CN114438190A - 启闭安神汤-孤独症核心作用基因靶点及其筛选方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种启闭安神汤‑孤独症核心作用基因靶点及其筛选方法，通过TCMSP和uniprot等数据库分析获得活性成分与疾病的交集靶点，然后构建蛋白质‑蛋白质相互作用(PPI)网络，应用Cytoscape软件对结果进行可视化分析PPI网络中的重要模块和核心靶点；在采用Metascape对靶点进行基因GO和KEGG通路富集分析，获得成分‑靶点‑基因功能‑通路‑疾病的可视化图形。本发明解决了多活性成分和多靶点蛋白之间相互作用的数量太大，难筛选的难题，对于指导中药复方的研发具有重要的应用意义。
Description
技术领域
本发明涉及中药复方的药理研究，具体涉及启闭安神汤-孤独症核心作用基因靶点及其筛选方法。
背景技术
孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)是一种复杂的神经发育障碍性疾病，常发病于3岁之前，个体表型从轻度到重度差异较大。2020年，美国疾病控制与预防中心(CDC)发布的研究报告显示，孤独症儿童患病率已高达1:54，并且呈现逐年上升的趋势。然而，目前临床上依然缺乏针对孤独症明确的诊断、预防及治疗方案。因此，探索孤独症的发病机制，寻求切实有效的治疗策略，开发新颖实效的治疗药物，对孤独症的治疗具有重要的研究价值与临床意义。
启闭安神汤是常用方剂，临床资料表明其效果显著，能明显改善“心肝火旺证”孤独症患儿的症状。但启闭安神汤的具体有效活性成分及药理作用机制尚不清楚。此汤剂的主要成分为远志、石菖蒲、五味子、黄连、莲子心和肉桂，全方达到清心平肝，安神定志的功效，属于中医心肝火旺证治疗范畴。
网络药理学是近年发展起来的一种可用于筛选候选基因或靶点来研究相关疾病功能和药物治疗机制的应用工具，提供了全新的“多药物，多靶点”互作关系的药物开发新模式和新思路。
发明内容
本发明解决的问题在于提供启闭安神汤-孤独症核心作用基因靶点及其筛选方法。
本发明技术方案包括以下步骤：
启闭安神汤-孤独症核心作用基因靶点，包括以下基因：
VEGFA、IL6、TNF、INS、PTGS2、CXCL8、AKT1、MMP9、TP53和EGF。
所述的启闭安神汤-孤独症核心作用基因靶点在制备或筛选治疗孤独症中的应用。
以下作用成分作为优选对象筛选：槲皮素、山柰酚、毛地黄黄酮、4’-甲基衡州悟乌药碱、S-(2-羧乙基)-L-半胱氨酸和油酸。.
一种启闭安神汤-孤独症核心作用基因靶点的筛选方法，包括以下操作：
1)筛选启闭安神汤全组份的活性成分；
2)筛选启闭安神汤活性成分的作用靶点，并将靶点进行归一化和标准化命名，得到启闭安神汤活性成分的潜在靶点；
3)在疾病靶标数据库，筛选孤独症疾病靶点；
将启闭安神汤活性成分的潜在靶点与孤独症疾病靶点的交集基因，作为启闭安神汤治疗孤独症的候选靶点；
4)构建启闭安神汤活性成分-疾病靶点网络：将启闭安神汤活性成分的作用靶点对应启闭安神汤治疗孤独症的候选靶点建立网络图；
5)GO功能注释和KEGG通路富集分析：对交集基因进行基因功能注释和KEGG通路富集分析，确定潜在靶点相关的生物学功能；
基于KEGG通路富集结果和交集靶点基因信息构建靶点-通路”富集网络，提示启闭安神汤对AGE-RAGE信号通路、钙信号通路和多巴胺能神经突触与孤独症相关；
6)构建蛋白质-蛋白质相互作用PPI网络：将交集靶基因上传到String数据库，选择多种蛋白质、智人和置信度选项，获取交集靶点基因的蛋白质-蛋白质相互作用PPI网络数据，并对结果进行可视化分析；
