CN106714790A - 使用β肾上腺素能受体拮抗剂和毒蕈碱受体拮抗剂组合的治疗惊恐和焦虑症状的药物组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本发明主要集中于针对惊恐(恐慌)和焦虑的症状的临机应变的(pro re nata)(“根据需要的”)治疗。本发明包括作为含有至少一种β肾上腺素能受体拮抗剂和至少一种毒蕈碱受体拮抗剂的组合治疗的药物组合物。本发明提供一种治疗惊恐发作，惊恐障碍，焦虑或焦虑障碍的方法，其包括施用基本上由β肾上腺素能受体拮抗剂药剂和止吐毒蕈碱受体拮抗剂药剂组成的药物组合物，所述药物组合物的量是治疗有效量，所述治疗有效量停止或减少焦虑或惊恐(恐慌)的症状。药物组合物在焦虑或惊恐(恐慌)发作之前，发作或期间立即作为治疗施用。

Description

使用β肾上腺素能受体拮抗剂和毒蕈碱受体拮抗剂组合的治 疗惊恐和焦虑症状的药物组合物和方法

发明背景

尽管存在许多口服精神病学药物的丰富性和可获得性，但是在速效治疗药物市场中尚未满足的需要是对于惊恐发作(PA)、惊恐障碍(PD)、焦虑和焦虑相关障碍的症状的临机应变(pro re nata，临机应变(p.r.n.)；“根据需要”)的治疗。本发明通过以下有益特征等解决了这种尚未满足的医疗需要的多个方面。

本发明主要集中于对于惊恐和焦虑的症状的临机应变的治疗。相同或类似的治疗也可以提供关于甚至更广泛的神经精神病学障碍群(例如酒精成瘾/戒断、药物成瘾/戒断、偏头痛/头痛和攻击)的益处。对惊恐和焦虑症状的有效治疗本身应当同时减少或去除与这一更广泛的精神病学适应证群相关的一些相同的躯体症状和/或精神症状。

本发明的活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)组合通过具有两种(或更多种)不相似的药理学分子靶的两类API的相互作用提供互补的药理学益处。β肾上腺素能和毒蕈碱/胆碱能受体基因家族的生化途径是PA、PD、场所恐惧症、广泛性焦虑障碍、社交焦虑障碍(社交恐惧症)、表现焦虑(作业焦虑)(例如怯场)、创伤后应激和创伤后应激障碍(PTSD)的适当的抗焦虑靶。此外，这些不同的生化途径可适于药物成瘾/戒断、酒精成瘾/戒断、偏头痛/头痛和攻击的治疗干预。那些分子靶可以是中枢神经系统(CNS)、周围神经系统和/或靶躯体组织(例如心血管和胃肠组织)的组分。适当的API组合预期影响比通过单独使用单一API可实现的分子靶更多的分子靶。鉴于PA、PD、焦虑和焦虑障碍的多种症状处于不同的神经学、神经内分泌和内分泌途径的调节下，因此影响β肾上腺素能和毒蕈碱受体的药理学拮抗剂可以比通过单独的API可实现的抑制更多的症状。

惊恐发作“触发”情况导致肾上腺素(epinephrine/adrenaline)以及皮质醇和去甲肾上腺素的自主释放。这进而导致多个与“或战或逃反应”一致的神经内分泌效应。症状包括心动过速(心率增加)、心悸(心率升高和/或强心跳的感觉)、高血压(血压升高)、换气过度(血液二氧化碳降低和pH值改变)、呼吸困难、精神焦虑(mental anxiety)、恶心、呕吐、惧怕、回避、震颤(颤抖)、出汗、头痛等。惊恐的许多躯体和/或精神(CNS)症状与社交焦虑障碍(社交恐惧症)、广泛性焦虑障碍、场所恐惧症和PTSD共有。因此，对于惊恐症状的有效治疗本身也可以有效地对抗焦虑和焦虑相关障碍。

一些患者基于他/她已知的“触发”情况的历史来预期未来惊恐或焦虑的发作。触发情况可以是公开演讲、公共音乐表演、飞行、驾驶、噪音、人群(例如场所恐惧症)、决策、不熟悉的环境、隧道等。考虑到患者对导致可能的未来症状的触发的预期，本发明的药物治疗可以设计用于快速起效，并且具有在预期开始症状的时间期间开始或紧靠该时间之前开始的药理学益处。

PA的终生患病率是美国成年人口的28.3％[1]。惊恐障碍(PD)的12个月患病率估计为美国成年人口的2.7％[2]，1.2％被认为是“严重的”[3]。超过一半的受影响成年人正在接受治疗[4]。受PA影响的患者通常也受抑郁症[5]和偏头痛(和其他形式的头痛)[6、7]的共病状况(病况)的影响。在总体惊恐和焦虑相关障碍中是非常常见的，影响近4000万美国人。

PD的当前护理标准是口服精神病学预防药物，包括：(1)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，其被认为是PD的首选药。实例包括帕罗西汀和舍曲林和氟西汀(2)苯并二氮类，例如氯硝西泮阿普唑仑洛拉西泮和地西泮(3)5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，例如度洛西汀和文拉法辛和(4)其它药物，例如喹硫平一种用于广泛性焦虑障碍的抗精神病药。这些口服治疗每日服用以预防惊恐发作。这些药物中的一些药物被FDA批准用于预防PD，例如帕罗西汀、舍曲林、阿普唑仑和氯硝西泮。

巧合的是，还以相同或类似的方式治疗其它焦虑相关障碍。例如，社交焦虑障碍(社交恐惧症)、广泛性焦虑障碍、场所恐惧症和创伤后应激障碍(PTSD)也使用相同或类似的口服每日药物治疗方案治疗[8]。

PA、PD、焦虑和相关焦虑障碍的常规精神病学护理中的药物标准涉及两个关键方面：(1)预防，而不是治疗症状本身；和(2)药物常规地被给予作为每日口服“维持”药物而用于持续使用(即，慢性预防)，而不是作为在症状发作时根据需要(临机应变(p.r.n.))的偶然施用(即急性治疗)。本发明提供了超越在精神病学医学中用于PA、PD、焦虑和焦虑相关障碍的当前护理标准的替代范例。

尽管口服苯并二氮类药物已被用作持续性日用药物用于预防惊恐和焦虑，但它们不是本发明这种替代“速效”临机应变(p.r.n.)方法的合理候选者。Zamorski和Albucher认为：“苯并二氮类药物不应该根据需要基于惊恐障碍进行使用。没有一种口服苯并二氮类药物能够足够快速起效以影响除最长时间的惊恐发作之外的任何发作。”[9]Altamura及其同事最近指出，“...需要开发新的抗焦虑药物，其更加具有选择性、速效和不受与传统苯并二氮类药物相关的不良影响如耐受性或依赖性。”[10]Altamura及其同事也指出就苯并二氮类作为一类抗焦虑药物而言，“目前只可获得以适合舌下施用形式的劳拉西泮，其是希望通过绕过肠道、可以实现类似于肌内施用的更快速开始而开发的。然而，Greenblatt等人[11]发现舌下制剂以与标准片剂的常规口服施用没有显著差异或甚至与标准口服片剂的舌下施用没有显著差异的速率吸收。”[10]因此，苯并二氮不是适于快速治疗惊恐发作或加重焦虑发作的症状，甚至在舌下(粘膜)递送时也是如此。总之，当“时间至关重要”时，通过口服和舌下两种途径，苯并二氮类药物是不足的。

此外，SSRI被认为是用于PD预防的首选药，但是它们需要非常慢的剂量递增方法经过数周的时间以产生有益效果。因此，作为本发明的重点的适应证的最常见的药物-苯并二氮和SSRI-对于快速症状缓解的临机应变(p.r.n.)治疗是不可行的。

苯并二氮和SSRI药物可以产生失能的精神和躯体副作用，例如镇静、嗜睡、化学依赖性、药物成瘾和性功能障碍[9]。由于这些负面副作用和滥用的可能性，美国食品和药物管理局(FDA)将苯并二氮类列为附表4(IV)“受控物质”。本发明不包括苯并二氮或SSRI作为API。本发明的API均不是由美国FDA附表1-4分类的“受控物质”。

本发明包括作为联合治疗的药物组合物，其含有至少一种β肾上腺素能拮抗剂(例如普萘洛尔、阿替洛尔、吲哚洛尔、奈必洛尔或纳多洛尔)和至少一种毒蕈碱受体拮抗剂(例如东莨菪碱、苯海拉明、奥芬那君、羟嗪或美克洛嗪)。在实施方案中，感兴趣的代表性组合治疗包括两种熟知的API：东莨菪碱和β受体阻断剂，例如普萘洛尔。

Coma等人(美国申请公开号2013/0116215)描述了治疗有效地治疗神经变性障碍的化合物的组合。该申请一般涉及“治疗表现定位系统(Therapeutic PerformanceMapping System)”技术的方法。该申请没有具体公开用于治疗神经变性疾病的普萘洛尔和东莨菪碱的组合。此外，该申请不涉及PA和PD的治疗。

Dargelas等人(美国申请公开号2009/0220611)公开了具有口服活性成分的改良释放的微粒系统。该申请解释了“包被的‘储存器’微粒”可以用于治疗一长串的医学适应证，包括心血管和神经系统状况(病况)等，并且公开了一长串的API，例如东莨菪碱或普萘洛尔，其可以被包被和配制为微粒。

Arora等人(美国申请公开号2011/0281853)公开了用于治疗或预防心房颤动(AF)的组合物和方法。具体地，该申请公开了施用单独或与其它治疗剂(例如β肾上腺素能受体阻断剂)组合毒蕈碱受体拮抗剂(例如，M2-选择性毒蕈碱受体阻断剂)以治疗和/或预防心房颤动。Arora等人没有提到用于治疗与PA、PD、焦虑和焦虑相关障碍相关的症状的组合物和方法。

Frenette等人(PCT国际公开号WO2012/071573)公开了在用于癌症化疗、特别是抑制肿瘤起始和肿瘤转移的一长串的API中β拮抗剂(例如普萘洛尔)和毒蕈碱拮抗剂(例如东莨菪碱)的使用。

Holly(美国申请公开号2011/0218215)公开了用于治疗社交焦虑的组合物和方法，包括与抗腹泻剂(特别是阿片样物质苯乙哌啶)结合的β肾上腺素能受体拮抗剂(具体为普萘洛尔)。组合物可任选地包括抗胆碱能剂(具体为硫酸阿托品)，但这不是必需的。而且，抗胆碱能阿托品旨在在过量的情况下阻止滥用，而不是对社交焦虑的有效益处。与Holly不同，本发明需要包括抗胆碱能剂，并且不需要或设想抗腹泻剂。此外，Holly不针对PA或PD作为治疗适应证。

Chow等人(美国专利号8,012,503)保护一种用于增强吸收的方法，其涉及用于推导用于施用于口腔粘膜的单一API的理论pH的数学计算。东莨菪碱和普萘洛尔在一长串的API中公开，根据该发明的数学计算可以推导出API理论pH。

Hsiao等人(美国专利号4,755,386)公开了口腔(颊)粘附药物递送技术。普萘洛尔和东莨菪碱二者都包括在一长串的API中，其可以作为单一试剂包含在该发明的口腔递送的粘附组合物中。

本发明关注于速效、粘膜递送和口服递送的药物组合物，其用于临机应变(p.r.n.)(“根据需要”)治疗惊恐和焦虑的急性症状，或预期在诊断患有PA和/或PD的患者中的急性症状。该组合物基本上由抗毒蕈碱药物和β肾上腺素能受体拮抗剂药物组成，其中抗毒蕈碱药物优选东莨菪碱，β肾上腺素能受体拮抗药物可以是阿替洛尔、普萘洛尔、吲哚洛尔、纳多洛尔或奈必洛尔等选择。

普萘洛尔是β受体阻断剂中研究得最彻底的，并且用作这类药物的原型。普萘洛尔(或其药学上可接受的盐)是β肾上腺素能受体拮抗剂，以减少由循环中肾上腺素引起的心脏症状(例如心动过速和高血压)。β受体阻断剂干扰儿茶酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素的受体结合，其中肾上腺素是影响心脏症状的主要儿茶酚胺。普萘洛尔是一种易于穿过血脑屏障的亲脂性β受体阻断剂。因此，它影响躯体和CNS靶组织。普萘洛尔可以被粘膜吸收，如通过舌下递送所证明的[12]，并且当通过这种途径而不是口服吸收时其生物利用度更高[13、14]。此外，普萘洛尔在哺乳动物中通过直肠施用而被递送[15]。它没有表现出许多精神病学药物的常见副作用的药理依赖性(即非成瘾性)或镇静。

