CN106730018A - 一种复合膜及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医用材料领域，公开了一种复合膜及其制备方法和应用。具体地，本发明提供了一种复合膜，所述复合膜包括疏水性的防粘连层和亲水性的支架层；其中，所述疏水性的防粘连层由纳米级的第一纤维构成，所述第一纤维含有第一高分子材料和第一生物材料，且以所述第一纤维的总重量为基准，所述第一高分子材料的含量为80‑99重量％；所述亲水性的支架层由第二纤维构成，所述第二纤维含有第二高分子材料和第二生物材料，且以所述第二纤维的总重量为基准，所述第二高分子材料的含量为1‑20重量％。将本发明提供的复合膜用作脑膜替代物时，既可以提高材料的生物相容性且促进伤口的愈合，又能增加其机械强度以利于缝合。

Description

一种复合膜及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医用材料领域，具体地，涉及一种复合膜及其制备方法和应用。
背景技术
硬脑膜是保护脑组织的天然屏障。颅脑损伤、脑膜瘤及其他开颅手术，都会破坏原有硬脑膜结构，难以缝合，因此对硬膜的修复十分重要。应用自身的组织修补是以往最常用的方法，但操作复杂，存在二次损伤，而人工脑膜修补材料是硬脑膜修复的最佳选择。硬脑膜替代材料种类有高分子型和生物型两种。目前市售高分子人工脑膜修补材料有聚酯尿烷纤维硬膜补片、涤纶补片、硅橡胶补片、聚氨酯补片、聚四氟乙烯补片、聚乙醇酸补片等，这些高分子材料存在生物生物相容性差、炎症及排异反应明显等问题，部分硬脑膜材料降解性差，一直以异物的形式存在颅内。生物型人工脑膜主要有不可缝合胶原海绵人工脑膜、脱细胞动物膜材料，相较于高分子人工脑膜，生物型人工脑膜的生物相容性更高，但胶原海绵人工脑膜由于不可缝合且孔隙较大，为了保证脑脊液不会泄漏，多数依赖生物胶粘合；浸润后无法调整位置，对使用者经验要求较高。脱细胞动物膜材料强度大耐缝合，但存在潜在传播传染性疾病风险，也有可能引起异体排斥现象。因此，急需寻找一种特别适用于制备脑膜替代物的材料。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的上述缺陷，提供了一种复合膜，所述复合膜包括疏水性的防粘连层和亲水性的支架层；
其中，所述疏水性的防粘连层由纳米级的第一纤维构成，所述第一纤维含有第一高分子材料和第一生物材料，且以所述第一纤维的总重量为基准，所述第一高分子材料的含量为80-99重量％，所述第一生物材料的含量为1-20重量％；
所述亲水性的支架层由第二纤维构成，所述第二纤维含有第二高分子材料和第二生物材料，且以所述第二纤维的总重量为基准，所述第二高分子材料的含量为1-20重量％，所述第二生物材料的含量为80-99重量％；
所述第一生物材料和第二生物材料各自独立地为多糖和/或蛋白。
本发明还提供了一种制备复合膜的方法，该方法包括：通过纺丝工艺，分别使用纳米级的第一纤维和第二纤维制成疏水性的防粘连层和亲水性的支架层；
其中，所述第一纤维含有第一高分子材料和第一生物材料，且以所述第一纤维的总重量为基准，所述第一高分子材料的用量为80-99重量％，所述第一生物材料的用量为1-20重量％；
所述第二纤维含有第二高分子材料和第二生物材料，且以所述第二纤维的总重量为基准，所述第二高分子材料的用量为1-20重量％，所述第二生物材料的用量为80-99重量％；
所述第一生物材料和第二生物材料各自独立地为多糖和/或蛋白。
本发明还提供了由上述方法制备得到的复合膜。
本发明还提供了上述复合膜在制备脑膜替代物中的应用。
本发明将高分子材料与生物材料复合制备得到复合膜，该复合膜既可以提高材料整体的生物相容性，又能增加其机械强度以利于缝合。从疏水性的防粘连层到亲水性的支架层，材料的组成成分相同但各成分的比例逐渐改变。将这种具有特殊组成的复合膜用作脑膜替代物时，可以将疏水性的防粘连层贴近脑组织，由于该疏水性的防粘连层中高分子材料的含量高，构成该层的纤维的平均直径较小，膜致密光滑，疏水性好，不易与脑组织粘连，从而可以降低炎症反应及癫痫的发生率。同时，将亲水性的支架层置于背向脑组织的一侧，由于亲水性的支架层中生物材料的含量高，构成该层的纤维的平均直径较大，膜较为粗糙，亲水性好，从而有利于细胞粘附和迁移。
