用多靶标药物或药物组合作用于生物信号网络的不同信号通路从而实现对生理病理过程的系统调控(Li,W.F.,Jiang,J.G.,andChen,J.(2008).Chinese medicine and its modernization demands.Arch.Med.Res.39:246–251.)。由此，组合成分药物研究日益受到重视(Fitzgerald,J,B.,Schoeberl,B.,Nielsen,U.B.,and Sorger,P.K.(2006).Systems biology and combinationtherapy in the quest for clinical efficacy.Nat.Chem.Biol.2:458–466.)。组合药物在一定程度上，可以增加治疗功效；减少剂量并可以增加或维持同样的功效而避免毒性；减小或使药物的抗性最小化；提供选择性协同，针对于靶点(功效协同)或与宿主相对的(毒性拮抗)。
如何选择试剂来组合，是一个巨大的挑战。一方面由于随着组合的数目增加，组合试验次数也会增加；另一方面，多个成分之间存在着潜在的药物-药物相互作用以及无法预测的药动学反应。因此，如何提高药物组合筛选效率是重要问题。
科学家们在设计药物组合的方法上做了有益的探索，多种计算方法为实现药物筛选提供基础。其中最常用的是基于高通量芯片数据筛选：例如CMAP是一个多达1309种药物的微扰作用数据库，可以通过查询在疾病中特异表达的基因在药物作用芯片中的表达情况，利用药物和疾病之间的负相关性筛选有效药物(Lamb,J.,Crawford,E.D.,Peck,D.,Modell,J.W.,Blat,I.C.,Wrobel,M.J.,Lerner,J.,Brunet,J.P.,Subramanian,A.,Ross,K.N.,Reich,M.,Hieronymus,H.,Wei,G.,Armstrong,S.A.,Haggarty,S.J.,Clemons,P.A.,Wei,R.,Carr,S.A.,Lander,E.S.,andGolub,T.R.(2006).The Connectivity Map:using gene-expression signatures toconnect small molecules,genes,and disease.Science 313:1929–1935.)。有学者在CMAP的基础上加以改进，从观察基因表达水平升级到基于生物过程的模块富集性角度而建立的药物筛选系统(Li,Y.,Hao,P.,Zheng,S.Y.,Tu,K.,Fan,H.W.,Zhu,R.X.,Ding,G.H.,Dong,C.Z.,Wang,C.,Li,X.,Thiesen,H.J.,Chen,Y.E.,Jiang,H.L.,Liu,L.,and Li,Y.X.(2008).Gene expression module-based chemical functionsimilarity search.Nucleic Acids Res.36:e137.)。还有研究从miRNA对基因表达水平的调控作用角度对生物机制加以解释，通过构建miRNA疾病调控网络，也有效找出对应的药物(Jiang,W.,Chen,X.Liao,M.,Li,W.,Lian,B.,Wang,L.,Meng,F.,Liu,X.,Jin,Y.,and Li,X.(2012).Identification of links between small moleculesand miRNAs in human cancers based on transcriptional responses.Sci.Rep.2:282.)。Gottlieb等人集合上述多种角度，并且加上副作用的信息，化学结构式从多个角度计算药物和药物的相似性，并且在已知疾病和药物的对应关系的基础上通过药物之间的相似性和疾病之间的相似性，预测新的药物疾病关系(Gottlieb,A.,Stein,G.Y.,Ruppin,E.,and Sharan,R.(2011).PREDICT:a method for inferringnovel drug indications with application to personalized medicine.Mol.Syst.Bio.7:496.)。
在前期药物研究的基础上，Tel Aviv大学的研究人员基于数据分析提出一个定位癌症中有协同致死作用的基因对的计算方法(Jerby-Arnon,L.,Pfetzer,N.,Waldman,Y.Y.,McGarry,L.,James,D.,Shanks,E.,Seashore-Ludlow,B.,Weinstock,A.,Geiger,T.,Clemons,P.A.,Gottlieb,E.,and Ruppin,E.(2014).Predictingcancer-specific vulnerability via data-driven detection of synthetic lethality.Cell 158(5):1199-209.)，他们通过分析癌症临床样本的遗传学和基因表达等分子数据全面鉴定了癌细胞中的合成致死基因，构建了癌症的合成致死网络，最后他们利用该网络成功预测了细胞对药物的响应以及患者的预后情况。也有研究者通过对药物靶标网络分析，利用贝叶斯分类推测出药物组合(Huang,L.,Li,F.,Sheng,J.,Xia,X.,Ma,J.,Zhan,M.,and Wong,S.T.(2014)DrugComboRanker:drugcombination discovery based on target network analysis.Bioinformatics 30:i228-i236.)。最近，有研究通过比较疾病芯片数据和病人的对应预后结果，找出两两成对的与疾病状态有强依赖关系的基因对，再与药物靶标信息相结合，预测组合药物(Xiong,J.,Liu,J.,Rayner,S.,Tian,Z.,Li,Y.,andChen,S.(2010).Pre-clinical drug prioritization via prognosis-guided geneticinteraction networks.PLoS One 5:e13937.)。
有研究提出根据中药信息来组合西药(Kong,D.X.,Li,X.J.,Tang,G.Y.,andZhang,H.Y.(2008).How many traditional Chinese Medicine components have beenrecognized by modern Western medicine？A chemoinformatic analysis andimplications for finding multicomponent drugs.ChemMedChem 3:233-236；Li,X.J.and Zhang,H.Y.(2008).Synergy in natural medicines-implications for drugdiscovery.Trends Pharmacol.Sci.29:331-332.)。由于世界范围内的植物分布模式极其相似以及西药中包含有大量天然药物信息，我们推测尽管用于治疗同一种疾病的中药和西药的植物来源不一定相同，但是二者的活性成份在分子结构上有可能是相同或相近的，可以根据中药复方信息组合结构对应的西药。首先将中药化学成分与西药化合物之间的结构相似性比较，然后在分子和植物水平上对中西方药物的活性进行注释，对中西药相似化合物对的活性(包含该分子的活性以及该分子来源植物的活性)进行比较，筛选出活性相同的分子对。运用主成分分析的方法比较天然产物数据库和药物分子数据库在化学空间上的异同。同时以常用的治疗复杂性疾病的中药复方为例，探讨中西方药物分子水平上的这种相似性在组合药物开发中的潜在应用，并用实验验证了左归丸的活性成分d-柠檬烯和小檗碱可以协同促进胃癌细胞凋亡(Zhang,X.Z.,Wang,L.,Liu,D.W.,Tang,G.Y.,and Zhang,H.Y.(2014).Synergistic inhibitory effect of berberineand d-limonene on human gastric barcinoma cell line MGC803.J.Med.Food17:955–962.)。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷而提供一种成本低、效率高的多靶标药物和/或药物组合的筛选方法，该方法在药物的重定位和开发设计领域具有广阔的应用前景。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：多靶标药物和/或药物组合的筛选方法，包括以下步骤：
