CN106716129B - 对抑郁症治疗药物的选项进行预测的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于提供将作为抑郁症的生物标记物的磷酸乙醇胺(PEA)与治疗直接关联的方法。本发明的解决手段为对本发明的抑郁症治疗药物的选项进行预测的方法，所述方法包括以下步骤：步骤(1)，对从疑似抑郁症的患者采集的血中的PEA浓度进行测定；步骤(2)，对所述患者血中的PEA浓度是否较参考值降低进行测定，其中，若所述患者的测定值较健康正常者的测定值降低，则该患者罹患以PEA的降低为指标的抑郁症；及步骤(3)，基于所述患者血中的PEA浓度是否降低，对抑郁症治疗药物的选项进行预测。

Description

对抑郁症治疗药物的选项进行预测的方法
技术领域
本发明涉及对抑郁症治疗药物的选项进行预测的方法，更详细而言，本发明涉及客观且简单地对抑郁症治疗药物的选项进行预测的方法。
背景技术
对抑郁症等精神疾病的诊断基于世界卫生组织颁布的疾病和有关健康问题的国际统计分类(International Statistical Classification of Diseases and RelatedHealth Problems：ICD)或美国精神医学协会出版的精神障碍诊断与统计手册(Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders：DSM)来进行。
ICD是由世界卫生组织发布的作为关于死因、疾病的国际性统计基准的分类。其被灵活应用于对与死因、疾病的统计等相关的信息进行的国际比较、对医疗机构诊疗记录的管理等中。
DSM是记载了用于精神障碍的分类的通用语和标准性基准的手册。DSM-IV-TR中，重性抑郁症性障碍(Major depressive disorder)的诊断基准为：下述9个症状中有5个以上持续存在2周，并且至少具有这些症状中的(1)或(2)的症状：(1)抑郁情绪、(2)兴趣·愉快感的显著丧失减退、(3)疲劳感·精力减退、(4)食欲不振·食欲过盛、(5)失眠·睡眠过度、(6)无价值感·罪恶感、(7)集中力减退·思考力减退、(8)精神运动性激越·精神运动性迟滞、(9)自杀观念·自杀企图。由于存在(1)和(2)的症状中仅具有症状(1)的患者、仅具有症状(2)的患者、兼具(1)和(2)这两种症状的患者，重性抑郁症性障碍的患者被认为是异质性(hetero)患者的集合。
DSM-IV-TR的抑郁症性障碍的诊断基准中，为解决诊断不一致而设定了比DSM-III更为明确的基准。但即使如此，诊断基准也产生有下述问题：没有生物学指标、不与治疗直接关联、由于扩大解释而不必要地使患者增加等。DSM尽管对流行病学调查有用，但其并不是以正确进行对个体患者的诊断为目的而制定的。
关于抑郁症的生物学原因，5-羟色胺、去甲肾上腺素及多巴胺这三种神经递质在脑内耗竭的假说是有力的。抑郁症是不同疾病的集合体这种说法是专家们的通常观念。精神疾病的诊断中存在主观因素，因此被认为错误较多。
为了确立精神疾病的定义，需要具有客观的且是生物学指标的生物标记物。本申请的发明人之前发现了血中磷酸乙醇胺可作为抑郁症的生物标记物(专利文献1)。具体而言，若受试者的血中磷酸乙醇胺浓度较健康正常者的血中磷酸乙醇胺浓度降低，则判断为受试者罹患抑郁症。以磷酸乙醇胺的降低为指标的抑郁症可以说是由生物学指标表征的高同质性的群体。通过低磷酸乙醇胺浓度诊断的抑郁症能客观地定义精神疾病。
抑郁症治疗药物基于其功能而被大致分成5-羟色胺·去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素·5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSA)、三环类抗抑郁药、及四环类抗抑郁药。
SNRI是通过阻碍突触中的5-羟色胺与去甲肾上腺素的再吸收来改善抑郁症状的药物。突触间隙中的5-羟色胺可通过5-羟色胺转运体被再摄取。去甲肾上腺素可通过去甲肾上腺素转运体被再摄取。SNRI作用于5-羟色胺转运体·去甲肾上腺素转运体，从而阻碍突触间隙的5-羟色胺·去甲肾上腺素被再摄取，将突触间隙的5-羟色胺·去甲肾上腺素浓度维持在一定程度的高水平上。结果，得以发挥刺激兴奋神经、提高积极性、改善情绪的效果。
