KR102118780B1 - 우울증 치료약의 선택지를 예측하는 방법 - Google Patents
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Abstract
[과제] 우울증의 바이오마커인 포스포에탄올아민(PEA)이 치료와 직결하는 방법을 제공한다. [해결 수단] 본 발명의 우울증 치료약의 선택지를 예측하는 방법은, 이하의 스텝: (1) 우울증이 의심되는 환자로부터 채취된 혈중 PEA 농도를 측정하는 스텝, (2) 상기 환자의 혈중 PEA 농도가, 참조값과 비교해서 저하되어 있는지 아닌지를 측정해서, 여기서, 상기 환자의 측정값이 정상인의 것보다 저하되어 있으면, 그 환자는 PEA의 저하를 지표로 하는 우울증에 이환되어 있는 스텝, 및 (3) 상기 환자의 혈중 PEA 농도의 저하의 유무에 근거해서, 우울증 치료약의 선택지를 예측하는 스텝, 을 포함한다.
Description
본 발명은, 우울증 치료약의 선택지를 예측하는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 우울증 치료약의 선택지(選擇肢)를 객관적이고 용이하게 예측하는 방법에 관한 것이다.
우울증 등의 정신 질환의 진단은, 세계 보건기구에 의한 질병 및 관련 보건 문제의 국제 통계 분류(International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems:ICD)나, 미국 정신의학회에 의해서 출판된 정신장애의 진단과 통계 매뉴얼(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders:DSM)에 근거해서 행해진다.
ICD는, 사인이나 질병의 국제적인 통계 기준으로서 세계 보건기구에 의해서 공표되는 분류이다. 사인이나 질병의 통계 등에 관한 정보의 국제 비교나, 의료 기관에서 진료 기록의 관리 등에 활용되고 있다.
DSM는, 정신장애의 분류를 위한 공통 언어와 표준적인 기준을 제시하는 것이다. DSM-IV-TR의 대우울증성 장애(major dipressive disoder)의 진단 기준은, (1) 우울감, (2) 흥미·기쁨의 현저한 감퇴, (3) 피로감·기력 감퇴, (4) 식욕 부진·식욕 과다, (5) 불면·수면 과다, (6) 무가치감·죄책감, (7) 집중력 감퇴·사고력 감퇴, (8) 정신 운동성 초조·정신 운동성 제지, (9) 자살 염려·자살 기도의 9개의 증상 중에서 5개 이상이 2주간의 동안 존재하고, 이러한 증상 중 적어도 (1) 혹은 (2)의 증상이 있는 것이다. 대우울증성 장애의 환자에게는 (1)과 (2)의 증상 중에서, (1)의 증상만, (2)의 증상만, (1)과 (2)의 양쪽 모두의 증상을 가지는 사람이 있고, 헤테로 환자의 집합으로 고려된다.
DSM-IV-TR의 우울증성 장애의 진단 기준은, 진단의 불일치를 해결하기 위해서, DSM-III의 것보다 명확한 기준을 마련하고 있다. 그런데도, 진단 기준은, 생물학적인 지표를 가지지 않고, 치료에 직결되지 않는, 확대 해석되어 필요 이상으로 환자를 증가시키고 있는 등의 문제를 일으키고 있다. DSM는, 역학적 목표 조사에 유용해도, 개개의 환자의 진단을 정확하게 실시하는 목적으로 작성된 것은 아니다.
우울증의 생물학적 원인은, 세로토닌, 노르아드레날린 및 도파민이라고 하는 세 개의 신경전달물질이 뇌 내에서 고갈되어 있다는 가설이 유력하다. 우울증은 다른 병의 집합체라고 하는 것이, 전문가의 사이에서의 통설이다. 정신 질환의 진단은, 주관이 관여되기 때문에, 실수가 많다고 여겨지고 있다.
정신 질환의 정의를 확립하기 위해서, 객관적이고 생물학적인 지표를 가지는 바이오마커가 필요하다. 본 발명자는, 먼저, 혈중 포스포에탄올아민이 우울증의 바이오마커가 될 수 있는 것을 발견했다(특허 문헌 1). 구체적으로는, 피험자의 혈중 포스포에탄올아민 농도가 정상인의 혈중 포스포에탄올아민 농도보다 저하되어 있으면, 피험자는 우울증에 이환(罹患)되어 있다고 판단된다. 포스포에탄올아민의 저하를 지표로 하는 우울증은, 생물학적 지표에 의해서 특징지어진 균일성의 높은 집단이라고 할 수 있다. 저포스포에탄올아민 농도로 진단하는 우울증은, 정신 질환을 객관적으로 정의할 수 있다.
우울증 치료약은, 그 기능에 근거해서, 세로토닌·노르아드레날린 재흡수 저해약(SNRI), 선택적 세로토닌 재흡수 저해약(SSRI), 노르아드레날린·세로토닌 작동성 항우울약(NaSSA), 3환계 항우울약, 및 4환계 항우울약으로 대별된다.
SNRI는, 시냅스에서의 세로토닌과 노르아드레날린의 재흡수를 저해하는 것으로, 우울 증상을 개선시키는 약이다. 시냅스 간극(Synaptic cleft)의 세로토닌은 세로토닌 트랜스포터에 의해서 재흡수된다. 노르아드레날린은, 노르아드레날린 트랜스포터에 의해서 재흡수된다. SNRI는, 세로토닌 트랜스포터·노르아드레날린 트랜스포터에 작용해서, 시냅스 간극의 세로토닌·노르아드레날린의 재흡수를 저해하고, 시냅스 간극의 세로토닌·노르아드레날린 농도를 어느 정도 높게 유지한다. 그 결과, 흥분 신경을 자극해서, 의욕이나 기분을 향상시키는 효과를 발휘한다.