(1)查找药物靶标数据库，汇总成药靶标和在研靶标以及各个靶标对应的药物，得到靶标与药物对应关系的数据；
(2)通过系统遗传学的方法筛选出具有关联的靶标与靶标的组合(即所筛选出的靶标与靶标的组合具有关联)；
(3)根据步骤(1)中获得的靶标与药物对应关系的数据以及步骤(2)中获得的具有关联的靶标与靶标的组合，筛选多靶标药物和/或药物组合。
上述多靶标药物和/或药物组合的筛选方法中，步骤(1)汇总目前所有的人类成药靶标和在研靶标；步骤(3)中如果有关联的靶标对应同一个药物，可根据靶标的关联信息对多靶标药物重定位，实现老药新用；如果有关联的靶标对应不同药物，便可将这两个药物进行组合，并根据他们的关联信息确定药物组合可能的活性，从而筛选药物组合。
本发明方法筛选成本低、效率高，可应用于多靶标药物重定位以及组合药物筛选和药物复配中。
作为本发明所述多靶标药物和/或药物组合的筛选方法的优选实施方式，所述药物靶标数据库为DGIdb(该数据库汇总了DrugBank和TTD等7个药物靶标数据库的药物靶标信息)。
作为本发明所述多靶标药物和/或药物组合的筛选方法的优选实施方式，所述步骤(2)中，筛选出具有功能关联或调控关联的靶标与靶标的组合(即所筛选出的靶标与靶标的组合具有功能关联或调控关联)。作为本发明所述多靶标药物和/或药物组合的筛选方法的更优选实施方式，所述步骤(2)中，筛选出处于相同的代谢通路或对某个疾病具有互作效应的靶标与靶标的组合(即所筛选出的靶标与靶标的组合处于相同的代谢通路或对某个疾病具有互作效应)。其中，所述互作效应为协同或上位等效应。
作为本发明所述多靶标药物和/或药物组合的筛选方法的优选实施方式，所述系统遗传学的方法为全基因组关联分析、全基因组关联分析与KEGG代谢网络、全基因组关联分析与Hotnet2代谢网络、全基因组关联分析与蛋白质相互作用(PPI)网络、HotNet2代谢网络中的一种。
KEGG(Kyoto encyclopedia of Genes and Genomes，京都基因与基因组百科全书)PATHWAY(代谢通路)数据库是由日本京都大学生物信息学中心于1995年建立，该通路数据库通过图形网络来表示细胞内的生物学过程，例如代谢，膜运输，信号传导和细胞的生长周期，还包括同系保守的子通路等400多个通路信息(～287,000篇文献)。目前，该数据库大致可分为三个子数据集：(1)代谢通路：由酶和相关的代谢产物组成；(2)Ortholog group图表：它代表了一个通路的保守的部分，也就是通常说的通路基序；(3)蛋白-蛋白互作：由基因产物的构成的网络，其中包含大多数蛋白和功能性RNAs。一般而言，处于相同代谢通路的不同基因往往在功能或调控上存在关联，往往会导致相同的表型或疾病。因此，通过KEGG代谢通路数据库注释的基因(蛋白靶标)通路信息，我们可以判断每个靶标所涉及的通路，并把位于相同通路内的靶标-靶标对筛选出来。
HotNet2代谢网络是根据选取显著突变特性的差异表达基因与蛋白质相互作用网络(PPI)相结合，利用热扩散过程模型，识别具有显著突变性质的基因互作网络。利用上述思路，Leiserson等人分析了癌症基因组图谱(TCGA)项目中12种不同类型癌症的体细胞突变(非父母遗传的突变)遗传数据，将病患突变数据投射到一张基因相互作用图谱上，然后寻找比偶发突变更常见的突变之间的相互作用网络，通过分析图谱上分布和聚集的方式，最终获得与癌症相关的的“热网络”——HotNet2。他们在3,281个样品中发现了16个癌症关键基因网络，其中几个基因网络与已知的促癌途径和基因有关，包括p53和NOTCH通路(Leiserson,M.D.,Vandin,F.,Wu,H.T.,Dobson,J.R.,&Raphael,B.R.(2014)..Pan-cancer network analysis identifies combinations of rare somaticmutations across pathways and protein complexes.Nat.Genet.,47(2),106-114.)。考虑到癌症等疾病的产生往往是多个具有功能关联的基因联合作用导致的，而这个关联一般表现在处于相同的表达调控、信号传导或代谢等网络通路中，因此我们可以通过前人构建的HotNet2基因(对应的靶标)互作网络，找到位于相同子网络的靶标-靶标对，从而进行药物组合。
作为本发明所述多靶标药物和/或药物组合的筛选方法的优选实施方式，所述系统遗传学的方法为全基因组关联分析时，步骤(2)筛选出具有关联的靶标与靶标的组合的方法为：首先根据靶标对应的基因，查找出步骤(1)中汇总的成药靶标和在研靶标相关的SNP信息；然后通过全基因组关联分析，筛选出SNP信息之间具有互作效应的SNP组合；最后，根据获得的SNP信息和SNP组合，筛选出具有关联的靶标与靶标的组合。
作为本发明所述多靶标药物和/或药物组合的筛选方法的优选实施方式，所述系统遗传学的方法为全基因组关联分析与KEGG代谢网络或全基因组关联分析与Hotnet2代谢网络或全基因组关联分析与蛋白质相互作用网络时，步骤(2)筛选出具有关联的靶标与靶标的组合的方法为：首先根据靶标对应的基因，查找出步骤(1)中汇总的成药靶标和在研靶标相关的SNP信息；然后通过全基因组关联分析，筛选出SNP信息之间具有互作效应的SNP组合；再根据获得的SNP信息和SNP组合，筛选出具有关联的靶标与靶标的组合；最后通过KEGG代谢网络或Hotnet2代谢网络或蛋白质相互作用网络富集具有关联的靶标与靶标的组合，筛选处于相同代谢通路或Hotnet2子网络或具有蛋白质相互作用关系并具有互作效应的靶标与靶标组合。所采用的系统遗传学的方法分别为全基因组关联分析与KEGG代谢网络或全基因组关联分析与Hotnet2代谢网络或全基因组关联分析与蛋白质相互作用网络时，步骤(2)的筛选方法中，仅富集具有关联的靶标与靶标的组合的技术手段不同：系统遗传学的方法为全基因组关联分析与KEGG代谢网络时，最后通过KEGG代谢网络进行富集；系统遗传学的方法为全基因组关联分析与Hotnet2代谢网络时；最后通过Hotnet2代谢网络进行富集；系统遗传学的方法为全基因组关联分析与蛋白质相互作用网络时，通过蛋白质相互作用网络进行富集。
本发明的有益效果为：本发明提供了一种筛选多靶标药物和/或药物组合的新方法，该方法筛选成本低、效率高。本发明的筛选方法可应用于多靶标药物重定位以及组合药物筛选和药物复配中，在药物的重定位和开发设计领域具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明所述多靶标药物和/或药物组合的筛选方法的流程图。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
本发明所述多靶标药物和/或药物组合的筛选方法的流程图如图1所示。
实施例中，所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
为了更好地理解本发明，下面提供相关的解释和说明：
SNP:单核苷酸多态性；
DGIdb、DrugBank和TTD均表示药物靶标数据库；
PLINK，BOOST，FastEpistasis:关联分析软件；
DDI：药物与药物相互作用；
DCDB：组合药物数据库；
PPI：蛋白质相互作用。
实施例1：本发明筛选方法——针对乳腺癌的多靶标药物重定位：基于全基因组关联分析
一、收集人类成功上市或者在研药物及其靶标