SSRI是通过阻碍突触中的5-羟色胺的再吸收来改善焦虑的药物。从突触神经元释放至突触间隙的5-羟色胺可作用于5-羟色胺受体。而蓄积于突触间隙的5-羟色胺可通过5-羟色胺转运体被再摄取。存在下述的单胺假说：在抑郁状态的情况下，将呈现为突触间隙的5-羟色胺浓度降低、5-羟色胺难以作用于5-羟色胺受体的状态。SSRI选择性地作用于对5-羟色胺进行再摄取的5-羟色胺转运体，从而阻碍5-羟色胺的再摄取，将突触间隙的5-羟色胺浓度维持在一定程度的高水平上。SSRI能发挥出尤其是使得焦虑、恐惧感镇静化的效果。
NaSSA具有下述作用：其作为拮抗剂与不具有改善焦虑的功能的5-羟色胺受体结合，从而使得5-羟色胺容易结合到具有改善焦虑的功能的受体上。此外，NaSSA作为拮抗剂与能够抑制去甲肾上腺素释放的去甲肾上腺素受体结合，从而阻碍对去甲肾上腺素释放的抑制，将突触间隙的5-羟色胺·去甲肾上腺素浓度维持在一定程度的高水平上。
三环类抗抑郁药阻碍5-羟色胺·去甲肾上腺素的再摄取，从而具有将突触间隙的5-羟色胺·去甲肾上腺素浓度维持在一定程度的高水平上的作用。
四环类抗抑郁药选择性地阻碍去甲肾上腺素的再摄取，但不阻碍5-羟色胺的再摄取。其能够将突触间隙的去甲肾上腺素浓度维持在一定程度的高水平上。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2011019072(抑郁症的生物标记物、抑郁症的生物标记物的测定方法、计算机程序及记录介质)
发明内容
发明要解决的课题
虽然根据专利文献1能对抑郁症进行客观诊断，但向抑郁症患者开具的抑郁症治疗药物的处方与以往相比并没有改变。处方药物是根据抑郁症的症状、诊疗医生的主观判断来决定的，若尝试一种药物没有效果，则会增加其处方量或尝试其他药物。这样的方法导致患者病程延长。此外，无效药物的长期施予还导致产生恶心、便秘等副作用以及增加患者经济负担的问题。
因此，本发明的目的在于提供将作为抑郁症的生物标记物而被发现的磷酸乙醇胺与治疗直接关联的方法。
用于解决课题的手段
本申请的发明人对血中磷酸乙醇胺浓度(以下，称为“血中PEA浓度”)与抗抑郁药施予的相关性进行研究时，发现向血中PEA浓度降低的抑郁症患者施予SSRI时，其血中的PEA浓度将会降低，而向其施予SNRI时，血中PEA的水平则会上升。本申请的发明人基于该发现对上述课题进行了深入研究，从而完成了本发明。即，本发明提供对抑郁症治疗药物的选项进行预测的方法，所述方法包括以下步骤：
步骤(1)，对从疑似抑郁症的患者采集的血液中的PEA浓度进行测定；
步骤(2)，对所述患者血中的PEA浓度是否较参考值降低进行测定，其中，若所述患者的测定值较参考值降低，则该患者罹患以PEA降低为指标的抑郁症；及
步骤(3)，基于所述患者血中的PEA浓度是否降低，对抑郁症治疗药物的选项进行预测。
本说明书中，“以PEA降低为指标的抑郁症”是指以实际测定患者血中的PEA浓度时、检测到其测定值较参考值降低的情况为指标的抑郁症。未实际测定PEA浓度的患者(即使患者潜在性地具有低的血中PEA浓度)的抑郁症不属于以PEA降低为指标的抑郁症。
优选地，在步骤(2)中，将所述参考值设定为1.5μM。
优选地，在步骤(3)中，预测：对于例如观测到血中PEA浓度降低的所述抑郁症患者，选择5-羟色胺·去甲肾上腺素再摄取抑制剂作为抑郁症治疗药物。
此外，本发明提供对抑郁症治疗药物的效果进行预测的方法，所述方法包括以下步骤：
步骤(1)，对从抑郁症患者采集的血液中的PEA浓度进行测定；
步骤(2)，对所述患者血中的PEA浓度是否较参考值降低进行测定，其中，若所述患者的测定值较参考值降低，则该患者罹患以PEA的降低为指标的抑郁症；及
步骤(3)，对于观测到血中的PEA浓度降低的所述抑郁症患者，预测5-羟色胺·去甲肾上腺素再摄取抑制剂作为抑郁症治疗药物是有效的。
优选地，在步骤(2)中，将所述参考值设定为1.5μM。
此外，本发明提供对利用抑郁症治疗药物进行的治疗的预后进行预测的方法，所述方法包括以下步骤：
步骤(1)，对施予治疗药物前从抑郁症患者采集的血液中的PEA浓度进行测定；