SSRI는, 시냅스에서 세로토닌의 재흡수를 저해하는 것으로, 불안을 개선시키는 약이다. 시냅스 뉴론으로부터 시냅스 간극으로 방출된 세로토닌은, 세로토닌 수용체에 작용한다. 시냅스 간극에 모인 세로토닌은, 세로토닌 트랜스포터에 의해서 재흡수된다. 우울 상태가 되면, 시냅스 간극의 세로토닌의 농도가 저하되어, 세로토닌 수용체에 세로토닌이 작용하기 어려운 상태가 되는 모노아민 가설이 있다. SSRI는 세로토닌을 재흡수하는 세로토닌 트랜스포터에 선택적으로 작용해서, 세로토닌의 재흡수를 저해하고, 시냅스 간극의 세로토닌 농도를 어느 정도 높게 유지한다. SSRI는, 특히 불안이나 공포감을 진정시키는 효과를 발휘한다.
NaSSA는, 불안을 개선시키는 기능을 가지지 않는 세로토닌 수용체에 안타고니스트로서 결합해서, 불안을 개선시키는 기능을 가지는 수용체에 세로토닌을 쉽게 결합시키는 작용을 가진다. 또, NaSSA는, 노르아드레날린의 방출을 억제하는 노르아드레날린 수용체에 안타고니스트로서 결합하고, 노르아드레날린의 방출 억제를 저해하고, 시냅스 간극의 세로토닌·노르아드레날린 농도를 어느 정도 높게 유지한다.
3환계 항우울약은, 세로토닌·노르아드레날린의 재흡수를 저해해서, 시냅스 간극의 세로토닌·노르아드레날린 농도를 어느 정도 높게 유지하는 작용을 가진다.
4환계 항우울약은, 노르아드레날린의 재흡수를 선택적으로 저해해서, 세로토닌의 재흡수를 저해하지 않는다. 시냅스 간극의 노르아드레날린 농도를 어느 정도 높게 유지한다.
특허 문헌 1에 의해서, 우울증을 객관적으로 진단할 수 있게 되어도, 우울증 환자에게 우울증 치료약의 처방은 종래와 변함없다. 처방약은, 우울증의 증상이나 진찰하는 의사의 주관에 의해서 결정되어, 하나의 약을 시험해서 효과가 없으면, 그 처방 양을 늘리거나, 또는 다른 약을 시험한다는 것이다. 이러한 방법은, 환자의 이병 기간이 길어지게 된다. 또, 효과가 없는 약의 장기간의 투여는, 구토, 변비 등의 부작용이나, 환자의 경제적 부담을 늘린다고 하는 문제도 생긴다.
여기서, 본 발명의 목적은, 우울증의 바이오마커로서 발견된 포스포에탄올아민이 치료와 직결되는 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자가, 혈중 포스포에탄올아민 농도(이하, 「혈중 PEA 농도」라고 한다)와 항우울약 투여의 관련성을 조사했는데, 혈중 PEA 농도가 저하된 우울증 환자에게 SSRI를 투여하면 혈중 PEA 농도가 저하되고, SNRI를 투여하면 혈중 PEA의 레벨이 상승하는 것을 발견했다. 이 발견을 기초로, 상기 과제를 열심히 검토해서 본 발명을 완성했다. 즉, 본 발명은, 우울증 치료약의 선택지를 예측하는 방법으로,
(1) 우울증이 의심되는 환자로부터 채취된 혈액의 PEA 농도를 측정하는 스텝,
(2) 상기 환자의 혈중 PEA 농도가, 참조값과 비교해서 저하되어 있는지 아닌지를 측정해서, 여기서, 상기 환자의 측정값이 참조값보다 저하되어 있으면, 그 환자는 PEA의 저하를 지표로 하는 우울증에 이환되어 있는 스텝, 및
(3) 상기 환자의 혈중 PEA 농도의 저하의 유무에 근거해서, 우울증 치료약의 선택지를 예측하는 스텝,
을 포함하는, 상기 방법을 제공한다.
본 명세서에서, 「PEA의 저하를 지표로 하는 우울증」이란, 환자의 혈중 PEA 농도를 실제로 측정해서, 그 측정값이 참조값보다 낮은 것이 검출된 것을 지표로 하는 우울증을 의미한다. 환자가 잠재적으로 저혈중 PEA 농도이어도, 실제로 PEA 농도를 측정하지 않는 환자의 우울증은, PEA의 저하를 지표로 하는 우울증에 해당하지 않는다.
스텝(2)에서, 상기 참조값을, 1.5μM로 설정하는 것이 바람직하다.
스텝(3)에서는, 예를 들면 혈중 PEA 농도의 저하가 관측된 상기 우울증 환자에게는, 우울증 치료약으로서 세로토닌·노르아드레날린 재흡수 저해약을 선택하는 것이 바람직하다고 예측한다.
본 발명은, 또, 우울증 치료약의 효과를 예측하는 방법으로,
(1) 우울증 환자로부터 채취된 혈액의 PEA 농도를 측정하는 스텝,
(2) 상기 환자의 혈중 PEA 농도가, 참조값과 비교해서 저하되어 있는지 아닌지를 측정해서, 여기서, 상기 환자의 측정값이 참조값보다 저하되어 있으면, 그 환자는 PEA의 저하를 지표로 하는 우울증에 이환되어 있는 스텝, 및
(3) 혈중 PEA 농도의 저하가 관측된 상기 우울증 환자에게는, 우울증 치료약으로서 세로토닌·노르아드레날린 재흡수 저해약이 유효하다고 예측하는 스텝,
을 포함하는, 상기 방법을 제공한다.