并且，本发明对亲水性的支架层的单侧进行等离子体处理，从而有利于在其表面接枝活性组分(如硫酸软骨素、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子等)，并且能够提高亲水性的支架层的亲水性而不破坏疏水性的防粘连层的防粘连特性。进一步地，本发明通过化学交联的方法，将促进细胞生长的活性组分通过共价键的方式固定在亲水性的支架层的表面，这可以促进成纤维细胞向材料内部迁移，从而促进组织愈合。
另外，本发明通过使用三通阀，可以将不同种类的纺丝溶液同时进行静电纺丝工艺；并且，仅通过对各原料的纺丝溶液的喷射速率进行控制，而无需更换各原料的纺丝溶液的浓度，即可以获得各原料含量不同的产品。可见，本发明提供的复合膜的制备方法简化了复合膜的制备工艺，具有良好的工业应用前景。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是本发明实施例1得到的亲水性的支架层Q1的扫描电镜图；
图2是本发明实施例1得到的疏水性的防粘连层S1的扫描电镜图。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明提供了一种复合膜，所述复合膜包括疏水性的防粘连层和亲水性的支架层；
其中，所述疏水性的防粘连层由纳米级的第一纤维(横截面的平均直径为纳米级)构成，所述第一纤维含有第一高分子材料和第一生物材料，且以所述第一纤维的总重量为基准，所述第一高分子材料的含量为80-99重量％，优选为80-90重量％；所述第一生物材料的含量为1-20重量％，优选为10-20重量％；
所述亲水性的支架层由第二纤维构成，所述第二纤维含有第二高分子材料和第二生物材料，且以所述第二纤维的总重量为基准，所述第二高分子材料的含量为1-20重量％，优选为10-20重量％；所述第二生物材料的含量为80-99重量％，优选为80-90重量％；
所述第一生物材料和第二生物材料各自独立地为多糖和/或蛋白。
根据本发明，所述第一纤维的平均直径为10-1000nm，优选为100-500nm。
根据本发明，所述第二纤维的平均直径为0.1-20μm，优选为1-10μm。
在本发明中，所述疏水性的防粘连层的孔径小于所述亲水性的支架层，所述亲水性的支架层的孔径较大，这样有利于成纤维细胞的迁入、粘附、增殖和生长分化；而所述疏水性的防粘连层的孔径较小，这样可以组织成纤维细胞的进入，从而可以有效地防止脑组织与其发生粘连。
根据本发明，所述复合膜还包括存在于所述疏水性的防粘连层与所述亲水性的支架层之间过渡层(具有渐变式亲疏水性)，具体地，所述过渡层可以同时含有第一高分子材料、第一生物材料、第二高分子材料和第二生物材料。在本发明中，所述过渡层可以通过常规的纺丝工艺引入，例如，当采用静电纺丝工艺时，所述过渡层可以是通过在所述疏水性的防粘连层制备完成后，静电纺丝装置的设置参数转换时所产生的，例如，由喷射速率、电压等工艺参数的逐渐转换的过程所产生的。也就是说，过渡层是采用静电纺丝工艺制备复合膜过程中由于工艺参数转换时所不可避免产生的，其对本发明的技术效果的实现没有特殊的影响。
在本发明中，对所述高分子材料(非生物材料)的种类没有特别的限定，可以为本领域的常规选择，例如，所述高分子材料可以为重均分子量为10000g/mol以上的聚合物材料。
根据本发明，所述第一高分子材料可以为任意一种具有疏水性的高分子材料，优选地，所述第一高分子材料选自聚氨酯、聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚羟基脂肪酸酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚草酸亚烷基酯和它们的单体形成的共聚物中的一种或多种，优选为聚氨酯、聚乙交酯和聚丙交酯中的一种或多种。
根据本发明，所述第二高分子材料可以为任意一种具有疏水性的高分子材料，优选地，所述第二高分子材料选自聚氨酯、聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚羟基脂肪酸酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚草酸亚烷基酯和它们的单体形成的共聚物中的一种或多种，优选为聚氨酯、聚乙交酯和聚丙交酯中的一种或多种。
根据本发明，所述第一高分子材料与所述第二高分子材料可以相同或不同，优选为相同。