查找药物靶标数据库(包含DGIdb:http://dgidb.genome.wustl.edu/、DrugBank:http://www.drugbank.ca/和TTD:http://bidd.nus.edu.sg/group/ttd/ttd.asp)，得到一批有药物对应的成药靶标和在研靶标。本实验以DGIdb为出发点，找到有明确药物作用活性(药物对靶标是激活剂还是抑制剂)的靶标共1,180个，以及与上述靶标对应的2,780个药物。
二、筛选步骤一中所有靶标相关的SNP信息
根据靶标对应的基因找到相关的SNP，这里包括两种方法：一是根据基因在基因组上的位置(即连锁关系)找到该基因区域所包含的SNP(dbSNP:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp)；二是通过RegulomeDB(http://www.regulomedb.org/)中的eQTL信息(即调控关系)提取调控上述靶标基因表达的SNP。然后汇总这两种SNP，并在单倍型数据库HAPMAP(http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/)中找到与上述SNP存在连锁不平衡的其它SNP。至此，每个靶标将得到一批与之相关的SNP，在本实施例中发明人共获得的了与步骤一所述的1,180个药物靶标相关的SNP共计1,787,009个。
三、通过全基因组关联分析，筛选出步骤二中所有靶标SNP之间具有互作效应的(协同或上位效应等)的SNP组合
本实验以美国加利福尼亚大学(University of California Riverside)徐士忠教授提供的包含2,287个(1,145疾病/1,142对照)个体的人类乳腺癌表型-基因型数据(包含546,646SNPs)为例(数据来源：Hunter,D.J.,Kraft,P.,Jacobs,K.B.,Cox,D.G.,Yeager,M.,Hankinson,S.E.,...&Chanock,S.J.(2007).A genome-wideassociation study identifies alleles in FGFR2associated with risk of sporadicpostmenopausal breast cancer.Nat.Genet,39(7),870-874.)。首先，将上述GWAS数据中所包含的546,646个SNPs和靶标相关的1,787,009个SNPs取交集，共获得靶标相关并且能用于鉴定靶标关联的31,374个SNP。其次，通过关联分析软件(常用软件为PLINK，BOOST,FastEpistasis等)计算SNP位点之间的互作效应，然后根据P值筛选与疾病显著相关的SNP-SNP组合(默认P值为1×10-6)。按照上述标准，本实施例中利用上述三个软件共获得如下结果：通过PLINK得到2,674对SNP组合；BOOST得到2,426对SNP组合；FastEpistasis得到3,483对SNP组合；上述SNP组合在统计层面上对乳腺癌具有显著互作效应(P<1×10-6)。
四、根据步骤二中的“靶标-SNP”数据和步骤三中获得的具有互作效应的SNP组合，筛选具有关联的“靶标-靶标”组合
本实施例利用步骤二中的“靶标-SNP”数据和步骤三中获得的对乳腺癌具有显著互作效应的SNP组合，筛选获得了以下关联的“靶标-靶标”组合：根据PLINK鉴定的2,674对SNP组合共得到1,634对“靶标-靶标”组合；根据BOOST筛选获得的2,426对SNP组合共得到1,576对“靶标-靶标”组合；根据FastEpistasis筛选获得的3,483对SNP组合共得到2,295对“靶标-靶标”组合。
五、根据步骤一中的“靶标-药物”和步骤四中获得具有关联的“靶标-靶标”组合，筛选得到“药物1-药物2”组合
这里分两种情况，如果药物1与药物2为同一种药物，那么说明这个药物与这种疾病显著相关，将有希望针对这一疾病实现老药新用；如果药物1与药物2不为同一种药物，那可将药物1和药物2进行组合，作为药物复配的候选组合。本实施例获得的结果如下：对于第一种情况，基于PLINK鉴定的1,634对“靶标-靶标”组合共得到54个药物；基于BOOST鉴定的1,576对“靶标-靶标”组合共得到25个药物，FastEpistasis鉴定的2,295对“靶标-靶标”组合共得到61个药物。同样的，对于第二种情况基于上述三个不同的软件获得的“靶标-靶标”组合，分别获得了65,146(PLINK)、51,754(BOOST)和85,366(FastEpistasis)个药物组合。其中利用Drugbank数据库信息可获得的药物组合为28,617(PLINK)、19,415(BOOST)和35,526(FastEpistasis)个药物组合，本实施例中称之为Drugbank药物组合，后续筛选效果评价以该数据集为基础。
六、多靶标药物筛选效果评价
本实施例利用药物组合之间的药物-药物相互作用(即DDI，DrugBank:http://www.drugbank.ca/)对这一策略的有效性进行了评价。主要结果如下：在利用PLINK软件获得的28,617个Drugbank药物组合中，有463个药物组合具有DDI，筛选效率为1.6％(463/28,617)；在利用BOOST软件获得的得到19,415个Drugbank药物组合中，有195个药物组合具有DDI，筛选效率为1.0％(195/19,415)；在利用FastEpistasis软件获得的得到35,526个Drugbank药物组合中，有547个药物组合具有DDI，筛选效率为1.5％(547/35,526)，具体结果见表1。
对于PLINK的筛选效果，进行10,000次从802,011(总的DGIdb药物能组合成802,011组药物组合)中随机抽取28,617个组合进行统计检验，10,000次随机抽取中，能抽到DDI的个数是251(251/28,617＝0.0088)，0次抽中的DDI超过463，所以P值<0.0001；对于BOOST，进行10,000次从802,011(总的DGIdb药物能组合成802,011组药物组合)中随机抽取19,415个组合进行统计检验，10,000次随机抽取中，能抽到DDI个数的平均数是165(165/19,415＝0.0085)，1次抽中的DDI超过195，所以P值＝0.0001；对于FastEpistasis，进行10,000次从802,011中随机抽取35,526个组合进行统计检验，10,000次随机抽取中，能抽到DDI的个数是309(309/35,526＝0.0087)，0次抽中的DDI超过547，所以P值<0.0001，具体结果见表1。
表1多靶标药物筛选效果评价
七、多靶标药物的药性和副作用检索
根据步骤五获得的多个具有关联的(本实施例中表现为对人类乳腺癌具有互作效应)靶标对应同一种药物的数据，然后在药物相关数据中检索上述多靶标药物的新活性和副作用，以期获得对乳腺癌细胞具有活性的药物，从而实现老药新用。
本实施例中，主要综合使用了eHealthMe(Personalized health information&community,http://www.ehealthme.com/)、Drugs.com(Prescription Drug Information,Interactions&Side Effects,http://www.drugs.com/)和FactMed(http://factmed.com/)来检索上述多靶标药物的副作用。并通过Google学术(http://scholar.google.com.hk)及PubMed(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/)人工检索上述药物与癌症相关的文献。最终，在基于PLINK获得的54个药物中，检索结果显示27个药物与癌症相关，其中10个具有治疗癌症的活性，17个具有诱发癌症的副作用(具体结果见表2和表3)；在基于BOOST获得的25个药物中，检索结果显示20个药物与癌症相关，其中17个具有治疗癌症活性，3个具有诱发作用(具体结果见表2和表4)；在基于FastEpistasis获得的61个药物中，检索结果显示33个药物与癌症相关，其中16个具有治疗癌症的活性，17个具有诱发癌症的副作用(具体结果见表2和表5)。本实施例多靶标药物的癌症相关活性统计结果如表2所示。