스텝(2)에서, 상기 참조값을, 1.5μM로 설정하는 것이 바람직하다.
본 발명은, 또, 우울증 치료약에 의한 치료의 예후를 예측하는 방법으로,
(1) 치료약 투여 전의 우울증 환자로부터 채취된 혈액의 PEA 농도를 측정하는 스텝,
(2) 상기 환자의 PEA 농도가, 참조값과 비교해서 저하되어 있는지 아닌지를 측정해서, 여기서, 상기 환자의 측정값이 정상인의 것보다 저하되어 있으면, 그 환자는 PEA의 저하를 지표로 하는 우울증에 이환되어 있는 스텝,
(3)＇ 스텝(2)에서 혈중 PEA 농도의 저하가 관측되고, 우울증 치료약이 투여된 상기 우울증 환자로부터 채취된 혈액의 PEA 농도를 측정하는 스텝, 및
(4) 우울증 치료약으로서 세로토닌·노르아드레날린 재흡수 저해약이 투여된 상기 환자의 혈중 PEA 농도의 측정값에 근거해서, 그 환자의 우울증약의 치료에 의한 효과를 평가하는 스텝,
을 포함하는, 상기 방법을 제공한다.
스텝(2)에서, 상기 참조값을, 1.5μM로 설정하는 것이 바람직하다.
스텝(3)＇에서, 상기 우울증 치료약은, 세로토닌·노르아드레날린 재흡수 저해약인 것이 바람직하다.
스텝(4)에서, 상기 환자의 치료약 투여 후의 혈중 PEA 농도가 투여 전과 비교해서 증대한 것에 근거해서, 우울증 치료약에는 효과가 있다고 평가하는 것이 바람직하다.
스텝(4)에서, 상기 환자의 치료약 투여 후의 혈중 PEA 농도를 투여 전과 비교한 증대의 정도에 근거해서, 환자의 예후를 우울증 부분 관해(寬解) 또는 우울증 관해라고 평가하는 것이 바람직하다.
본 발명은, 또, 우울증 치료약으로,
약이 처방되는 환자는, 혈중 PEA 농도의 측정값이 참조값보다 낮은 것이 검출된 사람이며,
상기 우울증 치료약은, 세로토닌·노르아드레날린 재흡수 저해약을 포함하는,
것을 특징으로 하는, 상기 우울증 치료약을 제공한다. 세로토닌·노르아드레날린 재흡수 저해약(SNRI)은, 우울증 치료약으로서 알려져 있지만, 본 발명은, 이를 투여하는 대상을, 혈중 PEA 농도의 측정값이 상기 참조값보다 낮은 것이 실제로 확인된 사람으로 한정하는 것을 특징으로 한다.
상기 참조값을, 1.5μM로 설정하는 것이 바람직하다.
본 발명의 우울증 치료약의 선택지를 예측하는 방법에 의하면, 혈중 PEA 농도의 저하의 유무에 근거해서, 우울증 치료약의 선택지를 객관적이고 용이하게 예측할 수 있다. 예를 들면, 혈중 PEA 농도의 저하가 관측된 우울증 환자에게는, 우울증 치료약으로서 세로토닌·노르아드레날린 재흡수 저해약을 선택하는 것이 바람직하다. 이러한 예측은, 실제로 약을 처방하는 의사의 진단의 기초가 될 수 있다.
본 발명의 우울증 치료약의 효과를 예측하는 방법에 의하면, PEA 농도의 저하가 관측된 우울증 환자에 대해서는, 우울증 치료약으로서 SNRI의 선택이 유효하다고 예측할 수 있다. 이러한 예측은, 실제로 약을 처방하는 의사의 진단에 도움이 된다.
본 발명의 우울증 치료약에 의한 치료의 예후를 예측하는 방법에 의하면, 혈중 PEA 농도의 저하가 관측된 우울증 환자에 대해서, 우울증 치료약을 투여한 후의 관해의 과정을, 혈중 PEA 농도로 모니터할 수 있다. 예를 들면, PEA 농도의 저하가 관측된 환자에게 SNRI를 투여한 후의 관해의 과정을, 혈중 PEA 농도의 상승의 정도로 객관적으로 평가할 수 있다. 이러한 예측은, 의사의 진단에 부가가치가 높은 유용한 정보를 제공한다.
이하, 본 발명의 일 실시의 형태를 보다 상세하게 설명한다. 본 발명의 우울증 치료약의 선택지를 예측하는 방법은,
(1) 우울증이 의심되는 환자로부터 채취된 혈액의 PEA 농도를 측정하는 스텝,
(2) 상기 환자의 혈중 포스포에탄올아민 농도가, 참조값과 비교해서 저하되어 있는지 아닌지를 측정해서, 여기서, 상기 환자의 측정값이 상기 참조값보다 저하되어 있으면, 그 환자는 포스포에탄올아민의 저하를 지표로 하는 우울증에 이환되어 있는 스텝, 및
(3) 상기 환자의 혈중 PEA 농도의 저하의 유무에 근거해서, 우울증 치료약의 선택지를 예측하는 스텝,
을 포함한다.
본 발명의 방법은, 우울증이 의심되는 환자의 혈중 PEA 농도를 실제로 측정해서, 측정값이 정상인으로부터 채취된 혈액의 PEA 농도보다 낮은 것이 검출된 우울증을 대상으로 한다. PEA의 저하를 지표로 하는 우울증은, 우울증 급성기이다.