普萘洛尔被开具处方以用于治疗各种心血管适应证(由美国FDA批准)，最明显的是高血压、心律失常、心绞痛以及预防偏头痛。然而，有一些证据表明，对于惊恐和焦虑的症状也可能有一些益处，尽管这是有争议的。每日口服普萘洛尔已被证实在一项预防性研究中抑制患有惊恐障碍和场所恐惧症的患者的惊恐发作[16]。Tyrer和Lader证实了口服普萘洛尔在治疗躯体焦虑症状而不是在精神焦虑方面的一些有效性[17、18]。在另一项临床研究中，每日口服普萘洛尔在治疗具有惊恐发作的惊恐障碍和场所恐惧症上是无效的[19]。

有一些证据表明普萘洛尔可能有益于正常和焦虑倾向的学生的参加学术测试。通过使用β受体阻断剂进行预处理可以提高考试成绩[20、21]。

已经在设计用于引起焦虑的临床试验中进一步研究了普萘洛尔。在使用特里尔社会应激测试(TSST)在临床环境中引起焦虑的临床试验中，在健康成年志愿者中测试了口服普萘洛尔的躯体和精神作用[22-25]。在TSST前一小时的普萘洛尔(40mg)在应激期间显著降低心率，降低收缩压，并增强认知灵活性[23]。在另一项研究中，在TSST前一小时的普萘洛尔(80mg)显著降低心率和增加唾液皮质醇，但没有显著影响血压(BP)或主观应激[22]。在另一项TSST研究中，每日口服普萘洛尔(80mg)不影响唾液皮质醇反应[24]。在使用二氧化碳吸入引起惊恐和焦虑的健康志愿受试者的研究中，普萘洛尔显著降低心率、躯体症状，但没有提供精神抗焦虑益处[26]。

在遭受严重创伤后应激障碍(PTSD)的患者中也研究了普萘洛尔。这种β受体阻断剂的两项临床研究显示在早期介入预防和随后的PTSD治疗中可能有益[27、28]。随后的报告也表明普萘洛尔可能对这种状况(病况)有效[29-31]，尽管其他报道对这一结论提出异议[32、33]。

当综合考虑普萘洛尔作为众所周知的原型β受体阻断剂的这些临床研究时，提供令人信服的证据表明药物可能在惊恐和焦虑的情况下对心血管系统施加躯体(即外周)效应。关于影响精神(CNS)症状，结果是不确定的，并且大多是阴性的。话虽如此，有限的证据表明普萘洛尔可以在临床应激试验中发挥一些精神(CNS)的益处。在一对临床研究中，普萘洛尔(中枢和外周β受体阻断剂)显著增强了应激期间的问题解决，而纳多洛尔(仅外周β受体阻断剂)和洛沙帕嗪(苯并二氮)则没有[34、35]。因此，普萘洛尔在应激期间增强认知灵活性(“创造性”)。仍然不清楚普萘洛尔单独是否可以明显降低精神应激，因此“需要”用不相似类型的药理学药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)补充它。这是本发明的主要方面。

普萘洛尔的这些历史性临床研究的许多(如果不是全部的)设计可能不反映本发明的预期用途的状况(病况)。

许多替代β受体阻断剂可用于代替普萘洛尔，例如阿替洛尔、纳多洛尔、吲哚洛尔和奈必洛尔等选择。一种吸引人的替代β受体阻断剂是阿替洛尔，其已被用来提前口服时抑制表演者的怯场[36]。阿替洛尔是一种没有CNS作用的β-1选择性外周作用药剂，其应当降低哮喘患者的风险[37]。50-200mg剂量的口服阿替洛尔抑制心率，每分钟约23-24次(bpm)对比此外，阿替洛尔已经通过哺乳动物的粘膜途径递送[15]。此外，在开发期间确定含有阿替洛尔的本发明的舌下制剂不具有味道并且在人中不产生口部感觉异常。后两种性质是使用舌下剂量形式的普萘洛尔的意想不到的优点。

另一种替代β受体阻断剂是纳多洛尔，其是非选择性的，优先选择β-1受体，并且不通过血脑屏障。它可以用于区分对心血管系统的躯体效应与任何CNS效应。在有音乐家的临床试验中，纳多洛尔降低脉率和改善与震颤相关的表演的一个方面[38]。纳多洛尔在学生的歌唱表演中获得了类似的结果[39]。尽管是非选择性的，反直觉的结果是，纳多洛尔可能讽刺性地基于适当的剂量而有益于哮喘患者[40]。

另一替代是吲哚洛尔，另一非选择性β受体阻断剂，其可以增强共同施用的抗抑郁药效应并且具有一定的5-HT拮抗剂性质。吲哚洛尔可以降低音乐家的表演焦虑，以及他们的脉率和收缩压[41]。

另一替代是奈比洛尔，第三代β受体阻断剂。鉴于其高度的β-1选择性，其对气道的作用降低使其对患有慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的患者有吸引力[42、43]。因此，对于受哮喘或COPD影响的患者，奈必洛尔或阿替洛尔可能优于非选择性β受体阻断剂[44]。

除了早就已知的β受体阻断剂之外，可以设想用于开发与可以是有益于本发明组合物的API的β受体阻断剂和/或其体内活性代谢物相关的结构-活性关系(SAR)系列的心脏选择性化合物(类似物或衍生物)的药物化学方法。

虽然FDA批准的β受体阻断剂是合成化学品，但是杜仲(Eucommia)树皮和叶的天然产物提取物也已显示具有β肾上腺素能拮抗剂性质[45]。其中的活性成分未被表征。

鉴于β受体阻断剂的临床研究和适应证外使用，许多精神病学家意识到β受体阻断剂可以提供关于急性表现焦虑(作业焦虑)的一些症状缓解[46]。然而，许多精神科医生知道单独的β受体阻断剂不能充分解决惊恐和焦虑的综合症状，特别是其精神症状(例如恐惧、回避和精神焦虑)。因此，需要将β受体阻断剂与另一种类型的活性成分结合。这是本发明的主要方面。

东莨菪碱(或其药学上可接受的盐)是通常用于治疗晕动病、恶心和呕吐的植物来源的天然产物。这种止吐药的作用机制是作为毒蕈碱性乙酰胆碱受体的拮抗剂。它是一种非选择性毒蕈碱受体抑制剂，其可以以Ki值抑制所有五种人类受体亚型[47]。它是亲脂性的，并穿过血脑屏障以发挥精神(CNS)药理学作用。东莨菪碱(或盐衍生物)通过处方在美国销售，最值得注意的是作为透皮贴剂(TRANSDERM)[48]。然而，东莨菪碱在许多美国以外的市场无需处方即可获得，其可以通过非处方(OTC)或“柜台后”在药剂师的帮助下购买。例如，在澳大利亚，它是口服OTC产品，推荐的成人剂量为0.3或0.6mg，最大日剂量为1.2mg[49]。东莨菪碱可以通过粘膜吸收，如通过舌下递送所证明的[50、51]。

当肌内[52]、静脉内[53-55]或口服[56]施用时，东莨菪碱也可表现出抗抑郁作用。因此，东莨菪碱可以影响至少一种情绪障碍(即抑郁症)，其同时是在受惊恐障碍影响的高百分比的人中的共病状况(病况)。另一毒蕈碱受体拮抗剂奥芬那君及其主要代谢物托芬那新(tofenacine)也被报道显示出抗抑郁作用[57-59]。尽管抑郁症本身不是本发明的预期适应证，但所选择的抗毒蕈碱剂可显示精神(CNS)药理学作用，例如治疗和/或预防抑郁症(例如重性抑郁障碍，MDD)。

在一个世纪前就已知东莨菪碱，当以0.2-1.0mg的剂量皮下注射到患有各种精神病学障碍的患者中时，具有“镇静作用”(原义)，这些剂量至今仍是相关的人剂量[60]。该出版物在1906提到，“......药物的镇静作用...东莨菪碱本身在躁狂兴奋中和急性幻觉性谵妄中显示快速作用。患者逐渐变得平静，如果剂量稍大，就睡着了。”

此外，人类M2毒蕈碱受体基因(CHRM2)的遗传研究已经揭示了具体遗传多态性与在重性抑郁综合征中抑郁症的风险之间的关联[61]。与人类中的这些药理学和遗传学发现一致，使用药物和基因敲除方法的抗抑郁活性的啮齿动物模型的实验室研究揭示东莨菪碱的抗抑郁样效应通过M1和/或M2受体介导，但不是M3、M4和M5受体[47]。因此，人类CNS中的M1和/或M2受体连接的第二信使信号传导途径可能影响情绪和情绪障碍(例如抑郁症)。

本发明的联合治疗也可用于其它精神病学障碍，例如酒精成瘾/戒断、药物成瘾/戒断、偏头痛/头痛和攻击。

酒精、处方药物和非法药物(例如阿片样物质/鸦片剂和可卡因)的滥用是主要的心理卫生保健问题。这些化学品的重复滥用可产生生理依赖性、耐受性和成瘾。突然戒断的症状取决于被滥用的物质、神经和神经内分泌途径的损伤以及内脏和外周的躯体器官损伤。戒断成瘾物质产生一系列常见的急性症状，其中许多与惊恐和焦虑的症状重叠。震颤性谵妄(Delirium tremens，DT)发生在一些饮酒突然停止的酗酒者中。酒精相关的DT症状非常类似于惊恐发作的症状，并且部分与β肾上腺素能效应有关。DT可能具有严重甚至危及生命的后果。DT的标准护理是口服苯并二氮类。从阿片样物质/阿片剂成瘾中戒断在生理学上不同于酒精戒断。

关于物质滥用中的β受体阻断剂，阿替洛尔已经显示在安慰剂对照试验中有利于酒精戒断[62-64]。吲哚洛尔已被用于治疗酒精戒断[65]。噻吗洛尔对于经历酒精戒断的患者的症状子集具有最小的影响[66]。关于可卡因滥用中的β受体阻断剂，普萘洛尔已被用于治疗戒断和过量[67、68]。注意，普萘洛尔也已经显示抑制震颤[69]，符合β受体阻断剂在音乐家的表演焦虑中的感知益处之一(上文)。

酒精依赖性已经与编码M2毒蕈碱受体的人CHRM2基因遗传上连锁(也如抑郁症所证明的)。东莨菪碱具有优于M2的M1受体偏好，但它也可以结合M2受体[47、61]。因此，在遗传连锁和药理学研究之间存在趋同，从而为东莨菪碱(或其他毒蕈碱拮抗剂)在治疗酒精成瘾和/或戒断中的使用提供理论依据。

根据美国偏头痛流行和预防(AMPP)研究，偏头痛在美国的患病率为11.7％，可能的偏头痛为4.5％，总共为16.2％[70]。女性的患病率高于男性。本发明的二元药物方法可适用于治疗偏头痛和严重的头痛适应证。偏头痛是大约三分之二遭受惊恐障碍的患者的共病状况(病况)[6、71]。根据Smitherman及其同事，“第一线(first-line)偏头痛预防不用于PD，用于治疗PD的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂对偏头痛无效；因此，通常需要单独的药剂来解决每种状况(病况)。”[6]与这些评论一致，根据Marazziti及其同事的观点，“...与单独的惊恐障碍相比，与惊恐障碍的头痛的合并症共病使得这种状况(病况)更严重，并且可能对不同的治疗响应。”[72]这两组作者没有意识到影响偏头痛和PD二者的单一疗法。但是，β受体阻断剂加毒蕈碱拮抗剂的组合可以为两种情况(惊恐和偏头痛)提供治疗益处是可行的。

β-肾上腺素能受体拮抗剂(例如阿替洛尔、普萘洛尔、美托洛尔、奈必洛尔、纳多洛尔)被认为是慢性或发作性偏头痛的有效预防剂[73-78]。虽然一项研究报道称没有得益于普萘洛尔治疗急性症状[79]，但有一些虽然有限的证据表明β肾上腺素能拮抗剂(特别是粘膜递送时)也可以在急性偏头痛的治疗中获益[80、81]。

Innes的专利(美国专利号4,532,244)提出，贴剂中经皮肤递送的东莨菪碱可能是偏头痛的预防剂。然而，其中提供的无法令人信服的证据是基于使用东莨菪碱贴剂30天的单个患者。然而，生物医学文献没有提到东莨菪碱是否有益于预防或治疗偏头痛。另一毒蕈碱受体拮抗剂布克力嗪(buclizine)是在英国出售的用于治疗偏头痛的OTC组合药物中的API。

本发明的二元药物组合可以治疗偏头痛或头痛，特别是当快速递送时，例如粘膜(例如舌下)递送。

在实施方案中，本发明的二元药物方法可有效作为攻击的治疗。系统性肾上腺素可在一些个体中产生兴奋、焦虑和攻击性行为。普萘洛尔已被证明对攻击行为具有治疗作用[82、83]。具有东莨菪碱的“镇静作用”的β受体阻断剂或另一种抗毒蕈碱剂的增强可提供用于减少攻击的有效药物。例如，东莨菪碱已被证明在某些情况下减少非人灵长类动物的攻击行为[84]。

精神病学家(和一些其他医生)对PA、PD、焦虑和焦虑相关障碍的药物标准治疗涉及口服每日维持药物，而本发明涉及“根据需要”(临机应变(p.r.n.))施用，并优选在偶尔的基础上。