7)核心基因以及关键化合物筛选与评价：利用MCC方法确定了前10个核心基因，并对核心基因进行了GO和KEGG通路分。
所述方法具体包括以下操作：
1)根据中药系统药理学分析数据库和BATMAN-TCM数据库在线平台，以生物口服利用度≥30％、类药性指数≥0.1作为条件，筛选数据库中启闭安神汤全组份的活性成分；
2)运用TCMSP在线数据库筛选启闭安神汤活性成分的作用靶点，并将靶点数据通过UniProt数据库，进行归一化和标准化命名；得到启闭安神汤六味药材活性成分的潜在靶点336个；
3)在疾病靶标数据库，检索筛选疾病靶点基因作为该病候选靶点；
将启闭安神汤活性成分的潜在靶点和疾病靶点的交集基因，作为启闭安神汤治疗孤独症的候选靶点；
4)构建启闭安神汤活性成分-疾病靶点网络：将启闭安神汤活性成分的作用靶点对应启闭安神汤治疗孤独症的候选靶点建立网络图，使用Cytoscape 3.8.2软件系统分析计算出连接数，根据degree值筛选出前六种成分；
5)GO功能注释和KEGG通路富集分析：通过metascape在线数据库对交集基因进行基因功能注释和KEGG通路富集分析，确定潜在靶点相关的生物学功能；然后将KEGG通路富集结果和交集靶点基因信息导入Cytoscape 3.8.2软件中，构建靶点-通路富集网络，实现富集分析结果的可视化；
6)构建蛋白质-蛋白质相互作用PPI网络：将获得的交集靶基因上传到String数据库，选择多种蛋白质、智人和置信度0.9选项，获取交集靶点基因的蛋白质-蛋白质相互作用PPI网络数据，并利用Cytoscape3.8.2软件对结果进行可视化分析；
7)核心基因以及关键化合物筛选与评价：利用Cytoscape3.8.2软件的“cytoHubba”插件中的MCC方法确定了前10个核心基因，通过metascape数据库对核心基因进行了GO和KEGG通路分析。
本发明的有益效果体现在：
本发明基于网络药理学技术首次建立了启闭安神汤的活性成分治疗孤独症的“成分-靶点-疾病”系统网络图，分析和确定了启闭安神汤如何通过“多活性、多靶点、多通路”的网络系统发挥作用。筛选结果表明：核心作用基因靶点，包括VEGFA、IL6、TNF、INS、PTGS2、CXCL8、AKT1、MMP9、TP53和EGF；而AGE-RAGE信号通路、钙信号通路和多巴胺能神经突触可能是启闭安神汤治疗孤独症的主要路径。
本发明为启闭安神汤治疗孤独症的药物-靶点的相互作用提供了新的方法和启示，有助于解决中药复方多活性成分和多靶点蛋白之间相互作用的数量太大，很难做到在实验上进行一一筛选的难题，对于指导中药复方的研发具有重要意义。
附图说明
图1是启闭安神汤-活性化合物-靶点-孤独症网络图；
图2是启闭安神汤与孤独症交集靶点基因的GO功能注释分析示意图；
图3是启闭安神汤与孤独症交集靶点基因的KEGG通路富集网络示意图；
图4是启闭安神汤与孤独症交集靶点基因的PPI网络图；
图5A是PPI网络中识别出重要模块，图5B是核心基因网络图；
图6是启闭安神汤成分-靶点-通路-疾病网络图；
图7是启闭安神汤治疗孤独症研究步骤流程图。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明作进一步说明。
启闭安神汤-孤独症核心作用基因靶点，包括以下基因：
VEGFA、IL6、TNF、INS、PTGS2、CXCL8、AKT1、MMP9、TP53和EGF。
所述的启闭安神汤-孤独症核心作用基因靶点在制备或筛选治疗孤独症中的应用。
以下作用成分作为优选对象筛选：槲皮素、山柰酚、毛地黄黄酮、4’-甲基衡州悟乌药碱、S-(2-羧乙基)-L-半胱氨酸和油酸。.