혈중 PEA 농도의 저하를 우울증의 판단 지표로 하는 것에 의해서, 우울증과 증상이 혼동하기 쉬운 불안 장애와 우울증을 용이하고 객관적으로 구별할 수 있다. 이 불안 장애에는, 전반성 불안 장애, 사교 불안 장애, 패닉 장애, 강박성 장애, 적응 장애, 심기증, 해리성 장애, 및 신체 표현성 장애가 포함된다.
스텝(1)에서 채취되는 혈액은, 혈액 자체, 혈액으로부터 분리된 혈청 및 혈장일 수 있다. 바람직하게는, 혈청 또는 혈장이다. 혈액으로부터 혈청 또는 혈장을 분리하는 방법은, 특히 한정되지 않고, 예를 들면 침강 법, 원심분리법 등이다.
혈중 PEA 농도는, 공지의 범용 방법으로 측정할 수 있다. 예를 들면, 이온크로마토그래피 -형광검출(IC-FLD) 법, 고속액체크로마토그래피 질량분석계(LC-MS) 법, 가스크로마토그래피 질량분석계(GC-MS) 법, 캐피러리-전기영동-질량분석계(CE-MS) 법, NMR 분석, 산 알칼리 중화 적정, 아미노산분석, 효소법, 핵산 압타머/펩티드 압타머 혹은 항체를 이용하는 방법, 비색정량법, 고속액체크로마토그래피, 가스크로마토그래피, 질량분석법 등을 들 수 있다.
혈중 PEA가 미량이기 때문에, 높은 측정 정밀도를 얻을 수 있는 IC-FLD법, CE-MS법, LC-MS법, GC-MS법, 고속액체크로마토그래피, 효소법 및 항체법이 바람직하다.
혈중 PEA 농도는, 절대 농도, 절대 농도와 상관해서 각 개체의 절대 농도의 비교할 수 있는 값 중 어느 하나이어도 좋다. 이러한 값의 예로는, 상대농도, 단위체적당 중량, 절대 농도를 알기 위해서 측정한 로(raw) 데이터(예를 들면, CE-MS법을 이용한 측정으로 얻어지는 그래프의 피크 면적을 표준화한 값) 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 절대 농도이다.
스텝(2)에서는, 우울증이 의심되는 상기 환자의 혈중 PEA 농도를 참조값과 비교한다. 이를 위해서, 미리, 정상인의 혈중 PEA 농도를 본 검출 방법과 동일한 조건에서 계측하고, 참조값을 구해 둔다.
참조값은, 여러 차례의 측정값의 평균값에 표준편차를 뺀 값으로부터 평균값에 표준편차를 더한 값까지의 범위, 평균값의 하한값으로부터 상한값까지의 범위 등, 특히 한정되지 않는다. 질환을 진단할 때에 가장 바람직한 값 또는 범위를 선택한다.
우울증 환자와 비우울증자의 혈중 PEA 농도를 표 1에 나타낸다.
표 1의 결과를 기초로, 본 발명에서 PEA의 저하를 지표로 하는 우울증을 검출하기 위한 참조값은, 통상, 2.41μM 이하, 바람직하게는 1.99μM 이하, 특히 바람직하게는, 1.5μM 이하, 한층 더 바람직하게는 1.5μM이다.
스텝(3)에서는, 혈중 PEA 농도의 저하의 유무에 근거해서, 우울증 치료약의 선택지를 예측한다.
환자의 혈중 PEA 농도가, 상기 참조값보다 낮은 경우, 환자는, PEA의 저하를 지표로 하는 우울증에 이환되어 있다. 이러한 환자의 우울증 치료약으로서 SSRI보다 SNRI의 투여가 유효한 것을 본 발명자는 발견했다. 따라서, 스텝(3)에서, 혈중 PEA 농도의 저하가 관측된 우울증 환자에게는, 우울증 치료약으로서 SNRI의 선택을 예측하는 것이 바람직하다.
일본에서 승인된 SNRI에는, 둘록세틴(상품명:심발타(등록상표)), 및 밀나시프란(상품명:톨레도민(등록상표))이 있다. 혈중 PEA 농도의 저하가 관측된 우울증 환자는, SNRI 투여에 의해 혈중 PEA 농도가 증대한다.
환자의 혈중 PEA 농도가 상기 참조값 이상인 경우, 증상이 우울증과 유사해도, 그러한 질환은 PEA의 저하를 지표로 하는 우울증에 해당하지 않는다. 이러한 질환으로서 불안 장애가 의심된다. 실제, 불안 장애의 환자의 치료약으로서 불안이나 공포감을 진정시키는 효과를 가지는 SSRI가 유효하다. 일본에서 승인된 SSRI에는, 풀루복사민(상품명:데프로멜(등록상표), 루복스(등록상표)), 파록세틴(상품명:파키실(등록상표)), 설트랄린 (상품명:제이졸로푸트(등록상표)), 및 에스시탈로프람(상품명:렉사프로(등록상표))가 있다.
본 발명은, 또, 우울증 치료약에 의한 치료의 예후를 평가하는 방법으로,
(1) 치료약 투여 전의 우울증 환자로부터 채취된 혈중 PEA 농도를 측정하는 스텝,
(2) 상기 환자의 PEA 농도가, 참조값과 비교해서 저하되어 있는지 아닌지를 측정해서, 여기서, 상기 환자의 측정값이 상기 참조값보다 저하되어 있으면, 그 환자는 PEA의 저하를 지표로 하는 우울증에 이환되어 있는 스텝,
(3)＇ 스텝(2)에서 혈중 PEA 농도의 저하가 관측되고 우울증 치료약이 투여된 상기 우울증 환자로부터 채취된 혈액의 PEA 농도를 측정하는 스텝, 및
(4) 우울증 치료약으로서 세로토닌·노르아드레날린 재흡수 저해약의 투여된 상기 환자의 혈중 PEA 농도의 측정값에 근거해서, 환자의 우울증약의 치료에 의한 예후를 평가하는 스텝,
을 포함하는, 상기 방법을 제공한다.