精神病学家(和一些其他医生)对PA、PD、焦虑和焦虑相关障碍的药物标准治疗基本上旨在用于长期预防发作，而本发明旨在用于短期治疗发作时或紧靠预期发作之前发作的症状。

精神病学家(和一些其他医生)对PA、PD、焦虑和焦虑相关障碍的药物标准护理包括SSRI和/或苯并二氮类，其中没有一个是本发明的焦点。常见的SSRI和/或苯并二氮可以表现出不期望的副作用，而不是本发明的二元药物组合所预期的。

尽管许多精神科医生(和一些其他医生)知道使用β受体阻断剂作为表现焦虑(作业焦虑)的预防剂(例如，在音乐表演期间的怯场)的适应证外(即不是FDA批准的)用途，但是这些医生对PA、PD、焦虑和焦虑相关障碍的药物标准护理常规不包括β受体阻断剂的使用。β受体拮抗剂可以提供有限的益处，例如抑制心动过速、心悸和血压升高，这是惊恐和焦虑相关障碍的症状。这些β拮抗剂药物通常用于治疗高血压而进行施用。因此，尽管许多精神科医生熟悉β受体阻断剂对于表现焦虑(作业焦虑)的用途，如Zamorski和Albucher所述，“β受体阻断剂，一度被广泛地称为有效的抗惊恐药物，已经证明作为单一疗法在随后的安慰剂对照试验中是令人失望的。”[9]

需要增加β受体阻断剂与另一类活性成分的有限益处，以产生优异的抗惊恐或抗焦虑治疗以用于临机应变(p.r.n.)治疗。

精神病学家(和一些其他医生)对PA、PD、焦虑和焦虑相关障碍的药物标准治疗通常不包括使用止吐毒蕈碱受体拮抗剂(例如东莨菪碱)来解决PA、PD和焦虑的某些症状。作为毒蕈碱性受体拮抗剂的处方或非处方(OTC)止吐药物可以抑制恶心、呕吐、出汗、晕动病、晕船、怀孕的早孕反应，其中一些是PA的症状。然而，东莨菪碱的透皮贴剂不能为本发明的焦点的精神或躯体症状的快速治疗提供合适的药代动力学[48]。此外，一些止吐药API显示出一致的抗组胺性质。后者的实例是苯海拉明和美克洛嗪。

因此，鉴于上述内容，因此基本上由β肾上腺素能拮抗剂和毒蕈碱拮抗剂组成的药物组合物没有被精神病学家和其他医生用于治疗PA、PD、焦虑和焦虑相关障碍。我们不知道目前由精神病医生、其他医生或兽医使用的二元药物组合治疗在人类或其他哺乳动物中的任何治疗或预防适应证的这种具体类型。

此外，精神病学家和其他医师对PA、PD、焦虑或焦虑相关障碍的药物标准治疗通常不涉及通过粘膜途径施用，而本发明的药物组合物除了口服途径外可以通过该途径进行递送。粘膜途径是特别有用的，并且在产生药理作用中“时间至关重要”的情况下和/或当患者不愿意或不能吞咽口服固体或液体剂量形式时可能是优选的。因此，粘膜递送对本发明的二元药物组合物是额外的益处。

因此，在本发明之前，需要速效(粘膜递送和口服递送的)药物组合物用于立即临机应变(p.r.n.)治疗诊断患有PA、PD、焦虑或焦虑障碍的患者的惊恐和焦虑的急性症状。本发明为这种以前尚未满足的医学需要提供了合适的解决方案。

发明简述

药物组合物，其包含以下的组合：至少一种β肾上腺素能受体拮抗剂药剂和/或其药学上可接受的盐，和至少一种止吐毒蕈碱受体拮抗剂药剂和/或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如

药物组合物，其中至少一种β肾上腺素能受体拮抗剂药剂选自由以下组成的组：普萘洛尔，阿替洛尔，阿普洛尔，醋丁洛尔，倍他洛尔，比索洛尔，布新洛尔，塞利洛尔，纳多洛尔，索他洛尔，艾司洛尔，卡替洛尔，卡维地洛，塞利洛尔，甲吲洛尔，奈必洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，吲哚洛尔，兰地洛尔，美托洛尔，噻吗洛尔，拉贝洛尔，和杜仲提取物，例如

药物组合物，其中至少一种止吐毒蕈碱受体拮抗剂药剂选自由以下组成的组：东莨菪碱，苯海拉明，美克洛嗪，布克力嗪，赛克力嗪，羟嗪，哌仑西平，苯扎托品(苄托品)，阿托品，莨菪碱，丁基东莨菪碱，甲基东莨菪碱，多西拉敏，异丙嗪，苯海索，和奥芬那君(或其代谢物，托芬那辛(tofenacine))，例如

药物组合物，其中至少一种β肾上腺素能受体拮抗剂药剂选自由以下组成的组：普萘洛尔，阿替洛尔，吲哚洛尔，纳多洛尔，和奈必洛尔并且其中至少一种止吐毒蕈碱受体拮抗剂药剂选自由以下组成的组：东莨菪碱，苯海拉明，奥芬那君(或其代谢物，托芬那辛(tofenacine))，美克洛嗪，和羟嗪，例如

药物组合物，其中至少一种β肾上腺素能受体拮抗剂药剂选自由以下组成的组：普萘洛尔，阿替洛尔，吲哚洛尔，纳多洛尔，和奈必洛尔和至少一种止吐毒蕈碱受体拮抗剂药剂是东莨菪碱，例如

药物组合物，其中至少一种β肾上腺素能受体拮抗剂药剂是普萘洛尔或阿替洛尔，或其药学上可接受的盐，所述β肾上腺素能受体拮抗剂药剂的量是用于成人的约10至100mg/剂量的量，并且其中所述剂量对于青少年或儿童而言是更低的，例如

药物组合物，其中至少一种止吐毒蕈碱受体拮抗剂药剂是东莨菪碱，或其药学上可接受的盐，所述止吐毒蕈碱受体拮抗剂药剂的量为用于成人的约0.10至1.0mg/剂量，并且其中所述剂量对于青少年或儿童而言是更低的，例如

药物组合物，其为固体，半固体或液体的形式，例如

药物组合物，其中所述液体或半固体形式包含至少一种渗透增强溶剂，其选自由以下组成的组：乙醇，甘油，丙二醇，乙氧基二甘醇，和二甲基亚砜，例如

药物组合物，其中所述固体形式包含至少一种另外的组分，其选自由以下组成的组：甘露醇，单糖，二糖，碳酸氢盐缓冲剂，磷酸盐缓冲剂，粘合剂，和防腐剂，例如

药物组合物，其是在选自由以下组成的组的形式中：喷雾剂，酏剂，溶液，混悬剂，乳剂，凝胶，乳膏，胶质(树胶)，粉末，片剂，胶囊，锭剂，栓剂，丸剂，和薄膜(膜剂)，例如

药物组合物，其配制成用于在患者或哺乳动物中粘膜或口服递送途径的形式，例如

药物组合物，其被配制成用于在患者或哺乳动物中局部或肠胃外递送途径的形式，例如

治疗精神病状况或障碍或其症状的方法，包括以下步骤：向活动物(包括人)施用治疗有效量的以下的组合：至少一种β肾上腺素能受体拮抗剂药剂和/或其药学上可接受的盐，和至少一种止吐毒蕈碱受体拮抗剂药剂和/或其药学上可接受的盐，例如

方法，其中精神状况或障碍选自由以下组成的组：惊恐发作，惊恐障碍，场所恐惧症，焦虑，广泛性焦虑障碍，社会性焦虑障碍，表现焦虑(作业焦虑)，酒精成瘾，酒精戒断，药物成瘾，药物戒断，偏头痛，头痛，创伤后应激，创伤后应激障碍，和攻击，例如

其中药物组合物通过递送途径施用于包括人的活动物的方法，所述途径选自由以下组成的组：粘膜，口服，局部和肠胃外途径，例如

方法，其中所述药物组合物通过递送途径施用于包括人的活动物，所述途径选自由以下组成的组：舌下，口腔，直肠，阴道，鼻和口服途径，例如

方法，其中精神状况或障碍的症状选自由以下组成的组：心动过速，血压升高，心悸，恶心，呕吐，精神焦虑，惧怕，回避，呼吸困难，换气过度，偏头痛，头痛，出汗，震颤，创伤后应激，药物依赖，酒精依赖，多动，易怒，和攻击，例如

用于治疗患者的精神状况或障碍的方法，包括向患者施用药物组合物，所述患者预期精神障碍的症状和/或在精神障碍或状况的触发情况中，药物组合物基本上(本质上)由以下组成：至少一种β肾上腺素能受体拮抗剂药剂和/或其药学上可接受的盐，和至少一种止吐毒蕈碱受体拮抗剂药剂和/或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，药物组合物的量是治疗有效量，或者至少一种β肾上腺素能受体拮抗剂药剂和/或其药学上可接受的盐的量是治疗有效量，或者至少一种止吐毒蕈碱受体拮抗剂药剂和/或其药学上可接受的盐的量是治疗有效量，所述治疗有效量停止或减少精神障碍或状况的症状，例如

方法，其中至少一种β肾上腺素能受体拮抗剂药剂选自由以下组成的组：普萘洛尔，阿替洛尔，阿普洛尔，醋丁洛尔，倍他洛尔，比索洛尔，布新洛尔，塞利洛尔，纳多洛尔，索他洛尔，艾司洛尔，卡替洛尔，卡维地洛，塞利洛尔，甲吲洛尔，奈必洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，吲哚洛尔，兰地洛尔，美托洛尔，噻吗洛尔，拉贝洛尔，和杜仲提取物，例如

方法，其中至少一种止吐毒蕈碱受体拮抗剂药剂选自由以下组成的组：东莨菪碱，苯海拉明，美克洛嗪，布克力嗪，赛克力嗪，羟嗪，哌仑西平，苯扎托品(苄托品)，阿托品，莨菪碱，丁基东莨菪碱，甲基东莨菪碱，多西拉敏，异丙嗪，苯海索，和奥芬那君(和其代谢物，托芬那辛)，例如

方法，其中至少一种β肾上腺素能受体拮抗剂药剂选自由以下组成的组：普萘洛尔，阿替洛尔，吲哚洛尔，纳多洛尔，和奈必洛尔并且其中至少一种止吐毒蕈碱受体拮抗剂药剂选自由以下组成的组：东莨菪碱，苯海拉明，奥芬那君(或其代谢物，托芬那辛)，美克洛嗪，和羟嗪，例如

方法，其中至少一种β肾上腺素能受体拮抗剂药剂选自由以下组成的组：普萘洛尔，阿替洛尔，吲哚洛尔，纳多洛尔，和奈必洛尔并且其中至少一种止吐毒蕈碱受体拮抗剂药剂是东莨菪碱，例如

用于治疗受试者的精神障碍或状况的方法，包括向所述受试者伴随地施用基本上(本质上)由至少一种β肾上腺素能受体拮抗剂药剂和/或其药学上可接受的盐组成的药物组合物、以及基本上(本质上)由至少一种止吐毒蕈碱受体拮抗剂药剂和/或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂组成的药物组合物，药物组合物的量是停止或减少精神障碍的症状的治疗有效量，所述受试者预期精神障碍的症状和/或处于所述精神障碍或状况的症状的触发事件时，例如

方法，其中至少一种β肾上腺素能受体拮抗剂药剂选自由以下组成的组：普萘洛尔，阿替洛尔，阿普洛尔，醋丁洛尔，倍他洛尔，比索洛尔，布新洛尔，塞利洛尔，纳多洛尔，索他洛尔，艾司洛尔，卡替洛尔，卡维地洛，塞利洛尔，甲吲洛尔，奈必洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，吲哚洛尔，兰地洛尔，美托洛尔，噻吗洛尔，拉贝洛尔，和杜仲提取物，例如

方法，其中至少一种止吐毒蕈碱受体拮抗剂药剂选自由以下组成的组：东莨菪碱，苯海拉明，美克洛嗪，布克力嗪，赛克力嗪，羟嗪，哌仑西平，苯扎托品(苄托品)，阿托品，莨菪碱，丁基东莨菪碱，甲基东莨菪碱，多西拉敏，异丙嗪，苯海索，和奥芬那君(或其代谢物，托芬那辛)，例如

方法，其中至少一种β肾上腺素能受体拮抗剂药剂选自由以下组成的组：普萘洛尔，阿替洛尔，吲哚洛尔，纳多洛尔，和奈必洛尔并且其中至少一种止吐毒蕈碱受体拮抗剂药剂选自由以下组成的组：东莨菪碱，苯海拉明，奥芬那君(或其代谢物，托芬那辛)，美克洛嗪，和羟嗪，例如

方法，其中至少一种β肾上腺素能受体拮抗剂药剂选自由以下组成的组：普萘洛尔，阿替洛尔，吲哚洛尔，纳多洛尔，和奈必洛尔并且其中至少一种止吐毒蕈碱受体拮抗剂药剂是东莨菪碱，例如