表2多靶标药物的癌症相关活性统计
表3基于PLINK获得的54个多靶标药物的癌症相关活性列表
表4基于BOOST获得的25个多靶标药物的癌症相关活性列表
表5基于FastEpistasis获得的61个多靶标药物的癌症相关活性列表
上述表3～表5中活性证据具体如下：
1.Koh,J.,Kubota,T.,Migita,T.,Abe,S.,Hashimoto,M.,Hosoda,Y.,and Kitajima,M.(2002).UCN-01(7-hydroxystaurosporine)inhibits the growth of human breastcancer xenografts through disruption of signal transduction.Breast Cancer 9:50-54.
2.Neal,J.,and Wakelee,H.(2010).AMG-386,a selectiveangiopoietin-1/-2-neutralizing peptibody for the potential treatment of cancer.Currentopinion in molecular therapeutics 12:487-495.
3.Tibes,R.,Fine,G.,Choy,G.,Redkar,S.,Taverna,P.,Oganesian,A.,Sahai,A.,Azab,M.,and Tolcher,A.W.(2013).A phase I,first-in-human dose-escalation studyof amuvatinib,a multi-targeted tyrosine kinase inhibitor,in patients with advancedsolid tumors.Cancer chemotherapy and pharmacology 71:463-471.
4.Lissoni,P.,Mandala,M.,Giani,L.,Malugani,F.,Secondino,S.,Zonato,S.,Rocco,F.,and Gardani,G.(2000).Efficacy of bromocriptine in the treatment of metastaticbreast cancer-and prostate cancer-related hyperprolactinemia.NeuroendocrinologyLetters 21:405-408.
5.Mao,X.,Liang,S.-b.,Hurren,R.,Gronda,M.,Chow,S.,Xu,G.W.,Wang,X.,Zavareh,R.B.,Jamal,N.,and Messner,H.(2008).Cyproheptadine displayspreclinical activity in myeloma and leukemia.Blood 112:760-769.
6.Shimokawa,T.,Seike,M.,Soeno,C.,Uesaka,H.,Miyanaga,A.,Mizutani,H.,Kitamura,K.,Minegishi,Y.,Noro,R.,and Okano,T.(2012).Enzastaurin hasanti-tumour effects in lung cancers with overexpressed JAK pathway molecules.Br.J.Cancer 106:867-875.
7.Heath,E.I.,and Grochow,L.B.(2000).Clinical potential of matrixmetalloprotease inhibitors in cancer therapy.Drugs 59:1043-1055.
8.Keir,S.T.,Friedman,H.S.,Reardon,D.A.,Bigner,D.D.,and Gray,L.A.(2013).Mibefradil,a novel therapy for glioblastoma multiforme:cell cycle synchronizationand interlaced therapy in a murine model.Journal of neuro-oncology 111:97-102.
9.A.,Bredholt,G.,Knappskog,P.,Storstein,A.,Vedeler,C.,and Husebye,E.(2004).Pyridoxal phosphatase is a novel cancer autoantigen in the central nervoussystem.Br.J.Cancer 91:1508-1514.
10.Deng,X.-H.,Song,H.-Y.,Zhou,Y.-F.,Yuan,G.-Y.,and Zheng,F.-J.(2013).Effects of quercetin on the proliferation of breast cancer cells and expression ofsurvivin in vitro.Experimental and therapeutic medicine 6:1155-1158.
11.Antman,K.H.(2001).Introduction:the history of arsenic trioxide in cancertherapy.The oncologist 6:1-2.
12.Fuereder,T.,Wanek,T.,Pflegerl,P.,Jaeger-Lansky,A.,Hoeflmayer,D.,Strommer,S.,Kuntner,C.,Wrba,F.,Werzowa,J.,and Hejna,M.(2011).Gastriccancer growth control by BEZ235 in vivo does not correlate with PI3K/mTOR targetinhibition but with[18F]FLT uptake.Clin.Cancer.Res.17:5322-5332.
13.Wong,T.W.,Lee,F.Y.,Yu,C.,Luo,F.R.,Oppenheimer,S.,Zhang,H.,Smykla,R.A.,Mastalerz,H.,Fink,B.E.,and Hunt,J.T.(2006).Preclinical antitumor activityof BMS-599626,a pan-HER kinase inhibitor that inhibits HER1/HER2 homodimerand heterodimer signaling.Clin.Cancer.Res.12:6186-6193.
14.Loriot,Y.,Mordant,P.,Dorvault,N.,De la Motte Rouge,T.,Bourhis,J.,Soria,J.,and Deutsch,E.(2010).BMS-690514,a VEGFR and EGFR tyrosine kinase inhibitor,shows anti-tumoural activity on non-small-cell lung cancer xenografts and inducessequence-dependent synergistic effect with radiation.Br.J.Cancer 103:347-353.
15.Smith,D.C.,Smith,M.R.,Sweeney,C.,Elfiky,A.A.,Logothetis,C.,Corn,P.G.,Vogelzang,N.J.,Small,E.J.,Harzstark,A.L.,and Gordon,M.S.(2013).Cabozantinib in patients with advanced prostate cancer:results of a phase IIrandomized discontinuation trial.Journal of clinical oncology 31:412-419.