스텝(2)에서 혈중 PEA 농도의 저하가 관측되어 PEA의 저하를 지표로 하는 우울증에 이환되어 있는 환자에게는, 의사의 진단에 의해서 우울증 치료약이 처방될 수 있다. 우울증 치료약은, SSRI보다 SNRI가 바람직하다.
스텝(3)＇에서, 우울증 치료약 투여 후의 상기 환자의 채취된 혈액의 PEA 농도를 측정한다.
본 발명자는, 우울증 치료약을 투여한 후, 혈중 PEA 농도의 추이로, 예후의 경과를 평가할 수 있는 것을 발견했다. 우울증의 예후의 경과와 혈중 PEA 농도와의 관계를 표 2에 정리한다.
스텝(4)에서, 우울증 치료약이 투여된 상기 환자의 혈중 PEA 농도의 측정값과 표 2에 근거해서, 상기 환자의 우울증약의 치료에 의한 예후를 평가한다. 환자의 개인차에 의한 것도 있지만, 혈중 PEA 농도가 대략 1.8μM를 넘으면, 환자는 상당히 회복된다. 이 시기는 우울증 부분 관해에 상당한다. 환자는, 우울증 치료 가이드 라인에 따라서, 치료의 종결로 향한다. 치료의 종결기에는, PEA 값이 1.5~2.5μM까지 상승해서 안정하다. 그 후, 투약량을 줄여도, 1.5~2.5μM의 영역에서 안정하면, 우울증 관해가 된다. 이와 같이, 혈중 PEA 농도는, 우울증의 진단뿐만 아니라, 우울증 치료의 예후의 기준으로서도 사용 가능하다.
본 발명은, 또, 우울증 치료약으로,
약이 처방되는 환자는, 혈중 포스포에탄올아민 농도의 측정값이 참조값보다 낮은 것이 검출된 사람이며, 상기 우울증 치료약은, 세로토닌·노르아드레날린 재흡수 저해약을 포함하는 것을 특징으로 하는, 상기 우울증 치료약을 제공한다. 본 발명의 우울증 치료약은, 혈중 포스포에탄올아민 농도의 측정값이 정상인의 혈중 포스포에탄올아민 농도보다 낮은 것이 검출된 사람에게 처방된다. 즉, 본 발명의 우울증 치료약을 처방하는 환자는, 잠재적으로 저혈중 PEA 농도를 가져도, 실제로 PEA 농도가 측정되어 있지 않은 환자를 대상으로 하지 않는다.
상기 참조값을, 1.5μM로 설정하는 것이 바람직하다.
본 발명은, 또, 우울증 치료약을 이용해서 치료하는 방법으로,
우울증 환자로부터 채취된 혈액 중의 포스포에탄올아민 농도를 측정하는 스텝,
상기 환자의 혈중 포스포에탄올아민 농도가 참조값과 비교해서 저하되어 있는지 아닌지를 측정해서, 여기서, 상기 환자의 측정값이 상기 참조값보다 저하되어 있으면, 그 환자는 포스포에탄올아민의 저하를 지표로 하는 우울증에 이환되어 있는 스텝,
혈중 포스포에탄올아민 농도의 저하가 관측된 상기 우울증 환자에게는, 우울증 치료약으로서 세로토닌·노르아드레날린 재흡수 저해약이 유효하다고 판정하는 스텝, 및
상기 세로토닌·노르아드레날린 재흡수 저해약을 처방하고, 상기 우울증 환자를 치료하는 스텝,
을 포함하는, 상기 방법을 제공한다.
본 발명은, 또, 우울증 치료약의 선택지를 예측하는 설비로,
우울증이 의심되는 환자로부터 채취된 혈액에 포함되는, 포스포에탄올아민의 농도를 측정하는 장치,
상기 환자의 농도가, 참조값과 비교해서 저하되어 있는지 아닌지를 측정해서, 여기서 상기 환자의 농도가 상기 참조값보다 저하되어 있으면, 그 환자는 포스포에탄올아민 인산의 저하를 지표로 하는 우울증에 이환되어 있다고 판정하는 장치, 및
상기 환자의 혈중 포스포에탄올아민 농도의 저하의 유무에 근거해서, 우울증 치료약의 선택지의 예측 결과를 출력하는 장치,
를 포함하는, 상기 설비를 제공한다.
본 발명은, 또, 우울증 치료약의 선택지를 예측하는 설비의 제조를 위한 포스포에탄올아민을 측정하는 장치의 용도로, 상기 설비는,
우울증이 의심되는 환자로부터 채취된 혈액에 포함되는, 포스포에탄올아민의 농도를 측정하는 상기 장치,
상기 환자의 농도가, 참조값과 비교해서 저하되어 있는지 아닌지를 측정해서, 여기서 상기 환자의 농도가 상기 참조값보다 저하되어 있으면, 그 환자는 포스포에탄올아민 인산의 저하를 지표로 하는 우울증에 이환되어 있다고 판정하는 장치, 및
상기 환자의 혈중 포스포에탄올아민 농도의 저하의 유무에 근거해서, 우울증 치료약의 선택지의 예측 결과를 출력하는 장치,
를 포함하는, 상기 용도를 제공한다.