一种启闭安神汤-孤独症核心作用基因靶点的筛选方法，包括以下操作：
1)筛选启闭安神汤全组份的活性成分；
2)筛选启闭安神汤活性成分的作用靶点，并将靶点进行归一化和标准化命名，得到启闭安神汤活性成分的潜在靶点；
3)在疾病靶标数据库，筛选孤独症疾病靶点；
将启闭安神汤活性成分的潜在靶点与孤独症疾病靶点的交集基因，作为启闭安神汤治疗孤独症的候选靶点；
4)构建启闭安神汤活性成分-疾病靶点网络：将启闭安神汤活性成分的作用靶点对应启闭安神汤治疗孤独症的候选靶点建立网络图；
5)GO功能注释和KEGG通路富集分析：对交集基因进行基因功能注释和KEGG通路富集分析，确定潜在靶点相关的生物学功能；
基于KEGG通路富集结果和交集靶点基因信息构建靶点-通路”富集网络，提示启闭安神汤对AGE-RAGE信号通路、钙信号通路和多巴胺能神经突触与孤独症相关；
6)构建蛋白质-蛋白质相互作用PPI网络：将交集靶基因上传到String数据库，选择多种蛋白质、智人和置信度选项，获取交集靶点基因的蛋白质-蛋白质相互作用PPI网络数据，并对结果进行可视化分析；
7)核心基因以及关键化合物筛选与评价：利用MCC方法确定了前10个核心基因，并对核心基因进行了GO和KEGG通路分。
下面对本发明进一步详细的说明(主要步骤流程图如图7所示)
1、启闭安神汤活性成分筛选及其作用靶点预测
1.1、筛选方法与分析平台
根据中药系统药理学分析平台(traditional Chinese medicine systempharmacology platform，TCMSP)、(https：//tcmspw.com/tcmsp.php)和BATMAN—TCM数据库，以“远志”“石菖蒲”“莲子心”“五味子”“黄连”“肉桂”为关键词检索这六味药材的全部化学成分，建立启闭安神汤化学成分数据库。
口服生物利用度(oral bioavailability，OB)是指药物口服后到达体循环的相对量，高口服生物利用度是药物是否具有生物活性的一个重要指标；类药性代表化合物与已知药物的相似性。
本发明以口服生物利用度阈值OB≥30％，类药性≥0.1作为筛选条件，通过评价化合物的体内过程选择生物活性较高的化合物，建立启闭安神汤活性成分数据库。
通过TCMSP数据库和BATMAN—TCM数据库寻找活性成分的潜在作用靶点，并将靶点数据通过UniProt数据库(https：//www.uniprot.org/)，选择物种为人，进行归一化和标准化命名。
通过TCMSP数据库和BATMAN-TCM数据库检索发现，共发现45个活性化合物符合筛选条件，其中远志含有6个，石菖蒲含有4个、莲子心含有9个、五味子(南)含有5个、黄连含有11个、肉桂含有10个，一些成分由2种或者2种以上的药物共有，除去共有成分，共有44个有效活性成分。具体如表1所述。
表1启闭安神汤有效活性成分
通过TCMSP数据库和BATMAN-TCM数据库寻找44个活性成分的潜在作用靶点，并将靶点数据通过UniProt数据库，进行归一化和标准化命名，最终得到六味药材活性成分的潜在靶点为336个；从结果中，可以看到许多化合物被预测会针对相同的蛋白靶点。活性化合物与其潜在靶点蛋白生成网络图，共386个节点，978条边。
2、孤独症疾病靶点的筛选
2.1、筛选方法与数据库平台
在Gene Cards、Disgenet和OMIM这三个在线数据库中，以“Autism”为关键词检索孤独症疾病相关靶点基因。GeneCards是一个综合数据库，它自动整合约125个网络来源的基因的数据(包括基因组，转录组学，蛋白质组学等)。DisGeNET是一个发现平台，其中包含与人类疾病相关的最大的公开可用基因和变体集合之一。OMIM为“0nline MendelianInheritance in Man”的简称，即在线《人类孟德尔遗传》，是一个关于人类基因和遗传紊乱的数据库。最后，三个数据库共享的共同靶点被保留为孤独症相关靶点，而其他靶点被删除。