16.Ako,E.,Yamashita,Y.,Ohira,M.,Yamazaki,M.,Hori,T.,Kubo,N.,Sawada,T.,and Hirakawa,K.(2007).The pan-erbB tyrosine kinase inhibitor CI-1033 inhibitshuman esophageal cancer cells in vitro and in vivo.Oncol.Rep.17:887-893.
17.Kalous,O.,Conklin,D.,Desai,A.J.,O'Brien,N.A.,Ginther,C.,Anderson,L.,Cohen,D.J.,Britten,C.D.,Taylor,I.,and Christensen,J.G.(2012).Dacomitinib(PF-00299804),an irreversible Pan-HER inhibitor,inhibits proliferation ofHER2-amplified breast cancer cell lines resistant to trastuzumab and lapatinib.Mol.Cancer Ther.11:1978-1987.
18.Haringhuizen,A.,Van Tinteren,H.,Vaessen,H.,Baas,P.,and Van Zandwijk,N.(2004).Gefitinib as a last treatment option for non-small-cell lung cancer:durabledisease control in a subset of patients.Ann.Oncol.15:786-792.
19.Rhodes,L.V.,Tate,C.R.,Segar,H.C.,Burks,H.E.,Phamduy,T.B.,Hoang,V.,Elliott,S.,Gilliam,D.,Pounder,F.N.,and Anbalagan,M.(2014).Suppression oftriple-negative breast cancer metastasis by pan-DAC inhibitor panobinostat viainhibition of ZEB family of EMT master regulators.Breast cancer research andtreatment 145:593-604.
20.Yoshimura,N.,Kudoh,S.,Kimura,T.,Mitsuoka,S.,Matsuura,K.,Hirata,K.,Matsui,K.,Negoro,S.,Nakagawa,K.,and Fukuoka,M.(2006).EKB-569,a newirreversible epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,with clinicalactivity in patients with non-small cell lung cancer with acquired resistance togefitinib.Lung Cancer 51:363-368.
21.Noh,Y.-H.,Lim,H.-S.,Jung,J.-A.,Song,T.H.,and Bae,K.-S.(2015).Population pharmacokinetics of HM781-36(poziotinib),pan-human EGF receptor(HER)inhibitor,and its two metabolites in patients with advanced solid malignancies.Cancer chemotherapy and pharmacology 75:97-109.
22.Camidge,D.R.,Bazhenova,L.,Salgia,R.,Weiss,G.J.,Langer,C.J.,Shaw,A.T.,Narasimhan,N.I.,Dorer,D.J.,Rivera,V.M.,and Zhang,J.(2013).First-in-humandose-finding study of the ALK/EGFR inhibitor AP26113 in patients with advancedmalignancies:updated results.J Clin Oncol 31:8031.
23.Mori,M.,Ueno,Y.,Konagai,S.,Fushiki,H.,Shimada,I.,Kondoh,Y.,Saito,R.,Mori,K.,Shindou,N.,and Soga,T.(2014).The Selective Anaplastic LymphomaReceptor Tyrosine Kinase Inhibitor ASP3026 Induces Tumor Regression andProlongs Survival in Non–Small Cell Lung Cancer Model Mice.Mol.Cancer Ther.13:329-340.
24.Shaw,A.T.,Kim,D.-W.,Nakagawa,K.,Seto,T.,Crinó,L.,Ahn,M.-J.,De Pas,T.,Besse,B.,Solomon,B.J.,and Blackhall,F.(2013).Crizotinib versuschemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer.New Engl.J.Med.368:2385-2394.
25.Kennedy,B.(1958).Fluoxymesterone therapy in advanced breast cancer.NewEngl.J.Med.259:673-675.
26.Rhodes,L.V.,Tate,C.R.,Segar,H.C.,Burks,H.E.,Phamduy,T.B.,Hoang,V.,Elliott,S.,Gilliam,D.,Pounder,F.N.,and Anbalagan,M.(2014).Suppression oftriple-negative breast cancer metastasis by pan-DAC inhibitor panobinostat viainhibition of ZEB family of EMT master regulators.Breast cancer research andtreatment 145:593-604.
27.Woll,P.J.,Ranson,M.,Margison,J.,Thomson,Y.,Van der Water,L.,George,N.,and Howell,A.(1994).Suramin for breast and prostate cancer:A pilot study ofintermittent short infusions without adaptive control.Ann.Oncol.5:597-600.
实施例2：本发明筛选方法——针对乳腺癌药物组合的筛选和/或重定位：基于全基因组关联分析及KEGG代谢网络。
本实施例步骤一至步骤四同实施例1，其他步骤如下：
五、利用KEGG代谢网络富集步骤四中获得具有关联的“靶标-靶标”组合，筛选处于相同代谢通路并且对乳腺癌具有互作效应的“靶标-靶标”组合
靶标的的通路富集通过在线通路分析网站：DAVID(http://david.abcc.ncifcrf.gov/)得到。本实施例只挑选DAVID富集后处于同一代谢通路的“靶标-靶标”组合，筛选结果如下：在基于PLINK鉴定的1,634对“靶标-靶标”组合中，筛选获得127个“靶标-靶标”组合处于相同代谢通路；在基于BOOST鉴定的1,576对“靶标-靶标”组合中，筛选获得105个“靶标-靶标”组合处于相同代谢通路；根据FastEpistasis鉴定的2,295对“靶标-靶标”组合中，筛选获得170个“靶标-靶标”组合处于相同代谢通路。
六、根据步骤一中获得的“靶标-药物”信息和步骤五中获得处于相同代谢通路并且对乳腺癌具有互作效应的“靶标-靶标”组合，从而获得药物组合
将上述步骤中经KEGG代谢网络富集的、具有关联的(本实施例中表现为对人类乳腺癌具有互作效应)“靶标-靶标”组合作为基础数据，结合步骤一中获得的“靶标-药物”信息。本实施例分别获得了29,396(PLINK)、18,296(BOOST)和34,806(FastEpistasis)个药物组合。这些药物组合可作为药物复配的候选组合。