본 발명은, 또, 우울증 치료약의 선택지를 예측하는 설비의 제조를 위한 포스포에탄올아민의 용도로, 상기 설비는,
우울증이 의심되는 환자로부터 채취된 혈액에 포함되는, 상기 포스포에탄올아민의 농도를 측정하는 장치,
상기 환자의 농도가, 참조값과 비교해서 저하되어 있는지 아닌지를 측정해서, 여기서 상기 환자의 농도가 상기 참조값보다 저하되어 있으면, 그 환자는 포스포에탄올아민 인산의 저하를 지표로 하는 우울증에 이환되어 있다고 판정하는 장치, 및
상기 환자의 혈중 포스포에탄올아민 농도의 저하의 유무에 근거해서, 우울증 치료약의 선택지의 예측 결과를 출력하는 장치,
를 포함하는, 상기 용도를 제공한다.
본 발명은, 또, 우울증 치료약의 선택지를 예측하기 위한 컴퓨터 프로그램으로,
우울증이 의심되는 환자로부터 채취된 혈액에 포함되는, 포스포에탄올아민의 농도를 측정하는 스텝,
상기 환자의 농도가, 참조값과 비교해서 저하되어 있는지 아닌지를 측정해서, 여기서 상기 환자의 농도가 상기 참조값보다 저하되어 있으면, 그 환자는 포스포에탄올아민 인산의 저하를 지표로 하는 우울증에 이환되어 있다고 판정하는 스텝, 및
상기 환자의 혈중 포스포에탄올아민 농도의 저하의 유무에 근거해서, 우울증 치료약의 선택지의 예측 결과를 출력하는 스텝,
을 컴퓨터에 실행시키는 것을 특징으로 하는, 상기 컴퓨터 프로그램을 제공한다.
본 발명은, 또, 우울증 치료약의 선택지를 예측하는 상기 컴퓨터 프로그램을 기록한 컴퓨터 판독 가능한 기록 매체를 제공한다.
[실시예]
〔실시예 1〕우울증 환자의 투약 전후의 혈중 PEA 농도의 측정
PEA의 저하를 지표로 하는 우울증과 우울 약 치료약과의 상관관계를 조사하기 위해서, 이하의 해석을 실시했다. 본 발명자의 진료원에 들어온 환자에게 사전동의를 얻은 다음, 채혈했다. 이온크로마토그래피 형광검출 법을 이용하고, 혈중 PEA 농도를 이하의 순서로 측정했다.
1. 전처리
혈장 50μL와 Milli-Q수 450μL를 에펜도르프 튜브에 넣어 볼텍스로 혼합했다. 혼합 유체를 한외여과 필터(밀리포어 사 제품인 Ultrafree-MC-PLHCC 5 kDa 컷필터)로 옮겨, 필터 안의 용액이 없어질 때까지 원심여과(4℃, 9, 100×g, 2시간)를 실시했다. 필터 여과된 용액(혈장 유래의 샘플)을 이온크로마토그래피 형광검출 법에 따르는 측정에 제공했다.
2. 이온크로마토그래피 형광검출법 측정장치
이온크로마토그래피 (제품명 ICS-5000, 써모 피셔 사이언티픽 사 제)
써모리액터(제품명 Nanospace3019 SI-2, 시세이도 제)
형광검출기(제품명 UltiMate3000, 써모 피셔 사이언티픽 사 제)
3. 측정 조건
버퍼: 20 mM 수산화나트륨용액
칼럼: 강 음이온교환 컬럼(제품명 IonPac AS20, 써모 피셔 사이언티픽 사제)
칼럼온도: 35℃
형광시약: 오르소프탈알데히드
유도체화법: 포스트컬럼 유도체화
반응 온도: 35℃
여기파장: 340 nm
형광 파장: 450 nm
4. 농도 계산
혈장 유래의 샘플의 PEA의 피크면적과 PEA의 표준 용액의 피크면적으로부터 유도되는 검량선을 이용하여, 혈장 중의 PEA의 농도를 산출했다.
혈중 PEA 농도가 0.77~2.62μM의 범위에 있는 환자 30명을, 피험자로서 채용했다.
상기 환자에게 우울증 치료약으로서 표 3에 나타내는 SSRI 또는 SNRI가 투여되었다. 투여 후의 혈중 PEA 농도를, 투여 전과 유사한 순서로 측정했다. 투여 기간은, 환자에 따라서 다르지만, 대략 0.5~7개월이었다. 결과를 표 3에 나타낸다.
SNRI를 투여한 환자 전체의 투여 전의 혈중 PEA 농도는 1.18μM(평균값)이었다. 투여 후의 혈중 PEA 농도는, 1.55μM로 상승했다. t검정의 p값은 0.002이며, 5%의 위험률로 유의차가 인정되었다. SNRI 투여 전에 우울증 급성기이며 환자는, 상기 투여 기간의 투약 후에는 우울증 부분 관해기로 이행했던 것이 인정된다.
한편, SSRI를 투여한 환자 전체의 투여 전의 혈중 PEA 농도는, 1.34μM(평균값)이었다. 투여 후의 혈중 PEA 농도는 1.23μM이었다. SSRI 투여에 의해서, 혈중 PEA는 약간 저하했지만, t검정의 p값은 0.39이며, 5%의 위험률로 유의차는 인정되지 않았다. SSRI 투여 전에 우울증 급성기이며 환자는, 상기 투여 기간의 투약 후에는, 아직도 우울증 급성기에 있는 것이 인정된다.