在本发明中，对所述第一高分子材料和所述第二高分子材料的来源没有特别的限定，例如，可以通过本领域常规的聚合方法制备获得，也可以通过常规的商购获得。
根据本发明，所述生物材料可以为任意一种具有亲水性的生物材料，优选地，所述第一生物材料选自胶原蛋白、壳聚糖、海藻酸钠、丝素蛋白、蛛丝蛋白、弹力蛋白和纤维蛋白中的一种或多种，优选为胶原蛋白、壳聚糖和蛛丝蛋白中的一种或多种。
根据本发明，所述第二生物材料可以选自胶原蛋白、壳聚糖、海藻酸钠、丝素蛋白、蛛丝蛋白、弹力蛋白和纤维蛋白中的一种或多种，优选为胶原蛋白、壳聚糖和蛛丝蛋白中的一种或多种。
根据本发明，所述第一生物材料与所述第二生物材料可以相同或不同，优选为相同。
在本发明中，对所述第一生物材料和所述第二生物材料的来源没有特别的限定，例如，可以通过本领域常规的方法制备获得，也可以通过常规的商购获得。
根据本发明，为了更好地促进脑组织的愈合，所述亲水性的支架层还可以含有活性组分，所述活性组分可以为任意一种促进伤口愈合的组分，优选地，所述活性组分选自硫酸软骨素、维生素C、表皮生长因子、转化生长因子和成纤维细胞生长因子中的一种或多种，优选为硫酸软骨素、表皮生长因子和成纤维细胞生长因子中的一种或多种。
在本发明中，为了更好地实现促进脑组织愈合的目的，相对于100重量份的所述第二纤维，所述活性组分的含量可以为0.1-5重量份，优选为1-3重量份。
本发明还提供了一种制备复合膜的方法，该方法包括：通过纺丝工艺，分别使用纳米级的第一纤维和纳米级的第二纤维制成疏水性的防粘连层和亲水性的支架层；
其中，所述第一纤维含有第一高分子材料和第一生物材料，且以所述第一纤维的总重量为基准，所述第一高分子材料的用量为80-99重量％优选为80-90重量％；所述第一生物材料的用量为1-20重量％，优选为10-20重量％；
所述第二纤维含有第二高分子材料和第二生物材料，且以所述第二纤维的总重量为基准，所述第二高分子材料的用量为1-20重量％，优选为10-20重量％；所述第二生物材料的用量为80-99重量％，优选为80-90重量％；
所述第一生物材料和第二生物材料各自独立地为多糖和/或蛋白。
根据本发明，所述纺丝工艺可以为本领域的常规选择，只要可以获得纳米级的纤维即可，例如，所述纺丝工艺可以为溶液纺丝工艺和/或熔体纺丝工艺，优选为静电纺丝工艺。
具体地，所述方法可以包括以下步骤：
(1)将含有第一高分子材料和第一生物材料的溶液A通过第一静电纺丝工艺，以得到疏水性的防粘连层；
(2)将含有第二高分子材料和第二生物材料的溶液B通过第二静电纺丝工艺，以在所述疏水性的防粘连层的一侧表面形成亲水性的支架层。
在本发明中，在步骤(1)中，所述溶液A的制备方法可以为本领域的常规选择，例如，可以包括：将所述第一高分子材料和第一生物材料共混，形成共混物，然后配制含有所述共混物的溶液A1。
在本发明中，在步骤(2)中，所述溶液B的制备方法可以为本领域的常规选择，例如，可以包括：将所述第二高分子材料和第二生物材料共混，形成共混物，然后配制含有所述共混物的溶液A2。
在本发明中，所述步骤(1)还可以包括以下步骤：
(1.1)分别独立地配制含有第一高分子材料的溶液A1和含有第一生物材料的溶液A2；
(1.2)将所述溶液A1和溶液A2同时进行第一静电纺丝工艺，以得到疏水性的防粘连层。
根据本发明，在步骤(1.1)中，在所述溶液A1中，所述第一高分子材料的用量可以为5-18重量％，优选为8-15重量％；在所述溶液A2中，所述第一生物材料的用量可以为5-20重量％，优选为8-15重量％。
在本发明中，在步骤(1.2)中，“同时进行第一静电纺丝工艺”可以通过使用三通阀实现，具体地，将分别装载溶液A1和溶液A2的两个注射器通过三通阀连接，然后进行第一静电纺丝工艺，从而实现将所述溶液A1和溶液A2同时进行第一静电纺丝工艺的目的。
在优选的情况下，在步骤(1.2)中，所述第一静电纺丝工艺的条件包括：所述溶液A1的喷射速率为0.5-5mL/h，所述溶液A2的喷射速率小于0.5mL/h，电压为10-25kV。
在本发明中，所述步骤(2)还可以包括以下步骤：
(2.1)分别独立地配制含有第二高分子材料的溶液B1和含有第二生物材料的溶液B2；
(2.2)将所述溶液B1和溶液B2同时进行第二静电纺丝工艺，以在所述疏水性的防粘连层的一侧表面上形成亲水性的支架层。