步骤(2)，对所述患者的PEA浓度是否较参考值降低进行测定，其中，若所述患者的测定值较健康正常者的测定值降低，则该患者罹患以PEA的降低为指标的抑郁症；
步骤(3)’，对从在步骤(2)中观测到血中PEA浓度的降低、并且施予了抑郁症治疗药物的所述抑郁症患者采集的血液中的PEA浓度进行测定；及
步骤(4)，基于作为抑郁症治疗药物而施予了5-羟色胺·去甲肾上腺素再摄取抑制剂的所述患者的血中的PEA浓度的测定值，对该患者的抑郁症药物治疗效果进行评价。
优选地，在步骤(2)中，将所述参考值设定为1.5μM。
优选地，在步骤(3)’中，所述抑郁症治疗药物为5-羟色胺·去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
步骤(4)中，优选地，基于所述患者的治疗药物施予后的血中PEA浓度较施予前增加，评价为抑郁症治疗药物具有效果。
步骤(4)中，优选地，基于所述患者在治疗药物施予后的血中PEA浓度较施予前增加的程度，将患者的预后评价为抑郁症部分缓解或抑郁症缓解。
此外，本发明提供下述抑郁症治疗药物，其特征在于，
被开具药物处方的患者为检测到血中的PEA浓度的测定值较参考值降低的患者，及
所述抑郁症治疗药物含有5-羟色胺·去甲肾上腺素再摄取抑制剂。虽然5-羟色胺·去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)作为抑郁症治疗药物是已知的，但本发明的特征在于将其施予对象限定为已实际确认到血中PEA浓度的测定值较所述参考值降低的患者。
优选地，将所述参考值设定为1.5μM。
发明的效果
通过本发明的对抑郁症治疗药物的选项进行预测的方法，可基于血中的PEA浓度是否降低，客观且简单地对抑郁症治疗药物的选项进行预测。例如，优选地，对于观测到血中PEA浓度的降低的抑郁症患者，作为抑郁症治疗药物，选择5-羟色胺·去甲肾上腺素再摄取抑制剂。该预测可成为实际开具药物处方的医师进行诊断的基础。
通过本发明的对抑郁症治疗药物的效果进行预测的方法，可以预测：对于观测到PEA浓度降低的抑郁症患者，选择SNRI作为抑郁症治疗药物是有效的。该预测对于实际开具药物处方的医师的诊断是有用的。
通过本发明的对利用抑郁症治疗药物进行的治疗的预后进行预测的方法，可以针对观测到血中PEA浓度的降低的抑郁症患者、根据血中的PEA浓度来监测施予抑郁症治疗药物后的缓解的过程。例如，可以根据血中PEA浓度的上升的程度客观地评价向观测到PEA浓度的降低的患者施予SNRI后的缓解过程。该预测向医师的诊断提供了具有高附加值的有用信息。
具体实施方式
以下，对本发明的一种实施方式更详细地进行说明。本发明的对抑郁症治疗药物的选项进行预测的方法包括以下步骤：
步骤(1)，对从疑似抑郁症的患者采集的血液中的PEA浓度进行测定；
步骤(2)，对所述患者血中的磷酸乙醇胺浓度是否较参考值降低进行测定，其中，若所述患者的测定值较所述参考值降低，则该患者罹患以磷酸乙醇胺降低为指标的抑郁症；及
步骤(3)，基于所述患者血中的PEA浓度是否降低，对抑郁症治疗药物的选项进行预测。
本发明的方法中，对疑似抑郁症的患者血中的PEA浓度进行实际测定，以检测到测定值较从健康正常者采集的血液中的PEA浓度降低的抑郁症为对象。以PEA降低为指标的抑郁症为抑郁症急性期。
通过将血中PEA浓度降低作为抑郁症的判断指标，可简单且客观地区分焦虑障碍(其症状与抑郁症相似)和抑郁症。该焦虑障碍包含广泛性焦虑障碍、社交焦虑障碍、惊恐障碍、强迫症、适应障碍、疑病症、分离性障碍、及躯体形式障碍。
步骤(1)中采集的血液可以是血液本身、从血液分离的血清及血浆。优选为血清或血浆。从血液中分离出血清或血浆的方法没有特别限定，例如为静置法、离心分离法等。
血中PEA的浓度可利用已知的常规方法测定。例如，可举出离子色谱-荧光检测(IC-FLD)法、高效液相色谱-质谱仪(LC-MS)法、气相色谱-质谱仪(GC-MS)法、毛细管电泳-质谱仪(CE-MS)法、NMR分析、酸碱中和滴定、氨基酸分析、酶法、利用核酸适体/多肽配体或抗体的方法、比色定量法、高效液相色谱法、气相色谱法、质谱分析法等。
由于血中的PEA是微量的，因此可实现高测定精度的IC-FLD法、CE-MS法、LC-MS法、GC-MS法、高效液相色谱法、酶法及抗体法是优选的。