이상으로부터, 혈중 PEA 농도의 저하를 지표로 하는 우울증 환자, 특히 투약 전의 혈액 중의 PEA의 농도가 1.5μM 이하의 우울증 환자에게 항우울약의 일종인 SNRI를 투여하면, 혈중 PEA 농도가 분명하게 증가하는 것을 알 수 있다. SNRI는, 혈중 PEA 농도의 저하를 지표로 하는 우울증의 환자의 혈중 PEA 농도를 높인다고 하는 점에서 유효하다. 한편, 혈중 PEA 농도의 저하를 지표로 하는 우울증 환자, 특히 투약 전의 혈액 중의 PEA의 농도가 1.5μM이하의 우울증 환자에게 항우울약의 일종인 SSRI를 투여해도, 혈중 PEA 농도는 증가하지 않는다. SSRI는, 우울증 환자의 불안이나 공포감을 진정시켜도, 환자의 혈중 PEA 농도를 올린다는 관점에서는 유효하지 않다. 혈중 PEA 농도의 저하를 지표로 하는 우울증의 치료에는, SSRI보다 SNRI의 투여가 유효한 것이 암시된다.
〔실시예 2〕우울증 환자의 계속 투약시의 혈중 PEA 농도의 측정
실시예 1에서 우울증 치료약을 투여한 환자 가운데, 실시예 1의 기간 후에도 계속적 투약이 행해진 환자의 조사를 실시했다. SNRI의 계속 투약을 받은 환자수는, 9명이었다. 한편, SSRI의 계속 투약을 받은 환자수는, 5명이었다. 환자의 계속 투여 기간(실시예 1의 투여 기간을 포함한다)은, 환자에 따라서 다르지만, 대략 6~24개월이었다. 이러한 환자의 계속 투약의 도중 및 종료 후의 혈중 PEA 농도를, 실시예 1과 동일한 순서로 측정했다. 결과를 표 4에 나타낸다.
SNRI를 투여한 환자 전체의 투여 전의 PEA 농도는 1.28μM(평균값)이었다. PEA 농도는, 계속 투여로부터 일관되게 상승해서, 계속 투여 후에 1.88μM가 되었다. t검정의 p값은 0.0005이며, 5%의 위험률로 유의차가 인정되었다. SNRI 투여 전에 우울증 급성기이며 환자는, 상기 투여 기간의 투약 후에는 우울증 관해기로 이행된 것이 인정된다.
한편, SSRI를 투여한 환자 전체의 투여 전의 평균 PEA 농도는, 1.30μM(평균값)이었는데, 투여 후의 평균 PEA 농도는 1.60μM로 상승했다. 그러나, 계속 투여로부터 일관되게 상승하는 것은 아니었다. 또, 계속 투여에 혈중 PEA 농도가 감소한 환자가 있어, 환자에 의한 불균형이 컸다. t검정의 p값도 0.19이며, 5%의 위험률로 유의차는 인정되지 않았다.
상기 결과로부터, 혈중 PEA 농도의 저하를 지표로 하는 우울증 환자, 특히 투약 전의 혈액 중의 PEA의 농도가 1.5μM 이하의 우울증 환자에게 항우울약의 일종인 SNRI를 계속 투여하면, 혈중 PEA 농도가 분명하게 증가하는 것을 알 수 있다. SNRI는, 혈중 PEA 농도의 저하를 지표로 하는 우울증의 환자의 혈중 PEA 농도를 높인다는 점에서 유효하다.
한편, 혈중 PEA 농도의 저하를 지표로 하는 우울증 환자, 특히 투약 전의 혈액 중의 PEA의 농도가 1.5μM이하의 우울증 환자에게 항우울약의 일종인 SSRI를 계속 투여하면, 계속 투여 후에 혈중 PEA 농도는 증가했지만, 유의차는 찾아낼 수 없다. SSRI는, 우울증 환자의 불안이나 공포감을 진정시켜도, 환자의 혈중 PEA 농도를 올린다는 관점에서는 유효하지 않다.
〔실시예 3〕SNRI 및 SSRI의 혼합 투약에 의한 우울증 환자의 혈중 PEA 농도의 측정
우울증 치료약으로 SNRI 및 SSRI를 혼합해서 투약한 환자의 조사를 실시했다. SNRI+SNRI의 투약을 받은 환자수는, 3명이었다. 계속해서, SNRI+SSRI의 투약을 받은 환자수는, 4명이었다. SSRI+SSRI의 투약을 받은 환자수는, 1명이었다. 투여 기간은, 환자에 따라서 다르지만, 대략 2~8개월이었다. 이러한 환자의 투약 전 및 투약 후의 혈중 PEA 농도를, 실시예 1과 동일한 순서로 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
SNRI+SNRI를 투여한 환자 전체의 투여 전의 평균 PEA 농도는 1.20μM(평균값)이었다. 혈중 PEA 농도는, 투여 후에 1.44μM로 증대했다. 한편, SNRI+SSRI를 투여한 환자 전체의 투여 전의 혈중 PEA 농도는, 1.54μM(평균값)이었는데, 투여 후의 혈중 PEA 농도는 1.44μM로 하강했다. 또한, SSRI+SSRI를 투여한 환자의 투여 전의 혈중 PEA 농도는, 2.05μM(평균값)이었는데, 투여 후의 혈중 PEA 농도는, 1.46μM로 분명하게 하강했다. 상기의 결과로부터, 혼합 투약을 SSRI+SSRI→SNRI+SSRI→SNRI+SNRI로 변경함으로써, 혈중 PEA 농도는 분명하게 상승하는 것을 알 수 있다.