根据本发明，在步骤(2.1)中，在所述溶液B1中，所述第二高分子材料的用量可以为5-18重量％，优选为8-15重量％；在所述溶液B2中，所述第二生物材料的用量可以为5-20重量％，优选为8-15重量％。
在本发明中，在步骤(2.2)中，“同时进行第二静电纺丝工艺”可以通过使用三通阀实现，具体地，将分别装载溶液B1和溶液B2的两个注射器通过三通阀连接，然后进行第二静电纺丝工艺，从而实现将所述溶液B1和溶液B2同时进行第二静电纺丝工艺的目的。
在优选的情况下，在步骤(2.2)中，所述第二静电纺丝工艺的条件包括：所述溶液B1的喷射速率小于0.5mL/h(如0.1-0.5mL/h)，所述溶液B2的喷射速率为0.5-5mL/h，电压为5-15kV。
在本发明的一种优选的实施方式中，所述第一高分子材料的种类与所述第二高分子材料的种类相同；所述第一生物材料的种类与所述第二生物材料的种类相同；并且，在所述溶液A1中所述第一高分子材料的用量与在所述溶液B2中所述第二生物材料的用量相同；在所述溶液A1中所述第一生物材料的用量与在所述溶液B2中所述第二高分子材料的用量相同。
在本发明中，各原料的用量可以通过含有各原料的溶液的浓度以及纺丝工艺过程中的喷射速率进行控制。在优选的情况下，所述第一高分子材料的种类和浓度均与所述第二高分子材料相同；所述第一生物材料的种类和浓度均与所述第二生物材料的种类相同；并且，在第一静电纺丝工艺中所述溶液A1的喷射速率与在第二静电纺丝工艺中所述溶液B2的喷射速率相同；在第一静电纺丝工艺中所述溶液A2的喷射速率与在第二静电纺丝工艺中所述溶液B1的喷射速率相同；
同时，在第一静电纺丝工艺中所述溶液A1的喷射速率高于在第二静电纺丝工艺中所述溶液B1的喷射速率；在第一静电纺丝工艺中所述溶液A2的喷射速率低于在第二静电纺丝工艺中所述溶液B2的喷射速率，从而进一步控制各原料的用量，确保亲疏水性。
也就是说，本发明通过使用三通阀，可以将不同种类的纺丝溶液同时进行静电纺丝工艺；并且，仅通过对各原料的纺丝溶液的喷射速率进行控制，而无需更换各原料的纺丝溶液的浓度，即可以获得各原料含量不同的产品。可见，本发明提供的复合膜的制备方法简化了复合膜的制备工艺，具有良好的工业应用前景。
根据本发明，所述第一纤维的平均直径为10-1000nm，优选为100-500nm。
根据本发明，所述第二纤维的平均直径为0.1-20μm，优选为1-10μm。
在本发明中，所述疏水性的防粘连层的孔径小于所述亲水性的支架层，所述亲水性的支架层的孔径较大，这样有利于成纤维细胞的迁入、粘附、增殖和生长分化；而所述疏水性的防粘连层的孔径较小，这样可以组织成纤维细胞的进入，从而可以有效地防止脑组织与其发生粘连。
根据本发明，所述复合膜还包括存在于所述疏水性的防粘连层与所述亲水性的支架层之间过渡层(具有渐变式亲疏水性)，具体地，所述过渡层可以同时含有第一高分子材料、第一生物材料、第二高分子材料和第二生物材料。在本发明中，所述过渡层可以通过常规的纺丝工艺引入，例如，当采用静电纺丝工艺时，所述过渡层可以是通过在所述疏水性的防粘连层制备完成后，静电纺丝装置的设置参数转换时所产生的，例如，由喷射速率、电压等工艺参数的逐渐转换的过程所产生的。也就是说，过渡层是采用静电纺丝工艺制备复合膜过程中由于工艺参数转换时所不可避免产生的，其对本发明的技术效果的实现没有特殊的影响。
在本发明中，所述高分子材料的种类和来源如上所述，在此不再赘述。
在本发明中，所述生物材料的种类和来源如上所述，在此不再赘述。
根据本发明，对配制溶液所使用的溶剂的种类没有特别的限定，可以为纺丝工艺领域常规使用的各种溶剂，例如，配制各种溶液所用的溶剂可以选自六氟异丙醇、甲酸、甲磺酸和三氟乙酸中的一种或多种。
根据本发明，为了使支架层表面能够更好地接枝活性组分并且进一步提高支架层的亲水性，所述方法还可以包括以下步骤：
(a)所述亲水性的支架层的未与所述疏水性的防粘连层相接触的一侧表面经等离子体处理，且所述疏水性的防粘连层的表面未经等离子体处理；
(b)在交联剂的存在下，将经步骤(a)处理后的复合膜与活性组分接触。
在本发明中，所述等离子体处理由二氧化碳、氨气、氧气、氮气、空气和氦气中的一种或多种提供。等离子体处理的条件可以包括：放电功率为20-150W，气体压强为10-100Pa，辉光放电时间为1-10min。
在本发明中，在步骤(b)中，所述活性组分选自硫酸软骨素、维生素C、表皮生长因子、转化生长因子和成纤维细胞生长因子中的一种或多种，优选为硫酸软骨素、表皮生长因子和成纤维细胞生长因子中的一种或多种。