血中的PEA浓度可以是绝对浓度、与绝对浓度相关且能够对各个体的绝对浓度加以比较的值中的任意一者。对于这样的值的例子而言，可举出相对浓度、每单位体积的重量、为获知绝对浓度而测定的原始数据(例如，将通过使用CE-MS法测得的图的峰面积标准化而得到的值)等。优选为绝对浓度。
步骤(2)中，将疑似抑郁症的所述患者血中的PEA浓度与参考值进行比较。为此，预先以与本检测方法相同的条件对健康正常者的血中PEA浓度进行检测，从而预先求出参考值。
参考值可以是多次测定值的平均值减去标准偏差而得到的值至所述平均值加上标准偏差而得到的值的范围、平均值的下限值至上限值的范围等，没有特别限定。在对疾病进行诊断时选择最优选的值或范围。
将抑郁症患者与非抑郁症者的血中PEA浓度示于表1。
[表1]
基于表1的结果，本发明中，用于检测以PEA降低为指标的抑郁症的参考值通常为2.41μM以下，优选为1.99μM以下，特别优选为1.5μM以下，进一步优选为1.5μM。
步骤(3)中，基于血中的PEA浓度是否降低，对抑郁症治疗药物的选项进行预测。
患者的血中PEA浓度较上述参考值降低时，患者罹患以PEA降低为指标的抑郁症。本申请发明人发现，作为这样的患者的抑郁症治疗药物，施予SNRI较SSRI更为有效。因此，在步骤(3)中，预测：对观测到血中PEA浓度的降低的抑郁症患者，选择SNRI作为抑郁症治疗药物。
在日本已批准的SNRI有度洛西汀(Duloxetine)(商品名：欣百达(注册商标))、及米那普仑(Milnacipran)(商品名：Toledomin(注册商标))。观测到血中PEA浓度降低的抑郁症患者的血中PEA浓度因施予SNRI而增加。
患者的血中PEA浓度为所述参考值以上时，即使症状与抑郁症相似，这样的疾病也不属于以PEA降低为指标的抑郁症。对于这样的疾病怀疑焦虑障碍。实际上，作为焦虑障碍的患者的治疗药物，具有使焦虑、恐惧感镇静化的效果的SSRI是有效的。在日本已批准的SSRI有氟伏沙明(Fluvoxamine)(商品名：Deplomel(注册商标)、Luvox(注册商标))、帕罗西汀(Paroxetine)(商品名：Paxil(注册商标))、舍曲林(Sertraline)(商品名：Jzoloft(注册商标))、及依他普仑(Escitalopram)(商品名：Lexapro(注册商标))。
此外，本发明还提供对利用抑郁症治疗药物进行的治疗的预后进行评价的方法，所述方法包括以下的步骤：
步骤(1)，对施予治疗药物前从抑郁症患者采集的血中的PEA浓度进行测定；
步骤(2)，对所述患者的PEA浓度是否较参考值降低进行测定，其中，若所述患者的测定值较所述参考值降低，则该患者罹患以PEA的降低为指标的抑郁症；
步骤(3)’，对从在步骤(2)中观测到血中PEA浓度的降低、且施予了抑郁症治疗药物的所述抑郁症患者采集的血液中的PEA浓度进行测定；及
步骤(4)，基于作为抑郁症治疗药物而施予了5-羟色胺·去甲肾上腺素再摄取抑制剂的所述患者的血中的PEA浓度的测定值，对患者的抑郁症药物治疗的预后进行评价。
对于在步骤(2)中观测到血中PEA浓度的降低、罹患以PEA降低为指标的抑郁症的患者，可根据医师的诊断开具抑郁症治疗药物的处方。对于抑郁症治疗药物而言，SNRI较SSRI更优选。
在步骤(3)’中，对从抑郁症治疗药物施予后的上述患者采集的血液中的PEA浓度进行测定。
本申请的发明人发现，在施予抑郁症治疗药物后，可根据血中PEA浓度的推移对预后的进程进行评价。将抑郁症的预后的进程与血中PEA浓度的关系总结于表2。
[表2]
在步骤(4)中，基于施予抑郁症治疗药物后上述患者血中的PEA浓度的测定值和表2，对上述患者的抑郁症药物治疗的预后进行评价。虽然患者个体差异可能有影响，但血中PEA浓度超过约1.8μM时，患者变得相当有活力。该时期相当于抑郁症部分缓解。遵循抑郁症治疗指南，患者被导向治疗的终结。在治疗的终结期，PEA值上升至1.5～2.5μM并稳定。若此后即使减少给药量，该值也仍稳定在1.5～2.5μM的范围，则达成了抑郁症的缓解。如上所述，血中PEA浓度不仅可用作抑郁症的诊断基准，而且还可用作抑郁症治疗的预后的基准。