七、筛选效果评价
本实施例利用组合药物数据库DCDB(http://www.cls.zju.edu.cn/dcdb/)中的有记录的组合对，以及药物之间的DDI(DrugBank:http://www.drugbank.ca/)对本实施例采用的策略有效性进行了评价，本实施例组合靶标筛选效果评价(DCDB)结果如表6所示，具体为：PLINK中总的“靶标-靶标”组合有1,634，其中38对在DCDB中有记录(38/1,634＝0.023)，通过通路筛选后得到127对，其中12对“靶标-靶标”组合(对应16对药物组合)在DCDB中有记录(12/127＝0.094)，超几何检验P值为1.17E-05，检验显著；BOOST中总的“靶标-靶标”组合有1,576，其中49对在DCDB中有记录(49/1,576＝0.031)，通过通路筛选后得到105对，其中7对“靶标-靶标”组合(对应9对药物组合)在DCDB中有记录(7/105＝0.067)，超几何检验P值为0.027，检验显著；FastEpistasis中总的“靶标-靶标”组合有2,295，其中71对在DCDB中有记录(71/2,295＝0.031)，通过通路筛选后得到170对，其中15对“靶标-靶标”组合(对应20对药物组合)在DCDB中有记录(15/170＝0.094)，超几何检验P值为1.17E-05，检验显著。
表6
本实施例组合靶标筛选效果评价(DDI)结果如表7所示，具体为：PLINK中总的“靶标-靶标”组合有1,634，其中141对有DDI记录(141/1,634＝0.086)，通过通路筛选后得到127对，其中21对(对应203个药物组合)再DDI中有记录(21/127＝0.165)，超几何检验P值为0.00016，检验显著；BOOST中总的“靶标-靶标”组合有1,576，其中112对有DDI记录(112/1,576＝0.071)，通过通路筛选后得到105对，其中11对(对应36个药物组合)有DDI记录(11/105＝0.105)，超几何检验P值为0.056，检验不显著；FastEpistasis中总的“靶标-靶标”组合有2,295，其中199对有DDI记录(199/2,295＝0.087)，通过通路筛选后得到170对，其中29对(对应215个药物组合)有DDI记录(29/170＝0.171)，超几何检验P值为0.00011，检验显著。
表7
实施例3：本发明筛选方法——针对乳腺癌药物组合的筛选和/或重定位：基于全基因组关联分析及Hotnet2代谢网络。
本实施例步骤一至步骤四同实施例1，其他步骤如下：
五、利用HotNet2代谢网络富集步骤四中获得具有关联的“靶标-靶标”组合，筛选处于相同HotNet2子网络并且对乳腺癌具有互作效应的“靶标-靶标”组合
我们只选取处于同一子网络内的“靶标-靶标”组合，在基于PLINK鉴定的1,634对“靶标-靶标”组合中，筛选获得1个“靶标-靶标”组合(BRAF和PIK3CA)处于相同HotNet2子网络PI(3)K signaling；在基于BOOST鉴定的1,576对“靶标-靶标”组合中，筛选获得1个“靶标-靶标”组合(EGFR和ERBB4)处于相同HotNet2子网络RTK signaling；在基于FastEpistasis鉴定的2,295对“靶标-靶标”组合中，筛选获得1个“靶标-靶标”组合(BRAF和PIK3CA)处于相同HotNet2子网络PI(3)K signaling。
六、根据步骤一中获得的“靶标-药物”信息和步骤五中获得处于相同HotNet2子网络并且对乳腺癌具有互作效应的“靶标-靶标”组合，从而获得药物组合
将上述步骤中经HotNet2子网络富集的、具有关联的(本实施例中表现为对人类乳腺癌具有互作效应)“靶标-靶标”组合作为基础数据，结合步骤一中获得的“靶标-药物”信息。本实施例分别获得了1184(PLINK)、570(BOOST)和1184(FastEpistasis)个药物组合。上述药物组合可作为药物复配的候选组合。
七、筛选效果评价
本实施例利用组合药物数据库DCDB(http://www.cls.zju.edu.cn/dcdb/)中的有记录的组合对本实施例采用的策略有效性进行了评价。其中通过HotNet2子网络富集后分别各得到1对靶标组合，即BRAF和PIK3CA(PLINK,FastEpistasis)，EGFR和ERBB4(BOOST)在DCDB中有记录，比例为100％。
实施例4：本发明筛选方法——针对乳腺癌药物组合的筛选和/或重定位：基于全基因组关联分析及PPI网络
本实施例步骤一至步骤四同实施例1，其他步骤如下：
五、利用蛋白质相互作用(PPI)网络富集步骤四中获得具有关联的“靶标-靶标”组合，筛选具有PPI关系并且对乳腺癌具有互作效应的“靶标-靶标”组合
本实验用到的PPI数据来自STRING(http://string-db.org/)。其中来自STRING数据库的PPI默认选取打分高于400(总分为1000分)“靶标-靶标”组合。筛选结果如下：在基于PLINK鉴定的1,634对“靶标-靶标”组合中，利用STRING的PPI数据筛选获得16个“靶标-靶标”组合具有蛋白质相互作用关系；在基于BOOST鉴定的1,576对“靶标-靶标”组合中，筛选获得12个“靶标-靶标”组合具有蛋白质相互作用关系；根据FastEpistasis鉴定的2,295对“靶标-靶标”组合中，筛选获得27个“靶标-靶标”组合具有蛋白质相互作用关系。
六、根据步骤一中获得的“靶标-药物”信息和步骤五中获得处于相同HotNet2子网络并且对乳腺癌具有互作效应的“靶标-靶标”组合，从而获得药物组合
将上述步骤中经PPI网络富集的、具有关联的(本实施例中表现为对人类乳腺癌具有互作效应)“靶标-靶标”组合作为基础数据，结合步骤一中获得的“靶标-药物”信息。本实施例分别获得了10,551(PLINK)、819(BOOST)和4,051(FastEpistasis)个药物组合。上述药物组合可作为药物复配的候选组合。
七、筛选效果评价
本实施例利用组合药物数据库DCDB(http://www.cls.zju.edu.cn/dcdb/)中的有记录的组合对，以及药物之间的DDI(DrugBank:http://www.drugbank.ca/)对本实施例采用的策略有效性进行了评价，本实施例组合靶标筛选效果评价(DCDB)的结果如表8所示，具体为：PLINK中总的“靶标-靶标”组合有1,634，其中38对在DCDB中有记录(38/1,634＝0.023)，通过PPI网络富集后得到16对，其中3对“靶标-靶标”组合(对应12个药物组合)在DCDB中有记录(3/16＝0.188)，超几何检验P值为4.9E-03，检验显著；BOOST中总的“靶标-靶标”组合有1,576，其中49对在DCDB中有记录(49/1,576＝0.031)，通过PPI网络富集后得到12对，其中1对“靶标-靶标”组合(对应1个药物组合)在DCDB中有记录(1/12＝0.0833)，超几何检验P值为0.265，检验不显著；FastEpistasis中总的“靶标-靶标”组合有2,295，其中71对在DCDB中有记录(71/2,295＝0.031)，通过PPI网络富集后得到27对，其中3对“靶标-靶标”组合(对应12个药物组合)在DCDB中有记录(3/27＝0.111)，超几何检验P值为4.02E-02，检验显著。
表8
本实施例组合靶标筛选效果评价(DDI)结果如表9所示，具体为：PLINK中总的“靶标-靶标”组合有1,634对，其中141对有DDI记录(141/1,634＝0.086)，通过PPI网络富集后得到16对，其中7对(对应63个药物组合对)再DDI中有记录(7/16＝0.438)，超几何检验P值为1.63E-04，检验显著；BOOST中总的“靶标-靶标”组合有1,576对，其中112对有DDI记录(112/1,576＝0.071)，通过PPI网络富集后得到105对，其中3对(对应3个药物组合)有DDI记录(3/12＝0.25)，超几何检验P值为0.0403，检验显著；FastEpistasis中总的“靶标-靶标”组合有2,295对，其中199对有DDI记录(199/2,295＝0.087)，通过PPI网络富集后得到27对，其中10对(对应70个药物组合)有DDI记录(10/27＝0.370)，超几何检验P值为3.77E-05，检验显著。
表9
实施例5：本发明筛选方法——针对癌症相关药物组合的筛选和/或重定位：基于HotNet2代谢网络。
一、步骤一如实施例1所示，找到目前所有的人类成功和在研靶标，以及药物靶标关系。
二、利用HotNet2代谢网络筛选出步骤一上处于相同的癌症相关HotNet2子网络的“靶标-靶标”组合，即关联的“靶标-靶标”组合
我们只选取处于同一子网络内的“靶标-靶标”组合，结果得到97组癌症相关的“靶标-靶标”组合。