在本发明中，相对于100重量份的所述第二纤维，所述活性组分的用量可以为0.1-5重量份，优选为1-3重量份；优选地，在接触体系中，所述活性组分的浓度为0.5-5mg/mL，优选为1-3mg/mL。
根据本发明，所述交联剂可以选自碳二亚胺(EDC)及其盐酸盐、京尼平、核黄素和戊二醛中的一种或多种。
在本发明中，在所述接触体系中，所述交联剂的浓度可以为0.1-5体积％，优选为1-3体积％。
在本发明中，在步骤(b)中，所述接触的条件可以包括：温度为4-37℃，时间为2-12h。
本发明还提供了由上述方法制备得到的复合膜。
本发明还提供了上述复合膜在制备脑膜替代物中的应用。在实际应用时，所述疏水性的防粘连层背向大脑，所述亲水性的支架层贴向大脑。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
实施例1
本实施例用于说明本发明提供的复合膜的制备。
(1)疏水性的防粘连层的制备
将聚丙交酯(购自济南岱罡生物工程有限公司，L-PLA)和牛I型胶原蛋白(河北考利森，下同)分别溶于六氟异丙醇中，制成浓度为8重量％的聚丙交酯溶液和相同浓度的胶原蛋白溶液，分别转移至两个注射器中。将这两个注射器通过三通阀连接进行静电纺丝。
静电纺丝的条件为：电压为18kV，接收距离为12cm，时间为0.5h，聚丙交酯溶液的喷射速率为1.8mL/h，胶原蛋白溶液的喷射速率为0.2mL/h。制备得到疏水性的防粘连层S1。在S1中，聚丙交酯的含量为90重量％，胶原蛋白的含量为10重量％。
(2)亲水性的支架层的制备
将聚丙交酯溶液的喷射速率从1.8mL/h逐渐减小至0.2mL/h，胶原蛋白溶液的喷射速率从0.2mL/h逐渐增加至1.8mL/h，经12h后在S1的一侧表面形成中间过渡层，保持静电纺丝的条件为：电压为12kV，接收距离为12cm，时间为2h，聚丙交酯溶液的喷射速率为0.2mL/h，胶原蛋白溶液的喷射速率为1.8mL/h。以在过渡层的一侧表面形成亲水性的支架层Q1。在Q1中，聚丙交酯的含量为10重量％，胶原蛋白的含量为90重量％。
(3)复合膜的制备
将S1的内侧紧贴玻璃板进行等离子体处理，选用气体为氨气，放电功率为100W，气体压强为60Pa，辉光放电时间为5min。然后将经上述处理后的膜浸于含有1mg/mL硫酸软骨素的交联剂溶液中，交联剂为1体积％的EDC溶液，室温下(25℃)反应4h，经去离子水清洗，即得到复合膜F1。
经拉力机拉伸检测，复合膜F1的机械强度为25MPa。
经扫描电镜检测(SEM检测)可知，S1纤维(如图2所示)的平均直径为400nm，Q1纤维(如图1所示)的平均直径为1200nm。
对比例1
按照实施例1的方法进行，所不同的是，在步骤(1)和(2)中，聚丙交酯和胶原蛋白的喷射速率相同，均为1mL/h。得到复合膜D1。
经拉力机拉伸测试方法检测，复合膜D1的机械强度为13MPa。
经SEM检测可知，构成复合膜D1纤维的平均直径为830nm。
实施例2
本实施例用于说明本发明提供的复合膜的制备。
(1)疏水性的防粘连层的制备
将聚乙交酯(购自济南岱罡生物工程有限公司，PGA)和壳聚糖(购自Sigma公司，脱乙酰度≥93％)分别溶于六氟异丙醇中，制成浓度为15重量％的聚乙交酯溶液和相同浓度的壳聚糖溶液，分别转移至两个注射器中。将这两个注射器通过三通阀连接进行静电纺丝。
静电纺丝的条件为：电压为25kV，接收距离为12cm，时间为0.5h，聚乙交酯溶液的喷射速率为1.9mL/h，壳聚糖溶液的喷射速率为0.4mL/h。制备得到疏水性的防粘连层S2。在S2中，聚乙交酯的含量为82.6重量％，壳聚糖的含量为17.4重量％。
(2)亲水性的支架层的制备
将聚乙交酯溶液的喷射速率从1.9mL/h逐渐减小至0.4mL/h，壳聚糖溶液的喷射速率从0.4mL/h逐渐增加至1.8mL/h，经10h后在S2的一侧表面形成中间过渡层，保持静电纺丝的条件为：电压为12kV，接收距离为12cm，时间为1h，聚乙交酯溶液的喷射速率为0.4mL/h，壳聚糖溶液的喷射速率为1.8mL/h。以在过渡层的一侧表面形成亲水性的支架层Q2。在Q2中，聚乙交酯的含量为17.4重量％，壳聚糖的含量为82.6重量％。
(3)复合膜的制备