실시예 1~3에서, 혈중 PEA 농도가 1.5μM이하의 우울증 환자에 대해서, SSRI보다 SNRI를 투여함으로써 혈중 PEA 농도가 유의하게 상승했다. 혈중 PEA 농도의 저하를 지표로 하는 우울증 환자, 특히 투약 전의 혈액 중의 PEA의 농도가 1.5μM이하의 우울증 환자의 치료에는, SSRI보다 SNRI의 투여가 유효하다는 것이 분명해졌다.
Claims (12)
- 우울증 치료약의 선택지를 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법으로서,
(1) 우울증이 의심되는 환자로부터 채취된 혈중 포스포에탄올아민 농도를 측정하는 스텝,
(2) 상기 환자로부터 채취된 혈중 포스포에탄올아민 농도가, 참조값과 비교해서 저하되어 있는지 아닌지를 측정해서, 여기서, 상기 환자의 측정값이 상기 참조값보다 저하되어 있으면, 그 환자는 포스포에탄올아민의 저하를 지표로 하는 우울증에 이환되어 있는 스텝, 및
(3) 상기 환자로부터 채취된 혈중 포스포에탄올아민 농도의 저하의 유무에 근거해서, 우울증 치료약의 선택지를 예측하는 스텝,
을 포함하고,
스텝(2)에서, 상기 참조값을, 1.5μM로 설정하고,
스텝(3)에서, 혈중 포스포에탄올아민 농도가 1.5μM 이하인 상기 우울증 환자에게는, 우울증 치료약으로서 혈중 포스포에탄올아민 농도를 상승시키는 세로토닌·노르아드레날린 재흡수 저해약을 선택하고, 선택적 세로토닌 재흡수 억제약(SSRI)을 선택하지 않는 것으로 예측하는, 방법.
- 삭제
- 삭제
- 우울증 치료약의 효과를 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법으로서,
(1) 우울증 환자로부터 채취된 혈중 포스포에탄올아민 농도를 측정하는 스텝,
(2) 상기 환자의 혈중 포스포에탄올아민 농도가, 참조값과 비교해서 저하되어 있는지 아닌지를 측정해서, 여기서, 상기 환자의 측정값이 상기 참조값보다 저하되어 있으면, 그 환자는 포스포에탄올아민의 저하를 지표로 하는 우울증에 이환되어 있는 스텝, 및
(3) 혈중 포스포에탄올아민 농도가 1.5μM 이하인 상기 우울증 환자에게는, 우울증 치료약으로서 혈중 포스포에탄올아민 농도를 상승시키는 세로토닌·노르아드레날린 재흡수 저해약이 유효하다고 예측하고, 선택적 세로토닌 재흡수 억제약(SSRI)은 유효하지 않다고 예측하는 스텝,
을 포함하고,
스텝(2)에서, 상기 참조값을, 1.5μM로 설정하는, 방법.
- 삭제
- 우울증 치료약에 의한 치료의 예후를 평가하기 위한 정보를 제공하는 방법으로서,
(1) 치료약 투여 전의 우울증 환자로부터 채취된 혈중 포스포에탄올아민 농도를 측정하는 스텝,
(2) 상기 환자의 포스포에탄올아민 농도가, 참조값과 비교해서 저하되어 있는지 아닌지를 측정해서, 여기서, 상기 환자의 측정값이 상기 참조값보다 저하되어 있으면, 그 환자는 포스포에탄올아민의 저하를 지표로 하는 우울증에 이환되어 있는 스텝,
(3)＇ 스텝(2)에서 혈중 포스포에탄올아민 농도의 저하가 관측되고, 우울증 치료약이 투여된 상기 우울증 환자로부터 채취된 혈액의 포스포에탄올아민 농도를 측정하는 스텝, 및
(4) 우울증 치료약이 투여된 상기 환자의 혈중 포스포에탄올아민 농도의 측정값에 근거해서, 그 환자의 우울증약의 치료에 의한 예후를 평가하는 스텝,
을 포함하고,
스텝(2)에서, 상기 참조값을, 1.5μM로 설정하고,
스텝(3)＇에서, 상기 우울증 치료약이 세로토닌·노르아드레날린 재흡수 저해약일 때, 스텝(4)에서, 상기 혈중 포스포에탄올아민 농도가 1.5μM 이하인 환자의 치료약 투여 후의 혈중 포스포에탄올아민 농도가 투여 전과 비교해서 증대한 것에 근거해서, 우울증 치료약에는 효과가 있다고 평가하고,
스텝(3)＇에서, 상기 우울증 치료약이 선택적 세로토닌 재흡수 저해약(SSRI)일 때, 스텝(4)에서, 상기 혈중 포스포에탄올아민 농도가 1.5μM 이하인 환자의 치료약 투여 후의 혈중 포스포에탄올아민 농도가 투여 전과 비교해서 증대하지 않은 것에 근거해서, 우울증 치료약에는 효과가 없다고 평가하는, 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제6항에 있어서,
스텝(4)에서, 상기 환자의 치료약 투여 후의 혈중 포스포에탄올아민 농도를 투여 전과 비교한 증대의 정도에 근거해서, 환자의 예후를 우울증 부분 관해 또는 우울증 관해라고 평가하는, 방법. - 삭제
- 삭제
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009007278A (ja) * | 2007-06-27 | 2009-01-15 | Argenes Inc | 線維筋痛症の治療薬 |
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Patent Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| JP2009007278A (ja) * | 2007-06-27 | 2009-01-15 | Argenes Inc | 線維筋痛症の治療薬 |
| JP5372213B2 (ja) * | 2009-08-12 | 2013-12-18 | ヒューマン・メタボローム・テクノロジーズ株式会社 | うつ病のバイオマーカー、うつ病のバイオマーカーの測定法、コンピュータプログラム、及び記憶媒体 |
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