此外，本发明提供下述抑郁症治疗药物，其特征在于，被开具药物处方的患者为检测到血中磷酸乙醇胺浓度的测定值低于参考值的患者，以及，所述抑郁症治疗药物含有5-羟色胺·去甲肾上腺素再摄取抑制剂。向检测到血中磷酸乙醇胺浓度的测定值较健康正常者的血中磷酸乙醇胺浓度降低的患者开具本发明的抑郁症治疗药物处方。即，开具本发明的抑郁症治疗药物处方的患者不以未实际测定PEA浓度的患者(即使患者潜在性地具有低的血中PEA浓度)为对象。
优选地，将所述参考值设定为1.5μM。
此外，本发明提供使用抑郁症治疗药物来进行治疗的方法，所述方法包括以下步骤：
对从抑郁症患者采集的血液中的磷酸乙醇胺浓度进行测定；
对所述患者的血中磷酸乙醇胺浓度是否较参考值降低进行测定，其中，若所述患者的测定值较所述参考值降低，则该患者罹患以磷酸乙醇胺降低为指标的抑郁症；
判定对于观测到血中磷酸乙醇胺浓度降低的上述抑郁症患者而言，5-羟色胺·去甲肾上腺素再摄取抑制剂作为抑郁症治疗药是有效的；及
开具上述5-羟色胺·去甲肾上腺素再摄取抑制剂的处方，对所述抑郁症患者进行治疗。
此外，本发明提供对抑郁症治疗药物的选项进行预测的设备，所述设备包含：
测定装置，其对从疑似抑郁症的患者采集的血液中含有的磷酸乙醇胺的浓度进行测定；
判定装置，其对所述患者的浓度是否较参考值降低进行测定，其中，若所述患者的浓度较所述参考值降低，则判定该患者罹患以磷酸乙醇胺降低为指标的抑郁症；及
输出装置，其基于所述患者的血中磷酸乙醇胺浓度是否降低，输出对抑郁症治疗药物的选项的预测结果。
此外，本发明提供：磷酸乙醇胺测定装置用于制造对抑郁症治疗药物的选项进行预测的设备的用途，所述设备包含：
测定装置，所述装置对从疑似抑郁症的患者采集的血液中含有的磷酸乙醇胺的浓度进行测定；
判定装置，其对所述患者的浓度是否较参考值降低进行测定，其中，若所述患者的浓度较所述参考值降低，则判定该患者罹患以磷酸乙醇胺降低为指标的抑郁症；及
输出装置，其基于所述患者的血中磷酸乙醇胺浓度是否降低，输出对抑郁症治疗药物的选项的预测结果。
此外，本发明提供磷酸乙醇胺用于制造对抑郁症治疗药物的选项进行预测的设备的用途，所述设备包含：
测定装置，其对从疑似抑郁症的患者采集的血液中含有的所述磷酸乙醇胺的浓度进行测定；
判定装置，其对所述患者的浓度是否较参考值降低进行测定，其中，若所述患者的浓度低于所述参考值，则判定该患者罹患以磷酸乙醇胺的降低为指标的抑郁症；及
输出装置，其基于所述患者的血中磷酸乙醇胺浓度是否降低，输出对抑郁症治疗药物的选项的预测结果。
此外，本发明提供用于对抑郁症治疗药物的选项进行预测的计算机程序，其特征在于，使计算机执行下述步骤：
测定步骤，对从疑似抑郁症的患者采集的血液中含有的磷酸乙醇胺的浓度进行测定；
判定步骤，对所述患者的浓度是否较参考值降低进行测定，其中，若所述患者的浓度较所述参考值降低，则判定该患者罹患以磷酸乙醇胺的降低为指标的抑郁症；及
输出步骤，基于所述患者的血中磷酸乙醇胺浓度是否降低，输出对抑郁症治疗药物的选项的预测结果。
此外，本发明提供计算机可读取的记录介质，其中记录有对抑郁症治疗药物的选项进行预测的上述计算机程序。
实施例
实施例1在给药前后对抑郁症患者血中PEA浓度的测定
为了研究以PEA降低为指标的抑郁症与抑郁症治疗药物之间的相关关系，进行了以下的分析。对来到本申请的发明人的诊所的患者进行采血(在患者签署知情同意书后)。利用离子色谱荧光检测法，按照以下的步骤对血中PEA浓度进行测定。
1.预处理
将50μL血浆和450μL的Milli-Q水加入至微量离心管(Eppendorf tube)，利用涡旋振荡器(Votex)进行混合。将混合液移至超滤器(Millipore公司，Ultrafree-MC-PLHCC5kDa分离点过滤器)中，进行离心过滤直到过滤器内没有溶液为止(4℃，9,100×g，2小时)。将经过过滤器过滤的溶液(来自血浆的样品)供于利用离子色谱荧光检测法的测定。
2.离子色谱荧光检测法测定装置
离子色谱仪(制品名：ICS-5000，Thermo Fisher Scientific公司制)
加热反应器(制品名：Nanospace 3019SI-2，资生堂制)
荧光检测器(制品名：UltiMate 3000，Thermo Fisher Scientific公司制)