将S2的内侧紧贴玻璃板进行等离子体处理，选用气体为CO2，放电功率为100W，气体压强为60Pa，辉光放电时间为10min。然后将经上述处理后的膜浸于含有4mg/mL硫酸软骨素的交联剂溶液中，交联剂为1体积％的京尼平溶液，4℃下反应12h，经去离子水清洗，即得到复合膜F2。
经拉力机拉伸测试方法检测，复合膜F2的机械强度为17MPa。
经SEM检测可知，S2纤维的平均直径为312nm。Q2纤维的平均直径为1.63μm。
实施例3
本实施例用于说明本发明提供的复合膜的制备。
(1)疏水性的防粘连层的制备
将聚氨酯(美国路博润公司，PC-3585A)和重组蛛丝蛋白(实验室自提取)分别溶于六氟异丙醇中，制成浓度为6重量％的聚氨酯溶液和相同浓度的蛛丝蛋白溶液，分别转移至两个注射器中。将这两个注射器通过三通阀连接进行静电纺丝。
静电纺丝的条件为：电压为10kV，接收距离为15cm，时间为0.5h，聚氨酯溶液的喷射速率为2mL/h，蛛丝蛋白溶液的喷射速率为0.3mL/h。制备得到疏水性的防粘连层S3。在S3中，聚氨酯的含量为87重量％，蛛丝蛋白的含量为13重量％。
(2)亲水性的支架层的制备
将聚氨酯溶液的喷射速率从1.8mL/h逐渐减小至0.2mL/h，蛛丝蛋白溶液的喷射速率从0.9mL/h逐渐增加至1.8mL/h，经10h后在S3的一侧表面形成中间过渡层。保持静电纺丝的条件为：电压为12kV，接收距离为15cm，时间为1h，聚氨酯溶液的喷射速率为0.2mL/h，蛛丝蛋白溶液的喷射速率为1.8mL/h。以在过渡层的一侧表面形成亲水性的支架层Q3。在Q3中，聚氨酯的含量为13重量％，蛛丝蛋白的含量为87重量％。
(3)复合膜的制备
将S3的内侧紧贴玻璃板进行等离子体处理，选用气体为CO2，放电功率为100W，气体压强为60Pa，辉光放电时间为8min。然后将经上述处理后的膜浸于含有0.5mg/mL的表皮生长因子(EGF)的交联剂溶液中，交联剂为1体积％的京尼平溶液，37℃下反应2h，经去离子水清洗，即得到复合膜F3。
经拉力机拉伸检测，复合膜F3的机械强度为32MPa。
经SEM检测可知，经SEM检测可知，S3纤维的平均直径为129nm。Q3纤维的平均直径为1.84μm。
测试例1
测试例用于说明本发明提供的复合膜的应用。
(1)细胞毒实验
分别将复合膜F1-3和D1用去离子水充分清洗，进行辐照灭菌，检测其细胞毒性。无菌条件下，将复合膜F1-3和D1剪碎移至6孔板，每孔6cm2/mL(表面积/体积)，加含10％胎牛血清的DMEM/F12培养液，37℃恒温培养24h，收集备用，分别得到复合膜F1-3和D1的材料浸提液。
取小鼠胚胎成纤维细胞，按密度5×104个/mL接种于96孔板的实验组和对照组孔内(每孔100μL)，置于5％CO2培养箱中37℃培养24h。吸弃孔内废液，实验组每孔分别加入100μL上述材料浸提液，对照组加100μL含10％胎牛血清的DMEM/F12培养液，空白组加100μL不含胎牛血清的DMEM/F12培养液，继续培养48h后，加入MTT工作液20μL，继续培养4h后吸弃内液，加DMSO静置。用酶联免疫检测仪测定吸光度值(OD值)，吸收波长490nm，结果取平均值，并计算细胞相对增殖度(RGR)。
当RGR在100％级以上时为0级毒性；在80％-99％时为1级毒性；在50％-79％时为2级毒性；在30％-49％时为3级毒性；在0％-29％时为1级毒性。细胞毒性为0级和1级时，符合国家标准对于医疗器械的生物学要求。
表1
样品 OD值 RGR 细胞毒性
空白组 0.008 --- ---
对照组 0.307 --- ---
F1 0.290 94.31％ 1级
F2 0.288 93.65％ 1级
F3 0.283 91.97％ 1级
D1 0.271 90.64％ 1级
虽然复合膜F1-3和D1的细胞毒性都为一级，但F1-3的RGR值均高于D1，表明F1-3的细胞相对增殖度高于D1，细胞相容性更高。
(2)人工硬脑膜应用
选取体重为4kg新西兰兔，雌雄不限，经速眠新舒泰联合肌肉注射麻醉后，置于动物专用手术台上，腹卧位。实验动物头部剃毛，经碘伏消毒后，纵向切开，使用剥离器分离骨膜，暴露颅骨，经手术用电钻形成骨窗直径1.5cm，使用眼科手术剪剪掉顶部1cm大小的圆形硬脑膜，以暴露脑组织表面。
将实施例1-3制备得到的复合膜F1-3、对比例1制备的复合膜D1和商品化的人工硬脑膜(购自北京天义福公司)分别修剪成相应于创伤面的形状和尺寸的修补材料，并将F1-3的防粘连层侧贴向脑组织，然后将上述修补材料与硬脑膜缝合。然后将实验动物的组织缝合。术后对实验动物进行常规的喂养和观察。