方法，其中施用基本上(本质上)由至少一种β肾上腺素能受体拮抗剂药剂和/或其药学上可接受的盐组成的药物组合物，以及包含至少一种止吐毒蕈碱受体拮抗剂药剂和/或其药学上可接受的盐的药物组合物，药物组合物的量是治疗有效量，所述治疗有效量停止或最小化精神障碍或状况的症状的数量和/或严重性，例如

方法，其中施用基本上(本质上)由至少一种β肾上腺素能受体拮抗剂药剂和/或其药学上可接受的盐组成的药物组合物、以及包含至少一种止吐毒蕈碱受体拮抗剂药剂和/或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述药物组合物的量为治疗有效量，所述治疗有效量产生抗焦虑作用或镇静作用。

尽管有可用的许多口服精神药物(例如SSRI和苯并二氮杂￡类药物)，但仍然没有满足对于用于临机应变(p.r.n.)治疗惊恐(恐慌)和焦虑发作的症状的快速作用治疗的需求。本发明主要集中于临机应变治疗惊恐和焦虑的症状，并且优选具有快速的益处。在一个实施方案中，相同或类似的治疗也可以对于所选的其他精神障碍例如酒精成瘾/戒断，药物成瘾/戒断，偏头痛/头痛和攻击具有益处。本发明通过以下有益特征等解决了这种未满足的医疗需求的多个方面。

影响多分子靶标：本发明的API组合(例如普萘洛尔和东莨菪碱)通过API与两种或更多种不同分子靶标的相互作用提供互补的药理学益处。β肾上腺素能和毒蕈碱受体基因家族的生化途径是合适的靶，因为它们参与了PA，PD，广泛性焦虑障碍，社会性焦虑障碍和PTSD的一些症状。那些分子靶可以是中枢神经系统(CNS)，周围神经系统和/或躯体(体细胞)组织(例如心血管和胃肠组织)的组分。API的适当组合影响比通过单独使用单一API(例如，口服苯并二氮杂￡)可影响的分子靶更多的分子靶。一类受体(例如，毒蕈碱的)的拮抗剂可以抑制PA的一种或多种症状。而另一类受体(例如β肾上腺素能的)的拮抗剂可抑制PA的其他症状。这可以产生对患PA或焦虑的患者直接益处的附加(加性)和/或协同效应。本发明构思为抑制处于不同生物化学途径的调节下的惊恐(恐慌)和焦虑的多种症状。

停止症状或减少严重性症状：本发明停止或减少与PA、PD、和焦虑障碍相关的症状(即，最小化所述症状的数量或严重性)，所述症状例如心动过速，血压升高(特别是收缩压)，心悸，恶心，呕吐，精神焦虑，惧怕，回避，震颤(震动)，异常呼吸(呼吸困难和换气过度)，出汗，偏头痛，头痛，创伤后应激，和攻击。

避免副作用：本发明的API在人类中具有期望的历史表现特性。例如，可以选择非成瘾的和/或非镇静或最低限度镇静的API。镇静和嗜睡通常是许多口服每日抗焦虑疗法的问题。β受体阻断剂是非成瘾的和非镇静的。抗毒蕈碱的API是非成瘾的，并且可以是非镇静或最低限度镇静的，其基于API和/或其适当剂量的选择。此外，这两种类型的这些API已被证明是良好耐受的，在人类使用的几十年内具有最小的副作用。

易于使用：鉴于PA事件的突发性质，有益的是，使得本发明的合适的药物组合物可用于已知在过去表现出惊恐(恐慌)或焦虑障碍症状的患者。药物制剂可以在钱包，口袋，家庭，工作场所和/或汽车中，但是偶尔可以是立即用于“根据需要”(临机应变)的使用。在患者遇到PA事件或预期PA事件或可能发生“触发”情况时，本发明的联合治疗(组合治疗)可以通过粘膜(或口服)施用以停止或减少PA的症状(即，最小化PA的症状的数量或严重程度)。这些组合物的易于使用可以最小化住院，如在急性精神表现和/或物质滥用的情况下。

每日口服抗焦虑药物治疗的使用的替代或减少：本发明可以替代或减少对用作“预防性”药物的每日维持口服抗焦虑药物(例如SSRI或苯并二氮杂￡)的需要。在许多情况下，后者连续使用数月或数年。用本发明的发作性疗法替代或减少每日口服抗焦虑药物治疗可以降低患者的成瘾，依赖性，镇静，昏睡，药物耐受性和对常规精神药物治疗的毒性暴露的风险。此外，用有效和非成瘾性的API替代“管制物质”(即苯并二氮杂￡)是有利的。

通过粘膜途径的快速药物递送：粘膜递送途径提供了通过粘膜的快速穿透，然后摄取到循环系统中，导致全身生物利用度而没有首过肝脏代谢。快速药物递送对于粘膜途径(例如舌下，口腔，鼻，阴道或直肠途径)是可行的。预期通过粘膜途径获得治疗益处的速度将仅次于静脉内(胃肠外)给药途径。预期口服或透皮递送比粘膜途径更慢，如果不是慢几小时，则慢几分钟。因此，通常相对的吸收和治疗效果的速率将是：静脉内>粘膜>口服>经皮。在这些选择中，粘膜递送是“最佳的”，并且在“时间至关重要”治疗中是优选的，因为其方便施用并且不涉及通过用针注射的自我施用。

精神科医生(和一些其他医生)规范用每日口服精神药物治疗患有PA，PD，焦虑和焦虑障碍的患者。意图是“维持”预防以阻断或抑制惊恐(恐慌)或焦虑的发作。相比之下，本发明提供了由医生为具有恐慌(惊恐)或焦虑的患者开具的药物治疗的新范例。这个新概念不是用于替代患者的常规每日苯二氮￡和/或SSRI药物的持续的每日口服药物；它是根本地不同的。本发明是针对惊恐(恐慌)或焦虑症状本身的发作性治疗(episodic therapy)，并且根据患者的判断根据需要进行。仅偶尔发生PA事件的患者仅偶尔服用本发明的药物组合物。例如，如果患者每周仅经历一次惊恐(恐慌)或高度焦虑事件，则本发明的药物治疗仅在事件的那个时间(或紧接在事件之前，预期事件时)是适当的。因此，治疗将由患者在该周仅一天自行施用。其它非事件日不需要患者施用本发明的组合物。

描述这一点的另一种方式是发作的症状的“慢性”维持药物治疗与“急性”临机应变治疗之间的差异。在这个描述性上下文中，精神病学的正常实践是口服苯并二氮￡类或SSRI作为“慢性”维持药物治疗。然而，新的范式是通过使用本发明的组合物的症状的“急性”临机应变治疗。与预防药物的选择的丰富性不同，目前没有在事件发生时或在事件的直接(立即)预期时用于临机应变治疗惊恐发作的急性症状本身的“速效”药物。

本发明可以影响PA，PD，焦虑和焦虑障碍的躯体(体细胞)(例如外周和内脏)症状以及精神(CNS)症状。

基本上(本质上)由抗毒蕈碱药物和β肾上腺素能受体拮抗剂药物组成的本发明的药物组合物被设计为主要用于治疗惊恐发作的综合症状。然而，组合疗法(联合疗法)还可有益于表现焦虑(作业焦虑)和焦虑症的躯体(体细胞)和/或精神症状的患者，例如广泛性焦虑障碍，社会性焦虑障碍(社会性恐怖症)，表现焦虑(作业焦虑)(例如，怯场(上台恐惧))，场所恐惧症，创伤后应激和PTSD。此外，组合疗法(联合疗法)还可有益于治疗酒精成瘾和/或戒断(酒精戒断综合征)，药物成瘾和/或戒断(例如阿片/阿片制剂)，偏头痛/头痛，和攻击。

发明详述

本发明的药物组合物基本上(本质上)由止吐毒蕈碱受体拮抗剂药物和β肾上腺素能受体拮抗剂药物组成，其中止吐毒蕈碱受体拮抗剂剂药和/或β肾上腺素能受体拮抗剂药物可以是游离碱形式或其药学上可接受的盐。

与本发明的组合物结合使用的短语“药学上可接受的”是指这样的组合物的分子实体和其它成分，其是生理上可耐受的，并且当施用于哺乳动物(例如人类)时通常不产生不利的反应)。优选地，本文所用的术语“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的管理机构批准的或在美国药典(USP)，国家处方集(NF)或其它公认的药典中列出的用于哺乳动物的，更特别地用于人类的。本发明的API可以是药学上可接受的盐的形式。“药学上可接受的盐”是指具有母体化合物的生物学有效性和性质并且在生物学或其它方面不是不期望的那些盐。

本发明的药物组合物基本上(本质上)由β肾上腺素能受体拮抗剂药物和止吐毒蕈碱受体拮抗剂药物组成。本发明中感兴趣的组合疗法(联合疗法)之一是β受体阻断剂(例如普萘洛尔或阿替洛尔)加上东莨菪碱。这种β受体阻断剂和东莨菪碱的特殊组合在临床上尚未用于PA，PD或其他抗焦虑指征，或者关于那一点的任何医学指征。此外，β受体阻断剂加上抗毒蕈碱药物的任何组合尚未在临床上用于惊恐(恐慌)或焦虑适应证。

本发明的药物组合物可特别包括普萘洛尔或阿替洛尔(或其它β受体阻断剂)，所述普萘洛尔或阿替洛尔(或其它β受体阻断剂)与东莨菪碱(或其它毒蕈碱受体拮抗剂药物)，或其盐，前药或类似物，衍生物或代谢物相组合，或者所述组合的盐，前药或类似物，衍生物或代谢物。

关于药学上可接受的盐，普萘洛尔HCl已经以每剂量10和40mg在成人中舌下递送[12，13]。普萘洛尔在中可以10至80mg/剂量的口服剂量，用于治疗高血压。根据适应证，允许每天多次剂量。本发明提供成人每剂量普萘洛尔约10-100mg范围内的目标剂量。可以优选使用约20-80mg/成人的目标剂量，其是用于治疗高血压的常规剂量。甚至更优选使用每个成人约20-40mg的目标剂量。青少年和儿童的剂量将低于成人的剂量。

阿替洛尔可以每剂量25至100mg的口服剂量用于治疗高血压。根据适应证，允许每天多次剂量。本发明提供成人中每剂阿替洛尔约10-100mg范围内的目标剂量。可能更优选使用每个成人约20-80mg的目标剂量。甚至更优选使用每个成人约25-50mg的目标剂量。青少年和儿童的剂量将低于成人的剂量。

本发明的药物组合物包括β肾上腺素能受体拮抗剂药剂，其选自由以下组成的组：普萘洛尔，阿替洛尔，阿普洛尔，醋丁洛尔，倍他洛尔，比索洛尔，布新洛尔，塞利洛尔，纳多洛尔，索他洛尔，艾司洛尔，卡替洛尔，卡维地洛，塞利洛尔，甲吲洛尔，奈必洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，吲哚洛尔，兰地洛尔，美托洛尔，噻吗洛尔，拉贝洛尔，和杜仲提取物，其中所述β肾上腺素能受体拮抗剂药物可以是游离碱的形式或其药学上可接受的盐。

本发明的药物组合物包含止吐毒蕈碱受体拮抗剂药剂，其选自由以下组成的组：东莨菪碱，苯海拉明，美克洛嗪，布克力嗪，赛克力嗪，羟嗪，哌仑西平，苯扎托品(苄托品)，阿托品，莨菪碱，丁基东莨菪碱，甲基东莨菪碱，多西拉敏，异丙嗪，苯海索，和奥芬那君(或其代谢物，托芬那辛)，其中止吐毒蕈碱受体拮抗剂药剂可以是游离碱的形式或其药学上可接受的盐。

关于药学上可接受的盐，东莨菪碱HBr已经在成人中以0.15mg/剂量经舌下递送[50]，在成人中以0.4-1.0mg/剂量口服递送[51，56]，和在成人中以1.5mg/剂量/3天经皮肤递送用于治疗晕动病，晕船病，恶心和呕吐。本发明提供成人中约0.10-1.0mg的东莨菪碱的目标剂量范围。可能更优选使用每个成人0.2-0.6mg的目标剂量。甚至更优选使用每个成人0.25-0.5mg的目标剂量。作为对比，在澳大利亚东莨菪碱是一种OTC口服产品，推荐成人剂量为0.3或0.6mg，最大日剂量为1.2mg[49]。青少年和儿童的剂量将低于成人的剂量。

东莨菪碱的密切相关的衍生物是替代的抗毒蕈碱的API，例如丁基东莨菪碱，甲基东莨菪碱，阿托品，莨菪碱(阿托品的左旋异构体)和苯扎托品(苄托品)。例如，发挥外周作用的丁基东莨菪碱(东莨菪碱丁基溴)用于治疗腹部痉挛。丁基溴改性防止API穿过血脑屏障。然而，对于本发明在调节精神益处方面，如果不是必要的，通过止吐药对CNS的直接药理作用是优选的。因此，在一个实施方案中，优选中枢作用的亲脂抗毒蕈碱药物(例如东莨菪碱)，特别是对于精神症状(例如惧怕，回避和和精神焦虑)。此外，可以设想一种药物化学方法来开发与东莨菪碱或其它毒蕈碱抑制剂相关的系列CNS活性化合物的新结构-活性关系(SAR)，所述化合物可以是本发明组合物的有益的API。