3.测定条件
缓冲液：20mM氢氧化钠溶液
色谱柱：强阴离子交换色谱柱(制品名：IonPac AS20，Thermo Fisher Scientific公司制)
色谱柱温度：35℃
荧光试剂：邻苯二甲醛
衍生化方法：柱前衍生化
反应温度：35℃
激发波长：340nm
荧光波长：450nm
4.浓度计算
使用来自血浆的样品的PEA的峰面积、以及使用从PEA标准溶液的峰面积推导出的标准曲线，计算出血浆中的PEA的浓度。
采用血中PEA浓度在0.77～2.62μM范围内的30名患者作为受检者。
作为向上述患者施予的抑郁症治疗药物，施予了表3所示的SSRI或SNRI。以与施予前同样的步骤对施予后的血中PEA浓度进行测定。进行施予的期间因患者而异，为约0.5～7个月。将结果示于表3。
[表3]
施予了SNRI的全体患者的施予前血中PEA浓度为1.18μM(平均值)。施予后的血中PEA浓度上升至1.55μM。t检验的p值为0.002，确认到在5％的显著性水平下有显著性差异。确认了在施予SNRI前处于抑郁症急性期的患者在上述施予期间的给药后进入抑郁症部分缓解期。
另一方面，施予了SSRI的全体患者的施予前血中PEA浓度为1.34μM(平均值)。施予后的血中PEA浓度为1.23μM。虽然SSRI施予导致血中PEA略微降低，但t检验的p值为0.39，在5％的显著性水平下未发现显著性差异。确认了SSRI施予前为抑郁症急性期的患者在上述施予期间的给药后仍处于抑郁症急性期。
由以上结果可知，对于以血中PEA浓度降低为指标的抑郁症的患者(尤其是在给药前血液中PEA的浓度为1.5μM以下的抑郁症患者)，向其施予SNRI(一类抗抑郁药物)时，其血中PEA浓度明显增加。在使以血中PEA浓度降低为指标的抑郁症的患者的血中PEA浓度提高的方面，SNRI是有效的。而另一方面，对于以血中PEA浓度降低为指标的抑郁症患者(尤其是在给药前血液中的PEA浓度为1.5μM以下的抑郁症患者)，即使向其施予了SSRI(一类抗抑郁药物)，其血中PEA浓度也不增加。SSRI尽管能使抑郁症患者的焦虑、恐惧感镇静化，但从提高患者血中PEA浓度的观点考虑，SSRI没有效果。这表明：对以血中PEA浓度降低为指标的抑郁症的治疗而言，施予SNRI较SSRI更为有效。
实施例2对抑郁症患者在持续给药时的血中PEA浓度的测定
对实施例1中施予了抑郁症治疗药物的患者中的、在实施例1的期间后仍持续性给药的患者进行了研究。接受SNRI持续给药的患者人数为9名。另一方面，接受SSRI持续给药的患者人数为5名。对患者进行持续施予的期间(包含实施例1中进行施予的期间)因患者而异，为约6～24个月。以与实施例1同样的步骤，对这些患者在连续给药中途及连续给药结束后血中的PEA浓度进行测定。将结果示于表4。
[表4]
施予前：实施例1的施予前
t检验：对持续施予后血中PEA浓度相对于给药前的显著性差异进行的检验
施予了SNRI的全体患者在施予前的PEA浓度为1.28μM(平均值)。PEA浓度自持续施予开始一直上升，并在持续施予后达到1.88μM。t检验的p值为0.0005，确认到在5％的显著性水平下有显著性差异。确认了在SNRI施予前处于抑郁症急性期的患者在进行上述施予期间的给药后进入抑郁症缓解期。
另一方面，施予了SSRI的全体患者在施予前的平均PEA浓度为1.30μM(平均值)，施予后的平均PEA浓度上升至1.60μM。但并不是从持续施予开始一直在上升。此外，也有血中PEA浓度在持续施予时下降的患者，因患者导致的偏差较大。t检验的p值也为0.19，在5％的显著性水平下未发现有显著性差异。
由上述结果可知，对于以血中PEA浓度降低为指标的抑郁症患者(尤其是给药前的血液中的PEA浓度为1.5μM以下的抑郁症患者)，持续施予SNRI(一类抗抑郁药物)时，血中PEA浓度明显增加。在使以血中PEA浓度降低为指标的抑郁症的患者血中的PEA浓度提高的方面，SNRI是有效的。
而另一方面，向以血中PEA浓度的降低为指标的抑郁症患者、尤其是给药前的血液中的PEA浓度为1.5μM以下的抑郁症患者持续施予SSRI(一类抗抑郁药物)时，虽然血中PEA浓度在持续施予后增加，但没有发现显著性差异。尽管SSRI能使抑郁症患者的焦虑、恐惧感镇静化，但从提高患者的血中PEA浓度的观点考虑，SSRI没有效果。