术后1天观察发现，使用复合膜F1-3作为修补材料的实验动物均恢复良好，切口愈合良好，无脑脊液漏出，无癫痫发生，且进水进食正常，无运动障碍。术后3个月，以手术部位为中心，切取实验动物的脑组织。结果发现，复合膜F1-3与硬脑膜的连接处，伤口已经完全愈合，且脑组织未见明显的充血或出血等排异反应。
另外，术后1天观察发现采用D1和商品化的人工硬脑膜作为修复材料的实验动物均恢复良好，切口愈合良好，无脑脊液漏出，无癫痫发生，且进水进食正常，无运动障碍。术后3个月，以手术部位为中心，切取实验动物的脑组织。结果发现，D1和商品化的人工硬脑膜周围都形成了一层纤维增殖膜，存在异物巨细胞，表明有一定的排异反应。
通过以上实施例1-3与对比例1的结果相对比可知，本发明提供的复合膜具有较高的机械强度，有利于缝合。并且，测试例1的结果说明将本发明提供的复合膜用作脑膜替代物时，将疏水性的防粘连层贴近脑组织，亲水性的支架层置于背向脑组织的一侧，可以提高材料的生物相容性，同时促进伤口的愈合。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (12)

1.一种复合膜，其特征在于，所述复合膜包括疏水性的防粘连层和亲水性的支架层；
其中，所述疏水性的防粘连层由纳米级的第一纤维构成，所述第一纤维含有第一高分子材料和第一生物材料，且以所述第一纤维的总重量为基准，所述第一高分子材料的含量为80-99重量％，所述第一生物材料的含量为1-20重量％；
所述亲水性的支架层由第二纤维构成，所述第二纤维含有第二高分子材料和第二生物材料，且以所述第二纤维的总重量为基准，所述第二高分子材料的含量为1-20重量％，所述第二生物材料的含量为80-99重量％；
所述第一生物材料和第二生物材料各自独立地为多糖和/或蛋白。
2.根据权利要求1所述的复合膜，其中，所述第一纤维的平均直径为10-1000nm；所述第二纤维的平均直径为0.1-20μm；
优选地，所述复合膜还包括存在于所述疏水性的防粘连层与所述亲水性的支架层之间过渡层；
更优选地，所述第一高分子材料和所述第二高分子材料各自独立地选自聚氨酯、聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚羟基脂肪酸酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚草酸亚烷基酯和它们的单体形成的共聚物中的一种或多种；并且，所述第一高分子材料与所述第二高分子材料相同或不同，优选为相同；
进一步优选地，所述第一生物材料和所述第二生物材料各自独立地选自胶原蛋白、壳聚糖、海藻酸钠、丝素蛋白、蛛丝蛋白、弹力蛋白和纤维蛋白中的一种或多种；并且，所述第一生物材料与所述第二生物材料相同或不同，优选为相同。
3.根据权利要求1或2所述的复合膜，其中，所述亲水性的支架层还含有活性组分；
优选地，所述活性组分选自硫酸软骨素、维生素C、表皮生长因子、转化生长因子和成纤维细胞生长因子中的一种或多种，优选为硫酸软骨素、表皮生长因子和成纤维细胞生长因子中的一种或多种；
更优选地，相对于100重量份的所述第二纤维，所述活性组分的含量为0.1-5重量份，优选为1-3重量份。
4.一种制备复合膜的方法，其特征在于，该方法包括：通过纺丝工艺，分别使用纳米级的第一纤维和第二纤维制成疏水性的防粘连层和亲水性的支架层；
其中，所述第一纤维含有第一高分子材料和第一生物材料，且以所述第一纤维的总重量为基准，所述第一高分子材料的用量为80-99重量％，所述第一生物材料的用量为1-20重量％；
所述第二纤维含有第二高分子材料和第二生物材料，且以所述第二纤维的总重量为基准，所述第二高分子材料的用量为1-20重量％，所述第二生物材料的用量为80-99重量％；
所述第一生物材料和第二生物材料各自独立地为多糖和/或蛋白。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述纺丝工艺为溶液纺丝工艺和/或熔体纺丝工艺，优选为静电纺丝工艺；
优选地，所述方法包括以下步骤：
(1)将含有第一高分子材料和第一生物材料的溶液A通过第一静电纺丝工艺，以得到疏水性的防粘连层；