除了东莨菪碱家族的API之外，显示抗毒蕈碱活性的其他密切相关的家族API也包括在本发明中。在一些情况下，API还表现出抗组胺性质。其他止吐抗毒蕈碱药物的实例包括：(a)苯海拉明奥芬那君(在加拿大的OTC)和其代谢物托芬那辛，和多西拉敏(或)，全部基于乙醇胺部分；和(b)美克洛嗪，布克力嗪，赛克力嗪，羟嗪和哌仑西平，所有都基于哌嗪部分。美克洛嗪(更少昏昏欲睡的配方(Less Drowsy Formulation)或)是止吐药物，其预防和治疗晕动症的症状。羟嗪偶尔为焦虑而被开具处方[85]，并且可能有益于治疗惊恐障碍[86]。如上所述，优选的是通过毒蕈碱拮抗剂的CNS可及性。哌仑西平是M1选择性的，但它缺乏CNS效应，因此不太可能产生这类拮抗剂的一些有利性质。此外，其他类型的止吐抗毒蕈碱药物也是可用的，例如异丙嗪和苯海索。

本发明的药物组合物可以包含一种或多种赋形剂。可以使用的赋形剂包括载体，表面活性剂(表面活性剂)，增稠(粘度)剂，乳化剂，粘合剂，分散剂或悬浮剂，缓冲剂，渗透增强剂，增溶剂，着色剂，甜味剂，矫味剂，包衣剂，崩解剂，润滑剂，防腐剂，等渗剂及其组合。合适的赋形剂的选择和使用被教导于Gennaro，ed.，Remington：The Science andPractice of Pharmacy，20th Ed.(Lippincott Williams&Wilkins 2003)，其公开内容通过引用并入本文。

应用于本发明的药物组合物的术语“载体”是指与活性化合物一起施用的稀释剂，赋形剂或媒介物。这样的药物载体可以是液体，例如水，盐溶液，葡萄糖水溶液，甘油水溶液，脂质和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些。合适的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington's Pharmaceutical Sciences”，第18版中。

基本上(本质上)由β肾上腺素能拮抗剂和毒蕈碱/胆碱能拮抗剂组成的本发明的药物组合物可以是固体，半固体或液体剂型的形式。实例包括喷雾剂，酏剂，溶液，混悬剂，乳液，凝胶，乳膏，胶质(树胶)，粉末，片剂，胶囊，锭剂，栓剂，丸剂和薄膜。可以使用各种机械装置来分配制剂，例如泵施用器，喷雾施用器和可压缩管分配器。所述装置可递送校准的单位剂量，例如在液体或半固体剂型的情况下。

当用于舌下，口腔和/或口服递送时，本发明的药物组合物可以受益于用天然和/或人工调味剂(香料)和/或甜味剂(例如甘露醇，单糖，和二糖)的味道屏蔽。口感觉异常(麻木)可能与普萘洛尔HCl发生作为一种可察觉的不良反应[13]。在本发明的开发过程中观察到含有普萘洛尔的舌下剂型的感觉异常和不期望的味道。然而，对于舌下剂型的阿替洛尔没有观察到前述性质，因此为这种特定的β受体阻断剂提供了两个不同的优点。

此外，使用本领域技术人员已知的方法，可以产生本发明的API的类似物和衍生物，其在控制惊恐(恐慌)和焦虑方面具有改进的治疗功效，即在特定的靶向受体类型的更高的效力和/或选择性，更大或更低的穿透哺乳动物血脑屏障的能力，更少的副作用等。

术语“类似物”或“衍生物”或“代谢物”在本文中以常规药学意义使用，是指在结构上类似于参考分子的分子，但该分子已经被修饰，所述修饰以靶向和受控方式、用替代取代基替代一个或更多个具体的取代基，从而产生结构上类似于参考分子的分子。合成和筛选类似物(例如，使用结构和/或生物化学分析)，以鉴定可能具有改良或偏向性状(例如，在特定靶向受体类型的更高效力和/或选择性，更大穿透哺乳动物血脑屏障的能力，较少的副作用等)的已知化合物的轻微修饰形式是一种药物设计方法，其在药物化学中是众所周知的。

本发明的药物组合物可包括生物相容性缓冲剂，例如碳酸氢钠(pKa 6.4)，磷酸钠缓冲剂(单和二碱式混合物；pKa 6.8)或柠檬酸。例如，在舌下或口腔递送的情况下，缓冲至接近唾液的pH(pH 6.2-7.4)可能是有利的。在某些情况下，制剂中一种或多种API的化学稳定性可能受益于包含生物相容性缓冲剂。在某些条件下，液体和/或半固体制剂的物理稳定性可能受益于包含生物相容性缓冲剂。碳酸氢盐和磷酸盐被认为是哺乳动物和人的生理缓冲液。在某些组合物中，可能优选保持酸性pH或酸性至中性pH以防止API(例如普萘洛尔)的分解。

在液体和半固体组合物中除乙醇和/或甘油之外，本发明的药物组合物还可以包括化学防腐剂。乙醇和甘油已知具有抗菌性能。常用的防腐剂的实例包括苯甲酸钠，苯甲醇，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，和对羟基苯甲酸丁酯等。

当呈液体或半固体形式时，本发明的药物组合物可包括一种或多种渗透增强溶剂，例如乙醇，甘油，丙二醇和/或乙氧基二甘醇。在一些情况下，可以包括二甲基亚砜(DMSO)作为皮肤渗透促进剂。然而，即使当施用于远离口腔的位置时，DMSO可能产生令人不愉快的大蒜风味。

本发明的组合物还可以配制用于阴道或直肠施用，例如栓剂，粘性凝胶，乳膏或保留灌肠剂(例如含有常规栓剂基质，例如可可脂或其它甘油酯)。

如果需要，组合物可以存在于包装或分配器装置中，其可以含有一种或多种含有活性成分的单位剂型。包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。配制在相容的药物载体中的本发明的组合物也可以制备，放置于合适的容器中，并且标记用于治疗指定的状况和病症。

本发明的药物组合物可以包括表面活性剂，例如磷脂(例如卵磷脂)和月桂基硫酸钠。表面活性剂有助于溶解其它不溶性的API或成分。在某些药物组合组合物中可能需要表面活性剂以产生乳液或悬浮液。

本发明的药物组合物可以包括疏水性组分，例如脂质，油(例如肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯)，脂肪酸，不饱和脂肪酸，蜡，凡士林，羊毛脂等。

本发明的药物组合物可以包括通常用于药物产品的即时配制的制造的混合物“基质”。这些“基质”对于在配制药房中工作的药剂师是可商购的。混合物“基质”的供应商包括PCCA，Medisca，Letco，Paddock Laboratories，和Transderma等。在本文中，术语“基质”不是指碱度或pH。而是它们是活性和/或非活性成分混合到其中的“基质”。“基质”可以用于特定的递送途径，例如酏剂，糖浆剂和增甜糖浆以用于口服和口腔粘膜递送。

对于液体或半固体形式的施用，API可以与药学上可接受的载体(例如乙醇，甘油，水)，悬浮剂(例如山梨醇糖浆)，乳化剂(例如卵磷脂)，粘度剂(例如，甲基纤维素，聚乙二醇或卡波姆均聚物类型A)，非水性载体(例如植物衍生的油)，防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)等组合。还可以加入稳定剂如抗氧化剂(例如柠檬酸)。

对于以片剂(舌下或口服)或胶囊(口服)形式施用，API可以与以下组合：药学上可接受的赋形剂，例如粘合剂(例如淀粉)；填充剂(例如甘露醇)；润滑剂(例如，硬脂酸镁)；分散剂或崩解剂(例如淀粉)；或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)，着色剂和调味剂，明胶，甜味剂(例如单糖或二糖)，天然和合成胶质(树胶)(例如阿拉伯胶)，缓冲盐(例如碳酸氢钠)，蜡等等。

片剂可以通过本领域熟知的方法包衣。本发明的组合物也可以引入微球，例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)制成。用于口服施用的液体制剂可以采取例如溶液，糖浆，乳剂或混悬液的形式，或者它们可以作为干燥产品(例如粉末)存在，以在使用前用水或其它合适的媒介物重构。用于口服施用的制剂可以适当地配制以提供活性化合物的控制或延迟释放。受控或推迟的释放可以应用于组合物内的一种或多种API，并且还可以应用于组合物内的一个或多个API的部分。API也可以以脂质体递送系统的形式施用。脂质体可以由多种脂质和磷脂形成，例如胆固醇，硬脂胺或磷脂酰胆碱，如众所周知的。

对于通过鼻吸入施用，根据本发明的治疗剂可以利用合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷)从加压包装或喷雾器以气雾剂喷雾呈现的形式方便地递送。在加压气溶胶的情况下，可以通过提供阀门以递送计量的量来确定剂量单位。可以配制用于吸入器或吹入器的胶囊(例如明胶)和药筒，其含有化合物和合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

本发明的药物组合物可以通过粘膜或口服途径递送。本发明的优选递送途径是粘膜的，因为该途径避免了GI代谢和更显着的肝首过代谢。例如，在口腔粘膜环境中，至少两种吸收途径是可能的-舌下和口腔。巧合地，“咀嚼”口香糖(树胶、胶质)(用于舌下，口腔和/或口服递送)可具有作为姑息剂的额外的感知益处。患者可以咀嚼它一段时间，同时预期或等待药理学益处的开始。

在口腔外，本发明的药物组合物可以递送到直肠，阴道或鼻通道的粘膜。这些后面的途径可以在某些情况下使用，例如患者厌恶舌下、口腔或口服组合物的味道，或者患者不愿意或不能吞咽，或者当患者呕吐或易于呕吐时。

除了各种粘膜递送途径(具有预期的快速生物利用度)之外，另一种优选的途径是口服，基本上(本质上)为了患者易于使用。当患者预期在未来(例如一小时内)的可能导致惊恐(恐慌)或焦虑症状的发作的“触发”情况时，优选口服途径(例如，片剂，胶囊和酏剂)。期望遇到触发情况的患者自我口服施用临机应变药物治疗，并等待足够的时间(例如一小时)以在遭遇触发之前实现GI吸收和生物利用度。换句话说，口服途径的效果相对于粘膜途径可能稍微延迟。

在一个实施方案中，局部制剂可能是优选的，例如以提供API组合的较慢释放或持续释放。在另一个实施方案中，在某些情况下，胃肠外制剂可能是优选的，例如用于在惊恐(恐慌)或焦虑症状期间非常快速效应(例如，小于15分钟)的静脉内注射。

本发明被施用作为在发作时或预期发作时进行的治疗，而不是作为用于预防性抑制惊恐(恐慌)或焦虑的每日和/或持续口服产品。本发明的药物组合物可在惊恐(恐慌)或焦虑发作或其触发情况之前提供给患者。患者能够在症状时，或者更早地在触发时，或者甚更早地在预期触发时进行自我用药医治。例如，二元药物组合的临机应变自我施用可能在预期的惊恐(恐慌)或焦虑症状之前10，20，30，40，50或60分钟发生。此外，当“时间至关重要”时，优选粘膜递送途径，特别是舌下剂型。

在一个实施方案中，舌下或口腔内制剂由患者在惊恐(恐慌)或焦虑发作时或在预期发作的触发时施用，从而帮助使患者恢复对其症状的一些或完全控制，如所需要的。

在一个实施方案中，具有两种(或多种)API的组合疗法(联合疗法)可以出售给需要治疗的患者，尽管受到监管监督过程的影响。例如在美国，“配制药房”可以将两种(或多种)API制成单一“非无菌”药物产品，条件是所选择的API已被包括在至少一种FDA批准的药物治疗中。这些“配制的”产品通过处方出售，主要服从州立的药学委员会。配制处方(复合处方)产品通常具有多种活性成分。或者，组合药物产品可以通过FDA的药物批准过程被批准用于特定的医学适应证，以销售给需要治疗的患者，作为处方药或非处方药(OTC)药物。因此，本发明的联合治疗可作为Rx“配制”药物(“复方”药物)或作为FDA批准的Rx药物销售，和/或作为FDA批准的OTC药物销售。这些成分在国外市场可能面临类似的监管监督。

可以与载体材料组合以产生单一剂型的API的量将根据所治疗的受试者和具体的施用方式而变化，通常将是产生治疗效果的组合物的量。青少年和儿童的剂量少于成人，可能是体重或体表面积的函数。

本发明涉及用于治疗动物的组合物和方法，其中动物可以是哺乳动物，包括人。用本发明治疗的受试者包括成人，青少年和儿童。用本发明治疗的动物，包括人，可以是在医生或兽医护理下的患者。