2.2、筛选结果与分析
在Gene Cards、Disgenet和OMIM这三个在线数据库中，共筛选出孤独症疾病相关靶点基因6790个。将获得的孤独症疾病靶点结合上述1.1项中获得的复方活性成分的靶点，利用Venny 2.1.0在线作图工具获取活性成分靶点-孤独症的交集靶基因，这些交集靶基因被视为启闭安神汤治疗孤独症的潜在靶点。根据启闭安神汤靶点数据库和孤独症相关靶点数据库，共发现了209个交集基因，这些基因被认为是启闭安神汤治疗孤独症的潜在作用靶点。
3、构建启闭安神汤活性化合物-靶点-孤独症网络
3.1、启闭安神汤活性化合物-靶点-孤独症网络的可视化分析方法
利用cytoscape3.8.2软件构建启闭安神汤化合物-靶点-孤独症网络，阐明了启闭安神汤中活性化合物与潜在靶点的关系。
为了更好地了解启闭安神汤中所有生物活性化合物与孤独症相关靶点之间的复杂关系，建立了一个启闭安神汤活性化合物-靶点-孤独症网络图，如图1。
如图1所示，根据网络分析发现启闭安神汤中有44个活性成分对应于209个潜在目标，构成了259个节点，742条交互作用。使用Cytoscape 3.8.2中的分析工具“NetworkAnalyzer”计算出连接数。前六种成分是槲皮素、山柰酚、毛地黄黄酮、4’-甲基衡州悟乌药碱、S-(2-羧乙基)-L-半胱氨酸和油酸。
4、GO功能注释和KEGG通路富集
4.1分析方法与数据库
为了研究与潜在靶点相关的生物学功能，我们通过metascape在线数据库(https://metascape.org/)进行了基因本体(GO)功能注释和KEGG通路富集分析。Metascape是一个功能强大的基因功能注释分析工具，可以帮助我们将当前流行的生物信息学分析方法应用到批量基因和蛋白质的分析中。其中，GO富集分析被用于通过三维维度来解释和注释基因，包括细胞成分(CC)、分子功能(MF)和生物过程(BP)分析。KEGG通路富集主要用于路径分析。此外，限定物种为“Human(人类)”，至少包含三个基因，并且0.05以下的p值被认为具有统计学意义。结果保留q值(即校正后的P值)小于0.05的富集条目，并按照q值大小进行排序，输出柱状图。将KEGG通路富集结果和交集靶点基因信息导入Cytoscape3.8.2软件中，构建“靶点-通路”富集网络，实现富集分析结果的可视化。
为进一步验证上述候选靶点的生物功能是否与孤独症相关，通过metascape在线数据库进行了GO和KEGG富集分析。分析了三个GO项，包括CC、MF和BP，每项前10个富集结果如图2所示。通过GO功能注释分析共得到条目2581个(P值＜0.05)，包括生物过程2229个、细胞组成124个、分子功能228个。分析发现，交集靶点的生物过程主要涉及细胞对有机环状化合物的反应，对伤害的反应，对无机物的反应，循环系统过程和炎症反应等；细胞组成涉及突触后膜，膜筏，受体复合物，突触后膜的组成部分等；分子功能主要集中于神经递质受体活性，核受体活性，肾上腺素能受体活性，儿茶酚胺结合等。
此外，还发现了347条KEGG通路。KEGG富集分析表明，209个潜在靶点与孤独症相关的几种关键途径密切相关，如AGE-RAGE信号通路，钙信号通路，CAMP信号通路，多巴胺能神经突触，VEGF信号通路，胆碱能突触，5-羟色胺能突触等。前20个丰富的KEGG信号通路如图3所示。这些发现表明，钙信号通路、CAMP信号通路和5-羟色胺能突触可能是启闭安神汤治疗孤独症的主要机制。根据以上结果构建启闭安神汤成分-靶点-通路-疾病图进行可视化分析，见图6。
5、构建蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络和筛选核心靶点
5.1、分析方法与数据库平台