实施例3在SNRI及SSRI混合给药的情况下对抑郁症患者血中PEA浓度的测定
对混合施予了作为抑郁症治疗药物的SNRI及SSRI的患者进行了调查。接受SNRI+SNRI给药的患者人数为3名。另外，接受SNRI+SSRI给药的患者数为4名。接受SSRI+SSRI给药的患者数为1名。进行施予的期间因患者而异，为约2～8个月。以与实施例1同样的步骤，对这些患者的给药之前及给药后的血中PEA浓度进行测定。将结果示于表5。
[表5]
施予SNRI+SNRI的患者全体在施予前的平均PEA浓度为1.20μM(平均值)。施予后，血中PEA浓度增加至1.44μM。而另一方面，施予SNRI+SSRI的患者全体在施予前的血中PEA浓度为1.54μM(平均值)，施予后的血中PEA浓度下降至1.44μM。另外，施予SSRI+SSRI的患者在施予前的血中PEA浓度为2.05μM(平均值)，施予后的血中PEA浓度明显下降至1.46μM。由上述的结果可知，随着混合给药从SSRI+SSRI变为SNRI+SSRI、再变为SNRI+SNRI，血中PEA浓度明显上升。
在实施例1～3中，对于血中PEA浓度为1.5μM以下的抑郁症患者而言，与SSRI相比，施予SNRI时血中PEA浓度更为显著上升。由此可见，对于以血中PEA浓度降低为指标的抑郁症的患者(尤其是给药前的血液中的PEA浓度为1.5μM以下的抑郁症患者)的治疗而言，施予SNRI较SSRI更为有效。

Claims (5)

1.用于测量血中的磷酸乙醇胺浓度的设备在制造用于对抑郁症治疗药物的选项进行预测的装置中的用途，其特征在于，所述预测包括以下步骤：
步骤(1)，对从疑似抑郁症的患者采集的血中的磷酸乙醇胺浓度进行测定；
步骤(2)，对所述患者血中的磷酸乙醇胺浓度是否较参考值降低进行测定，其中，若所述患者的测定值较所述参考值降低，则该患者罹患以磷酸乙醇胺降低为指标的抑郁症；及
步骤(3)，基于所述患者血中的磷酸乙醇胺浓度是否降低，对抑郁症治疗药物的选项进行预测，
其中，在步骤(2)中，将所述参考值设定为1.5μM，并且
在步骤(3)中预测：对于观测到血中的磷酸乙醇胺浓度降低的所述抑郁症患者，选择5-羟色胺·去甲肾上腺素再摄取抑制剂作为抑郁症治疗药物。
2.用于测量血中的磷酸乙醇胺浓度的设备在制造用于对抑郁症治疗药物的效果进行预测的装置中的用途，其特征在于，所述预测包括以下步骤：
步骤(1)，对从抑郁症患者采集的血中的磷酸乙醇胺浓度进行测定；
步骤(2)，对所述患者的血中的磷酸乙醇胺浓度是否较参考值降低进行测定，其中，若所述患者的测定值较所述参考值降低，则该患者罹患以磷酸乙醇胺降低为指标的抑郁症；及
步骤(3)，对于观测到血中磷酸乙醇胺浓度降低的所述抑郁症患者，预测5-羟色胺·去甲肾上腺素再摄取抑制剂作为抑郁症治疗药物是有效的，
其中，在步骤(2)中，将所述参考值设定为1.5μM。
3.用于测量血中的磷酸乙醇胺浓度的设备在制造用于对利用抑郁症治疗药物进行的治疗的预后进行评价的装置中的用途，其特征在于，所述评价包括以下步骤：
步骤(1)，对施予治疗药物前从抑郁症患者采集的血中的磷酸乙醇胺浓度进行测定；
步骤(2)，对所述患者的磷酸乙醇胺浓度是否较参考值降低进行测定，其中，若所述患者的测定值较所述参考值降低，则该患者罹患以磷酸乙醇胺降低为指标的抑郁症；
步骤(3)’，对从在步骤(2)中观测到血中磷酸乙醇胺浓度降低、并且施予了抑郁症治疗药物的所述抑郁症患者采集的血液中的磷酸乙醇胺浓度进行测定；及
步骤(4)，基于施予了抑郁症治疗药物的所述患者的血中的磷酸乙醇胺浓度的测定值，对该患者的抑郁症药物治疗的预后进行评价，
其中，在步骤(2)中，将所述参考值设定为1.5μM，
在步骤(3)’中，所述抑郁症治疗药物为5-羟色胺·去甲肾上腺素再摄取抑制剂，并且
在步骤(4)中，基于所述患者在治疗药物施予后的血中的磷酸乙醇胺浓度较施予前增加，评价为抑郁症治疗药物具有效果。
4.如权利要求3所述的用途，其中，在步骤(4)中，基于所述患者的治疗药物施予后的血中的磷酸乙醇胺浓度较施予前增加的程度，将患者的预后评价为抑郁症部分缓解或抑郁症缓解。