应用于剂量或量的术语“治疗有效”是指化合物或药物组合物在施用于活动物体时足以产生所需活性的量。

基本上(本质上)由β肾上腺素能受体拮抗剂药物和止吐毒蕈碱受体拮抗剂药物(例如普萘洛尔或阿替洛尔和东莨菪碱)组成的药物组合物的治疗有效量停止或减轻惊恐和焦虑症状的严重性，和/或预防或减轻惊恐和焦虑症症状的发作。

在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其基本上(本质上)由β肾上腺素能受体拮抗剂药物和止吐毒蕈碱受体拮抗剂药物组成，用于患者自我施用，所述患者经历焦虑，或预期惊恐(恐慌)或焦虑，和/或在惊恐(恐慌)或焦虑的触发事件时，以便停止或最小化惊恐(恐慌)或焦虑的症状的数量或严重性。二元药物方法的益处优于单独的抗毒蕈碱疗法或单独的β受体阻断剂疗法。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗有效量的基本上(本质上)由普萘洛尔或阿替洛尔和东莨菪碱组成的药物组合物，以终止或减轻惊恐(恐慌)或焦虑的症状。

本文公开的具体实施方案可以在权利要求中使用由语言“由...组成”或“基本上(本质上)由...组成”进一步限定。当在权利要求中使用时，无论是按照提交的或按照修改添加的，过渡术语“由...组成”排除没有在权利要求中指定的任何元素，步骤或成分。过渡术语“基本上(本质上)由...组成”将权利要求的范围限制为指定的物质或步骤，以及不会实质上影响基本和新特征的那些物质或步骤。本文要求保护的本发明的实施方案在本文中被固有地或明确地描述和实现。

在一个实施方案中，本发明提供了用于在受试者中治疗PA，PD，焦虑或焦虑障碍的方法，包括对受试者施用药物组合物，所述受试者预期PA或焦虑和/或在惊恐(恐慌)或焦虑的触发情况中，药物组合物基本上(本质上)由普萘洛尔或阿替洛尔和东莨菪碱组成，药物组合物的量是治疗有效量，所述治疗有效量停止或减轻惊恐(恐慌)或焦虑的症状。

在一个实施方案中，本发明提供了一种用于在受试者中治疗PA，PD，焦虑或焦虑障碍的方法，包括对受试者施用药物组合物，所述受试者预期PA或焦虑和/或在惊恐(恐慌)或焦虑的触发情况中，药物组合物基本上(本质上)由β肾上腺素能受体拮抗剂药物和止吐毒蕈碱受体拮抗剂药物，药物组合物的量是治疗有效量，所述治疗有效量停止或减轻惊恐(恐慌)或焦虑的症状。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗PA，PD，焦虑或焦虑障碍的方法，其由以下组成：施用基本上(本质上)由β肾上腺素能受体拮抗剂药物和止吐毒蕈碱受体拮抗剂药物组成的药物组合物，所述药物组合物的量是治疗有效量，所述治疗有效量在焦虑或惊恐(恐慌)发作时停止或减少焦虑或惊恐(恐慌)的症状。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗受试者的焦虑，PA或PD的方法，所述方法包括向受试者伴随地施用基本上(本质上)由β拮抗剂药物组成的药物组合物和基本上(本质上)由止吐毒蕈碱受体拮抗剂药物组成的药物组合物，所述受试者经历焦虑或惊恐(恐慌)或预期焦虑或惊恐(恐慌)，和/或处于焦虑或惊恐(恐慌)的触发事件之时，所述组合物的量是治疗有效量，所述治疗有效量停止或减轻焦虑的症状或恐慌。

在另一个实施方案中，延伸至惊恐(恐慌)和焦虑之外的更广泛的精神障碍可以被临机应变地治疗，所述治疗伴随地使用二元药物组合物或在单独的组合物中的两种API。附加精神障碍包括酒精成瘾/戒断，药物成瘾/戒断，偏头痛/头痛和攻击。因此，在这个更广泛的上下文中精神障碍的症状选自由以下组成的组：心动过速，血压升高，心悸，恶心，呕吐，精神焦虑，惧怕，呼吸困难，换气过度，偏头痛，头痛，出汗，震颤(震动)，回避，创伤后应激，药物依赖，药物成瘾，酒精依赖，酒精成瘾，易怒，和攻击。

实施例

结合以下实施例将更好地理解本发明的主题，所述实施例意在举例说明而不是限制本发明的范围。对于本领域技术人员将明显的是，所描述的实施例本质上仅仅是代表性的。

本发明的活性药物成分与一种或多种常规佐剂、载体或稀释剂一起可以被置于药物组合物及其单位剂量的形式中，并且以这种形式可以用作固体(例如，包衣或未包衣片剂或填充胶囊)或液体或半固体(例如溶液，悬浮液，乳液，乳膏，凝胶，酏剂，或填充有这些的胶囊)，所有用于口服或粘膜使用；可以被置于用于直肠和阴道给药的栓剂或胶囊的形式中。

这样的药物组合物和其单位剂型可以包含常规或特定比例的常规或新成分，具有或不具有另外的活性化合物或成分，并且这种单位剂型可含有与待使用的预期的剂量范围相同的任何合适的有效量的活性成分。因此，每片含有二十(20)至二百(200)毫克活性成分或更广泛地十(10)至三百(300)毫克活性成分的片剂是作为固体的合适的代表性单位剂量形式。关于含有组合治疗剂的液体，例如用于口服或舌下给药的酒精酏剂，每单位剂量约一百(100)微升至约五(5)毫升的体积是合适的代表性单位剂量体积。关于含有组合治疗剂的半固体，例如用于阴道或直肠给药的凝胶或乳膏，约二分之一(0.5)毫升至约五(5)毫升的体积是合适的代表性单位剂量体积。还将考虑每一时间段(例如每6、12或24小时)施用的连续单位剂量的估计最大数目。

实施例1.液体药物组合物：

成分:	#1	#2	#4
				普萘洛尔HCl	1.2g	1.2g	1.2g
东莨菪碱HBr,三水合物	15mg	30mg	15mg
				乙醇,95％	1.5ml	3.0ml	3.0ml
甘油	1.5ml	3.0ml	3.0ml
				丙二醇	3.0ml	3.0ml	-
纯化水	QS 15g	QS 15g	QS 15g

作为水性液体药物组合物的实例，制备由80mg/ml普萘洛尔HCl、1-2mg/ml东莨菪碱HBr、10-20％乙醇、10-20％甘油和0-20％丙二醇组成的酒精酏剂。剂量为在成人中0.5ml酒精酏剂，递送剂量为40mg普萘洛尔HCl和0.5或1.0mg东莨菪碱HBr。API在室温下可溶于这些酏剂，但是当在冰箱中存储多天时，可能在冷冻或接近冰冻时形成沉淀。

酏剂组合物的优选递送途径是口服。掩味香料和甜味剂可以掺入到组合物中，因为普萘洛尔HCl具有“酸性”和“药物”味道，并且当置于舌下或舌上时产生口部感觉异常。

酒精酏剂(样品#1、2和4)的pH在没有缓冲的情况下为～4.5。可能有益的是包括一种或多种缓冲剂(例如，碳酸氢盐或磷酸盐)以将pH增加和缓冲至口腔的pH(～6.2-7.4)以用于舌下或口服递送。例如，可以以相对于普萘洛尔HCl的约1:50至约1:20的比率(按质量)包含碳酸氢钠，以将pH增加至中性。例如，约1:26的碳酸氢钠与普萘洛尔HCl的比率将酏剂#4的pH升高至～pH 6.5-7.0。

酏剂中的醇(即乙醇、甘油和丙二醇)可以提供API的渗透增强和防腐剂性质。可以通过单位剂量计量泵或喷雾施用器(例如，对于每个泵动作递送0.5或0.25ml)来分配酏剂。

当使用Brookfield粘度计测量时，酒精酏剂(样品#1、2和4)具有<10cP的低粘度。

在其它液体组合物中，可以用其它β受体阻断剂(β阻断剂)代替普萘洛尔HCl和/或其它止吐毒蕈碱受体拮抗剂药剂代替东莨菪碱HBr。

实施例2.粘性液体和半固体药物组合物：

成分:	#7	#8	#9	#10
					普萘洛尔HCl	600mg	600mg	600mg	600mg
东莨菪碱HBr,三水合物	15mg	15mg	15mg	15mg
					甘油	-	-	QS 15g	QS 15g
丙二醇	3.0ml	3.0ml	3.0ml	3.0ml
					聚乙二醇(300)	-	4.5ml	4.5ml	4.5ml
甲基纤维素(4000Mpas)	-	300mg	-	300mg
					Spira-Wash凝胶	QS 15g	-	-	-
碳酸氢钠	-	-	-	30mg
					纯化水	-	QS 15g	-	-

作为用于粘膜递送(例如，用于直肠或阴道应用)的粘性液体和半固体(例如凝胶、乳膏或乳液)药物组合物的实例，制备由40mg/ml普萘洛尔HCl和1mg/ml东莨菪碱HBr作为API组成的制剂。无活性赋形剂选自：(a)醇渗透增强剂和防腐剂-丙二醇和甘油；(b)粘度剂-聚乙二醇、甲基纤维素和Spira-Wash凝胶^TM基质(PCCA)；和(c)缓冲剂-碳酸氢钠，用于直肠或绝经后妇女的阴道中。注意，Spira-Wash凝胶^TM是包含聚乙二醇和丙二醇以及其它成分的临时混合基质。成人剂量为0.5ml，递送剂量为20mg普萘洛尔HCl和0.5mg东莨菪碱HBr。

半固体制剂的pH在没有缓冲的情况下为约4.5(例如，样品#8)和在以1:20的碳酸氢钠与普萘洛尔HCl的比率具有碳酸氢盐缓冲剂的情况下为～5.0-5.5(例如，样品#10)。生殖年龄女性的阴道是酸性的(pH3.8-4.4)，并且不需要缓冲剂。可以包括一种或多种缓冲剂(例如，碳酸氢盐或磷酸盐)以增加和缓冲pH至直肠或绝经后阴道的中性pH。可以包括防腐剂。

样品#9和#10的粘度使用Brookfield粘度计在约200–250cP测定。样品#8-10的粘度可以通过另外的甲基纤维素和/或更高分子量的聚乙二醇进一步增加。在四个样品中，最粘的是样品#7，其含有作为主要组分的Spira-Wash凝胶(PCCA)。

可以通过一次性单剂量施用器(例如注射器状装置)分配水性半固体(或“粘性液体”)(例如，对于每个泵动作递送0.5或1.0ml)。或者，可以制备具有更高粘度的半固体栓剂用于手工插入直肠或阴道。

在其它粘性液体或半固体组合物中，可以用其它β受体阻断剂(β阻断剂)代替普萘洛尔HCl和/或其它止吐毒蕈碱受体拮抗剂药剂代替东莨菪碱HBr。

实施例3.固体药物组合物：

成分:	#11	#13	#14	#23	#25
						普萘洛尔HCl	2.0g	2.0g	-	-	-
阿替洛尔	-	-	2.5g	1.83g	3.05g
						东莨菪碱HBr,三水合物	50mg	25mg	25mg	18mg	30mg
甘露醇	3.5g	3.34g	2.99g	2.86g	0.85g
						淀粉	1.4g	1.4g	1.4g	1.2g	1.0g
碳酸氢钠	50mg	200mg	50mg	60mg	50mg
						硬脂酸镁	-	35mg	35mg	30mg	25mg
总计	7.0g	7.0g	7.0g	6.0g	5.0g

关于固体药物组合物，制备由每剂量10-80mg普萘洛尔HCl或25-100mg阿替洛尔和0.25-1.0mg东莨菪碱HBr组成的粉末、片剂和胶囊。非活性成分选自淀粉作为粘合剂，甘露醇作为甜味剂、稀释剂和分散剂，以及碳酸氢钠作为缓冲剂和分散剂。硬脂酸镁可有助于粉末的流动，特别是在使用机械压片机的制片中。防腐剂可以包括在制剂中。

通过使用机械压片机压制粉末形成片剂。例如，用组合物#11以约70mg各自制备不含包衣的片剂，用作舌下或口服剂型。在这种尺寸的片剂中，成人剂量将递送20mg普萘洛尔HCl和0.5mg东莨菪碱HBr。或者，片剂可以使用研磨片模具(例如，来自供应商PCCA)来产生，其中将研磨的粉末用95％乙醇润湿，然后用湿润的组合物填充预定尺寸的孔，从孔中挤出，以及干燥。舌下片剂在舌下迅速溶解，例如在少于一分钟内(例如，固体剂型#13和14)。普萘洛尔HCl表现出“酸性”和“药物”味道以及人类舌头的延迟感觉异常，而阿替洛尔缺乏这些不期望的特征(即固体剂型#13与14的比较)。舌下(或口腔)片剂可优选用于通过粘膜途径快速崩解、溶解、吸收和增加生物利用度。重约82mg的#23的舌下片剂递送约25mg阿替洛尔和约0.25东莨菪碱HBr的剂量。片剂还可以口服摄取，尽管合理地假定相对于粘膜途径，许多API的吸收将稍微延迟并且生物利用度将稍微降低。