蛋白质-蛋白的相互作用(PPI)在生物系统的调节中至关重要，将上述1.2项中获得的交集靶基因上传到String数据库。选择“Multiple proteins(多种蛋白质)”选项，种属设置为“Homo sapiens(智人)”，置信度设为“0.9”，并选择隐藏散在的节点，获取交集靶点基因的蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络数据，这一结果有利于理解与疾病发生和发展相关的机制。
String是一个在线PPI分析数据库，目前拥有数量最多的生物体(5090)和蛋白质(2460万种)，并具有非常广泛和多样化的基准数据源。有研究表明，PPI网络具有高度连通区域(子网)的一小部分有更高的概率参与到生物调节中，而那些轻度连接的节点不会在整个网络的完整性中发挥关键作用。因此，我们将PPI网络的结果导入Cytoscape软件中进行可视化分析，同时借助MCODE插件对所有靶点进行聚类分析，以寻找网络中重要的模块(子网)。
MCODE选择标准为：
cut-of value
＝2,node cut-of value
＝0.2,maximum depth＝100,and k-score＝2。
MCODE可以检测可能代表分子复合物的大型蛋白-蛋白相互作用网络中的密集连接区域。
此外，进一步的基因证实，模块内的核心基因往往与疾病的状态显著相关，从PPI网络中获取核心基因比没有网络信息筛选的单个基因更有意义。Cytohubba主要通过网络功能对网络中的节点进行排名，共提供了包括度，最大邻域分量等在内的11中拓扑分析方法，MCC在从PPI网络预测必须蛋白质的精度上具有更好的性能。
为了进一步确定潜在靶点中的中心基因，我们利用Cytoscape3.8.2软件的“cytoHubba”中的MCC方法确定了前10个核心基因。同时，通过metascape数据库对核心基因进行了GO和KEGG路径分析。基因计数>3和p值低于0.05被视为截止标准。为了揭示核心基因与可能的治疗成分之间的关系。
本发明启闭安神汤与孤独症交集靶点基因的PPI网络图见图4，共含节点203个、2914条边。通过MCODE筛选了两个分数≥5的重要模块，根据分数排名筛选出关键的子网络和基因，分数越高说明这些基因越关键。，见图5A和图5B。通过“cytoHubba”插件中MCC功能进行计算排名，筛选出与孤独症密切相关的核心基因，确定前十核心节点。
十大核心基因包括VEGFA、IL6、TNF、INS、PTGS2、CXCL8、AKT1、MMP9、TP53和EGF。
再对启闭安神汤与孤独症209个交集靶点基因进行GO和KEGG富集分析，验证了其生物学功能，证实了核心基因与孤独症密切相关。
AKT1参与了“钙信号通路”、“神经递质受体活性”和“5-羟色胺能突触”，这些都与孤独症密切相关，在启闭安神汤中鉴定了与中心基因对应的槲皮素、山柰酚、毛地黄黄酮、4’-甲基衡州悟乌药碱、S-(2-羧乙基)-L-半胱氨酸和油酸的六种成分，尤其来自于黄连和莲子心的槲皮素可针对大部分中心基因。
因此，所述的启闭安神汤-孤独症核心作用基因靶点在制备或筛选治疗孤独症中的应用。
进一步的，以下作用成分作为优选对象筛选：槲皮素、山柰酚、毛地黄黄酮、4’-甲基衡州悟乌药碱、S-(2-羧乙基)-L-半胱氨酸和油酸。
以上给出的实施例是实现本发明较优的例子，本发明不限于上述实施例。本领域的技术人员根据本发明技术方案的技术特征所做出的任何非本质的添加、替换，均属于本发明的保护范围。
Claims (7)
1.启闭安神汤-孤独症核心作用基因靶点，其特征在于，包括以下基因：
VEGFA、IL6、TNF、INS、PTGS2、CXCL8、AKT1、MMP9、TP53和EGF。
2.权利要求1所述的启闭安神汤-孤独症核心作用基因靶点在制备或筛选治疗孤独症中的应用。
3.如对权利要求2所述的应用，其特征在于，以下作用成分作为优选对象筛选：槲皮素、山柰酚、毛地黄黄酮、4’-甲基衡州悟乌药碱、S-(2-羧乙基)-L-半胱氨酸和油酸。.