(2)将含有第二高分子材料和第二生物材料的溶液B通过第二静电纺丝工艺，以在所述疏水性的防粘连层的一侧表面形成亲水性的支架层。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中，步骤(1)包括：
(1.1)分别独立地配制含有第一高分子材料的溶液A1和含有第一生物材料的溶液A2；
(1.2)将所述溶液A1和溶液A2同时进行第一静电纺丝工艺，以得到疏水性的防粘连层；
和/或，所述步骤(2)包括：
(2.1)分别独立地配制含有第二高分子材料的溶液B1和含有第二生物材料的溶液B2；
(2.2)将所述溶液B1和溶液B2同时进行第二静电纺丝工艺，以在所述疏水性的防粘连层的一侧表面上形成亲水性的支架层。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，在步骤(1.1)中，在所述溶液A1中，所述第一高分子材料的用量为5-18重量％，优选为8-15重量％；在所述溶液A2中，所述第一生物材料的用量为5-20重量％，优选为8-15重量％；
优选地，在步骤(1.2)中，所述第一静电纺丝工艺的条件包括：所述溶液A1的喷射速率为0.5-5mL/h，所述溶液A2的喷射速率小于0.5mL/h，电压为10-25kV。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，在步骤(2.1)中，在所述溶液B1中，所述第二高分子材料的用量为5-18重量％，优选为8-15重量％；在所述溶液B2中，所述第二生物材料的用量为5-20重量％，优选为8-15重量％；
优选地，在步骤(2.2)中，所述第二静电纺丝工艺的条件包括：所述溶液B1的喷射速率小于0.5mL/h，所述溶液B2的喷射速率为0.5-5mL/h，电压为5-15kV。
9.根据权利要求4-8中任意一项所述的方法，其中，所述第一纤维的平均直径为10-1000nm；所述第二纤维的平均直径为0.1-20μm；
优选地，所述复合膜还包括存在于所述疏水性的防粘连层与所述亲水性的支架层之间过渡层；
优选地，所述第一高分子材料和所述第二高分子材料各自独立地选自聚氨酯、聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚羟基脂肪酸酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚草酸亚烷基酯和它们的单体形成的共聚物中的一种或多种；并且，所述第一高分子材料与所述第二高分子材料相同或不同，优选为相同；
优选地，所述第一生物材料和所述第二生物材料各自独立地选自胶原蛋白、壳聚糖、海藻酸钠、丝素蛋白、蛛丝蛋白、弹力蛋白和纤维蛋白中的一种或多种；并且，所述第一生物材料与所述第二生物材料相同或不同，优选为相同；
优选地，配制各种溶液所用的溶剂选自六氟异丙醇、甲酸、甲磺酸和三氟乙酸中的一种或多种。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述方法还包括以下步骤：
(a)所述亲水性的支架层的未与所述疏水性的防粘连层相接触的一侧表面经等离子体处理，且所述疏水性的防粘连层的表面未经等离子体处理；
(b)在交联剂的存在下，将经步骤(a)处理后的复合膜与活性组分接触；
优选地，在步骤(a)中，所述等离子体处理由二氧化碳、氨气、氧气、氮气、空气和氦气中的一种或多种提供；
优选地，在步骤(b)中，所述活性组分选自硫酸软骨素、维生素C、表皮生长因子、转化生长因子和成纤维细胞生长因子中的一种或多种，优选为硫酸软骨素、表皮生长因子和成纤维细胞生长因子中的一种或多种；
优选地，在步骤(b)中，相对于100重量份的所述第二纤维，所述活性组分的用量为0.1-5重量份，优选为1-3重量份；
优选地，在步骤(b)的接触体系中，所述活性组分的浓度为0.5-5mg/mL，优选为1-3mg/mL；
优选地，在步骤(b)中，所述交联剂选自碳二亚胺及其盐酸盐、京尼平、核黄素和戊二醛中的一种或多种；
优选地，在步骤(b)的接触体系中，所述交联剂的浓度为0.1-5体积％，优选为1-3体积％；
优选地，在步骤(b)中，所述接触的条件包括：温度为4-37℃，时间为2-12h。
11.由权利要求4-10中任意一项所述的方法制备得到的复合膜。
12.权利要求1-3和11中任意一项所述的复合膜在制备脑膜替代物中的应用。
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