作为片剂的替代物，明胶胶囊(或其它生物相容性和生物可降解的胶囊)可以用粉末填充。可以选择明胶胶囊以在胃中快速崩解或溶解，例如在15分钟内或更优选在5分钟内。与相当的片剂或液体剂型相比，明胶胶囊可能延迟吸收和药理作用，尽管是轻微的。当对于症状治疗“时间至关重要”时，明胶胶囊不是优选的。

固体组合物的优选的递送途径是口服和舌下，尽管在某些情况下片剂可用于其它粘膜递送途径。在实施方案中，制剂中可以包括非甘露醇或除了甘露醇以外的掩味香料和甜味剂。粉末可以以预定量分配以混合到饮料(例如，水)中用于摄取。打算用于摄取的粉末可能不需要淀粉或另一种粘合剂。片剂可以口服摄取或施用于口腔粘膜用于舌下(或口腔)递送。填充有药物组合物的胶囊(例如，凝胶胶囊)可以口服或打开以将粉末倒入饮料中。

制剂中可以包含一种或多种缓冲剂(例如，碳酸氢盐或磷酸盐)以增加和缓冲pH至口腔的pH(～6.2-7.4)以用于舌下和/或口腔递送。对于口服药物(例如，片剂或粉末)，可包括一种或多种缓冲剂，但应注意胃环境是酸性的。碱性组合物可受益于使用有机酸(例如柠檬酸)或缓冲剂。

在其它固体组合物中，可以用其它β受体阻断剂(β阻断剂)代替普萘洛尔HCl或阿替洛尔和/或其它止吐毒蕈碱受体拮抗剂药剂代替东莨菪碱HBr。

实施例4.处理方法：

由于它们高度的活性和低的毒性(一起呈现最有利的治疗指数)，本发明的活性成分以有效量给药于需要其的受试者(例如活的动物(包括人)体)用于治疗、缓解、改善、减轻或消除对其敏感的症状或适应证或状况(病况)或代表性地本申请中其它地方所述的适应证或状况(病况)，优选与一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂同时、同步或者一起，特别优选以其药物组合物的形式，无论是通过口服、舌下、口腔(颊)、直肠、阴道、透皮或肠胃外途径。合适的剂量范围是0.1-400毫克，优选0.1-200毫克，特别是0.1-100毫克，这取决于通常在人类中对于个体API(虽然是组合的)的历史剂量和确切的给药方式、给药的形式、给药所针对的适应证、所涉及的受试者和所涉及的受试者的体重或表面积、以及负责的医师或兽医的偏好和经验。

本发明的活性剂以含有常规无毒的药学上可接受的载体的剂量单位制剂口服、粘膜(例如口腔，通过鼻吸入或直肠)、局部或肠胃外给药。可能期望使用粘膜途径。此外，可能期望使用口服途径。

如本文所公开的，确定本发明组合物中组分的剂量以确保施用的剂量不会超过在考虑人类中API的历史给药和患者的个体条件或在测试动物中获得的结果后确定的量。具体剂量取决于剂量程序、患者或受试动物的状况例如年龄、体重、性别、敏感性、喂食、剂量期、组合使用的药物、疾病的严重程度而自然变化。在某些条件下的适当的剂量和剂量时间可以通过基于上述指数的测试来确定，但是可以根据医生的判断和每个患者的情况(年龄，一般状况，症状的严重程度，性别等)根据标准临床技术进行完善和最终决定。

单独或在本发明的组合物中的API的毒性和治疗功效可以通过实验动物中的标准药学程序来测定，例如通过测定LD₅₀(对50％群体致死的剂量)和ED₅₀(在50％的群体中治疗有效的剂量)。治疗和毒性效应之间的剂量比是治疗指数，并且其可以表示为比率LD₅₀/ED₅₀。显示大治疗指数的API和/或组合物是优选的。

实施例5.受PA、PD、焦虑、焦虑障碍和其它精神障碍困扰的患者的治疗模式：

本发明提供了在PA或焦虑发作时或在预期惊恐(恐慌)或焦虑发作时、或在针对PA或焦虑的“触发”情形时，由有此需要的患者进行的自我给药的按需症状疗法。施用具有有效量的抗毒蕈碱药物和β肾上腺素能受体拮抗剂药物的组合的药物组合物，并临时缓解PA、PD、场所恐惧症、广泛性焦虑障碍、社会性焦虑障碍、表现焦虑(作业焦虑)和/或PTSD的在症状发作或预期发作时的一些症状。

通过抗毒蕈碱药物和β肾上腺素能受体拮抗剂药物的组合治疗缓解的症状包括心动过速、血压升高、心悸、恶心、呕吐、精神焦虑、惧怕、异常呼吸(呼吸困难和换气过度)、出汗、震颤(颤抖)、偏头痛、头痛和创伤后应激。本发明停止或减少这些躯体和/或精神症状中的一种或多种的严重性。本发明在一些、大多数或所有个体中产生镇静效果，如由治疗的个体辨别的和/或由客观观察者观察到的。

在PA或焦虑发作时或预期PA或焦虑发作时的患者可以通过使用本发明的药物组合物，通过粘膜(例如舌下，口腔(颊)，直肠，阴道或鼻)或口服途径自我治疗。与口服药物组合物相比，药物递送的粘膜途径提供更快的症状缓解。粘膜途径消除了肝脏的首过代谢。因此，当患者具有PA或焦虑发作时以及在预期症状之前遇到触发情况时消除PA或焦虑发作中，舌下/口腔(或其它粘膜)途径给药提供立即或更快速的缓解。

用基本上由0.25-0.5mg的东莨菪碱与25-50mg的阿替洛尔或20-40mg的普萘洛尔组合的固体剂量组合物(例如片剂)按需舌下或口服治疗患者，作为代表性实例。还设想了API和剂量的其它组合。患者将经历PA、PD、焦虑或焦虑障碍的躯体和/或精神症状的有益的消除或减轻。该治疗提供抗焦虑或镇静效果。通过舌下给药途径相对于口服给药途径加快了有益效果(和副作用，如果有的话)。一些患者会因为东莨菪碱的副作用而感到口干。

用类似的二元药物药剂或在单独的组合物中同时的两种API治疗受精神障碍(在恐慌和焦虑外的)(例如酒精成瘾/戒断，药物成瘾/戒断，偏头痛/头痛和攻击)困扰的患者。在一些情况下，这些不同的精神障碍彼此共病和/或共有一组症状。在给药后，二元药物组合物影响许多症状，例如心动过速、血压升高、心悸、恶心、呕吐、精神焦虑、惧怕、呼吸困难、换气过度、偏头痛、头痛、出汗、震颤、回避、创伤后应激、药物依赖、酒精依赖、多动、易怒和攻击。二元药物方法(例如东莨菪碱加β受体阻断剂(β阻断剂)(例如阿替洛尔或普萘洛尔))影响与其它精神状况(病况)一致的通常与PA、PD、焦虑和焦虑障碍相关的大多数或全部症状。额外的益处可以扩展到通常不与PA、PD、焦虑或焦虑障碍相关的其它症状。此外，抗焦虑或镇静效果减少了精神障碍所经历的症状的数量和程度。因此，躯体和精神(CNS)症状将受到本发明的二元药物疗法的影响。

实施例6.临床试验：

设计临床试验以研究本发明的组合疗法。一种类型的试验设计被称为“在生活中”使用。在PA或焦虑发作时或预期发作时或在“触发”情况时的患者通过施用主要由抗毒蕈碱药物和β肾上腺素能受体拮抗剂药物组成的药物组合物而自我治疗，并通过书面或电子手段记录其发作的具体症状、发作症状的数量和严重程度、治疗的使用时间和频率(在发作或预期发作时)、感知的益处、感知的副作用等。患者在特定时间点的自我评估可以包括模拟(例如，视觉模拟量表)或数字(例如，二元或离散单位量表)评估工具。

这种“在生活中”的试验设计模拟了如何在患者生活的正常环境中使用组合疗法。试验在设计中是“开放标记”，其中治疗的身份公开给医生和患者。或者，具有类似物理性质但缺乏API的安慰剂在“盲法”研究中用作对照。在后一种情况下，患者还可以进行交叉试验设计，其中第一时间段在治疗或安慰剂上。然后，在下一时间段期间，将患者切换到替代方案。在稍后的时间点收集结果并通过统计方法分析以证明本发明的药物组合物的功效和/或安全性。

另一种临床试验设计是引发焦虑的特里尔社会性压力测试(TSST)。这种方法在诊所中使用，包括使个人经历公开演讲和数学问题作为压力源。这种方法已被用于研究口服普萘洛尔在志愿受试者中的作用[22-25]。

另一替代临床试验设计涉及临床中惊恐发作的有意化学诱发。已经报道了几种激发PA的方法，其中医生通过以下方式有意刺激生理反应：(a)乳酸钠输注[87,88]；(b)吸入CO₂[89]；和(c)胆囊收缩素四肽(CCK-4)[87,90]。这些“恐慌(惊恐)原”被用作工具来设计具有可预测水平的PA发作的对照研究。

受PA、PD、焦虑或焦虑障碍困扰的患者参与诱发研究(例如，TSST或化学诱发)。具有类似物理性质但缺少API的安慰剂在“盲法”研究中用作对照。或者，试验在设计中是“开放标记”，其中治疗的身份公开给医生和/或患者。临床终点从以下列表中选择：心率，心悸，血压(尤其是收缩期)，呼吸率(呼吸困难和换气过度)，震颤，精神焦虑，惧怕，回避，恶心，偏头痛，任务执行(任务表现)等。精神焦虑的评估可以通过状况特征焦虑问卷(STAI)或其它类似工具进行评估[91,92]。在临床中收集结果并通过统计方法分析以证明本发明的药物组合物的功效和/或安全性。

针对受到PA、PD、焦虑和焦虑障碍以外的其它精神障碍(例如酒精成瘾/戒断，药物成瘾/戒断，偏头痛/头痛和攻击)困扰的患者设计临床试验。这些研究是在“在生活中”(例如，组合物的“开放标记”使用)或在临床环境中进行的。当需要时，试验可以是安慰剂对照的，并且对研究者和/或患者是盲的。优选的给药是按需的，因为组合物意在偶尔用于现实生活环境中。

患有一种或多种精神障碍的患者通过粘膜(例如舌下)或口服自身施用基本上由与β受体阻断剂(β阻断剂)(例如，优选约25-50mg的阿替洛尔或优选约20-40mg的普萘洛尔HCl)结合的东莨菪碱HBr(例如，约0.25-0.5mg)组成的组合物。在一小时或更短时间内，患者和/或观察者感觉到关于症状的益处。治疗益处持续多个小时，例如，长达6小时或甚至24小时。在治疗之后，除了由于循环中的肾上腺素导致的心血管症状(例如，心率升高、心悸和血压升高)的减少之外，患者还经历导致对焦虑缓解的感知的抗焦虑或镇静效果。抗焦虑或镇静效果可以改善受其它精神障碍困扰的患者的自愿和非自愿运动控制、任务执行(任务表现)、认知、记忆、伤害或危险的回避和/或减少的惧怕。二元药物方法的益处优于单独的抗毒蕈碱疗法或单独的β受体阻断剂(β阻断剂)疗法。在一些患者中，口腔干燥可能作为副作用发生。

实施例7.医生处方：

在本发明之前，没有可用作基本上由β-阻断剂加上止吐抗毒蕈碱组成的组合疗法的商业药物产品，其治疗惊恐(恐慌)或焦虑的症状或关于其任何医学状况(病况)的按需治疗。因此，本发明的效用和益处的实例是由纸或电子手段记录的用于治疗PA、PD、焦虑和焦虑障碍的症状的组合疗法的医生处方，并且其服从本发明的组合物和方法。在美国，预期组合治疗通常将需要根据联邦和/或州法律制定的处方，除非被认为是非处方OTC产品。医生处方提供医生的专业判断的证据，作为组合疗法的预期功效和安全性的持照医疗保健提供者。医生的处方也是患者可用于受PA、PD、焦虑和其它精神障碍的状况(病况)困扰的个体的患者期望和/或需要治疗的证据。此外，药房的组合疗法的处方产品的商业销售是本发明的效用和益处的另外的证据。药物组合物的处方和商业销售是预期的。

实施例8.患者治疗：

被诊断患有PA、PD、焦虑或焦虑障碍和/或受PA、PD、焦虑或焦虑障碍困扰的患者开始经历PA或焦虑的症状(例如，升高的心率，心悸或恶心)并按需自身给药主要由普萘洛尔和东莨菪碱或阿替洛尔和东莨菪碱组成的药物组合物。与PA、PD、焦虑或焦虑障碍相关的一些或所有症状在患者中被抑制和/或减轻。该药物产生抗焦虑镇静效果。