4.一种启闭安神汤-孤独症核心作用基因靶点的筛选方法，其特征在于，包括以下操作：
1)筛选启闭安神汤全组份的活性成分；
2)筛选启闭安神汤活性成分的作用靶点，并将靶点进行归一化和标准化命名，得到启闭安神汤活性成分的潜在靶点；
3)在疾病靶标数据库，筛选孤独症疾病靶点；
将启闭安神汤活性成分的潜在靶点与孤独症疾病靶点的交集基因，作为启闭安神汤治疗孤独症的候选靶点；
4)构建启闭安神汤活性成分-疾病靶点网络：将启闭安神汤活性成分的作用靶点对应启闭安神汤治疗孤独症的候选靶点建立网络图；
5)GO功能注释和KEGG通路富集分析：对交集基因进行基因功能注释和KEGG通路富集分析，确定潜在靶点相关的生物学功能；
基于KEGG通路富集结果和交集靶点基因信息构建靶点-通路”富集网络，提示启闭安神汤对AGE-RAGE信号通路、钙信号通路和多巴胺能神经突触与孤独症相关；
6)构建蛋白质-蛋白质相互作用PPI网络：将交集靶基因上传到String数据库，选择多种蛋白质、智人和置信度选项，获取交集靶点基因的蛋白质-蛋白质相互作用PPI网络数据，并对结果进行可视化分析；
7)核心基因以及关键化合物筛选与评价：利用MCC方法确定了前10个核心基因，并对核心基因进行了GO和KEGG通路分。
5.如权利要求4所述的启闭安神汤-孤独症核心作用基因靶点的筛选方法，其特征在于，具体包括以下操作：
1)根据中药系统药理学分析数据库和BATMAN-TCM数据库在线平台，以生物口服利用度≥30％、类药性指数≥0.1作为条件，筛选数据库中启闭安神汤全组份的活性成分；
2)运用TCMSP在线数据库筛选启闭安神汤活性成分的作用靶点，并将靶点数据通过UniProt数据库，进行归一化和标准化命名；得到启闭安神汤六味药材活性成分的潜在靶点336个；
3)在疾病靶标数据库，检索筛选疾病靶点基因作为该病候选靶点；
将启闭安神汤活性成分的潜在靶点和疾病靶点的交集基因，作为启闭安神汤治疗孤独症的候选靶点；
4)构建启闭安神汤活性成分-疾病靶点网络：将启闭安神汤活性成分的作用靶点对应启闭安神汤治疗孤独症的候选靶点建立网络图，使用Cytoscape 3.8.2软件系统分析计算出连接数，根据degree值筛选出前六种成分；
5)GO功能注释和KEGG通路富集分析：通过metascape在线数据库对交集基因进行基因功能注释和KEGG通路富集分析，确定潜在靶点相关的生物学功能；然后将KEGG通路富集结果和交集靶点基因信息导入Cytoscape 3.8.2软件中，构建靶点-通路富集网络，实现富集分析结果的可视化；
6)构建蛋白质-蛋白质相互作用PPI网络：将获得的交集靶基因上传到String数据库，选择多种蛋白质、智人和置信度0.9选项，获取交集靶点基因的蛋白质-蛋白质相互作用PPI网络数据，并利用Cytoscape3.8.2软件对结果进行可视化分析；
7)核心基因以及关键化合物筛选与评价：利用Cytoscape3.8.2软件的“cytoHubba”插件中的MCC方法确定了前10个核心基因，通过metascape数据库对核心基因进行了GO和KEGG通路分析。
6.如权利要求5所述的启闭安神汤-孤独症核心作用基因靶点的筛选方法，其特征在于，所述的前六种成分为：槲皮素、山柰酚、毛地黄黄酮、4’-甲基衡州悟乌药碱、S-(2-羧乙基)-L-半胱氨酸和油酸。
7.如权利要求5所述的启闭安神汤-孤独症核心作用基因靶点的筛选方法，其特征在于，所述的前10个核心基因包括VEGFA、IL6、TNF、INS、PTGS2、CXCL8、AKT1、MMP9、TP53和EGF。
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