三、根据步骤一中的“靶标-药物”和步骤二中获得处于相同的癌症相关HotNet2子网络的“靶标-靶标”组合，从而获得癌症相关的药物组合
HotNet2存在可成药靶标的突变基因26个，对应出373个药物，理论上可以组成97组“靶标-靶标”组合对应的14,421组药物组合
四、筛选效果评价
根据DCDB中的信息，最后发现14,421组药物组合中的13(13/14,421)组存在组合记录。而DGIDB中存在的药物总量约6,000左右，如果随机的两两组合能形成约1.80E+07种组合，根据DCDB中的信息，有记录的组合是263组(263/18,000,000)，超几何检验P值为1.56E-19，差异显著，说明我们的组合方法是有效的。

Claims (7)

1.多靶标药物和/或药物组合的筛选方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)查找药物靶标数据库，汇总成药靶标和在研靶标以及各个靶标对应的药物，得到靶标与药物对应关系的数据；
(2)通过系统遗传学的方法筛选出具有关联的靶标与靶标的组合；
(3)根据步骤(1)中获得的靶标与药物对应关系的数据以及步骤(2)中获得的具有关联的靶标与靶标的组合，筛选多靶标药物和/或药物组合。
2.如权利要求1所述的多靶标药物和/或药物组合的筛选方法，其特征在于：所述药物靶标数据库为DGIdb。
3.如权利要求1所述的多靶标药物和/或药物组合的筛选方法，其特征在于：所述步骤(2)中，筛选出具有功能关联或调控关联的靶标与靶标的组合。
4.如权利要求3所述的多靶标药物和/或药物组合的筛选方法，其特征在于：所述步骤(2)中，筛选出处于相同的代谢通路或对某个疾病具有互作效应的靶标与靶标的组合。
5.如权利要求1所述的多靶标药物和/或药物组合的筛选方法，其特征在于：所述系统遗传学的方法为全基因组关联分析、全基因组关联分析与KEGG代谢网络、全基因组关联分析与Hotnet2代谢网络、全基因组关联分析与蛋白质相互作用网络、HotNet2代谢网络中的一种。
6.如权利要求5所述的多靶标药物和/或药物组合的筛选方法，其特征在于：所述系统遗传学的方法为全基因组关联分析时，步骤(2)筛选出具有关联的靶标与靶标的组合的方法为：首先根据靶标对应的基因，查找出步骤(1)中汇总的成药靶标和在研靶标相关的SNP信息；然后通过全基因组关联分析，筛选出SNP信息之间具有互作效应的SNP组合；最后，根据获得的SNP信息和SNP组合，筛选出具有关联的靶标与靶标的组合。
7.如权利要求5所述的多靶标药物和/或药物组合的筛选方法，其特征在于：所述系统遗传学的方法为全基因组关联分析与KEGG代谢网络或全基因组关联分析与Hotnet2代谢网络或全基因组关联分析与蛋白质相互作用网络时，步骤(2)筛选出具有关联的靶标与靶标的组合的方法为：首先根据靶标对应的基因，查找出步骤(1)中汇总的成药靶标和在研靶标相关的SNP信息；然后通过全基因组关联分析，筛选出SNP信息之间具有互作效应的SNP组合；再根据获得的SNP信息和SNP组合，筛选出具有关联的靶标与靶标的组合；最后通过KEGG代谢网络或Hotnet2代谢网络或蛋白质相互作用网络富集具有关联的靶标与靶标的组合，筛选处于相同代谢通路或Hotnet2子网络或具有蛋白质相互作用关系并具有互作效应的靶标与靶标组合。
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Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105740626A (zh) * 2016-02-01 2016-07-06 华中农业大学 一种基于机器学习的药物活性预测方法
CN106055921A (zh) * 2016-05-27 2016-10-26 华中农业大学 基于基因表达和药物靶标的药物活性预测与筛选方法
WO2016192191A1 (zh) * 2015-05-29 2016-12-08 华中农业大学 多靶标药物和/或药物组合的筛选方法
CN106709272A (zh) * 2016-12-26 2017-05-24 西安石油大学 基于决策模板预测药物‑靶蛋白相互作用关系的方法和系统
CN106815486A (zh) * 2017-01-22 2017-06-09 华中农业大学 一种个性化用药的系统药理学方法
CN107292130A (zh) * 2017-06-09 2017-10-24 西安电子科技大学 基于基因突变与基因表达的药物重定位方法
CN107451423A (zh) * 2017-09-29 2017-12-08 武汉百药联科科技有限公司 一种基于热扩散网络的药物发现方法及其应用
CN108073789A (zh) * 2016-11-18 2018-05-25 财团法人资讯工业策进会 药物组合预测系统和药物组合预测方法
CN109411033A (zh) * 2018-11-05 2019-03-01 杭州师范大学 一种基于复杂网络的药物疗效筛选方法
CN109637595A (zh) * 2018-12-12 2019-04-16 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种药物重定位方法、装置、电子设备及存储介质
CN109712678A (zh) * 2018-12-12 2019-05-03 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 关系预测方法、装置及电子设备
CN110021367A (zh) * 2018-10-16 2019-07-16 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 基于药物及靶标信息的药物综合信息库建设方法及系统
CN112071439A (zh) * 2020-08-19 2020-12-11 中南大学 药物副作用关系预测方法、系统、计算机设备和存储介质

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017113004A1 (en) * 2015-12-31 2017-07-06 Cyclica Inc. Methods for proteome docking to identify protein-ligand interactions
GB2572540A (en) * 2018-03-27 2019-10-09 Innoplexus Ag System and method for mapping biomedical entities
CN110335660A (zh) * 2019-07-17 2019-10-15 窦一田 一种中医学术个体化经验整理与靶点预测设备
CN112326767A (zh) * 2020-11-03 2021-02-05 浙江大学滨海产业技术研究院 一种基于靶向蛋白质组学的癌症药物靶标作用预测方法
CN112786121A (zh) * 2021-01-12 2021-05-11 贵港市人民医院 一种生物信息学分析凝脂玉颜散抗皮肤炎作用机制方法
CN112927766B (zh) * 2021-03-29 2022-11-01 天士力国际基因网络药物创新中心有限公司 一种疾病组合药物筛选的方法
CN113140327B (zh) * 2021-04-15 2023-01-03 广东工业大学 药物-疾病关联预测方法及系统
CN115677772B (zh) * 2021-07-30 2023-08-18 浙江大学智能创新药物研究院 一种用于egfr激酶抑制剂的化合物、组合物及其应用
CN113707215A (zh) * 2021-09-06 2021-11-26 桂林医学院 一种基于网络药理学解析岩藻多糖抗肝损伤作用机制的方法
CN114438190A (zh) * 2022-01-14 2022-05-06 中国人民解放军空军军医大学 启闭安神汤-孤独症核心作用基因靶点及其筛选方法
CN115050478B (zh) * 2022-03-31 2023-07-25 数魔方(北京)医药科技有限公司 药品信息挖掘方法、预警方法、装置和存储介质

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000029848A1 (en) * 1998-11-17 2000-05-25 Proteo Tools Separation, screening, and identification of biological targets