实施例9.患者治疗：

被诊断患有PA、PD或焦虑和/或受PA、PD或焦虑困扰的患者暴露于先前导致PA或焦虑的触发环境(例如，飞行、人群或噪声)，并立即按需自我给药主要由普萘洛尔和东莨菪碱或阿替洛尔和东莨菪碱组成的药物组合物。在有或没有治疗的情况下，在遇到触发环境和PA或焦虑的预期症状之间可能存在延迟。作为治疗的结果，在患者中预防和/或减轻了与PA或焦虑相关的一些或全部症状。该药物产生抗焦虑镇静效果。

实施例10.患者治疗：

在某些易于恐慌和焦虑的患者中，基本上由抗毒蕈碱药物和β肾上腺素能受体拮抗剂药物组成的本发明药物组合物在PA或焦虑的预期触发或症状之前舌下或口服给药。患者在未来15-60分钟预期触发或症状，然后在预期的触发或症状之前15-60分钟开始自我用药。此外，当“时间至关重要”时，优选粘膜途径递送(例如舌下)。因此，口服明胶胶囊将稍微延迟治疗益处，并且不优选用于快速治疗。

单次施用的剂量的有效益处将持续数小时，只要维持抗毒蕈碱和/或抗β肾上腺素能API的足够血液水平。单一剂量的明显效应可以在一天的过程中减少，因为API被逐渐代谢和/或排泄。注意东莨菪碱和普萘洛尔都被肝代谢。因此，肝功能的损害可能延长药物的作用。API的血液水平受多种药理学和生理学参数(例如吸收，分布，代谢和排泄(ADME))以及其它个体患者遗传和环境条件的影响。因此，预期API的血液水平将在患者间略微不同。

实施例11.患者治疗：

使用本发明的药物组合物以类似的方式治疗受到恐慌和焦虑外的精神障碍(例如酒精成瘾/戒断，药物成瘾/戒断，偏头痛/头痛和攻击)困扰的患者。在治疗之后，除了由于循环中的肾上腺素导致的心血管症状(例如，心率升高，心悸和血压升高)的减少之外，患者还经历导致对焦虑缓解的感知的抗焦虑或镇静效果。抗焦虑或镇静效果可以改善受其它精神障碍困扰患者的认知、记忆、自主和非自主运动控制、任务执行(任务表现)、回避损害或危险和/或减少恐惧。二元药物方法一致地减少了与这些障碍相关的症状的数量和/或严重性。二元药物方法的益处优于单独的抗毒蕈碱疗法或单独的β受体阻断剂(β阻断剂)疗法。在一些患者中，口腔干燥可能作为副作用发生。

本发明的范围不限于本文所述的具体实施方案。实际上，除了本文所描述的那些以外，本发明的各种修改对于本领域技术人员来说从前面的描述中将变得明显。

本文引用的所有专利、申请、出版物、测试方法、文献和其它材料通过引用并入本文。

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Claims (29)

1.一种药物组合物，其基本上由以下的组合组成：至少一种β肾上腺素能拮抗剂药剂和/或其药学上可接受的盐，和至少一种止吐抗毒蕈碱药剂和/或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

2.权利要求1的药物组合物，其中至少一种β肾上腺素能拮抗剂药剂选自由以下组成的组：普萘洛尔，阿替洛尔，阿普洛尔，醋丁洛尔，倍他洛尔，比索洛尔，布新洛尔，塞利洛尔，纳多洛尔，索他洛尔，艾司洛尔，卡替洛尔，卡维地洛，塞利洛尔，甲吲洛尔，奈必洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，吲哚洛尔，兰地洛尔，美托洛尔，噻吗洛尔，拉贝洛尔，杜仲提取物，和/或其药学上可接受的盐。

3.权利要求1的药物组合物，其中至少一种止吐抗毒蕈碱药剂选自由以下组成的组：东莨菪碱，苯海拉明，美克洛嗪，布克力嗪，赛克力嗪，羟嗪，哌仑西平，苯扎托品(苄托品)，阿托品，莨菪碱，丁基东莨菪碱，甲基东莨菪碱，多西拉敏，异丙嗪，苯海索，奥芬那君，和/或其药学上可接受的盐。

4.权利要求1的药物组合物，其中至少一种β肾上腺素能拮抗剂药剂选自由以下组成的组：普萘洛尔，阿替洛尔，吲哚洛尔，纳多洛尔，奈必洛尔，和/或其药学上可接受的盐并且其中至少一种止吐抗毒蕈碱药剂选自由以下组成的组：东莨菪碱，苯海拉明，奥芬那君，美克洛嗪，羟嗪，和/或其药学上可接受的盐。

5.权利要求1的药物组合物，其中至少一种β肾上腺素能拮抗剂药剂选自由以下组成的组：普萘洛尔，阿替洛尔，吲哚洛尔，纳多洛尔，奈必洛尔，和/或其药学上可接受的盐并且至少一种止吐抗毒蕈碱药剂是东莨菪碱或其药学上可接受的盐。

6.权利要求1的药物组合物，其中至少一种β肾上腺素能拮抗剂药剂是普萘洛尔或阿替洛尔，或其药学上可接受的盐，所述β肾上腺素能拮抗剂药剂的量是用于成人的约10至100mg/剂量的量，并且其中所述剂量对于青少年或儿童而言是更低的。

7.权利要求1的药物组合物，其中至少一种止吐抗毒蕈碱药剂是东莨菪碱，或其药学上可接受的盐，所述止吐抗毒蕈碱药剂的量是用于成人的约0.10至1.0mg/剂量，并且其中所述剂量对于青少年或儿童而言是更低的。

8.权利要求1的药物组合物，其为固体，半固体或液体的形式。

9.权利要求8的药物组合物，其中所述液体或半固体形式包含至少一种渗透增强溶剂，其选自由以下组成的组：乙醇，甘油，丙二醇，乙氧基二甘醇，和二甲基亚砜。

10.权利要求8的药物组合物，其中所述固体形式包含至少一种另外的组分，其选自由以下组成的组：甘露醇，单糖，二糖，碳酸氢盐缓冲剂，磷酸盐缓冲剂，粘合剂，和防腐剂。

11.权利要求8的药物组合物，其是在选自由以下组成的组的形式中：喷雾剂，酏剂，溶液，混悬剂，乳剂，凝胶，乳膏，胶质(树胶)，粉末，片剂，胶囊，锭剂，栓剂，丸剂，和薄膜(膜剂)。

12.权利要求1的药物组合物，其配制成用于在患者或哺乳动物中粘膜或口服递送途径的形式。

13.权利要求1的药物组合物，其被配制成用于在患者或哺乳动物中局部或肠胃外递送途径的形式。

14.治疗精神状况或障碍或其症状的方法，所述方法包括以下步骤：向包括人的活动物施用治疗有效量的以下组合：至少一种β肾上腺素能拮抗剂药剂和/或其药学上可接受的盐，和至少一种止吐抗毒蕈碱药剂和/或其药学上可接受的盐。

15.根据权利要求14的方法，其中精神状况或障碍选自由以下组成的组：惊恐发作，惊恐障碍，场所恐惧症，焦虑，广泛性焦虑障碍，社会性焦虑障碍，表现焦虑(作业焦虑)，酒精成瘾，酒精戒断，药物成瘾，药物戒断，偏头痛，头痛，创伤后应激，创伤后应激障碍，和攻击。

16.权利要求14的方法，其中药物组合物通过递送途径施用于患者或哺乳动物，所述途径选自由以下组成的组：粘膜，口服，局部和肠胃外途径。

17.权利要求14的方法，其中药物组合物通过递送途径施用于患者或哺乳动物，所述途径选自由以下组成的组：舌下，口腔，直肠，阴道，鼻和口服途径。

18.权利要求14的方法，其中精神状况或障碍的症状选自由以下组成的组：心动过速，血压升高，心悸，恶心，呕吐，精神焦虑，惧怕，回避，呼吸困难，换气过度，偏头痛，头痛，出汗，震颤，创伤后应激，药物依赖，酒精依赖，多动，易怒，和攻击。

19.一种用于治疗患者的精神状况或障碍的方法，包括向患者施用药物组合物，所述患者预期精神障碍的症状和/或在精神障碍或状况的触发情况中，所述药物组合物基本上由以下组成：至少一种β肾上腺素能拮抗剂药剂和/或其药学上可接受的盐，和至少一种止吐抗毒蕈碱药剂和/或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，药物组合物的量为治疗有效量，所述治疗有效量停止或减少精神障碍或状况的症状。

20.权利要求19的方法，其中至少一种β肾上腺素能拮抗剂药剂选自由以下组成的组：普萘洛尔，阿替洛尔，阿普洛尔，醋丁洛尔，倍他洛尔，比索洛尔，布新洛尔，塞利洛尔，纳多洛尔，索他洛尔，艾司洛尔，卡替洛尔，卡维地洛，塞利洛尔，甲吲洛尔，奈必洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，吲哚洛尔，兰地洛尔，美托洛尔，噻吗洛尔，拉贝洛尔，杜仲提取物，和/或其药学上可接受的盐。

21.权利要求19的方法，其中至少一种止吐抗毒蕈碱药剂选自由以下组成的组：东莨菪碱，苯海拉明，美克洛嗪，布克力嗪，赛克力嗪，羟嗪，哌仑西平，苯扎托品(苄托品)，阿托品，莨菪碱，丁基东莨菪碱，甲基东莨菪碱，多西拉敏，异丙嗪，苯海索，奥芬那君，和/或其药学上可接受的盐。

22.权利要求19的方法，其中至少一种β肾上腺素能拮抗剂药剂选自由以下组成的组：普萘洛尔，阿替洛尔，吲哚洛尔，纳多洛尔，奈必洛尔和/或其药学上可接受的盐，并且其中至少一种止吐抗毒蕈碱药剂选自由以下组成的组：东莨菪碱，苯海拉明，奥芬那君，美克洛嗪，羟嗪，和/或其药学上可接受的盐。

23.权利要求19的方法，其中至少一种β肾上腺素能拮抗剂药剂选自由以下组成的组：普萘洛尔，阿替洛尔，吲哚洛尔，纳多洛尔，奈必洛尔，和/或其药学上可接受的盐并且其中至少一种止吐抗毒蕈碱药剂是东莨菪碱或其药学上可接受的盐。

24.用于治疗受试者的精神障碍或状况的方法，包括向所述受试者伴随地施用基本上由至少一种β肾上腺素能拮抗剂药剂和/或其药学上可接受的盐组成的药物组合物以及基本上由至少一种止吐抗毒蕈碱药剂和/或其药学上可接受的盐组成的药物组合物，所述受试者预期精神障碍的症状和/或处于所述精神障碍或状况的症状的触发事件时，药物组合物的量是治疗有效量，所述治疗有效量停止或减少精神障碍的症状，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂；或者

包括向所述受试者伴随地施用基本上由至少一种β肾上腺素能拮抗剂药剂和/或其药学上可接受的盐组成的药物组合物、和基本上由至少一种止吐抗毒蕈碱药剂和/或其药学上可接受的盐组成的药物组合物、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述受试者预期精神障碍的症状和/或处于所述精神障碍或状况的症状的触发事件时，药物组合物的量是治疗有效量，所述治疗有效量停止或减少精神障碍的症状。

25.权利要求24的方法，其中至少一种β肾上腺素能拮抗剂药剂选自由以下组成的组：普萘洛尔，阿替洛尔，阿普洛尔，醋丁洛尔，倍他洛尔，比索洛尔，布新洛尔，塞利洛尔，纳多洛尔，索他洛尔，艾司洛尔，卡替洛尔，卡维地洛，塞利洛尔，甲吲洛尔，奈必洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，吲哚洛尔，兰地洛尔，美托洛尔，噻吗洛尔，拉贝洛尔，杜仲提取物，和/或其药学上可接受的盐。

26.权利要求24的方法，其中至少一种止吐抗毒蕈碱药剂选自由以下组成的组：东莨菪碱，苯海拉明，美克洛嗪，布克力嗪，赛克力嗪，羟嗪，哌仑西平，苯扎托品(苄托品)，阿托品，莨菪碱，丁基东莨菪碱，甲基东莨菪碱，多西拉敏，异丙嗪，苯海索，奥芬那君，和/或其药学上可接受的盐。

27.权利要求24的方法，其中至少一种β肾上腺素能拮抗剂药剂选自由以下组成的组：普萘洛尔，阿替洛尔，吲哚洛尔，纳多洛尔，奈必洛尔，和/或其药学上可接受的盐并且其中至少一种止吐抗毒蕈碱药剂选自由以下组成的组：东莨菪碱，苯海拉明，奥芬那君，美克洛嗪，羟嗪，和/或其药学上可接受的盐。

28.权利要求24的方法，其中至少一种β肾上腺素能拮抗剂药剂选自由以下组成的组：普萘洛尔，阿替洛尔，吲哚洛尔，纳多洛尔，奈必洛尔，和/或其药学上可接受的盐并且其中至少一种止吐抗毒蕈碱药剂是东莨菪碱或其药学上可接受的盐。

29.如权利要求1-13中任一项所述的药物组合物，用于预防和/或治疗精神状况或障碍或其症状。