5.5-羟色胺·去甲肾上腺素再摄取抑制剂在制备用于治疗以血中的磷酸乙醇胺浓度降低为指标的抑郁症的药物中的用途，其特征在于，其中所述以血中的磷酸乙醇胺浓度降低为指标的抑郁症的患者为检测到血中的磷酸乙醇胺浓度的测定值较参考值降低的患者，
其中，将所述参考值设定为1.5μM。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6467110B2 (ja) * 2016-09-30 2019-02-06 ヒューマン・メタボローム・テクノロジーズ株式会社 エタノールアミンリン酸の測定方法
WO2018061194A1 (ja) * 2016-09-30 2018-04-05 ヒューマン・メタボローム・テクノロジーズ株式会社 エタノールアミンリン酸の測定方法
WO2019094596A1 (en) 2017-11-09 2019-05-16 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Biomarkers for efficacy of prophylactic treatments against stress-induced affective disorders
KR20200049606A (ko) 2018-10-29 2020-05-08 고려대학교 산학협력단 항우울제 추천 방법 및 시스템
KR102120113B1 (ko) 2019-10-31 2020-06-17 모성희 티엠에스(tms)를 이용한 우울증치료 장치
GB201916185D0 (en) * 2019-11-07 2019-12-25 Randox Laboratories Ltd Biomarker of drug-induced cellular toxicity and depression
CN113117101A (zh) * 2021-05-28 2021-07-16 南昌大学 一种对抑郁症治疗药物的选项进行预测的方法
CN116500280B (zh) * 2023-06-26 2023-09-12 中国医学科学院北京协和医院 一组诊断颈动脉体瘤的标志物及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101198322A (zh) * 2005-04-22 2008-06-11 惠氏公司 用于治疗或预防抑郁症的新治疗组合
JP2009007278A (ja) * 2007-06-27 2009-01-15 Argenes Inc 線維筋痛症の治療薬
CN102667485A (zh) * 2009-08-12 2012-09-12 福满代谢组技术有限公司 抑郁症的生物标记物、抑郁症的生物标记物的测定方法、计算机程序及记录介质

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2373999A4 (en) * 2008-12-09 2012-11-07 Stephanie Fryar-Williams NEW BIOMARKERS
CN103797128B (zh) * 2011-11-10 2016-09-07 福满代谢组技术有限公司 乙醇胺磷酸酯的测定方法
JP6291158B2 (ja) * 2012-11-21 2018-03-14 サントリーホールディングス株式会社 抗認知症および学習記憶改善剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101198322A (zh) * 2005-04-22 2008-06-11 惠氏公司 用于治疗或预防抑郁症的新治疗组合
JP2009007278A (ja) * 2007-06-27 2009-01-15 Argenes Inc 線維筋痛症の治療薬
CN102667485A (zh) * 2009-08-12 2012-09-12 福满代谢组技术有限公司 抑郁症的生物标记物、抑郁症的生物标记物的测定方法、计算机程序及记录介质

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