CN1328603A (zh) * 1998-09-23 2001-12-26 罗斯塔英法美蒂克斯公司 鉴定一种药物多个初始靶标的方法
CN1725222A (zh) * 2004-07-23 2006-01-25 中国科学院上海药物研究所 组合化学集中库设计与优化方法
CN102222178A (zh) * 2011-03-31 2011-10-19 清华大学深圳研究生院 一种筛选和/或设计针对多靶标的药物的方法
CN103065066A (zh) * 2013-01-22 2013-04-24 四川大学 基于药物组合网络的药物联合作用预测方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1111533A3 (en) * 1999-12-15 2006-06-07 Pfizer Products Inc. Logistic regression trees for drug analysis
US7789050B2 (en) * 2003-12-23 2010-09-07 Institut Francais Du Petrole Device and method for varying a compression ratio of an internal combustion engine
EP2065821A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-03 Pharnext Novel disease treatment by predicting drug association
CN101989297A (zh) * 2009-07-30 2011-03-23 陈越 用于计算机上的疾病基因相关药物发掘系统
WO2011119956A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Integratech Proteomics, Llc Controlled release hybrid systems
US20140031242A1 (en) * 2011-01-31 2014-01-30 Denovobiomarkers Inc. Method for discovering pharmacogenomic biomarkers
US20120296090A1 (en) * 2011-04-04 2012-11-22 The Methodist Hospital Research Institute Drug Repositioning Methods For Targeting Breast Tumor Initiating Cells
EP2720719A4 (en) * 2011-06-15 2015-12-09 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd METHOD FOR SELECTION OF THERAPEUTIC INDICATIONS
WO2013103512A1 (en) * 2012-01-05 2013-07-11 Scott Robert E Systems genetics network regulators as drug targets
EA201492178A1 (ru) * 2012-05-22 2015-12-30 Берг Ллк Основанные на клетках перекрестные анализы для идентификации маркеров индуцированной лекарственными средствами токсичности
CN104965998B (zh) * 2015-05-29 2017-09-15 华中农业大学 多靶标药物和/或药物组合的筛选方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1328603A (zh) * 1998-09-23 2001-12-26 罗斯塔英法美蒂克斯公司 鉴定一种药物多个初始靶标的方法
WO2000029848A1 (en) * 1998-11-17 2000-05-25 Proteo Tools Separation, screening, and identification of biological targets
CN1725222A (zh) * 2004-07-23 2006-01-25 中国科学院上海药物研究所 组合化学集中库设计与优化方法
CN102222178A (zh) * 2011-03-31 2011-10-19 清华大学深圳研究生院 一种筛选和/或设计针对多靶标的药物的方法
CN103065066A (zh) * 2013-01-22 2013-04-24 四川大学 基于药物组合网络的药物联合作用预测方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
朱伟等: "治疗慢性肾病中药计算机网络药理学研究", 《中国科学》 *

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016192191A1 (zh) * 2015-05-29 2016-12-08 华中农业大学 多靶标药物和/或药物组合的筛选方法
CN105740626A (zh) * 2016-02-01 2016-07-06 华中农业大学 一种基于机器学习的药物活性预测方法
CN106055921A (zh) * 2016-05-27 2016-10-26 华中农业大学 基于基因表达和药物靶标的药物活性预测与筛选方法
CN108073789A (zh) * 2016-11-18 2018-05-25 财团法人资讯工业策进会 药物组合预测系统和药物组合预测方法
CN106709272B (zh) * 2016-12-26 2019-07-02 西安石油大学 基于决策模板预测药物靶蛋白相互作用关系的方法和系统
CN106709272A (zh) * 2016-12-26 2017-05-24 西安石油大学 基于决策模板预测药物‑靶蛋白相互作用关系的方法和系统
CN106815486A (zh) * 2017-01-22 2017-06-09 华中农业大学 一种个性化用药的系统药理学方法
CN106815486B (zh) * 2017-01-22 2021-06-04 华中农业大学 一种个性化用药的系统药理学方法
CN107292130A (zh) * 2017-06-09 2017-10-24 西安电子科技大学 基于基因突变与基因表达的药物重定位方法
CN107451423A (zh) * 2017-09-29 2017-12-08 武汉百药联科科技有限公司 一种基于热扩散网络的药物发现方法及其应用
CN110021367A (zh) * 2018-10-16 2019-07-16 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 基于药物及靶标信息的药物综合信息库建设方法及系统
CN109411033A (zh) * 2018-11-05 2019-03-01 杭州师范大学 一种基于复杂网络的药物疗效筛选方法
CN109411033B (zh) * 2018-11-05 2021-08-31 杭州师范大学 一种基于复杂网络的药物疗效筛选方法
CN109712678A (zh) * 2018-12-12 2019-05-03 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 关系预测方法、装置及电子设备
CN109637595A (zh) * 2018-12-12 2019-04-16 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种药物重定位方法、装置、电子设备及存储介质
CN109712678B (zh) * 2018-12-12 2020-03-06 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 关系预测方法、装置及电子设备
CN112071439A (zh) * 2020-08-19 2020-12-11 中南大学 药物副作用关系预测方法、系统、计算机设备和存储介质
CN112071439B (zh) * 2020-08-19 2024-01-02 中南大学 药物副作用关系预测方法、系统、计算机设备和存储介质

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